γ-羥基丁酸鹽(GHB，亦稱為「羥丁酸鹽」)係在人體組織(例如哺乳動物腦)中發現之具有催眠性質之內源性化合物。在腦中，發現GHB濃度在下視丘及基底神經節中最高，且假定GHB起神經傳遞質之作用(
參見
Snead及Morley, 1981,
Brain Res.
227(4): 579-89)。GHB之神經藥理學效應包括增加腦乙醯基膽鹼、增加腦多巴胺、抑制GABA-酮戊二酸胺基轉移酶及阻抑葡萄糖利用，但不消耗腦中之氧。GHB治療顯著降低嗜睡病之徵象及症狀，亦即日間嗜睡、猝倒症、睡眠麻痹及入睡前幻覺。另外，GHB增加總睡眠時間及REM睡眠，且其減少REM潛伏期，降低睡眠呼吸中止且改良全身感覺缺失(例如，參見美國專利第6,472,431號；第6,780,889號；第7,262,219號；第7,851,506號；第8,263,650號；第8,324,275號；及第8,772,302號，其每一者係以全文引用的方式併入本文中)。 Xyrem®係包含100%羥丁酸鈉(Na•GHB)之市售產品且經批准用於治療患有嗜睡病之患者之過度日間嗜睡及猝倒症。亦已報導Na•GHB有效減輕患有纖維肌痛症候群之患者之疼痛且改良其功能，且緩和患有帕金森氏病之患者之過度日間嗜睡及疲勞，改良肌陣攣及自發性震顫，且降低遲發性運動障礙及雙極性障礙。參見在美國專利第6,472,431號結尾處併入之參考文獻。此外，儘管在按照規定使用時一般記錄為安全，但存在濫用及誤用Xyrem®之風險，此可導致嚴重之醫療問題，包括癲癇發作、意識喪失、昏迷及死亡(例如，參見註明日期為11/13/2006之關於NDA編號021196之FDA產品標籤，其係以全文引用的方式併入)。 Xyrem®用於患有嗜睡病之患者時係長期使用之產品，此需要大量藥物。來自該藥物之鈉攝入量顯著地增加患者之每日鈉攝入，此對於患有高血壓、心臟病、腎病或處於中風風險之患者係不期望的。因此，尤其對於患有高血壓、心臟病、腎病或處於中風風險之患者而言，需要具有低鈉之GHB調配物，例如本文所提供之彼等調配物，而且該等調配物由於其他鹽之存在而提供額外之健康益處。 然而，71.4 mEq/天 (9 g羥丁酸鈉)之治療劑量十分足夠高，以致自鈉至另一陽離子之轉變可對其他陽離子之可接受每日攝入造成限制且潛在地對某些患者造成其他問題。舉例而言，鉀在溶液中以高劑量空腹給予時具有差的耐受性，且對於患有腎損傷之患者而言亦可存在問題。因此，降低或消除鈉而不超過其他陽離子之相關含量之調配物尤其合意。 Xyrem®係作為由500 mg/mL羥丁酸鈉(Na•GHB)組成之經口溶液提供，其經蘋果酸調整pH。Xyrem®在空腹給予時快速且充分吸收。相對於IV投與，2.25 g及4.45 g羥丁酸鈉劑量之絕對生物利用度為88%。
參見
Xyrem®產品插頁。因此，通常視羥丁酸鈉為高溶解性、高滲透性藥物。(
參見
Yu等人，
Pharm. Res
. 19 (7) 921-925)。因此，對於GHB之替代調配物(例如包含除鈉以外之陽離子但溶解性相當之彼等調配物)，可預期生物等效性且放棄藥物動力學評估。
參見
21 CFR部分320.22子部分B段落b(3)。 然而，如本文中所揭示，儘管羥丁酸鈉明顯快速吸收、其係作為水溶液呈現且不存在將預期改變吸收行為之任何其他成分，但具有相同GHB濃度之調配物並不展示與Xyrem®等效之藥物動力學。此外，如本文中亦揭示，此等調配物之藥物動力學行為似乎取決於所存在之鈉及/或其他陽離子之量，以及調配物中之水量。因此，本揭示內容之一個目標係提供與Xyrem®生物等效之GHB之替代調配物。本文提供令人驚訝地展示所期望生物等效性之此等替代調配物。 在整個本申請案中所提及之以下專利及申請案出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中，其包括以下：美國專利第6,472,431號；第7,895,059號；第8,461,197號；第8,591,922號；第8,759,394號；第8,771,735號；第8,772,306號；第8,778,301號；第8,778,398號；第8,952,029號；及第9,050,302號；及美國公開案第2012/0076865號。 本文中所闡述之方法及組合物之目標、特徵及優點將自以下詳細說明變得顯而易見。然而，應理解，雖然詳細說明及具體實例指示具體實施例，但其僅以說明方式給出，此乃因熟習此項技術者自此詳細說明將明瞭本發明之精神及範圍內之各種變化及修改。
5.1 定義
如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸鹽」 (GHB)或「羥丁酸鹽」係指γ-羥基丁酸之帶負電荷或陰離子形式(共軛鹼)。不受限於理論，據信GHB具有以下結構：
。 如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸」係指γ-羥基丁酸鹽之質子化形式(共軛酸)。不受限於理論，據信γ-羥基丁酸具有以下結構：
。 如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸鈉」 (Na•GHB)或「羥丁酸鈉」 (羥丁酸Na)係指分子量為126.09之γ-羥基丁酸之鈉鹽形式。不受限於任何理論，據信Na•GHB具有以下結構：
如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸鉀」 (K•GHB)或「羥丁酸鉀」 (羥丁酸K)係指分子量為142.19之γ-羥基丁酸之鉀鹽形式。不受限於任何理論，據信K•GHB具有以下結構：
如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸鎂」 (Mg•(GHB)
2
)或「羥丁酸鎂」 (羥丁酸Mg)係指分子量為230.50之γ-羥基丁酸之鎂鹽形式。不受限於理論，據信Mg•(GHB)
2
具有以下結構：
如本文中所使用，術語「γ-羥基丁酸鈣」 (Ca•(GHB)
2
)或「羥丁酸鈣」 (羥丁酸Ca)係指分子量為246.27之γ-羥基丁酸之鈣鹽形式。不受限於理論，據信Ca•(GHB)
2
具有以下結構：
如本文中所使用，術語「γ-丁內酯」 (GBL)係指無色油狀液體。不受限於理論，據信GBL具有以下結構：
如本文中所使用，術語「患者」係指哺乳動物、具體而言人類。 如本文中所使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」係指緩和或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。 如本文中所使用，術語「約」或「大約」意指如熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分地取決於該值如何量測或測定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在給定值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。 術語「實質量」應意指超過1%。 「醫藥上可接受」意指活性成分、陽離子、鹽、稀釋劑、賦形劑或載劑必須與調配物之其他成分相容且不過度有害，例如，活性成分、陽離子、鹽、稀釋劑、賦形劑或載劑在視需要投與動物或人類時不產生不利、過敏性或其他不利反應。 如本文中所使用，術語「鹽(salt或salts)」係指由酸及鹼之相互作用所形成之化合物，該酸之氫原子由該鹼之正離子或陽離子替代。醫藥上可接受之鹽包括無機酸，例如鹽酸或磷酸，或有機酸，例如蘋果酸、乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸及諸如此類。所形成之鹽亦可衍生自無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、矽酸鹽、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，或有機鹼，例如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及諸如此類。在某些較佳實施例中，鹽係自為金屬之無機鹼形成，例如鹼金屬(例如鋰、鉀、鈉或諸如此類)、鹼土金屬(例如鎂、鈣、鋇或諸如此類)或鋁或鋅。其他鹽可包含銨。可使用鹼金屬(例如鋰、鉀、鈉及諸如此類)較佳地與酸一起形成pH調整劑。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括衍生自無機鹼之彼等，該等無機鹼係例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣或氫氧化銨及諸如此類 (例如，參見Berge等人，1977,
J. Pharm. Sci.
66: 1)。 如本文中所使用，術語「GHB之鹽(salt of GHB或salts of GHB)」如本文中所使用係指由γ-羥基丁酸(GHB之共軛酸)與鹼(例如NaOH、KOH、Mg(OH)
2
及Ca(OH)
2
及諸如此類)之相互作用所形成之化合物，該酸之氫原子由該鹼之正離子或陽離子替代。此等鹽可包括(例如) Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
及諸如此類。熟習此項技術者將理解，此等鹽可呈固體形式，或此等鹽可呈部分或完全溶劑化形式，例如，在當溶解於水性介質中時。熟習此項技術者將進一步理解，取決於鹽在水性介質中之溶解性，鹽可作為溶劑化陽離子及陰離子或作為沈澱固體存在於水性介質中，如以下針對Ca•(GHB)
2
之溶解性平衡所圖解說明：
如本文中所使用，術語「鹽之混合物」或「鹽混合物」係指GHB鹽，其中兩種或更多種不同陽離子彼此組合存在於組合物中。此等鹽之混合物可包括(例如)兩種或更多種選自由以下組成之群之鹽：Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
。 Xyrem®含有500 mg/mL Na•GHB。在提及具有不同陽離子之GHB鹽之混合物時，以mg/mL表示之濃度在相同GHB強度之調配物及/或醫藥組合物之間將有所變化。如本文中所使用，409 mg/mL之GHB濃度等效於500 mg/mL Na•GHB中之GHB含量。如本文中所使用，術語「wt/wt%」係指鹽混合物中特定鹽之正規化重量%。wt/wt%之樣品計算提供於本揭示內容之實例1中。如本文中所使用，術語「wt/wt%比」係指鹽之混合物中wt/wt%值之比率。舉例而言，倘若鹽Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
分別係以8%、32%、20%及40%之wt/wt%存在，則混合物中Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
之wt/wt%比係8% : 32% : 20% : 40%。如本文中所使用，術語「莫耳當量%」及「mol. equiv.%」係指表示為GHB (或「羥丁酸鹽」)當量百分比之鹽之莫耳組成。舉例而言，如本文中所闡述之調配物及/或醫藥組合物包含具有不同百分比之羥丁酸鹽之混合物，表示為Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
之莫耳當量% (mol. equiv.%)。熟習此項技術者將理解，由於每一GHB單位視為一個莫耳當量，因此單價陽離子Na
+
及K
+
具有一個莫耳當量/鹽，且二價陽離子Mg
+2
及Ca
+2
具有兩個莫耳當量/鹽。mol. equiv.%之樣品計算提供於本揭示內容之實例中。為便於在相同羥丁酸鹽莫耳劑量下比較各種鹽組合物，在本申請案中以百分比表示之組成係指每一羥丁酸鹽之莫耳當量百分比(莫耳當量%)。此通常接近於(但不同於)將表示為wt/wt%之組成。 如本文中所使用，術語「緩衝劑」係指在添加另一種酸性或鹼性化合物後用於將溶液之pH維持在選定pH值附近之弱酸或鹼。此一試劑之功能係防止在向溶液添加酸或鹼時pH發生變化。此等試劑可係酸、鹼或其組合。 如本文中所使用，術語「調整劑」係指用於將溶液之pH改變至選定pH值之酸或鹼。此一試劑之功能係在添加酸性或鹼性化合物之後將溶液之pH改變至期望值。 如本文中所使用，術語「酸」係指接受電子對中之一個電子之物質。此等物質包括蘋果酸、檸檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、鹽酸、磷酸、硫酸、磺酸、硝酸及諸如此類。 如本文中所使用，術語「鹼」係指共用電子對之物質。此等物質包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣及諸如此類。 如本文中所使用，術語「化學穩定」係指在特定環境中並不具特定反應性且在其預期可用性之時間尺度上保留其可用性質之化合物。具體而言，化合物之可用性在空氣、濕氣或熱存在下得以維持。相反，若化合物在特定環境之條件下分解，則其缺乏化學穩定性。如本文中所使用，在某些實施例中，「化學穩定」可意指抵抗GHB降解成其已知或未知分解元素。依據用於儲放壽命測定之ICH導則，可接受之GBL之含量可係調配物之至多0.15%。 如本文中所使用，術語「微生物」係指包含單細胞、細胞集簇或多細胞性生物體之微觀生物體。 如本文中所使用，術語「抗微生物生長」或「抗微生物攻擊」意指組合物或調配物符合由食品藥品管理局(Food and Drug Administration)及美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)關於以水性基質或媒劑製得之產品設定之標準，其對於細菌而言意指在14天時自初始計數降低不少於1.0 log且在28天時自14天計數無增加，且對於酵母及黴菌而言，在14天及28天時自初始計算計數無增加。 如本文中所使用，術語「防腐劑」係指天然存在或以合成方式產生之物質，其可添加至食物、醫藥、漆料、生物樣品、木材等以防止因微生物生長或因化學分解所致之分解。 如本文中所使用，術語「調配物」係指本文中所揭示之醫藥組合物之穩定及醫藥上可接受之製劑。 如本文中所使用，術語「液體調配物」係指基於水之調配物、尤其為水溶液之調配物。 如本文中所使用，術語「低體積」或「低水性體積」或「縮小體積」係指約100 mL或更少之水溶液。 如本文中所使用，術語「投與體積」係指用於攝取或吞嚥如本文中所揭示之包含GHB鹽之調配物及/或醫藥組合物之水性材料之體積，包括在攝取或吞嚥調配物及/或醫藥組合物之前或緊隨其後使用。此量可(例如)包括本文中所揭示之調配物及/或醫藥以及用於稀釋、沖咽或沖洗(chase)調配物及/或醫藥組合物之任何額外之水性材料。額外之水性材料包括(例如)水及矯味飲料。 如本文中所使用，術語「進食」係指藉助固體或液體食物物質攝取或消耗卡路里及/或營養素。 如本文中所使用，術語「猝倒症」係指其中患者展現突然且短暫肌肉張力喪失之病狀，其通常係由情緒觸發。 如本文中所使用，術語「日間嗜睡」係指其中患者即使在明顯足夠之夜間睡眠之後亦展現持續嗜睡且通常普遍缺乏能量之病狀。 如本文中所使用，術語「嗜睡病」係指以在不恰當時間過度嗜睡及睡眠發作為特徵之慢性睡眠病症。 如本文中所使用，術語「呼吸中止」係指其中患者暫停外部呼吸之病狀。 如本文中所使用，術語「睡眠時間擾亂」係指其中患者展現異常睡眠模式之病狀。睡眠時間擾亂可嚴重至足以干擾正常身體、精神及情緒功能。 如本文中所使用，術語「睡眠麻痹」係指其中入睡或自睡眠覺醒之患者經歷無法移動之病狀。其係以完全肌無力為特徵之在覺醒與休息之間的過渡狀態。 如本文中所使用，術語「入睡前幻覺」係指其中患者經歷生動幻覺之在覺醒與睡眠之間的過渡狀態。 如本文中所使用，術語「睡眠覺醒」係指其中患者在仍睡眠時進行性行為之病狀。 如本文中所使用，術語「失眠」係指其中患者難以入睡且維持睡眠之病狀。 如本文中所使用，術語「夜間肌陣攣」係指其中患者在睡眠期間或甚至覺醒時肢體重複運動之病狀，其有時與癲癇發作混淆。 如本文中所使用，術語「矯味劑(flavoring或flavoring agent)」係指在口服期間改變組合物風味之物質。一類「矯味劑」將係甜味劑。 如本文中所使用，術語「著色劑(coloring或coloring agent)」係指改變組合物色彩之物質。 如本文中所使用，術語「生物等效」描述當在符合FDA生物等效性測試導則之藥物動力學評估中在相同條件下給予時，在治療上等效於參考產品(例如Xyrem®)之調配物及/或醫藥組合物，而不管生物醫藥類別為何(參見http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3995B1_07_GFI-BioAvail-BioEquiv.pdf, 亦參見https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4241B1-02-23-FDA-Bioequiv%20OGD%20Oct%206%202006%20Background.pdf)。如本文中所使用，「生物等效」之值欲指展現實質上類似之藥物動力學特徵或治療效應之藥物動力學值(例如本文所闡述之調配物之Cmax或AUC)。生物等效性可藉助若干種活體內及活體外方法來展示。該等方法可包括(例如)藥物動力學、藥效學、臨床及活體外研究。在一些實施例中，生物等效性可使用業內已知之任何適宜藥物動力學量測或藥物動力學量測之組合來展示，包括負荷劑量、穩態劑量、藥物之初始或穩態濃度、生物半衰期、消除速率、曲線下面積(AUC)、清除率、峰值血液或血漿濃度(Cmax)、至峰值濃度之時間(Tmax)、生物利用度及功效。在一些實施例中，當AUC及/或Cmax之幾何平均值在介於參考藥物動力學值之80%與125%之間(例如在90%置信區間)時，該值與參考藥物動力學值生物等效。 在一些實施例中，當醫藥組合物在相同條件下投與時所產生之平均Cmax及/或AUC與參考醫藥組合物之Cmax及/或AUC實質上相同時，該醫藥組合物與參考醫藥組合物生物等效。在一些實施例中，當醫藥組合物在相同條件下投與時所產生之Cmax及/或AUC係在參考醫藥組合物之Cmax及/或AUC之80%與125%內時，該醫藥組合物與參考醫藥組合物生物等效。舉例而言，當醫藥組合物在相同條件下投與時所產生之平均Cmax及/或AUC係介於Xyrem®之Cmax及/或AUC之80%與125%之間時，該醫藥組合物與Xyrem®生物等效。 如本文中所使用，表述「基本上由......組成」意指特定其他組分可存在於混合物或組合物中，亦即不會實質上影響混合物或組合物之基本特徵之彼等組分。
5.2 包含 GHB 之鹽混合物之醫藥組合物
在某些態樣中，本文提供包含γ-羥基丁酸鹽(GHB)及一或多種醫藥上可接受之鹼金屬或鹼土金屬之陽離子之醫藥組合物。如本文中所使用，「鹼金屬」意指出現於週期表之第IA族中之任何元素，包括(例如)鋰、鈉及鉀。如本文中所使用，「鹼土金屬」意指出現於週期表之第II族中之任何元素，包括(例如)鎂及鈣。 在某些實施例中，該等醫藥組合物包含GHB及一種以上醫藥上可接受之鹼金屬或鹼土金屬之陽離子。 在某些實施例中，該等醫藥組合物包含GHB及一種以上(兩種或更多種)選自由以下組成之群之陽離子：Na
+
、K
+
、Mg
+2
及Ca
+2
。在某些實施例中，該等醫藥組合物包含GHB及選自由Na
+
、K
+
及Ca
+2
組成之群之所有三種陽離子。在某些實施例中，該等醫藥組合物包含少於100%之陽離子Na
+
，以便使鈉量最小化(尤其在患有高血壓、心臟病、腎病或處於中風風險之患者中)或改良組合物之味道。在某些實施例中，該等醫藥組合物包含約50%至約80%之陽離子Na
+
。在其他實施例中，該等醫藥組合物包含約0%至約40%之陽離子Na
+
。每一實施例具有不同優點。 在某些態樣中，本文提供包含GHB鹽之醫藥組合物。如本文中所使用，術語「GHB之鹽(salt of GHB或salts of GHB)」可與術語「陽離子」互換使用。舉例而言，熟習此項技術者將理解，包含GHB及四種陽離子Na
+
、K
+
、Mg
+2
及Ca
+2
之醫藥組合物亦意指包含鹽Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
之醫藥組合物。熟習此項技術者亦將理解，此等鹽可呈固體形式，或可呈部分或完全溶劑化形式，例如當溶解於水性介質中時。熟習此項技術者將進一步理解，取決於鹽於水性介質中之溶解性，鹽可作為溶劑化陽離子及陰離子或作為沈澱固體存在於水性介質中。 在某些實施例中，醫藥組合物包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含Na•GHB，且進一步包含選自由以下組成之群之鹽中之任一者：K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB、K•GHB及Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB及Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB及K•GHB。在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB、K•GHB及Mg•(GHB)
2
。 在某些實施例中，醫藥組合物包含Na•GHB及Mg•(GHB)
2
。 以下陽離子之量係以各種範圍來描述。陽離子可以美國專利第8,591,922號；第8,901,173號；及第9,132,107號中可見之範圍存在。 在某些實施例中，Na•GHB鹽係以至少50%之百分比存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至約80%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至約70%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至約60%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至約55%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以介於40%與50%之間存在且在其他情形中係以介於5%至45%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至35%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至25%存在。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至10%存在。 在某些實施例中，混合物包含介於40%與50%之間之Na•GHB，且在其他情形中包含介於45%與50%之間之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約5%至45%之Na•GHB。 在某些實施例中，混合物包含至少50%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約50%至約80%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約50%至約70%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約50%至約60%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約50%至約55%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含介於40%與50%之間之Na•GHB，且在其他情形中包含介於5%至45%之間之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約5%至35%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約5%至25%之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約5%至10%之Na•GHB。 在某些實施例中，混合物包含介於40%與50%之間之Na•GHB，且在其他情形中包含介於45%與50%之間之Na•GHB。在某些實施例中，混合物包含約5%至45%之Na•GHB。 在某些實施例中，剩餘一種、兩種或三種或更多種陽離子係以構成調配物及/或醫藥組合物中陽離子之其餘部分之量存在於混合物中。每一者之量取決於Na
+
之量及其他陽離子之量。舉例而言，若Na
+
係以50%存在且亦存在Ca
+2
及K
+
，則Ca
+2
及K
+
可各自以5-40%之不同量存在，以加起來達剩餘50%。若Mg
+2
亦存在於混合物中，則非鈉組分50%以三種方式分開。在一些實施例中，混合物不包含實質量Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
，且因此調配物及/或醫藥組合物不具有實質量Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
。應注意將任何特定陽離子濃度調整至患者可接受之值。添加任何陽離子至可通常對患者不利之程度可能並非較佳的。舉例而言，鉀在溶液中以高劑量空腹給予時具有差的耐受性，且對於患有腎損傷之患者而言亦係問題。 在某些實施例中，若Na
+
係以50%存在且亦存在Ca
2+
及K
+
，則Ca
2+
及K
+
可各自以5-45%之不同量存在，以加起來達剩餘50%。 在某些實施例中，K•GHB、Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
鹽係以約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、或約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約100%存在於混合物中。在某些實施例中，不存在K•GHB、Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
鹽。 在某些實施例中，混合物包含約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、或約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約100%之K•GHB、Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約0%之K•GHB。在某些實施例中，混合物包含約0%之Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約0%之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，混合物包含約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、或約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約100%之K•GHB。在某些實施例中，混合物包含約0%之K•GHB。 在某些實施例中，混合物包含約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、或約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約100%之Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約0%之Mg•(GHB)
2
。 在某些實施例中，混合物包含約1%至約5%、約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、或約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、約90%至約95%或約95%至約100%之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約0%之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該醫藥組合物與Xyrem®相比具有降低之鈉，其中Na•GHB鹽係以約50%至約80%存在於混合物中。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含至少50%之Na•GHB鈉鹽，且進一步包含以下鹽中之一或多者：K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至80%存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至70%存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至60%存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約50%至55%存在於混合物中。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含至少50%之Na•GHB且進一步包含K•GHB及Ca•(GHB)
2
中之一或多者。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物基本上係由至少50%之Na•GHB及K•GHB及Ca•(GHB)
2
中之一或多者組成。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物。 在某些實施例中，該醫藥組合物不包含實質量之Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物不包含實質量之Mg•(GHB)
2
或Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物係由50%至80% Na•GHB、至少10% K•GHB及至少10% Ca•(GHB)
2
組成。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含介於50%至80%之間之Na•GHB、介於30%至40%之間之K•GHB及介於10%至20%之間之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含介於50%至80%之間之Na•GHB、介於10%至40%之間之K•GHB及介於10%至20%之間之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物基本上係由介於50%至80%之間之Na•GHB、介於10%至40%之間之K•GHB及介於10%至20%之間之Ca•(GHB)
2
組成。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含約50%至80%之Na•GHB、約30%至40%之K•GHB及約10%至20%之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約50%至80%之Na•GHB、約10%至40%之K•GHB及約10%至20%之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物基本上係由約50%至80%之Na•GHB、約10%至40%之K•GHB及約10%至20%之Ca•(GHB)
2
組成。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含介於約50%至80%之間之Na•GHB、介於約30%至40%之間之K•GHB及介於約10%至20%之間之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含介於約50%至80%之間之Na•GHB、介於約10%至40%之間之K•GHB及介於約10%至20%之間之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物基本上係由介於約50%至80%之間之Na•GHB、介於約10%至40%之間之K•GHB及介於約10%與20%之間之Ca•(GHB)
2
組成。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含介於50%與60%之間之Na•GHB、介於20%與40%之間之K•GHB及介於10%與20%之間之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含介於50%與60%之間之Na•GHB、介於10%與40%之間之K•GHB及介於10%與20%之間之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含約50%至約60%之Na•GHB、約20%至約40%之K•GHB及約10%至約20%之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含約50%至60%之Na•GHB、約10%至40%之K•GHB及約10%至20%之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含介於約50%與約60%之間之Na•GHB、介於約20%與約40%之間之K•GHB及介於約10%與約20%之間之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含介於約50%與約60%之間之Na•GHB、介於約10%與約40%之間之K•GHB及介於約10%與約20%之間之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，混合物包含45%至55%之Na•GHB、30%至40%之K•GHB及10%至20%之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含48%至52%之Na•GHB、32%至36%之K•GHB及14%至18%之Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物不具有實質量之Mg•(GHB)
2
。在其他實施例中，混合物不具有實質量之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含三種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含至少50%之Na•GHB，且進一步包含K•GHB及Ca•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物包含介於50%與60%之間之Na•GHB、介於10%與40%之間之K•GHB及介於10%與20%之間之Ca•(GHB)
2
。 在某些實施例中，該醫藥組合物不包含實質量之Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，混合物不包含實質量之Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，Na•GHB、K•GHB及Ca•(GHB)
2
鹽係以約50% : 34% : 16%之比率存在於混合物中。 在某些實施例中，GHB之醫藥組合物包含少於100 mL之水溶液，其中該水溶液包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，該混合物包含介於40%與50%之間之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
之鹽。 在某些實施例中，混合物包含約40%至約50%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
之鹽。在某些實施例中，混合物包含介於約40%與約50%之間之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
之鹽。 在某些實施例中，GHB之醫藥組合物包含少於100 mL之水溶液，其中該水溶液包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，該混合物基本上係由約40%至約50%之Na•GHB組成，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
之鹽。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含含有介於40%與50%之間的Na•GHB之混合物，其中該組合物係以介於25 mL與100 mL之間之水溶液提供給患者。在某些實施例中，該醫藥組合物包含溶解或分散於介於40 mL與75 mL之間的水溶液中之混合物。在某些實施例中，該醫藥組合物包含溶解或分散於介於55 mL與65 mL之間的水溶液中之混合物。 在某些實施例中，水溶液之體積為約25 mL至約100 mL。在某些實施例中，水溶液之體積為約40 mL至約75 mL。在某些實施例中，水溶液之體積為約55 mL至約65 mL。在某些實施例中，水溶液之體積為約60 mL。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含溶解或分散於介於25 mL與75 mL之間的水溶液中之混合物。在某些實施例中，該醫藥組合物包含約60 mL之水溶液。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含介於25 mL與100 mL之間之水溶液。在某些實施例中，該醫藥組合物包含介於40 mL與75 mL之間之水溶液。在某些實施例中，該醫藥組合物包含介於55 mL與65 mL之間之水溶液。 在某些實施例中，該醫藥組合物係體積為約25 mL至約100 mL之水溶液。在某些實施例中，該醫藥組合物係體積為約40 mL至約75 mL之水溶液。在某些實施例中，該醫藥組合物係體積為約55 mL至約65 mL之水溶液。 在某些實施例中，該醫藥組合物與為Na•GHB之Xyrem®生物等效。在某些實施例中，該醫藥組合物所產生之平均最大GHB血漿濃度(Cmax)與Na•GHB之Cmax實質上相同。在某些實施例中，該醫藥組合物所產生之Cmax係在Na•GHB之Cmax之80%與125%內。在某些實施例中，該醫藥組合物所產生之平均最大GHB血漿曲線下面積(AUC)及Cmax與Na•GHB實質上相同。在某些實施例中，該醫藥組合物所產生之AUC係介於Na•GHB之AUC之80%與125%之間。 在某些實施例中，該醫藥組合物在投與患者時與包含約100% Na•GHB之醫藥組合物生物等效。 在某些實施例中，在投與患者時，平均最大GHB血漿濃度(Cmax)係在包含約相同量之100% Na•GHB之醫藥組合物之Cmax的10%內。在某些實施例中，在投與患者時，AUC係在包含約相同量之100% Na•GHB之醫藥組合物之AUC的10%內。 在某些實施例中，該醫藥組合物係調配為液體調配物，其中Na•GHB鹽係以少於40%存在。在該等實施例中，與Na•GHB相比，該醫藥組合物更能抵抗食物效應且具有較低之Cmax。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含少於40%之Na•GHB，且進一步包含以下鹽中之一或多者：K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約0%至30%存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至25%存在於混合物中。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至10%存在於混合物中。 在某些實施例中，該醫藥組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中該混合物包含至少10%之K•GHB、至少10%之Ca•(GHB)
2
及至少10%之Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，該醫藥組合物除Na•GHB以外亦包含兩種或三種GHB鹽之混合物，其中該混合物進一步包含20至80%之K•GHB、Ca•(GHB)
2
或Mg•(GHB)
2
。在某些實施例中，該醫藥組合物包含三種或更多種GHB鹽之混合物，其中對於非鈉鹽，該混合物包含介於10%與50%之間之K•GHB、介於10%與50%之間之Ca•(GHB)
2
及介於10%與50%之間之Mg•(GHB)
2
。 在某些實施例中，Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
鹽係以約8% : 23% : 21% : 48%之比率分別存在於混合物中。
5.2.1 濃度及 pH 值
在某些實施例中，該醫藥組合物包含水溶液。 在某些實施例中，溶液中GHB鹽之混合物之濃度係約250 mg/mL至約750 mg/mL、約350 mg/mL至約650 mg/mL、約400 mg/mL至約600 mg/mL、約450 mg/mL至約550 mg/mL。在某些實施例中，溶液中GHB鹽之混合物之濃度集中在約409 mg/mL GHB，其相當於500 mg/mL Na•GHB。
參見
美國專利第6,472,431號，其係以全文引用的方式併入。 應理解，GHB之最大溶解度受水性介質之pH影響。舉例而言，在約pH 4時，Na•GHB可溶解之最大量為約450 mg/mL。有助於GHB溶解性之pH值增加，使得發現將溶解750 mg/mL GHB之最低pH為約pH 6.8。 因此，在某些實施例中，該醫藥組合物之pH為約7.0至約9.0、約7.0至約8.5、約7.3至約8.5。 在某些實施例中，該醫藥組合物化學穩定且抵抗微生物生長。在某些實施例中，該醫藥組合物不含防腐劑。 亦應理解，水溶液之pH影響醫藥組合物在約409 mg/mL GHB (其相當於(例如) 500 mg/mL Na•GHB)下對微生物生長之抗性。舉例而言，當pH介於約pH 5與pH 9之間時，此濃度(500 mg/mL)下之Na•GHB抵抗水性介質中之微生物生長。在約pH 6至約pH 7.5下之組合物尤其抵抗微生物生長。然而，在約pH 7.5以上GHB濃度大於約750 mg/mL時，對微生物生長之抗性降低。
參見
美國專利第6,472,431號。 應進一步理解，GHB之化學穩定性受pH影響。因此，如本文中所闡述、具體而言如具體實例中所揭示之用於製備GHB之方法隨pH而變化。若pH為約6或更小，則雜質丁內酯(GBL)開始大量形成。pH大於約6.0之組合物較佳產生GHB之化學穩定性調配物。因此，化學穩定性GHB之較佳範圍將係約pH 6至約pH 9。然而，其中存在臨床上可接受量之GBL之任何pH或pH值範圍亦視為較佳的，且涵蓋於本發明中。 在某些實施例中，可將pH調整劑或緩衝劑添加至組合物。pH調整劑或緩衝劑之選擇可影響對微生物攻擊之抗性及/或GHB穩定性，如藉由可分析之GHB之降低所量測。pH經蘋果酸或其他酸調整或緩衝之GHB組合物對微生物生長及GHB之化學降解二者均具有抗性，且係較佳的。可選擇其他pH調整劑或緩衝劑。在此基礎上所選擇之調整pH之試劑可經歷味道測試研究。然而，本文中所揭示或如熟習此項技術者所已知之任何pH調整劑或緩衝劑視為可用於本文中所揭示之組合物或調配物。當然，本文中所闡述或如熟習此項技術者所已知之任何鹽、矯味劑、賦形劑或其他醫藥上可接受之添加視為可用於本文中所揭示之組合物或調配物。
參見
美國專利第6,472,431號及Remington，The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, 2013，其每一者係以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，pH調整劑或緩衝劑係酸。在某些實施例中，pH調整劑或緩衝劑係無機酸或有機酸。在某些實施例中，pH調整劑或緩衝劑係選自由以下組成之群：蘋果酸、檸檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、鹽酸、磷酸、硫酸、磺酸及硝酸。在某些實施例中，pH調整劑或緩衝劑係蘋果酸。
參見
美國專利第6,472,431號。
5.2.2 調配物
本文中所揭示之水溶液通常包含有效量之如本文中所揭示之GHB或GHB之鹽或鹽混合物，其可溶解或分散於醫藥上可接受之載劑及/或水性介質中。 如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。此等介質及試劑用於醫藥活性物質之用途為業內所熟知。在任何習用介質或試劑與活性成分不相容之情況下，其在治療組合物中之使用係不適當的。可將補充相容性活性成分併入至組合物中。對於人類投與而言，製劑應滿足無菌性、熱源性、一般安全性及純度標準，如食品藥品管理局(FDA)所要求。
參見
Remington，The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, 2013。 在某些實施例中，本文中所揭示之組合物係以調配物、較佳地液體調配物來提供，但亦考慮固體調配物。對於賦形劑、著色劑、矯味劑或調配物之其他組分之任何實例；
參見
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, 2013。 在某些實施例中，調配物在化學上穩定且抵抗微生物生長。在某些實施例中，調配物不需要且可不含防腐劑。在某些實施例中，γ-丁內酯(GBL)之含量係調配物之0.1%或更少。然而，若添加防腐劑，則其可包括(但不限於)木糖醇、苯甲酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、沒食子酸丙酯BP、山梨酸、氯丁醇、二氫乙酸、一硫代甘油、苯甲酸鉀、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、醇、苯甲酸、氯化苄烷銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、苄醇、對羥苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶鎓、乙二胺、對羥苯甲酸乙酯、乙基香草醛(ethyl vanillin)、甘油、次磷酸、對羥苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、對羥苯甲酸丙酯、黃樟油、苯甲酸鈉、丙酸鈉、硫柳汞(thimerosal)及山梨酸鉀。較佳防腐劑可選自包含(但不限於)以下之群：木糖醇、苯甲酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯及山梨酸鉀。在本文中所揭示之某些組合物中，木糖醇尤佳，此乃因其用作防腐劑及甜味劑，係齲齒預防劑，致瀉性小於其他甜味劑，且推薦用於糖尿病。
參見
美國專利第8,324,275號及第8,952,062號，及Remington，The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, 2013，其每一者係以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，調配物適於經口投與。 在某些實施例中，調配物另外包含矯味劑。較佳之甜味劑或矯味劑將係微生物不可代謝的。尤佳之甜味劑或矯味劑將係碳水化合物，例如木糖醇及山梨醇。此等矯味劑包括(但不限於)阿拉伯樹膠糖漿、茴香腦、大茴香油、芳香酏劑、苯甲醛、複方苯甲醛酏、藏茴香、藏茴香油、小豆蔻油、小豆蔻籽、小豆蔻醑、複方小豆蔻酊、櫻桃汁、櫻桃糖漿、肉桂、肉桂油、肉桂水、檸檬酸、檸檬酸糖漿、丁香油、古柯(coca)、古柯糖漿、胡荽油、右旋糖、北美聖草(eriodictyon)、北美聖草流浸膏、芳香北美聖草糖漿、乙酸乙酯、乙基、香草醛、茴香油、姜、薑流浸膏、薑油樹脂、葡萄糖、甘油、甘草(glycyrrhiza)、甘草酏、甘草提取物、純甘草提取物、甘草流浸膏、甘草糖漿、蜂蜜、非酒精性酏、薰衣草油、柑橘提取物或油、檸檬油、檸檬酊、甘露醇、柳酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙酏、苦橙油、橙花油、橙花水、橙油、苦橙皮、甜橙皮酊、複方橙醑、複合物、橙糖漿、薄荷、薄荷油、薄荷醑、薄荷水、苯乙醇、樹莓汁、樹莓糖漿、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、糖精、糖精鈣、糖精鈉、洋菝葜(sarsaparilla)糖漿、山梨醇溶液、綠薄荷、綠薄荷油、蔗糖素、蔗糖、糖漿、瑞香草油、妥路香膠(tolu balsam)、妥路香膠糖漿、香草、香草酊、香草醛或野櫻桃糖漿。 在某些實施例中，調配物另外包含著色劑。較佳著色劑將係微生物不可代謝的。 在某些實施例中，調配物係以單一或多劑量方案投與。 以上調配物中之任一者可製備及/或包裝為粉狀或乾燥形式以用於在經口投與前與水性介質混合，或其可製備於水性介質中並包裝。在與水性介質混合後、較佳地製備溶液後，該等調配物對微生物生長及GHB至GBL之化學轉化二者均具有抗性，藉此增加水性介質中GHB之治療性調配物或GHB之鹽或鹽混合物之儲放壽命。然後，該等調配物提供可容易滴定之液體介質以用於量測欲投與患者之GHB或GHB之鹽或鹽混合物之劑量。組合物及製備方法之其他實施例闡述於下文及實例中。 在某些實施例中，尤其Na•GHB量介於40%與50%之間時，調配物存在於低體積之水溶液中。如本文中所闡述，對於單一GHB劑量之投與而言，「低體積」意指包括約100 mL或更少之水溶液，包括水性介質及任何沖咽或沖洗體積。較佳地，低體積係給予患者之總水性體積之介於約25 mL至75 mL之間或介於55 mL至65 mL之間。舉例而言，在某些實施例中，與Na•GHB之GHB調配物相比，具有降低鈉之調配物、需要較少之水性體積以便攝取之調配物更可口、提供較佳之患者順從性、更耐受及/或生物等效。熟習該等技術者應理解，25-100 mL (或約1-3盎司)之流體係稀釋本文中所揭示之調配物以便攝取、改良口味及/或「沖咽」GHB鹽之可接受量之水性溶劑。對於某些個體而言，投與體積降低提供改良之夜間投用方案，其可緩和與睡前飲用液體相關之不希望之副作用，例如尿床、不安及/或其他睡眠時間擾亂。 若適當，本文中所揭示之GHB或GHB之鹽或鹽混合物可經凍乾以便更易於調配至期望媒劑或介質中。GHB或其鹽亦可經調配用於非經腸投與，例如，經調配用於經由靜脈內、動脈內、肌內、皮下、病灶內、腹膜內或其他非經腸途徑注射。熟習此項技術者鑒於本揭示內容將知曉包含含有GHB或其鹽作為活性組分或成分之水溶液之醫藥組合物的製備。通常，此等組合物可製備為呈液體溶液或懸浮液形式之可注射物。亦可製備適於用以在注射前添加液體時製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可經乳化。 適於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括(例如)水性丙二醇之調配物；及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下該形式必須無菌且其流動程度必須使其具有易注射性。其必須在製造及儲存條件下穩定且必須針對諸如細菌及真菌等微生物之污染作用進行防腐。 呈游離酸或藥理學上可接受之鹽形式之活性化合物之溶液可在適當地與羥丙基纖維素及/或醫藥上可接受之表面活性劑混合之水中製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑可含有防腐劑以進一步防止微生物生長。 載劑亦可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇或諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂(例如包衣)等物質、在分散液之情形下藉由維持所需粒徑，及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。防止微生物之作用可藉由本文中所闡述或如熟習此項技術者所已知之任何防腐劑來實現，該等防腐劑包括各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類。在許多情形下，將較佳包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁)來實現。 無菌可注射溶液係藉由在適當溶劑中併入所需量之活性化合物與(視需要)上文所列舉之多種其他成分，之後進行過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將各種經滅菌之活性成分併入至無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有基本分散介質及所需之來自上文所列舉之彼等之其他成分。在使用無菌粉末來製備無菌可注射溶液之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其自預先經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外期望成分之粉末。亦考慮製備用於直接注射之更濃或高度濃縮之溶液，其中設想使用DMSO作為溶劑(儘管現在DMSO可不係容許之人類藥物)以產生極快速滲透，從而將高濃度之活性藥劑遞送至較小區域。 調配後，溶液將以與劑量調配物相容之方式及以治療有效之此量投與。調配物易於以多種劑型投與，例如上文所述之可注射溶液類型，但亦可採用藥物釋放膠囊及諸如此類。 舉例而言，對於在水溶液中之非經腸投與，若需要，該溶液應經適當緩衝並首先用足夠之鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。該等特定水溶液尤其適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內投與。就此而言，熟習此項技術者鑒於本揭示內容將知曉可採用之無菌水性介質。舉例而言，可將一個劑量溶解於1 mL等滲NaCl溶液中且添加至1000 mL流體或在提議之輸注位點注射(例如，參見「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第15版, 第1035-1038頁及第1570-1580頁)。端視於所治療個體之病狀，劑量之一些變化將必然發生。無論如何，負責投與之人將確定個別個體之適當劑量。 GHB可在本文中所揭示之調配物及/或醫藥組合物中製備以在投與患者時每劑量包含約100至約10,000毫克。典型劑量範圍為大約4.5-9 g/天；
參見
Xyrem®產品插頁。其他劑量範圍包括6-8 g/天，可投與多劑量或單一劑量，但通常每天給予兩個分開劑量。Xyrem®說明書推薦兩個平均分開之劑量。 除經調配用於非經腸投與(例如靜脈內或肌內注射)之醫藥組合物以外，其他醫藥上可接受之形式包括(例如)錠劑或其他固體；脂質體調配物；時間釋放膠囊，例如持續或延遲釋放形式，包括珠粒、糰粒或樹脂；及目前使用之任何其他形式，包括乳霜，其然後可與水性介質混合以用於經口投與。 亦可使用關於本文中所揭示之醫藥組合物及/或調配物之經鼻溶液或噴霧劑、氣溶膠或吸入劑。經鼻溶液通常係設計為以滴劑或噴霧劑投與鼻道之水溶液。經鼻溶液經製備以使得其在許多方面類似於經鼻分泌物，從而維持正常纖毛作用。因此，經鼻水溶液通常等滲且略微緩衝以維持5.5至6.5之pH，但涵蓋本文具體實例中所揭示之其他pH範圍，例如pH 3至約pH 9或pH 6至約7.5。另外，防腐劑(類似於眼用製劑中所使用之彼等)及適當藥物穩定劑(若需要)可包括於調配物中。已知各種市售經鼻製劑，且包括(例如)抗生素及抗組織胺，並用於氣喘預防。 較佳經口調配物可包括此等通常採用之賦形劑，例如醫藥等級之木糖醇、甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂及諸如此類。該等組合物可採取溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、持續釋放調配物或粉末之形式以與水性介質混合。在某些界定實施例中，經口醫藥組合物將包含惰性稀釋劑或可同化之食用載劑，或其可封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中，或其可壓製成錠劑，或GHB或其鹽可與本文中所闡述之賦形劑、鹽、矯味劑或任何其他組分分開包裝或與其組合包裝，以與用於經口或可注射調配物之水性介質混合，或其可與飲食中之食物(亦即飲料)一起直接併入。 對於經口治療投與而言，可將活性化合物與賦形劑一起併入且以錠劑、經頰錠劑(tablet或tab)、糖錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及諸如此類之形式使用，以與水性介質混合。此等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可有所變化且可便捷地介於單位重量之約2%至約75%之間或較佳介於25-60%之間。活性化合物在此等治療可用組合物中之量應使得將獲得適宜劑量。 錠劑、糖錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有以下各項：黏合劑、天然黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠或合成聚乙酸乙烯酯；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如可添加蔗糖、乳糖或糖精或天然或合成矯味劑。當劑量單位形式係用於與特定體積之水性介質混合之膠囊時，其除以上類型之材料以外亦可含有液體載劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式改良劑量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可經糖、天然或合成聚合物或二者包衣。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖、防腐劑、染料及/或矯味劑。 本文中所揭示調配物之一個實施例可係具有不同釋放性質之固體。一個實施例係為用於立即釋放之錠劑之單位劑型，其包含相對較高重量百分比之羥丁酸鈉與相對較低重量百分比之總賦形劑之組合。此容許錠劑在每一錠劑中含有/遞送醫藥上有效量之羥丁酸鈉，其中遞送特徵類似於液體形式之遞送特徵。錠劑與液體形式生物等效。
參見
美國專利第8,771,735號及第8,778,398號。其他實施例提供用於遞送GHB或其鹽之受控釋放劑型。受控釋放劑型可在單一單位劑型中併入受控釋放及立即釋放調配物二者。
參見
美國公開案第2012/0076865號。另一實施例包括使用混合在一起之立即釋放及受控釋放形式或一個接一個使用。在一個實施例中，立即釋放部分可介於10-50%之間或介於20-30%之間，且受控釋放部分佔剩餘量。在一些實施例中，不同鹽之量在立即或受控釋放部分之每一者中可不同。 另外，預期來自上文所列舉之彼等或實例中、或本文中所闡述或如熟習此項技術者所已知之任何醫藥上可接受之組合物或載劑中之任何賦形劑、鹽、酸、pH調介、調整或緩衝化合物或試劑、矯味劑、溶液、溶劑、分散液、甘油、二醇、油、抗細菌劑及抗真菌劑、抗生素及抗組織胺、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑或任何其他添加劑或成分用於本文中所揭示之醫藥組合物之水性介質或固體形式中。該等組合物中之一或多者可與GHB或其鹽一起包裝，或在消耗之前與GHB或其鹽分開包裝。若分開包裝，則可用醫藥組合物可藉由在消耗之前將GHB或其鹽與其他組分及水性介質混合來獲得。此等組分可以下文所闡述之套組包裝。 本文亦提供包含GHB或GHB之鹽或鹽混合物之治療套組，如本文中所揭示。此等套組在適宜容器中將通常含有GHB或其鹽之醫藥上可接受之調配物。套組可具有單一容器，或其可具有用於每一組分之不同容器，或用於各種組分組合之不同容器。 當套組之組分係以一或多種液體調配物提供時，液體調配物係水性介質，其中無菌水溶液尤佳。亦可將醫藥組合物調配成可注射之組合物。在該情形下，容器器件本身可係注射器、吸量管、小瓶、安瓿(ampule)或其他此相似裝置，可將調配物自此施加至身體之感染區域、注射至動物中或甚至施加至套組之其他組分且與其混合。 然而，套組之組分可作為乾燥粉末提供。當試劑或組分係作為乾燥粉末提供時，該粉末可藉由添加適宜溶劑來重構。設想溶劑亦可提供於另一容器器件中。 容器器件將通常包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、小袋注射器或其他容器器件，其中放置調配物或其組分，較佳地適當分配。套組亦可包含第二個用於容納無菌、醫藥上可接受之緩衝劑或其他稀釋劑之容器器件。 套組通常亦將包括用於容納用於商業銷售之呈封閉限制形式之小瓶之器件，例如期望小瓶保存於其中之注射或吹塑成型塑膠容器。 在某些實施例中，套組含有一或多瓶包含GHB或其鹽之液體調配物、兩個具有兒童安全蓋之投用杯、液體量測裝置及用藥指南。 在某些實施例中，套組含有兩種於獨立瓶中之不同GHB調配物。在某些實施例中，套組含有兩瓶包含GHB或其鹽之液體調配物，其中兩種不同調配物提供於至少兩個獨立瓶中。在某些實施例中，套組含有兩瓶或更多瓶包含GHB或其鹽之液體調配物，其中兩種不同調配物提供於至少兩個獨立瓶中，且其中亦提供兩個具有兒童安全蓋之投用杯、一或多個液體量測裝置及用藥指南。較佳地，該兩種不同調配物係包含水溶液之第一劑調配物，該水溶液係兩種或更多種GHB鹽之混合物，該混合物包含少於50%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽；及包含水溶液之第二劑調配物，其含有50%至約80%之Na•GHB且進一步含有一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽。 不管容器之數量或類型如何，套組亦可包含用於幫助將醫藥組合物注射/投與或置於動物體內之器具或與其一起包裝。此一器具可係飲用杯、注射器、吸量管或任何此種醫學上批准之遞送媒介。倘若套組中提供兩種或更多種調配物，則器具或調配物中之一或多者可視情況進行色彩匹配或經標記以指示其中含有該兩個劑量中的哪個劑量。此外，藥品容器可藉由色彩、形狀或其他鑑別特徵來區分。可將容器捆綁在一起(例如，藉由收縮包裝)或以使誤放最小化或阻止為分配一種產品用於兩次投用之方式組裝至套組中。倘若兩種或更多種調配物係作為顆粒或其他快速溶解劑型提供，則具有穿孔分隔物之連體藥袋(twin sachets)可有助於劑量製備。該等可標記(例如)為「第1劑」及「第2劑」。 此外且為在投與之前區分所製備之調配物，調配物中之一者或兩者可包括矯味劑、氣味劑或著色劑以使其與另一者實質上不同。添加劑亦可分開提供於套組中，使得其可在每一調配物即將分配之前或分配之後添加至水。此外，用於每一劑量之投與裝置可基於多個特徵(例如色彩、形狀等)來區分，使得患者可容易地投與每一劑量。
5.2.3 治療方法
本文所提供之所有醫藥組合物及調配物均可用於本文所提供之所有方法中。舉例而言，本文所提供之醫藥組合物及調配物可用於本文所提供之用於治療所有疾病、病症或病狀之所有方法中。因此，本文所提供之醫藥組合物及調配物係作為藥劑使用。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物及調配物係用於治療已診斷為患有嗜睡病之患者之猝倒症或日間嗜睡的方法中。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物及調配物係用於治療已診斷為患有嗜睡病之患者之猝倒症或日間嗜睡的方法中。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物及調配物係用於治療適於藉由GHB治療之個體之疾病或病狀的方法中，其包含投與本文中所揭示之醫藥組合物或調配物。 本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物及調配物亦視為可用於治療患者之該等病症或病狀中之任一者。GHB亦已單獨用作患有晚期癌症之患者之麻醉劑。GHB已與其他鎮痛藥、精神安定劑或與閾下巴比妥酸鹽劑量一起用作麻醉劑。亦預期本文中所揭示之醫藥組合物及調配物可用作麻醉劑、安眠藥或催眠劑。進一步預期本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物及調配物可與鎮痛藥、精神安定劑或巴比妥酸鹽組合使用以用作麻醉劑。參見美國專利第6,472,431號之結尾處所闡述之方法。 本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物及調配物可藉由本文中所闡述之任何方式(具體而言部分「調配物」及實例中所闡述之彼等)或藉由如熟習此項技術者所已知之任何方式來製備及投與。 因此，在某些態樣中係治療方法，其包含向患者投與本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物或調配物。 在某些實施例中，本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物或調配物可用於治療已診斷為患有嗜睡病之患者之猝倒症或日間嗜睡。 在某些實施例中，本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物或調配物可用於治療對GHB有反應之病狀，例如諸如呼吸中止、睡眠時間擾亂、嗜睡病、猝倒症、過度日間嗜睡(EDS)、睡眠麻痹、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣等睡眠病症。 因此，在某些實施例中，本文提供治療適於藉由GHB治療之個體之疾病或病狀之方法，其包含投與本文中所揭示之醫藥組合物或調配物。 在某些實施例中，本文亦提供治療適於用GHB治療之疾病或病狀之方法，其中該方法包含向患者投與包含50%至約80%之Na•GHB之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈經口劑型且其中該醫藥組合物之投與所產生之GHB Cmax與Na•GHB之Cmax生物等效。在某些實施例中，該醫藥組合物不包含實質量之Mg•(GHB)
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或Ca•(GHB)
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。在某些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：睡眠病症、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素含量降低、焦慮、痛覺缺失、神經病症(例如帕金森氏病及抑鬱症)、內分泌擾亂、組織之低氧或缺氧症(例如來自中風或心肌梗塞)或顱內壓位準增高。在較佳實施例中，該疾病係猝倒症及/或嗜睡病。在某些實施例中，該疾病或病狀係選自由纖維肌痛及諸如以下等睡眠病症組成之群：呼吸中止、睡眠時間擾亂、嗜睡病、猝倒症、過度日間嗜睡(EDS)、睡眠麻痹、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣。 在某些實施例中，約50%至約80%之Na•GHB之鹽混合物進一步包含一或多種選自由K•GHB及Ca•(GHB)
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組成之群之鹽。 在某些實施例中，本文亦提供治療適於用GHB治療之疾病或病狀之方法，其中該方法包含向患者投與包含少於100 mL水溶液之GHB之醫藥組合物，其中該水溶液包含兩種或更多種GHB鹽之混合物，該混合物包含介於40%與50%之間之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽。在某些實施例中，該疾病係猝倒症及/或嗜睡病。 在某些實施例中，在投與患者時，該醫藥組合物所產生之GHB Cmax係在Na•GHB之Cmax的10%內。在某些實施例中，在投與患者時，Cmax係在包含約相同量之100% Na•GHB之醫藥組合物之Cmax的10%內。在某些實施例中，在投與患者時，該醫藥組合物所產生之GHB Cmax與Na•GHB之Cmax生物等效。在某些實施例中，在投與患者時，該醫藥組合物與包含約100% Na•GHB之醫藥組合物生物等效。在某些實施例中，在投與患者時，AUC係在包含約相同量之100% Na•GHB之醫藥組合物之AUC的10%內。在某些實施例中，該醫藥組合物不包含實質量之Mg•(GHB)
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或Ca•(GHB)
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。在某些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：睡眠病症、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素含量降低、焦慮、痛覺缺失、神經病症(例如帕金森氏病及抑鬱症)、內分泌擾亂、組織之低氧或缺氧症(例如來自中風或心肌梗塞)或顱內壓位準增高。在較佳實施例中，該疾病係猝倒症及/或嗜睡病。在某些實施例中，該疾病或病狀係選自由纖維肌痛及諸如以下等睡眠病症組成之群：呼吸中止、睡眠時間擾亂、嗜睡病、猝倒症、過度日間嗜睡(EDS)、睡眠麻痹、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣。 在某些實施例中，治療方法包含投與本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物或調配物。 在某些實施例中，該方法包含以多劑量方案經口投與本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之醫藥組合物或調配物。 在某些實施例中，多劑量方案包含一或多個如下之步驟：(i) 用水性介質稀釋包含約409 mg/mL之γ-羥基丁酸鹽(GHB)之水溶液以提供第一劑之鹽混合物； (ii) 用水性介質稀釋包含約409 mg/mL之GHB之水溶液以提供第二劑之鹽混合物；(iii) 向患有嗜睡病之患者經口投與該第一劑；及(iv) 在該第一劑後2.5至4小時內向患有嗜睡病之該患者經口投與該第二劑。第一及/或第二劑可根據標籤上之說明適當地投與。 在某些實施例中，向患者投與兩個夜間劑量之GHB或其鹽。 在某些實施例中，第一劑GHB鹽係包含兩種或更多種GHB鹽混合物之水溶液之GHB的醫藥組合物，該混合物包含少於40%之Na•GHB，且進一步包含一種、兩種、三種或更多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽，且其中該第一劑係在進食4小時內投與且所產生之GHB Cmax小於Na•GHB之Cmax；且第二劑GHB鹽係包含兩種或更多種GHB鹽混合物之GHB之醫藥組合物，該混合物包含至少50%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽，且其中該第二劑所產生之GHB Cmax實質上等效於Na•GHB之Cmax。在某些實施例中，多劑量方案包含一或多個如下之步驟：(i) 用水性介質稀釋包含兩種或更多種GHB鹽之混合物之水溶液，該混合物包含0%至40%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽，以提供第一劑GHB鹽； (ii) 稀釋包含兩種或更多種GHB鹽之混合物之水溶液，該混合物包含約50%至約80%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之鹽，以提供第二劑GHB鹽；(iii) 向適於用GHB治療之患者經口投與該第一劑；及(iv) 在該第一劑後2.5至4小時內向該患者經口投與該第二劑。在較佳實施例中，適於用GHB治療之患者患有猝倒症或嗜睡病。 在某些實施例中，第一劑包含含有少於40%之Na•GHB及至少兩種選自K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
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之群的其他GHB鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，第一劑係在進食4小時內投與。在某些實施例中，混合物進一步包含兩種或更多種選自由K•GHB、Ca•(GHB)
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及Mg•(GHB)
2
組成之群之鹽。 在某些實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：睡眠障礙、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素含量降低、焦慮、痛覺缺失、神經病症、內分泌失調、組織之低氧或缺氧症及顱內壓位準增高。 在某些實施例中，第一劑GHB鹽係包含少於100 mL水溶液之GHB之醫藥組合物，該水溶液包含三種GHB鹽之混合物，該混合物包含少於50%之Na•GHB，且進一步包含一或多種選自介於10-60%之間之K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
之鹽，且其中該第一劑係在進食4小時內投與且所產生之GHB Cmax小於Na•GHB之Cmax。 在某些實施例中，第二劑GHB鹽係包含水溶液之GHB之醫藥組合物，該水溶液包含50%至約80%之Na•GHB及介於10-60%之間之K•GHB、Ca•(GHB)
2
及Mg•(GHB)
2
，且其中該第二劑之投與所產生之GHB Cmax與Na•GHB之Cmax實質上生物等效。在某些實施例中，第二劑GHB鹽係包含水溶液之GHB之醫藥組合物，該水溶液包含50%至約80%之Na•GHB之混合物，且其中該第二劑之投與所產生之GHB Cmax與包含Na•GHB之組合物實質上生物等效。 在某些實施例中，以兩個分開劑量向患者投與4.5克/天及9克/天。 在某些實施例中，以兩個分開劑量向患者投與6克/天及8克/天。 在某些實施例中，疾病或病狀係選自由以下組成之群：睡眠病症、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素含量降低、焦慮、痛覺缺失、神經病症(例如帕金森氏病及抑鬱症)、內分泌擾亂、組織之低氧或缺氧症(例如來自中風或心肌梗塞)或顱內壓位準增高。 然而，應理解，對於任一特定患者而言，具體劑量量及劑量頻率可有所變化且將取決於多種因素，該等因素包括代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及經歷療法之主體。
5.2.4 製備方法
在某些態樣中，本文提供一些製備本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之組合物或調配物之例示性方法。若干種不同之製備方法已報導於文獻中(例如，參見美國專利第4,393,236號；第4,983,632號；第6,472,431號；第8,461,203號；第8,591,922號；第8,901,173號；及第9,132,107號；及美國公開案第2016/0058720號，其每一者係以全文引用的方式併入；
亦參見
Ferris及Went，2012,
Forensic Science International
216: 158-162)。熟習此項技術者將認識到，該等方法可併入本文中所揭示之包含GHB之混合鹽之組合物或調配物之製備中。熟習此項技術者應知曉其他方法。 在某些實施例中，GHB鹽之混合物可藉由使GBL與以下鹼中之一或多者之水性混合物直接反應來製得：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂。反應之後，然後可將混合物在輕微真空下過濾。 在某些實施例中，使用諸如水等溶劑(例如)藉由調整混合物中水之量來將GHB鹽混合物溶解至期望濃度。 在某些實施例中，GHB鹽溶液之濃度係藉由使用標準方法(例如蒸發器、逆滲透及熟習此項技術者已知之類似技術)濃縮混合物來調整。 在某些實施例中，製備方法包含使γ-丁內酯(GBL)與一或多種選自由以下組成之群之鹼反應：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂及氫氧化鈣。 在其他實施例中，製備方法包含(例如)使GBL與碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鎂中之一或多者反應，以提供羥丁酸鈉、羥丁酸鉀及羥丁酸鎂(Na•GHB、K•GHB及Mg•(GHB)
2
)混合物。此等實施例尤其適於在採用鈉、鉀及/或鎂之碳酸鹽時避免碳酸鈣沈澱。 在其他實施例中，羥丁酸鈣之溶液可藉由與裝載有期望陽離子之陽離子交換樹脂之混合物進行交換來轉變為羥丁酸鹽之混合物。或者，當鈣鹽實際上不溶時，羥丁酸鈣之溶液可藉由與其他陽離子之酸鹽混合物一起沈澱來轉變為羥丁酸鹽之混合物。在過濾或其他方式去除所沈澱之鈣鹽或交換之陽離子交換樹脂後，獲得混合之羥丁酸鹽溶液。 在其他實施例中，與羥丁酸鹽相關之陽離子之混合物可包括質子。此可以與上文所闡述之陽離子交換或置換沈澱類似之方式達成，唯分別採用H型陽離子交換樹脂或沈澱陰離子之游離酸或部分中和鹽。理想地，為促進化學穩定性，此等實施例應以固體形式產生，且在投與時懸浮或溶解於水中。在另一實施例中，可攝取未溶解之固體(交換之陽離子樹脂或沈澱之鹽)，其中所提供之劑量亦不在GI道中明顯溶解。 在某些實施例中，反應係在單一容器中進行。舉例而言，Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
之混合物可藉由將GBL直接添加至含有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂及氫氧化鈣之水性混合物之單一容器來製得。 在某些實施例中，反應係在多個容器中進行，且隨後將產物合併。舉例而言，Ca•(GHB)
2
可藉由將GBL直接添加至氫氧化鈉水溶液並將產物與Mg•(GHB)
2
合併來製得。 在某些實施例中，製備方法包括製備本文中所揭示之醫藥組合物及調配物之方法。 本發明包括以下實例以展示本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表本發明者發現在實踐本發明中運行良好之技術，且因此可視為構成其實踐之較佳模式。然而，熟習此項技術者鑒於本揭示內容應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍之情形下對所揭示之具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或類似之結果。
6. 實例 實例 1 ：混合羥丁酸鹽溶液之合成
以下合成實例提供羥丁酸鹽混合物之例示性合成。合成羥丁酸鹽混合物之替代方法、包括合成羥丁酸鹽之其他鹽之方法闡述於下文中；熟習此項技術者將明瞭其他替代合成方法。
亦參見
美國專利第8,461,203號；第8,591,922號；第8,901,173號；及第9,132,107號；及美國公開案第2016/0058720號；其每一者係以全文引用的方式併入。混合之羥丁酸鹽溶液可便捷地藉由至少兩種方法來製得。當期望多種不同調配物時，熟習此項技術者可將具有相同莫耳羥丁酸鹽濃度之個別鹽之溶液混合以達到期望陽離子摻合物。另一方面，對於商業實施方案或單批製造而言，可以期望陽離子比例實施GBL與兩種或更多種鹼之一鍋式反應。兩種方法均闡述於下文中。 對於鹽混合物之莫耳當量及%wt/wt之實例計算亦顯示於下表1中。
表 1
：實例計算
實例 1.1 ：製造混合鹽溶液
如下製備羥丁酸鹽強度相同(409 mg/mL)之四種個別之羥丁酸鹽溶液： 羥丁酸鎂(Mg•(GHB)
2
)溶液係藉由將124.6 g水及20.36 g氫氧化鎂合併於磁力攪拌下之250 mL方形玻璃瓶中來製得。然後將58.04 g GBL添加至鹼懸浮液且然後在攪拌下加熱至80℃。4小時後，pH驗證指示反應完成(pH 8.5)。添加水以補償蒸發。然後將反應混合物離心，且在真空下藉助0.45 µ PVDF Stericup過濾上清液。濾液之pH為8.1。產量：177.4 g溶液。分析(HPLC-UV)：100.1% 羥丁酸鉀(K•GHB)溶液係藉由將60.10 g氫氧化鉀添加至磁力攪拌之250 mL方形玻璃瓶中之144.01 g水來製得。完全溶解後，將78.52 g GBL稱重至單獨玻璃燒杯。初始添加大約一半之GBL，其中瞬間反應，且然後將溶液於冰水中冷卻至大約30℃。然後在攪拌下添加其餘部分之GBL，並將溶液在60℃下維持2.5小時。pH為13.5。然後藉由添加10% HCl溶液將pH調整至8.1。添加水以恢復初始反應物料。然後將溶液在真空下藉助0.45 µ PVDF Stericup過濾。產量：281.8 g溶液。分析(HPLC-UV)：98.6%。 羥丁酸鈣(Ca•(GHB)
2
)溶液係藉由將210.5 g水及45.41 g氫氧化鈣合併於磁力攪拌下之500 mL方形玻璃瓶中來製得。接下來，在攪拌的同時緩慢添加102.41 g GBL，且然後在溫度控制熱板(表面設定點為約183℃)上將反應維持在80℃下。2小時後，使混合物冷卻並添加水以補償蒸發。將溶液離心，且然後在真空下藉助0.45 µ PVDF Stericup過濾上清液。濾液之初始pH為10.5，並藉由添加10% HCl溶液調整至7.9。產量：328.6 g溶液。分析(HPLC-UV)：99.0% 羥丁酸鈉(Na•GHB)溶液係藉由將46.6 g氫氧化鈉添加至於磁力攪拌下之500 mL方形玻璃瓶中之200.1 g水來製得。將99.00 g GBL稱重至單獨燒杯。在氫氧化鈉完全溶解後，將約一半之GBL添加至反應混合物，此使其加熱。於冰水中冷卻至約30℃之後，添加剩餘GBL，且然後使其在熱板上在60℃下在攪拌下反應2小時。反應後之pH為12.36，且藉由添加10% HCl溶液調整至8.13。添加水以恢復初始反應物料。然後將溶液在真空下藉助0.45 µ PVDF Stericup過濾。產量：340.3 g。分析(HPLC-UV)：100.6%。 對於以下每一期望之羥丁酸鹽混合物，利用經口投用注射器將個別溶液在攪拌下以容積方式摻和至250 mL玻璃燒杯中。在適用情況下，摻和順序為羥丁酸鈉、羥丁酸鉀、羥丁酸鈣且然後羥丁酸鎂。然後添加178 mg蔗糖素並溶解。目標陽離子摻合物(以當量計)及所用個別溶液之體積示於下表2中。
表 2
：目標陽離子摻合物及例示性溶液之體積
實例 1.2 ：直接、一鍋式反應法以達成各種混合物
為達成羥丁酸鹽之任何組合，調整化學計量計算以反映(a) 個別鹼之強度及(b) 對於最弱鹼(鈣或鎂)之過量使用。以上實例中所使用鹼之強度為99.7% (NaOH)、86.0% (KOH)、99.0% (Ca(OH)
2
)及98.5% (Mg(OH)
2
)。作為存在之最弱二價鹼(鈣或鎂，以此優先順序)，以1%過量施加。端視分析值之置信度或分配至過程之可重複性而定，可需要更大或更小之過量。較大之過量將增加反應完成之置信度，但會產生更多過濾負荷。較小之過量可能不能充分地完成反應，從而導致高於期望GBL量。 為製備在組成上與實例1.1之彼等大致相當之150 mL批次，化學計量係如下表3中所示。
表 3
：用於例示性溶液之鹼之化學計量
將水稱重至具有攪拌子之配衡250 mL燒杯中。接下來，稱重鹼且若適用則以鈉、鉀、鈣及鎂之順序添加。在添加氫氧化鈉或氫氧化鉀之後，攪拌混合物直至觀察到完全溶解為止。所需過量係在裝填各別鹼之同時添加。接下來，緩慢添加51.27 g之GBL，同時監測溫度並攪拌。若溫度超過約80℃，則使GBL添加減慢直至溫度冷卻至約60℃為止。在GBL添加完成後，將設置移至60℃環境室以完成反應。(或者，可採用溫度控制熱板。) 氫氧化鈉及氫氧化鉀幾乎立即與GBL反應。Ca(OH)
2
在60℃下需要約1 h反應，且Mg(OH)
2
在80℃下需要約3 h或在60℃下需要過夜(12 h)。因此，將缺少Mg(OH)
2
(507-A及507-D)之混合物在60℃下保持約1 h。將混合物507-G及507-C 在60℃下保持過夜或在80℃下保持3 h。 反應後，添加水以補償蒸發且恢復原始反應物料(淨178.5 g)。然後將反應混合物離心，之後藉助0.45 µ PVDF Stericup真空過濾。最後，根據需要用10% HCl溶液將pH調整至8.0之值。對於含有鎂之混合物而言，若pH低於9，則不需要進行調整。最後，添加0.18 g之蔗糖素且溶解至溶液中。
實例 2 ：調配物之藥物動力學測試
此實例提供用於本文中所揭示之調配物之生物等效性測試之方案及結果。與作為參考之Xyrem®相比，對各種混合之鹽調配物實施四組生物等效性測試。除非另有說明，否則此實例及隨後實例之羥丁酸鹽濃度係以「莫耳當量百分比」基準來表示。此外，在適用情況下，在表及圖中： • 「治療」係指調配物及投用方案(進食或禁食)，其中各種調配物以相當於4.5 g羥丁酸鈉之劑量測試。 • 「N」係指獲得可評估結果之個體數量 • 「Vol」係指與9 mL劑量之藥物產品一起給予之投與體積(mL) • 「Cmax」係指在個別患者中所達成之最大血漿濃度(以mg/L或ug/mL羥丁酸鹽計)之平均值 • 「Cmax比率」係指Cmax值與禁食狀態Xyrem®之Cmax值相比之比率且表示為百分比 • 「AUC」係指血漿對時間(濃度高於定量限處之最後時間點或向外突出至無限時間)之曲線下面積且以h*mg/L之單位表示。 • 「AUC比率」係指AUC與禁食狀態Xyrem®之AUC之比率且表示為百分比 • 「Na」、「K」、「Ca」及「Mg」分別係指給定調配物之鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子含量(以莫耳當量%計)。
實例 2.1 ：調配物「 O 」之測試
調配物「O」以409 mg/mL混合鹽濃度或409 mg/mL羥丁酸鹽製造為(當量%) 8%羥丁酸鈉、23%羥丁酸鉀、48%羥丁酸鈣及21%羥丁酸鎂。將該四種鹼懸浮或溶解於水中，然後添加γ丁內酯並將反應混合物在80℃下保持約3小時。隨後，使混合物冷卻且然後深度過濾，碳過濾，且然後流過精細過濾器(polishing filter)。最後，將蔗糖素於最終溶液中添加至0.1% w/v之程度。 測試調配物「O」在禁食以及進食狀態下相對於Xyrem® (調配物「X」，具有與「O」相同之莫耳濃度及相當pH之市售羥丁酸鈉溶液)之生物等效性。該研究符合FDA食物效應研究導則(「Guidance for Industry: Food-Effect bioavailability and Fed Bioequivalence Studies」，FDA 2002年12月)，其係以全文引用的方式併入本文中。在禁食及進食治療兩者中，導則指示藥物產品應以240 mL之水投與。招募36名患者且34名患者成功完成。結果示於圖1及下表4中。
表 4
：使用240 mL液體體積，研究13-010中之條件及結果
實例 2.2 ： Xyrem
®
及調配物「 O 」之摻合物之測試
作為對實例2.1中所闡述之研究之延伸，以兩種不同比例來測試相同調配物「O」及Xyrem®參考，以確定是否可以相同比例之三種非鈉陽離子(但鈉含量更高)來達成生物等效性。招募新的患者進行單一劑量交叉研究，但該研究係以與實例2.1相當之方式另外實施，唯評估較少之患者。結果係作為平均值表示示於圖2及表5中。即使在49%鈉下亦未達成生物等效性(該調配物之置信區間係介於73.8-97.5%之間)。
表 5
：使用240 mL液體體積，研究13-010第2部分中之條件及結果
實例 2.3 ：替代陽離子摻合物之測試
為測試某些陽離子之負效應且亦研究其他四陽離子摻合物，在涉及35名患者之交叉禁食狀態生物等效性研究中測試實例1.1之調配物。與先前兩個實例形成對比，將投與體積降低至60 mL。結果示於圖3及表6中。 令人驚訝的是，如圖3及表6中所顯示，具有50%鈉之調配物507-D由於其具有92%之Cmax比率及與Xyrem®相比幾乎相同之平均血漿曲線而滿足生物等效性標準。相比之下，調配物507-A及507-C (二者均具有33%之鈉但不同之處在於不包括鉀或鎂)具有幾乎相同且較低之Cmax值(分別78%及76%)，且因此不滿足生物等效性標準。
表 6
：使用60 mL液體體積，n=35名患者，研究15-008中之條件及結果
實例 2.4 ：測試稀釋體積之效應
具有50%鈉且以60 mL體積測試之調配物507-D與Xyrem®生物等效，而具有49%鈉且以240 mL體積測試之實例2.2之四陽離子摻合物不生物等效。該兩個結果之間之差異在統計學上顯著且有意義。為確定投與體積是否影響調配物之行為或如何影響調配物之行為，在三種治療(禁食，給予60 mL體積、禁食，240 mL體積及進食，60 mL體積)中測試調配物「O」並與Xyrem®進行比較。因此，在食物效應生物等效性研究中以交叉方式投與六種治療，涉及33名患者。結果顯示於圖4及表7中。 作為投與體積之結果，主要PK參數(Cmax及AUC)差異極小；然而，當在禁食下給予時，Xyrem®在兩個體積之平均血漿曲線看起來存在差異(圖4)。
表 7
：研究JZP258-101，n=33名患者之結果
儘管在單一研究中並未直接挑戰稀釋體積對食物效應之效應，但對於調配物「O」及Xyrem®，可對來自兩項交叉研究之數據進行比較。表8顯示來自研究JZP258-101之60 mL稀釋體積及來自研究13-010第1部分之240 mL稀釋體積之數據之比較。結果指示，與Xyrem®相比，調配物「O」具有降低之食物效應，且在兩種情形下，較高之稀釋體積具有較小之食物效應。
表 8
：60 mL及240 mL稀釋下之食物效應之比較
以類似方式，可進行跨研究之禁食數據之比較。圖5A顯示Cmax比率隨調配物中之鈣百分比而變化。圖5B顯示Cmax比率隨調配物中之鈉百分比而變化。使用JMP軟體(SAS Institute)藉由對主要效應及鈣%與投與體積之相互作用進行逐步回歸來獲得鈣模型。投與體積及其相互作用二者作為無意義項均有所下降。(採用鈣%及稀釋濃度(其係體積依賴的)之替代模型過程並未提供更佳擬合。)結果具有顯著缺適性。 另一方面，當慮及鈉含量及鈉稀釋濃度(及相互作用)時，獲得對結果之顯著更佳擬合。所有三個項在90%或更佳置信度下均顯著，而經稀釋鈉濃度之主要效應在三者中顯著性最低。鈉含量及其與稀釋鈉濃度之相互作用分別高度顯著。該模型擬合示於圖5B中。
實例 3 ：相隔 4 小時投用之兩種調配物之預期藥物動力學
以下提出之測試治療係由投與先前實例之調配物「O」且在4小時後投與第二劑調配物「507-D」組成。參考治療係由以相同方式給與之Xyrem®組成。測試及參考治療具有相同之羥丁酸鹽劑量，且係在晚上晚餐後大約兩小時於60 mL水中投與。血漿係以與先前實例相同之間隔取樣。 結果可基於先前實例中所呈現之單一劑量PK評估藉由假定每一劑量之加性貢獻來估計。與在相同條件下給予之參考Xyrem®之彼等結果相比，預期結果示於圖6中。
實例 4 ：微生物攻擊
此實例展示，具有低鈉之混合羥丁酸鹽展示可接受之對微生物生長之抗性。根據USP＜51＞測試pH值為8之具有以莫耳當量計8%羥丁酸鈉、23%羥丁酸鉀、48%羥丁酸鈣及21%羥丁酸鎂鹽(Na•GHB、K•GHB、Mg•(GHB)
2
及Ca•(GHB)
2
)且總濃度為409 mg/mL羥丁酸鹽之溶液之抗微生物有效性。用五種微生物中之每一者對個別樣品進行接種且在20-25℃下儲存28天。在第7天、第14天及第28天時，微生物列舉測試揭示所有菌株均有效減少，如下表9中所顯示。
表 9 ：
8% Na•GHB、23% K•GHB、48% Ca•(GHB)
2
及21% Mg•(GHB)
2
在409 mg/mL下之微生物有效測試 以菌落形成單位/mL計之Log降低