CN106132204B - 西地那非溶液和其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有经溶解的西地那非柠檬酸盐的组合物以及生产此类组合物的方法，其中西地那非柠檬酸盐溶解于与一种或多种醇混合的水中，且任选地酮可用于提高溶解度。本发明也涉及利用显著低于西地那非柠檬酸盐的现有治疗剂量的剂量使用此类含有经溶解的西地那非柠檬酸盐的组合物的方法。

Description

西地那非溶液和其制备和使用方法
技术领域
本发明的各种示例性实施例涉及含有西地那非柠檬酸盐作为活性成分的药物组合物并且涉及生产和/或施用此类组合物的方法。
背景技术
以柠檬酸盐形式的西地那非经FDA和EMEA批准用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压(PAH)。
还报导西地那非柠檬酸盐用于没被临床试验认可的适应症，其包括但不限于预防与高空病相关的高原性肺水肿，治疗肺纤维化、原发性肺动脉高压、继发性肺动脉高压、低氧诱发的肺动脉高压、新生儿肺动脉高压、小儿肺动脉高压、不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压、严重的冠状动脉疾病、年龄相关性黄斑变性、肱动脉血流介导的扩张(在2型糖尿病中)、雷诺氏综合征、肛裂、绝经后的女性性功能障碍、女性性唤起障碍、数字溃疡继发性全身硬化症、偏头痛、早泄、具有肺动脉高血压的镰状细胞病、失弛缓症(食管运动功能障碍)、严重的数字缺血、反复缺血性阴茎异常勃起、严重的淋巴管形成、充血性心脏衰竭、舒张期功能障碍、鞘膜纤维化、多发性硬化症、子宫内生长受限、慢性骨盆疼痛、阿尔茨海默氏症、中风、先兆子痫、胃轻瘫、糖尿病患者的血糖控制不良、原发性痛经疼痛，用于增加缺氧时的运动能力，增加子宫动脉血流和子宫内膜厚度以促进体外受精(IVF)。
西地那非柠檬酸盐也已被提议用作治疗前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、肥胖、克罗恩病、痉挛性食道障碍，减轻酒精诱发的胃损伤和其它病症。
西地那非柠檬酸盐通常以(用于治疗勃起功能障碍)和(用于治疗肺动脉高压)出售，二者均由辉瑞制药(Pfizer Pharmaceuticals)制造。西地那非柠檬酸盐的通用版本也是可获得的。通常以25mg、50mg或100mg片剂供应并且在性交前0.5到4小时每天服用不超过一次。最常见以每天服用3次的20mg片剂供应。还可作为每12.5ml溶液含有10mg西地那非柠檬酸盐的透明无色无菌即用溶液的可注射形式获得。每ml溶液含有1.124mg西地那非柠檬酸盐、50.5mg右旋糖和水用于注射。
可注射形式的最常见是静脉内给药。这种给药途径在医院机构中是实用的但在医院或临床机构外部是不可行。
在欧盟，西地那非柠檬酸盐还可以浓度为10mg/ml的口服混悬液的形式获得。POS(对于口服混悬液的粉剂)由辉瑞(Pfizer)供应以制成口服混悬液。在POS中的附加成分包括胶态二氧化硅、蔗糖素、山梨醇、苯甲酸钠、柠檬酸钠、调味剂和黄原胶。呈混悬液形式的活性成分具有比对于具有同样浓度的溶液所预期的更慢的吸收率。此外，一些附加成分的存在使得对这些成分具有已知敏感度的人难以忍受这个产品。
不管以片剂还是口服混悬液形式提供，西地那非柠檬酸盐显现约41％的绝对生物可用性，并且据报导遵照在空腹食状态口服给药在30分钟到120分钟内产生最大观测血浆浓度。如果摄取高脂肪食物，则据报导吸收率减小。
根据对于的US药品说明书，西地那非柠檬酸盐在水中的溶解度为3.5mg/ml。对于Vizarsin(国际非专有名词：西地那非)的EMEA CHMP评估报告表明其不可溶于乙醇、氯仿和丙酮中，但可溶于甲醇和二甲亚砜(DMSO)中。约旦制药有限公司(JordanianPharmaceutical Manufacturing Co.)报导西地那非柠檬酸盐溶于乙醇中比溶于水中(～1mg/ml)小约3.5倍。西地那非柠檬酸盐的低水溶性和/或其高首过消除各自独立地促成其低口服生物可用性。
发明内容
本发明的广义方面涉及西地那非柠檬酸盐作为药学上活性成分的使用。
本发明的一些实施例的一个方面涉及提高西地那非柠檬酸盐的生物可用性。在本发明的一些示例性实施例中，西地那非柠檬酸盐的生物可用性通过提供浓度为7mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml或45mg/ml或中间或更大浓度的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐而提高。如在本说明书和所附权利要求书所使用，术语“呈溶液形式”、“经溶解”、“可溶”和其变型表示在光下无肉眼可见颗粒的透明度。
本发明的一些实施例的一个方面涉及将西地那非柠檬酸盐溶解于与一种或多种醇混合的水中。在本发明的一些示例性实施例中，一种或多种醇包括乙醇。在本发明的一些示例性实施例中，酮(例如丙酮)与水和醇一起提供。在本发明的一些示例性实施例中，溶液以喷雾剂形式递送到患者。在一些实施例中，使用喷雾器或计量剂量吸入器将喷雾剂递送到气管和/或肺。
本发明的一些实施例的另一方面涉及对于勃起功能障碍的治疗方法，其依赖于西地那非柠檬酸盐的剂量，剂量小于患者惯常服用的剂量的一半。在本发明的一些示例性实施例中，西地那非柠檬酸盐的溶解和/或由于快速吸收载剂而增大的吸收率促使剂量减小。根据本发明的各种示例性实施例，给药途径为口服或口含。
应了解，上述各个方面涉及与呈固体或混悬液配制品形式的西地那非柠檬酸盐的低生物可用性相关的技术问题的解决方案。具体来说，据相信，西地那非柠檬酸盐片剂和/或混悬液在生理条件下的低溶解度促使在不吸收的情况下大量摄取材料的消除消除大量的摄取而未吸收的材料。
或者或另外，应了解上述各个方面涉及与在给药和期望的治疗作用起效之间相对较长时间相关的技术问题的解决方案。具体来说，已患病受试者报导与片剂形式的西地那非柠檬酸盐相比当使用如上所述解决方案时对于相同治疗效果时间减半(或更小)。
或者或另外，应了解，上述各个方面涉及与减少西地那非柠檬酸盐的有效剂量相关的技术问题的解决方案。具体来说，在如上所述解决方案中西地那非柠檬酸盐的一半剂量(或更小)提供与片剂形式或混悬液形式的西地那非柠檬酸盐相比相同的治疗效果。
或者或另外，应了解，上述各个方面涉及与缓解西地那非柠檬酸盐的不希望的副作用相关的技术问题的解决方案。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种药物组合物，其包括：(a)包括水和至少20％的至少一种醇的液体载剂；以及(b)以至少7mg/ml的浓度溶于所述液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。在一些实施例中，液体载剂包括至少5％的水。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括至少30％的水。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少12.5mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少20mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，至少一种醇包括乙醇。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括酮。或者或另外，在一些实施例中，酮包括丙酮。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括多于3％的酮。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少25mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，药物组合物包括调味剂。或者或另外，在一些实施例中，药物组合物包括苦味阻断剂。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种口服剂型，其包括：外部包衣；以及包括如上文所描述的药物组合物的液体核。
在本发明的一些示例性实施例中，提供口含剂型，其包括：含有如上文所描述的药物组合物的载剂；以及适用于防止液体载剂在存储期间蒸发的包裹料。
在本发明的一些示例性实施例中，提供治疗试剂盒，其包括：保持多个剂量的如上文所描述的药物组合物的容器；以及用于测量来自容器的单剂量的经校准的测量装置。
在本发明的一些示例性实施例中，提供治疗试剂盒，其包括：一个或多个单剂量的如上文所描述的药物组合物，每个单剂量包含于单独容器中；以及适用于保持单独容器的包装材料。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种方法，其包括：(a)将西地那非柠檬酸盐放入主要由一种或多种醇和水组成的组合中以产生混合物；以及(b)加热混合物以产生浓度为至少7mg/ml的西地那非柠檬酸盐的溶液。
在一些实施例中，加热为到至少65℃的温度。或者或另外，在一些实施例中，加热为到不超过85℃的温度。或者或另外，在一些实施例中，加热在敞开式容器中进行。或者或另外，在一些实施例中，加热在封闭式容器中进行。或者或另外，在一些实施例中，西地那非柠檬酸盐的溶液的浓度为至少12.5mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇包括乙醇。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇和水的组合包括至少20％的醇。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇和水的组合包括至少5％的水。或者或另外，在一些实施例中，在加热后溶液的体积与在加热前混合物的体积基本上相同。或者或另外，在一些实施例中，在加热后溶液的体积显著小于在加热前混合物的体积。或者或另外，在一些实施例中，该方法包括冷却溶液和添加醇和/或水。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种方法，其包括：(a)提供第一体积的酮；以及(b)添加主要由一种或多种醇和水组成的第二体积以产生溶液的总体积；以及(c)以相对于总体积至少7mg/ml的浓度溶解西地那非柠檬酸盐。
在一些实施例中，该方法包括在酮的沸点以下不小于5℃的温度下加热溶液。或者或另外，在一些实施例中，加热为到酮的沸点以上至少5℃的温度。或者或另外，在一些实施例中，加热为到酮的沸点以上至少10℃的温度。或者或另外，在一些实施例中，该方法包括去除至少25％的酮。或者或另外，在一些实施例中，西地那非柠檬酸盐在溶液中具有至少25mg/ml的浓度。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇包括乙醇。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇和水的组合包括至少20％的醇。或者或另外，在一些实施例中，一种或多种醇和水的组合包括至少5％的水。或者或另外，在一些实施例中，在加热后溶液的体积为在加热前溶液的体积的50％或更小。或者或另外，在一些实施例中，该方法包括冷却溶液并且添加(一种或多种)醇和/或水到至少34％的总醇浓度。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种药物组合物，其包括：(a)包括水、乙醇和小于20％丙酮的液体载剂；以及(b)以至少10mg/ml的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种药物组合物，其包括：(a)主要由水和至少20％的至少一种醇组成的液体载剂；以及(b)以至少7mg/ml的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。在一些实施例中，液体载剂包括至少5％的水。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括至少30％的水。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少12.5mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少20mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，至少一种醇包括乙醇。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括酮。
或者或另外，在一些实施例中，酮包括丙酮。或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括多于3％的酮。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体中的西地那非柠檬酸盐的浓度为至少25mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，药物组合物包括调味剂。或者或另外，在一些实施例中，药物组合物包括苦味阻断剂。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种口服剂型，其包括：外部包衣；以及包括如上文所描述的药物组合物的液体核。
在本发明的一些示例性实施例中，提供口含剂型，其包括：含有如上文所描述的药物组合物的载剂；以及适用于防止液体载剂在存储期间蒸发的包裹料。
在本发明的一些示例性实施例中，提供治疗试剂盒，其包括：保持多个剂量的如上文所描述的药物组合物的容器，以及用于测量来自容器的单剂量的经校准的测量装置。
在本发明的一些示例性实施例中，提供治疗试剂盒，其包括：多个单剂量的如上文所描述的药物组合物，每个单剂量包含于单独容器中；以及适用于保持单独容器的包装材料。
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种药物组合物，其包括：(a)主要由水、乙醇和小于20％丙酮组成的液体载剂；以及(b)以至少10mg/ml的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。
除非另外限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然下文描述了合适的方法和材料，但类似或等同于本文所述的那些方法和材料课在本发明的实践中使用。在冲突的情况下，本说明书(包括定义)将为主。所有材料、方法和实例仅仅是说明性的，而并不希望是限制性的。
如本文所使用，术语“包含”和“包括”或其语法变体应被视为指定包含所陈述的特征、整数、动作或组件，而并不排除添加一个或多个另外特征、整数、动作、组件或其集合。按照美国专利商标局专利审查指南(Manual of Patent Examination Procedure of theUnited States Patent and Trademark Office)的定义，这个术语比“由……组成”和“主要由……组成”这些术语更广并且包括后者。因而，实施例“包括”或“包含”一个特征的任何表述，是具体陈述子实施例“主要由所列举的特征组成”和/或“由所列举的特征组成”。
本说明书和所附权利要求书中使用的短语“适用于”对先前所列举的组件强加另外的结构限制。
术语“方法”是指用于实现给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学和/或药物学从业者已知的或易于由已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
溶剂(例如，水和/或醇和/或酮)的百分比(％)表示通过测量第一液体的体积(X)和添加第二液体直到总体积教示T制备总体积(T)。举例来说，为了制备一升70％乙醇溶液，测量736.8ml的95％乙醇并且添加水到1升的总体积。此类溶液在本文中也称为70:30乙醇水或70％EtOH。
为了测定在加热后组分的百分比，采用GC/MS(气相色谱/质谱)，并且根据相关波峰的曲线下方的面积确定重量百分比。在整个本说明书中，如果使用GC/MS，那么它就这样表示。
除非另外指明，否则西地那非柠檬酸盐的浓度表示为在室温下相关液体的mg/ml。
附图说明
为了理解本发明并明白实践中可如何进行本发明，现在将仅仅借助于非限制性实例参考附图描述实施例。在图中，在多于一个图中出现的其相同及类似的结构、元件或零件，通常在其出现的图中被标记为相同或类似参考数字。图中示出的组件及特征的尺寸主要为方便和明确呈现起见而选取，且未必按比例。附图是：
图1是根据本发明的一些实施例制备方法的简化流程图；
图2是根据本发明的一些实施例制备方法的简化流程图；
图3是根据本发明的示例性实施例的西地那非柠檬酸盐的液体药物组合物的NMR(核磁共振)曲线与西地那非柠檬酸盐粉末的曲线比对；以及
图4是根据本发明的一些示例性实施例的方法的简化流程图。
具体实施方式
本发明的实施例涉及西地那非柠檬酸盐的溶液并且涉及制备和/或使用此类溶液的方法。
具体来说，本发明的一些实施例可用于治疗勃起功能障碍。在一些实施例中，用根据本发明的示例性实施例的溶液治疗勃起功能障碍促使西地那非柠檬酸盐剂量的减小和/或在给药和治疗效果起效之间的时间的减少和/或不期望的副作用的减少。
参考附图式和所附描述，可更好地理解根据本发明的示例性实施例的溶液和/或方法的原理和操作。
在详细地解释本发明的至少一个实施例前，应理解本发明的应用不限制在以下描述中阐述或通过实例所例示的细节。本发明能够具有其它实施例或以各种方式实践或进行。此外，应理解本文所采用的措词和术语是出于描述的目的且不应被视为限制性的。
示例性组合物
在本发明的一些示例性实施例中，提供一种药物组合物，其包括液体载剂与以至少7mg/ml的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐，所述液体载剂包括水和至少20％、至少22.5％、至少25％、至少25％或至少30％的至少一种醇。有可能制备此类组合物的事实是出乎意料，因为西地那非柠檬酸盐在水和适合用于药物组合物中的醇(即，对人摄取认为是“安全”的醇)二者中的溶解度远低于7mg/ml。适合用于药物组合物中的醇的一个实例是乙醇(EtOH)。
或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的水。在本发明的一些实施例中，溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐的量为至少12.5mg/ml、至少20mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml或至少60mg/ml。或者或另外，在一些实施例中，溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐的量小于125mg/ml、小于100mg/ml、小于70mg/ml、小于60mg/ml、小于50mg/ml或小于45mg/ml。
一般来说，对于液体药物组合物，小剂量体积可促使患者接受。在患者中的这种普通偏好促使刺激制造商生产具有高浓度西地那非柠檬酸盐(例如，18mg/ml或更高)的组合物。
在本发明的一些示例性实施例中，液体载剂包括酮(例如，丙酮)。在一些实施例中，酮的量小于液体载剂中水和/或乙醇的量。一些酮在长期存储期间与玻璃或塑料容器不相容。出于此原因，虽然酮在药物组合物中的存在是可接受的，但不存在刺激以增大酮的量。在包括酮(例如，丙酮)的本发明的那些实施例中，采用至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7.5％、至少10％或至少15％或中间或更大浓度的浓度。或者或另外，在包括酮(例如，丙酮)的本发明的那些实施例中，采用小于50％、小于25％、小于15％、小于10％、小于7.5％、小于5％、小于4％或小于3％或中间或更小浓度的浓度。
示例性口服剂型
本发明的一些示例性实施例将如上所述液体药物组合物并入到非液体剂型中。举例来说，根据本发明的一些实施例的口服剂型包括外部包衣和包括如上所述药物组合物的液体核。这种类型的口服剂型以例如凝胶帽或胶囊的形式提供。
在以下实例5中呈现的实验数据(表3)表明1ml到2ml的液体体积足以递送生理上有效剂量(20mg到30mg)的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐。然而，在实例5中所采用的溶液是相对稀的。增大呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的浓度成比例地降低递送相同生理上有效剂量所需要的体积。举例来说，40mg/ml溶液仅需要0.5ml以递送20mg剂量。一到个种凝胶盖可易于含有0.5ml的液体体积。
示例性口含剂型
本发明的一些示例性实施例将如上所述液体药物组合物并入到口含剂型中。公认的是，通过口腔粘膜递送生理上活性物质可比通过胃和/或肠递送相同物质更快和/或更有效。本发明的一些实施例涉及口含剂型，其包括提供在适用于防止液体载剂在存储期间蒸发的包裹料中的含有如上所述药物组合物的载剂。根据本发明的各种示例性实施例，载剂以纸张、纸板、非编织物或晶片(例如淀粉基质)的形式提供。
在一些实施例中，固体衬底以咀嚼材料如可食性蜡或口香糖的形式提供。在一些实施例中，咀嚼材料用如上所述液体药物组合物浸渍。或者或另外，在一些实施例中，咀嚼材料包围包括如上所述液体药物组合物的核。
此外，在以下实例5中呈现的实验数据(表3)表明1ml到2ml的液体体积足以递送生理上有效剂量(20mg到30mg)的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐。如果采用40mg/ml溶液，那么仅0.5ml的液体体积提供20mg剂量。0.5ml液体体积可易于在1到2片常规的口香糖、液体中心口香糖或蜡“糖果”中提供。
含有西地那非柠檬酸盐的口香糖至少在美国专利6,531,114和6,592,850中描述，其中每个以引用方式全部并入。
液体中心口香糖至少在美国专利申请案公开案20100203191和20100209553以及在美国专利7,556,487中描述，其中每个以引用方式全部并入本文中。
示例性治疗试剂盒
在本发明的一些示例性实施例中，液体药物组合物提供在治疗试剂盒中。在一些实施例中，治疗试剂盒包括包装材料和/或使用说明书。在本发明的一些示例性实施例中，使用说明书提供关于从西地那一种剂量的非柠檬酸盐固体转变到呈溶液形式的较低剂量的西地那非的指导。
在一些实施例中，治疗试剂盒包括保持一个或多个剂量的如上所述液体药物组合物的容器和用于测量来自容器的单剂量的经校准的测量装置。根据本发明的各种示例性实施例，测量装置被配置为杯、匙或为容器盖。在一些实施例中，提供校准标记(例如，以茶匙或ml)。任选地，测量装置将被完全填充(例如匙)一次或多次。在使用期间将被完全填充的测量装置可防止意外超过建议剂量。然而，在以下实例5中呈现的实验数据(表3)表明许多患者将服用比它们食用常规的片剂形式少2到3次的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐。这意味着即使它们超出建议液体剂量多达50％，风险仍预期是低的。
在一些实施例中，治疗试剂盒包括多个单剂量的如上所述液体药物组合物。根据这些实施例，每个单剂量包含于单独容器中，并且试剂盒包括适用于保持所述单独容器的包装材料。
举例来说，在这种类型的一些实施例中，试剂盒被配置为含有单剂量安瓿(例如，玻璃或蜡)的盒子。这种类型的试剂盒还可经配置成以有序阵列(例如，以直线)保持安瓿。在安瓿之间纸板或纸张分隔物的提供可促使在运输和/或存储期间破裂的减少。
在一些实施例中，治疗试剂盒被配置为口香糖封装体，其中每片口香糖提供单剂量的西地那非柠檬酸盐。根据本发明的各种示例性实施例，口香糖以常规的口香糖棒的形式，以衬垫形式或以方块形式提供。在本发明的一些实施例中，口香糖的衬垫或方块是包覆的。或者或另外，口香糖的衬垫或方块填充有包括如上所述根据本发明的实施例的药物组合物的液体中心。
在一些实施例中，治疗试剂盒包括喷雾器和多个剂量的如上所述液体药物组合物以及用于测量经由喷雾器给药的来自容器的单剂量的经校准的测量装置。根据本发明的各种示例性实施例，测量装置如上所述配置。在某些实施例中，喷雾器并不提供在试剂盒中。
在一些实施例中，治疗试剂盒包括计量剂量吸入器，其含有多个剂量的如上所述液体药物组合物。
预期经由喷雾器或计量剂量吸入器递送如上所述液体药物组合物将促使产生治疗效果的剂量的另外减小。
示例性适口性考量
西地那非柠檬酸盐是苦的。常规的固体剂型(如片剂)通常被快速吞咽，从而使得它们不被治疗的患者品尝。口服给药如上所述液体组合物和/或口含给药包括此类液体组合物的剂型，使得使用者将对西地那非柠檬酸盐的苦味敏感是更可能的。
在本发明的一些示例性实施例中，将非活性成分添加到组合物来解决这个问题。
本发明的一些示例性实施例中，如上所述液体药物组合物包括调味剂。调味剂包括但不限于精油(例如柠檬油)、甜味剂(例如糖或糖替代物)、谷氨酸酯、酯和醛。或者或另外，在一些实施例中，如上所述液体药物组合物包括苦味阻断剂。龙蒿(例如，Artemesiadracunculus)和/或罗勒(例如，Ocium basilicum)的精油已经发现可用于阻断西地那非柠檬酸盐的苦味。
在本发明的一些示例性实施例中，1滴/ml龙蒿油、罗勒油或其组合足以阻断如上文以及下文(实例5)所描述的液体组合物的苦味。在一些实施例中，西地那非柠檬酸盐在组合物中浓度的增大促使需要增大龙蒿和/或罗勒油的量，以便为了实现期望的苦味阻断效果。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，术语“龙蒿精油”表示CAS(化学文摘社)登记号8016-88-4。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，术语“罗勒精油”表示CAS(化学文摘社)登记号8015-73-4。
或者或另外，在本发明的一些实施例中，添加一种或多种非活性成分以提供合意的香味和/或味道(即调味剂)。举例来说，在本发明的各种示例性实施例中，采用柠檬油、香草提取物、胡椒薄荷油、冬青油、肉桂、巧克力提取物和朗姆酒提取物。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，术语“苦味阻断剂”表示遮蔽西地那非柠檬酸盐的苦味的成分。在本发明的一些示例性实施例中，苦味阻断剂还充当调味剂。在本发明的其它示例性实施例中，苦味阻断剂并不赋予可察觉味道。
体现上文所述的本发明的示例性液体药物组合物包括醇和水。这使得其可易于与相关量的精油和/或醇提取物混溶。
第一示例性制备方法
图1是总体上表示为100的用于制备如上所述液体药物组合物的示例性方法的简化流程图。所描绘的示例性方法100包括将西地那非柠檬酸盐放入110主要由一种或多种醇和水组成的组合中以产生混合物，以及加热120混合物以产生浓度为至少7mg/ml的西地那非柠檬酸盐的溶液。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，短语“主要由水和一种或多种醇组成”表示其它成分可存在但这些其它成分中无一者预期解释溶于载剂中的西地那非柠檬酸盐的量超过根据水和(一种或多种)醇的量所计算的预期的溶解度。举例来说，“主要由水和至少一种醇组成”允许包括显著浓度的丙酮，因为西地那非柠檬酸盐被认视为不可溶于丙酮。相反，“主要由水和至少一种醇组成”排除显著浓度的二甲基甲酰胺或DMSO，因为西地那非柠檬酸盐被认为可溶于这些溶剂。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，短语“药物组合物”排除使用认识到以调配单剂型的西地那非柠檬酸盐需要的量对人摄取有毒或不安全的成分。
在一些实施例中，至少一种醇包括乙醇。在一些实施例中，醇为伯醇。在一些实施例中，乙醇基本上为仅有的醇。
或者或另外，在一些实施例中，(一种或多种)醇和水的组合包括至少20％、至少30％、至少32.5％、至少35％、至少37.5％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的(一种或多种)醇或中间或更大百分比的一种或多种醇。
或者或另外，在一些实施例中，(一种或多种)醇和水的组合包括至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％的水或中间或更大百分比。
在本发明的一些示例性实施例中，加热120为到至少55℃、至少60℃、至少65℃、至少70℃、至少75℃或中间或更高温度的温度。
或者或另外，在一些实施例中，加热120为到不超过100℃、95℃、不超过90℃、不超过85℃、不超过80℃、不超过75℃或中间或更低温度的温度。
在本发明的一些示例性实施例中，加热120在敞开式容器中进行。在一些实施例中，敞开式容器准许蒸发混合物的一种或多种组分。在本发明的其它示例性实施例中，加热120在封闭式容器中或在冷凝器下进行。在一些实施例中，封闭式容器/冷凝器促使蒸发(相对于在敞开式容器中类似的加热)的减少。
在一些实施例中，由加热120产生的溶液具有至少10.0mg/ml、至少12.5mg/ml、至少15.0mg/ml、至少17.5mg/ml、至少20.0mg/ml、至少22.5mg/ml、至少25.0mg/ml或中间或更高浓度的西地那非柠檬酸盐浓度。
在一些实施例中，在加热120后溶液的体积与在加热前(110)混合物的体积基本上相同(未描绘)。实现这个的一种方式为在封闭式容器中或在冷凝器下进行加热120。
在本发明的其它示例性实施例中，在加热120后溶液的体积相对于在加热前(110)的混合物显著减小123。实现这个的一种方式为在敞开式容器中在混合物的一种或多种组分具有显著蒸气压的温度下进行加热120。
在所描绘的示例性实施例中，方法100包括添加140醇和/或水和/或冷却溶液130(例如到室温)。在一些实施例中，冷却仅通过使溶液冷却进行。在一些实施例中，添加140包括添加期望比率的醇和水的混合物。在一些实施例中，添加140用于调节总醇浓度到期望的水平。在一些实施例中，所添加140的醇和水的混合物是原先放入110西地那非柠檬酸盐的相同比率。举例来说，在一些实施例中，将西地那非柠檬酸盐放入11070％EtOH中，并且添加140也采用70％EtOH。在本发明的其它示例性实施例中，所添加140的醇和水的混合物并不是原先放入110西地那非柠檬酸盐的相同比率。
或者或另外，在一些实施例中，方法100包括添加150非活性成分(例如如上所述的调味剂和/或苦味阻断剂)。虽然为清楚起见独立描绘添加140和添加150，但在许多实施例中它们作为单个步骤进行。精油可易于混溶在醇/水组合中，从而使得非活性成分可并入到在140处采用的醇/水组合中。
第二示例性制备方法
图2是总体上表示为200的用于制备如上所述液体药物组合物的示例性方法的简化流程图。所描绘的示例性方法200包括提供210第一体积的酮和添加220主要由一种或多种醇和水组成的第二体积(例如，以组合或混合物的形式)以产生溶液的总体积，以及以相对于总体积至少7mg/ml、至少10mg/ml或至少12.5mg/ml的浓度溶解225西地那非柠檬酸盐。根据本发明的各种示例性实施例，在所述第一体积中溶解225在210处和/或在所述总体积中溶解225在220处。重要的是应注意在方法200的许多实施例中，所有西地那非柠檬酸盐在不加热的情况下进入溶液中。NMR测定(参见图3和实例4)确认西地那非柠檬酸盐通过溶解是不变的。
方法200的一些实施例包括在沸点以下不低于10℃、沸点以下不低于5℃、沸点以下不低于2.5℃、不低于酮的沸点或中间或更高温度的温度下加热230溶液。或者或另外，在一些实施例中，方法200包括加热到沸点以上至少5℃、沸点以上至少7.5℃、沸点以上至少10℃、所述酮的沸点以上至少15℃或中间或更高温度的温度。
在一些实施例中，方法200包括继续240加热230直到至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中间或更大百分比的酮蒸发。
在本发明的其它示例性实施例中，至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中间或更大百分比的酮通过在不加热的情况下蒸发(例如，通过真空的应用)来去除。
在本发明的其它示例性实施例中，至少25％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97.5％、至少99％、至少99.5％、至少99.75％或中间或更大百分比的酮通过溶剂萃取来去除。
在一些实施例中，在220处呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐具有至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少35mg/ml、40mg/ml、至少50mg/ml、至少55mg/ml或中间或更高浓度的浓度。
在一些实施例中，在第二体积(220)中的醇包括乙醇，主要是乙醇或基本上全是乙醇。
或者或另外，在一些实施例中，在第二体积(220)中一种或多种醇和水的组合包括至少20％醇、至少30％醇、至少32.5％醇、至少35％醇、至少37.5％醇、至少40％醇或中间或更大百分比。或者或另外，在一些实施例中，在第二体积(220)中醇和水的组合包括至少60％、至少62.5％、至少65％、至少67.5％、至少70％、至少72.5％、至少75％水或中间或更大百分比。
在一些实施例中，在加热230后溶液的体积为在加热前溶液的体积的50％或更小。
在所描绘的示例性实施例中，方法200包括冷却250(例如，到室温)溶液和/或添加260醇和/或水到至少20％、至少30％、至少34％、至少40％、至少50％、至少60％、至少62.5％、至少65％、至少67.5％、至少70.0％、至少72.5％、至少75％或中间浓度的总醇浓度。添加260类似于如上文所描述添加140(图1)，并且应用类似考量。在一些实施例中，冷却通过仅使溶液冷却来进行。
在一些实施例中，添加270非活性成分。添加270类似于如上文所描述添加150(图1)，并且应用类似考量。
另外示例性组合物
本发明的一些实施例涉及一种药物组合物，其包括具有水、乙醇和小于30％丙酮的液体载剂和以至少10mg/ml、至少20mg/ml、至少25mg/ml、至少30mg/ml、至少35mg/ml、至少40mg/ml、至少45mg/ml、至少50mg/ml、至少55mg/ml或中间或更大浓度的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。在一些实施例中，丙酮的浓度小于25％或小于20％。
在一些实施例中，乙醇浓度小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％或小于25％。或者或另外，在一些实施例中，组合物含有至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少52.5％、至少55％、至少60％、至少70％或中间或更大百分比的水。
在一些实施例中，丙酮浓度远低于20％。举例来说，实现在5％到7％范围内的丙酮水平(参见实例3中的表2)。
本发明的一些实施例涉及一种药物组合物，其包括主要由水和至少一种醇组成的液体载剂和以至少7mg/ml的浓度溶于液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。根据本发明的各种示例性实施例，至少一种醇包括乙醇，主要是乙醇或基本上仅是乙醇。或者或另外，在一些实施例中，载剂包括来自采用酮的制备方法的残留酮(例如，丙酮)。采用酮的示例性方法200在上文在图2的上下文中描述。
本发明的一些实施例涉及一种药物组合物，其包括在液体载剂中的西地那非柠檬酸盐和包含一种或多种来源于选自由龙蒿和罗勒组成的群组的植物的精油的苦味阻断剂。在一些实施例中，西地那非柠檬酸盐呈溶液形式。在其它实施例中，西地那非呈混悬液形式。
在本发明的另外示例性实施例中，这些另外的示例性组合物类型还以如上所述口含剂型和/或治疗试剂盒的形式提供。
示例性治疗方法
图4是总体上由表示为400的对于勃起功能障碍的示例性治疗方法的简化流程图。
所描绘的示例性方法400包括鉴定410针对勃起功能障碍服用惯用剂量的呈固体形式的西地那非柠檬酸盐的患者，以及用呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐使用小于惯用剂量的50％的减小剂量治疗420所述患者的勃起功能障碍。
在本发明的一些示例性实施例中，在包括一种或多种醇和水的液体载剂中，西地那非柠檬酸盐呈溶液形式。根据本发明的各种示例性实施例，一种或多种醇包括乙醇，主要包括乙醇或基本上全是乙醇。
或者或另外，在一些实施例中，液体载剂包括酮(例如，丙酮)。
根据本发明的各种示例性实施例，减小剂量以小于15ml、小于10ml、小于5ml、小于3ml、小于2ml或中间或更小体积的体积递送。根据本发明的各种示例性实施例，减小剂量的给药经由口服或口含途径。如上文所描述的口含剂型和/或治疗试剂盒是提供减小剂量的方便方式。
预期在这个专利的有效期期间将开发许多呈液体形式的用于药学上活性成分的剂型，并且本发明的范围希望包括推理的所有此类新型剂型。
或者或另外，预期在这个专利的有效期期间将开发许多用于药学上活性成分的口含给药的载剂，并且本发明的范围希望包括推理的所有此类载剂。
如本文所使用，术语“约”是指±10％。
虽然已结合本发明的具体实施例描述本发明，但明显的是，对于本领域的技术人员而言许多替代方案、修改以及变化将显而易见。因此，希望涵盖落入所附权利要求书范围内的所有此类替代方案、修改以及变化。
具体来说，利用了各种数字指标。应理解，这些数字指标可根据并入本发明的各种实施例中的各种工程原理、材料、预定用途和设计而进一步改变。另外，归于本发明的示例性实施例并且描绘为单个单元的组件和/或动作可划分成子单元。相反，归于本发明的示例性实施例并且描绘为子单元/单个动作的组件和/或动作可组合成具有所描述/描绘的功能的单个单元/动作。
或者或另外，用于描述方法的特征可用于表征设备，而用于描述设备的特征可用于表征方法。
应当进一步理解，上文描述的各个特征可用所有可能的组合和子组合来组合以得到本发明的另外实施例。上文给出的实例在本质上是示例性的并且并不希望限制本发明的范围。
每当叙述本发明的实施例包括特定的特征、零件、组件、模块或过程时，是明确地陈述存在不包括所列举的特征、零件、组件、模块或过程的另外的实施例。
具体来说，本发明已经在乙醇和水，或乙醇、水和丙酮的上下文中描述，但也可以其它醇和/或其它酮的方式使用。
本说明书中所提及的所有公开案、参考文献、专利和专利申请在此以引用的方式全文并入本说明书中，达到如同各个公开案、专利或专利申请被专门并且单独地指示以引用的方式并入本文中的相同的程度。此外，本申请中对任何参考文献的引用或鉴别不应理解为承认该参考文献可作为本发明的现有技术获得。
如本文所使用的术语“包括”和“具有”及其同根词意指“包括但是未必限于”。
在参阅以下实例后，本发明的各种实施例的另外的目标、优势和新颖特征对本领域的普通技术人员将变得显而易见，所述实例并不希望为限制性的。另外，如上文所描绘并且如以下权利要求书部分中所要求的本发明的各种实施例和方面中的每一者在以下实例中找到实验支持。
实例
现在参考以下实例连同以上描述；以非限制方式示出本发明。
实例1：
高浓度的西地那非柠檬酸盐溶液的制备。
为了证明将高浓度的西地那非柠檬酸盐溶于单独地被认为对于化合物的较差溶剂的溶剂的组合中的可能性，进行使用以各种比例的乙醇(EtOH)、水和丙酮的一系列十个实验。在实验1到实验6中的每个中，将250mg西地那非柠檬酸盐(以色列的梯瓦制药(TevaPharmaceuticals；Israel))溶于如表1所示的丙酮和EtOH/水的混合物中，并且在敞开式容器中在70℃到77℃下加热10分钟。
在实验7-实验10中，将150-250mg西地那非柠檬酸盐(以色列的梯瓦制药)溶于70％EtOH/水中，并且在封闭式容器中在70℃到77℃下加热10分钟。在表1中呈现的结果表明有可能在不加热的情况下(实验1、实验2和实验6)实现12.5mg/ml的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的初始浓度，并且在加热的情况下(实验7)实现至多25mg/ml的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的初始浓度。
此外，随着加热持续并且溶剂混合物的体积减小，西地那非柠檬酸盐以高达35.7mg/ml的浓度保持溶液形式。由于液体混合物的组分的相对蒸气压，在混合物中的水的相对比例随着体积减小而增大。
使用滤纸和/或0.22微米滤膜过滤一些溶液，无可见残留物。本实例说明西地那非柠檬酸盐在EtOH/水或具有少量残留丙酮的EtOH/水中的溶解度远大于其单独在水或EtOH或丙酮中的溶解度。
表1：西地那非柠檬酸盐在具有丙酮的EtOH/水混合物和不具有丙酮的EtOH/水混合物中的溶解度
*在封闭式容器中溶解和加热以防止蒸发
实例2：
西地那非柠檬酸盐溶液的稳定性。
用60％EtOH(实验1)或70％EtOH(实验2-实验7)将来自实例1中的实验1到实验7的每个溶液的体积调节到10ml以产生浓度为25mg/ml的澄清溶液。在24小时后，所有溶液保持澄清。这些溶液的一些已经保持澄清两年。使用滤纸和/或0.22微米滤膜过滤一些溶液，无可见残留物。
为了分析其稳定性，进一步使它们在零下18℃下经受冷冻和解冻。来自实验7的溶液在解冻后显现轻度沉降。来自实验1到实验6的溶液在解冻后保持澄清。来自实验3、实验6和实验9和实验10的溶液在3次冷冻和解冻循环后保持澄清。溶液9和溶液10在6个月后保持澄清。本实例说明西地那非柠檬酸盐的溶解度并不会因冷冻和解冻而减弱，并且表明溶液将具有相当大的储存期限(例如2年或更大)。
实例3：
在加热后的溶剂浓度。
为了分析在加热后在西地那非柠檬酸盐溶液中的溶剂浓度，将样品送到独立实验室进行GC/MS(气相色谱/质谱)分析。如下制备三个样品：
样品A：将250mg西地那非柠檬酸盐+10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加热到77℃维持7min，直到体积减小到5ml(50mg/ml)。添加70％EtOH水溶液使得体积到10ml(25mg/ml)。
样品B：将500mg西地那非柠檬酸盐+10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加热到77℃维持7min，直到体积减小到5.1ml(98mg/ml)。添加70％EtOH水溶液使得体积到10ml(50mg/ml)。
样品C：将10ml丙酮+10ml 70％EtOH水溶液加热到77℃维持7min，直到体积减小到5.3ml。添加70％EtOH水溶液使得体积到10ml。
样品C作为对照来看西地那非柠檬酸盐是否影响不同溶剂的相对蒸发率。
在表2中呈现的结果表明在加热后仍剩余少但可测量量的丙酮直到在远高于丙酮的沸点的温度下体积减小75％。在样品中剩余的实际丙酮浓度为在表2中百分比的约两倍，因为在加热后用无丙酮溶液稀释样品。类似地，在表2中呈现的结果表明在加热后仍剩余可测量量的EtOH直到在远高于EtOH的沸点的温度下体积减小75％。在样品中剩余的实际EtOH浓度实际上比GC/MS所指示的百分比小得多，因为在加热后用70％EtOH稀释样品。在圆括号中的数字表示由这种稀释造成的EtOH％。
表2：如通过GC/MS分析的在加热后溶剂百分比
样品A和样品B的制备表明有可能实现50mg/ml到100mg/ml的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的浓度。溶液A、溶液B和溶液C的pH在4.4到4.55的范围内。
本实例说明实现的西地那非柠檬酸盐的溶液浓度无法通过该化合物在溶剂混合物的三种组分中的任一者中的标称溶解度来解释。
样品B并不长期稳定。在运送到进行GC/MS的外部实验室期间，已经出现一些沉降(明显由于在运送中冻结(在至多-55摄氏度下))。在测试前加热，再溶解沉降物。
实例4：
在加热期间西地那非柠檬酸盐的稳定性。
为了确认在如在实例1和实例3描述的溶剂混合物中西地那非通过加热保持不变，使用溶于DMSO中的可商购的西地那非柠檬酸盐(以色列的梯瓦制药)作为对照使如上所述溶解的样品经受NMR分析。
代表性NMR结果在图3中示出。在该图中，一条迹线为根据本发明的示例性实施例的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐，且另一条迹线为对照材料。两条迹线基本上相同。
本实例说明上述方案不造成西地那非柠檬酸盐的化学变化。
实例5：
示例性案例研究。
为了评估根据本发明的示例性实施例的西地那非柠檬酸盐溶液在受试人中的疗效，制备以下溶液：
溶液1-将西地那非柠檬酸盐溶于相同体积的70％EtOH和丙酮中并且在敞开式容器中加热以允许初始体积的约65％的蒸发。用70％EtOH稀释所得浓缩溶液，以产生最终浓度为20mg/ml的西地那非柠檬酸盐。
溶液2-在封闭式容器中加热在70％EtOH中的西地那非柠檬酸盐，得到最终浓度为15mg/ml的西地那非柠檬酸盐。
表3：受试人
受试者A是50mg丸剂约一年的规律使用者。1ml剂量的根据本发明的示例性实施例的溶液1产生与2.5X的剂量减小相同的治疗效果。此外，根据示例性实施例的溶液1据报导产生10分钟内的起效作用时间，相较于使用50mg丸剂约30到40分钟。
受试者B是用于勃起功能障碍的100mg丸剂的规律使用者。1.5ml剂量的根据本发明的示例性实施例的溶液1产生与多于3.0X的剂量减小相同的治疗效果。受试者B还报导，使用根据本发明的示例性实施例的溶液1无头痛，但丸剂引起头痛。受试者B还报导10-15分钟内的起效作用时间，为使用丸剂所需的起效作用时间的约一半。
受试者C已经有规律地使用100mg丸剂5年的时间。使用2ml(30mg活性成份)的根据本发明的示例性实施例的溶液2，他实现等效治疗效果。与受试者B相同，他报导无头痛而丸剂引起头痛。与其它两个受试者相同，他报导10分钟到15分钟内的起效作用时间，为使用丸剂所需起效作用时间的约一半到三分之一。
这些结果表明相对于常规的片剂剂型，根据本发明的示例性实施例的口服给药的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的提高的疗效/单元。这表明提高的生物可用性。此外，口服给药的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐似乎产生较少副作用。这是否归因于较低剂量或其它因素是不明确的。或者或另外，尽管较低剂量，但使用口服给药的呈溶液形式的西地那非柠檬酸盐的起效作用时间产生比常规的固体剂型更快速的治疗效果起效。
溶液1和溶液2含有如上所述精油来阻断苦味。受试者A、B和C发现溶液的味道可接受。
实例6：
高浓度的另外的西地那非柠檬酸盐溶液的制备
为了研究醇和水对于溶解高浓度的西地那非柠檬酸盐的作用，用50％丙酮在初始组合物中进行使用以各种比例的乙醇(EtOH)和水和的另外一系列十个实验。在这一系列实验中，将西地那非柠檬酸盐溶于初始体积的液体载剂中，并且在70℃到77℃下加热以减小体积。如在实例1中，随着体积减小，在混合物中水的相对比例增大。
在表4中呈现的结果表明有可能通过添加西地那非柠檬酸盐到一半丙酮和一半30％到60％EtOH的混合物来实现12.5mg/ml到37.5mg/ml的浓度。在任一实验中，不需要热量来产生具有这些初始浓度的溶液。加热这些混合物直到体积减小到7ml，产生浓度为35mg/ml到107mg/ml的溶液。
表4：西地那非柠檬酸盐在具有丙酮的以各种比率的EtOH/水混合物中的溶解度
本实例说明有可能减少相对于实例1所使用的醇的量。
实例7：
另外的西地那非柠檬酸盐溶液的稳定性。
借助用于制备初始组合物的相同的EtOH/水混合物将来自实例6中的实验1到实验10的每个溶液的体积调节到10ml。在所有十个实验中，所得溶液均是澄清的。经调节的浓度为25mg/ml到75mg/ml。在室温下24小时后，这些溶液显现不同程度的浑浊度和/或沉降。
本实例说明根据在先前实例中的实验1到实验10的商业地相关示例性实施例的研究可采用稳定剂来保持西地那非柠檬酸盐呈溶液形式。
已知的稳定剂包括但不限于：二乙酰单甘油酯、二乙二醇单棕榈酰硬脂酸酯、二十二烷酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、自乳化单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚西托醇1000、9聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂基醚、月桂醇醚4、聚桂醇400、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇10油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯、孟苯醇醚、单及二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈酰硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨糖醇酯、酯蔗糖、泰洛沙泊、卡拉胶、纤维素、角豆、葡萄糖结合剂、乙基纤维素、胃粘蛋白、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、黄蓍胶、黄原胶。
实例8：
具有不同量的丙酮的西地那非柠檬酸盐溶液。为了研究丙酮对于溶解高浓度的西地那非柠檬酸盐的作用，用相对较少量的丙酮进行使用以各种比例的乙醇(EtOH)和水和的另外一系列十三个实验。
在这一系列实验中，将西地那非柠檬酸盐溶于初始体积的液体载剂中，并且在70℃到77℃下加热以溶解西地那非柠檬酸盐(实验6和实验13)或减小体积(实验1-5和实验7-12)。在这一系列实验中，初始体积是10ml并且继续加热直到体积减小到9ml(实验1-5)或7ml(实验7-12)。如在实例1中，随着体积减小，在混合物中水的相对比例增大。
在这一系列实验中，需要加热用于以16.7mg/ml到50mg/ml的初始浓度进行西地那非柠檬酸盐的初始溶解。在表5中汇总的结果表明可能使用10％丙酮实现40mg/ml的初始浓度(实验6)；使用在50％到70％EtOH中的2％到8％丙酮实现50mg/ml的初始浓度(实验3到实验5)以及使用在35％EtOH中的6.3％丙酮实现25mg/ml的初始浓度(实验13)。
在此实例中十三个实验中的每个中，在加热结束时西地那非柠檬酸盐呈溶液形式。
表5：西地那非柠檬酸盐在具有丙酮的以各种比率的EtOH/水混合物中的溶解度
*在70℃-77℃下加热仅到溶点
实例9：
低丙酮的西地那非柠檬酸盐溶液的稳定性。用50％EtOH/水(实验1到实验4)；70％EtOH/水(实验5、实验7、实验8和实验9-实验13)以及95％EtOH/水(实验6)将来自实例8中的实验1到实验13的每个溶液的体积调节到10ml。在所有十三个实验中，所得溶液均是澄清的。浓度为25mg/ml到50mg/ml。
在室温下24小时后，一些溶液显现沉降但来自实验10到实验13的稀溶液保持澄清。本实例说明有可能减少相对于实例1所使用的丙酮的量。
实例10：
不具有酮的西地那非柠檬酸盐溶液。为了研究将高浓度的溶解西地那非柠檬酸盐溶于不具有酮的醇/水混合物中的可能性，进行使用不具有丙酮的以各种比例的乙醇(EtOH)和水的一系列八个实验。
在这一系列实验中，将西地那非柠檬酸盐放入10ml EtOH/水中并且在70℃到77℃下加热以溶解西地那非柠檬酸盐(实验1到实验8)和/或减小体积(实验1到实验5)或在封闭式容器中在70℃到77℃下加热以溶解西地那非柠檬酸盐同时防止防止蒸发(实验6到实验8)。如在实例1中，如果在敞开式容器中进行加热，那么随着体积减小，在混合物中水的相对比例增大。
在这一系列实验中，需要加热用于以25mg/ml到50mg/ml的初始浓度进行西地那非柠檬酸盐的初始溶解。在表6中汇总的结果表明可能在没有丙酮的情况下通过进行在50％到70％EtOH中的初始溶解实现55.6mg/ml的最终浓度(实验2和实验3)以及在没有丙酮的情况下通过进行在35％EtOH中的初始溶解实现50mg/ml的最终浓度(实验7)。在此实例中八个实验中的每个中，在加热结束时西地那非柠檬酸盐呈溶液形式。
表6：西地那非柠檬酸盐在不具有丙酮的以各种比率的EtOH/水混合物中的溶解度
实例11：
不含丙酮的西地那非柠檬酸盐溶液的稳定性。
用50％EtOH/水(实验1和实验2)和70％EtOH/水(实验3到实验5)将来自实例10中的实验1到实验8的每个溶液的体积调节到10ml。在实验6到实验8不需要调节体积。在所有8个实验中，所得溶液均是澄清的。浓度为25mg/ml到50mg/ml。在室温下24小时-48小时后，一些溶液显现沉降和/或浑浊但来自实验4的稀溶液保持澄清。
本实例说明可使用水和乙醇的以及加热实现对于水或乙醇浓度远大于在文献中报导的那些浓度的西地那非柠檬酸盐的溶液。
使用上述相同方法具有类似化合物如他达拉非或伐地那非的实验在产生稳定的溶液的方面是不成功的。

Claims (33)

1.一种包含具有提高的生物可用性的西地那非的药物组合物，其包含：
(a)包含与至少乙醇混合的水的液体载剂，其中所述乙醇是所述液体载剂的按体积计至少20％；以及
(b)以至少7mg/ml的浓度溶于所述液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体载剂包括至少35％乙醇。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体载剂包含至少30％的水。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述液体载剂包括具有酮的第一体积和由与乙醇混合的水形成的第二体积以形成溶液的总体积，将至少7mg/ml的所述西地那非柠檬酸盐溶于所述总体积。
5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中溶于所述液体载剂中的西地那非柠檬酸盐的所述浓度为至少20mg/ml。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中加热所述第一体积和所述第二体积以去除所述总体积中至少25％的酮。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中在所述酮的沸点以上至少5℃加热所述第一体积和所述第二体积。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述酮包括丙酮。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述液体载剂包含少于20％的酮。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中溶于所述液体中的所述西地那非柠檬酸盐的所述浓度为至少25mg/ml。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述液体载剂的pH范围为4.4至4.55。
12.一种包含具有提高的生物可用性的西地那非的药物组合物，其包含：
(a)包含与至少乙醇混合的水的液体载剂，其中所述乙醇是所述液体载剂的按体积计至少35％；以及
(b)以至少7mg/ml的浓度溶于所述液体载剂中的西地那非柠檬酸盐。
13.一种口服剂型，其包含：
外部包衣；以及
包含根据权利要求1或权利要求12所述的药物组合物的液体核。
14.一种口含剂型，其包含：
含有根据权利要求1或权利要求12所述的药物组合物的载剂；以及适用于防止所述液体载剂在存储期间蒸发的包裹料。
15.根据权利要求1或权利要求12所述的药物组合物，其包含调味剂。
16.根据权利要求1或权利要求12所述的药物组合物，其包含苦味阻断剂。
17.一种用于生产包含具有提高的生物可用性的西地那非的药物组合物的方法，其包含：
(a)将西地那非柠檬酸盐放入主要由乙醇和水组成的组合中以产生混合物；以及
(b)加热所述混合物以产生浓度为至少7mg/ml的所述西地那非柠檬酸盐的溶液，
其中所述主要由乙醇和水组成的组合包括至少20％乙醇。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述主要由乙醇和水组成的组合包括至少35％乙醇。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述加热为到至少65℃的温度。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述加热为到不超过85℃的温度。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述加热在敞开式容器中进行。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述加热在封闭式容器中进行。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述西地那非柠檬酸盐的所述溶液具有至少12.5mg/ml的浓度。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种醇和水的组合包括至少5％的水。
25.根据权利要求17所述的方法，其中在加热后所述溶液的体积与在加热前所述混合物的体积基本上相同。
26.根据权利要求17所述的方法，其中在加热后所述溶液的体积显著小于在加热前所述混合物的体积。
27.一种用于生产包含具有提高的生物可用性的西地那非的药物组合物的液体载剂的方法，其包含：
(a)提供第一体积的酮；以及
(b)添加主要由一种或多种醇和水组成的第二体积以产生溶液的总体积；以及
(c)以相对于溶液的所述总体积至少7mg/ml的浓度溶解西地那非柠檬酸盐以生产所述液体载剂，
其中所述主要由一种或多种醇和水组成的第二体积包括至少20％乙醇。
28.根据权利要求27所述的方法，其包含：
加热所述溶液。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述加热是在所述酮的沸点以上至少5℃的温度或在所述酮的所述沸点以下不少于5℃的温度。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述加热去除所述溶液中至少25％的所述酮。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述西地那非柠檬酸盐在所述液体载剂中具有至少25mg/ml的浓度。
32.根据权利要求27所述的方法，其中一种或多种醇和水的所述第二体积包括至少5％的水。
33.根据权利要求28所述的方法，其中在加热后所述溶液的所述体积为在加热前所述溶液的所述体积的50％或更小。
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