KR20220119429A - 감마-히드록시부티레이트(ghb) 투약 - Google Patents

감마-히드록시부티레이트(ghb) 투약 Download PDF

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KR20220119429A
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oxybate
mixed salt
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patient
sodium
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프랑크 스코비에란다
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재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
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Abstract

기면증 및 기타 병태의 치료를 위한 GHB 제형을 투여하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

감마-히드록시부티레이트(GHB) 투약
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 24일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/953,288, 2020년 3월 23일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/993,372, 2020년 3월 27일에 출원된 미국 출원 일련 번호 63/000,547, 및 2020년 7월 16일에 출원된 미국 출원 일련 번호 63/052,676에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 각각의 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
"옥시베이트(oxybate)"로도 알려진 감마-히드록시부티레이트 (GHB)는 많은 인체 조직에서 발견되는 최면 특성을 갖는 내인성 화합물이다. 예를 들어, GHB는 포유동물의 뇌 및 기타 조직에 존재한다. 뇌에서, 가장 높은 GHB 농도는 시상하부 및 기저핵에서 발견되고 GHB는 신경전달물질로서 기능하는 것으로 가정된다 (Snead 및 Morley, 1981, Brain Res. 227(4): 579-89). GHB의 신경약리학적 효과에는 뇌 아세틸콜린 증가, 뇌 도파민 증가, GABA-케토글루타레이트 트랜스아미나제 억제 및 포도당 이용 억제가 포함되지만 뇌의 산소 소비는 포함되지 않다. GHB 치료는 기면증의 징후와 증상, 즉 주간 졸림증, 탈력발작(cataplexy), 수면 마비 및 최면 환각을 실질적으로 감소시킨다. 또한 GHB는 총 수면 시간과 REM 수면을 증가시키고 REM 잠복기를 감소시키고 수면 무호흡증을 감소시키며 전신 마취를 개선한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 7,851,506; 8,263,650; 및 8,324,275, 각각의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다).
Xyrem®으로 상업적으로 판매되는 소듐 옥시베이트 (Na.GHB)는 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증 및 탈력발작의 치료를 위해 승인되었다. Na.GHB는 또한 섬유근육통 증후군 환자에서 (Scharf 등, 2003, J. Rheumatol. 30: 1070; Russell 등, 2009, Arthritis. Rheum. 60: 299 참조), 알코올 중독 및 알코올 금단 증후군 치료에서 (Keating, GM, 2014, Jan;34(1):63-80 참조), 파킨슨병 환자의 과도한 주간 졸림증 및 피로 완화, 간대성 근경련 및 본태성 떨림 개선, 및 지연성 운동이상증 및 양극성 장애 감소 (Ondo 등, 2008, Arch. Neural. 65: 1337; Frucht 등, 2005, Neurology 65: 1967; Berner, 2008, J. Clin. Psychiatry 69: 862 참조)의 통증 완화 및 기능 개선에 효과적인 것으로 보고되었다.
기면증 환자에게 사용하기 위한 Xyrem®은 약물의 고용량 강도를 요구하는 만성적으로 사용되는 제품이다. 약물로 인한 소듐 섭취량은 환자의 식이 소듐 섭취량을 유의하게 증가시켜 모든 환자, 특히 심부전, 고혈압 또는 신장 기능 장애가 있는 환자와 같이 심장 대사 위험이 있는 환자에게 바람직하지 않다. 따라서, Xyrem®과 비교하여 환자의 감소된 소듐 섭취를 제공하는 옥시베이트 조성물 및 치료 방법이 당업계에 필요하다.
요약
일 측면에서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트로 치료받는 환자 (예컨대, 기면증 환자의 탈력발작, 과도한 주간 졸림증, 또는 특발성 과다수면증으로 치료받는 환자)에서 소듐 옥시베이트 조성물을 혼합 염 옥시베이트 조성물로 치환, 교환, 변경 또는 전환하는 방법을 제공하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량(% mol. equiv.)의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 기면증 환자의 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증의 치료를 위해 환자에게 투여되는 소듐 옥시베이트를 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환하는 것을 제공하고, 상기 방법은
치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일 측면에서, 본 개시내용은 기면증이 있는 환자에서 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증을 치료하기 위해 제공되며, 상기 방법은
환자에게 투여되는 소듐 옥시베이트의 용량을 혼합 염 옥시베이트로 전환하는 단계를 포함하고, 상기 전환은 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 0.5 g 내지 9 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 0.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 0.25 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 1.0 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 0.5 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 1.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 0.75 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 2.0 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 1.0 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 2.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 1.25 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 3.0 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 1.5 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 3.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 1.75 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 4.0 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 2.0 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 4.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 2.25 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 6 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 7.5 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.75 g씩 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 9 g으로 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 4.5 g씩 투여된다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간에 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간에 투여된다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 액체에 존재한다. 일부 구체예에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/mL이다.
일부 구체예에서, 환자는 탈력발작에 대해 치료된다. 일부 구체예에서, 환자는 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증에 대해 치료된다. 일부 구체예에서, 환자는 특발성 과다수면증에 대해 치료된다.
도 1은 실험예 1, 연구 1의 환자로부터의 금식 및 섭식 조건에서 Xyrem 및 JZP-258에 대한 평균 혈장 옥시베이트 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실험예 1, 연구 2의 환자로부터 금식 및 섭식 조건에서 Xyrem 및 JZP-258에 대한 평균 혈장 옥시베이트 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 3은 JZP-258의 효능을 평가하는 실험예 2의 연구에서 대상체의 성향을 보여준다. 환자는 안정적이고 견딜 수 있으며 효과적인 용량을 제공하기 위해 필요한 경우 JZP-258의 용량을 조정할 수 있는, 공개 라벨 최적화 치료 및 적정 기간에 들어갔다.
정의
본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 전체 개시내용은 본 개시일 현재 당업자에게 공지된 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참조로 본 개시내용에 포함된다. 이 공개는 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 이 공개 사이에 불일치가 있는 경우에 적용된다.
편의를 위해, 명세서, 실험예 및 청구범위에 사용된 특정 용어가 본원에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
수치 바로 앞의 용어 "약"은 범위를 의미한다 (예를 들면, 그 수치의 플러스 또는 마이너스 10%). 예를 들면, 본 개시내용의 문맥이 별도로 지시를 하지 않거나, 또는 이러한 해석과 모순되지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55을 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들면, "약 49, 약 50, 약 55, ..." 등의 수치의 목록에서, "약 50"은 전후의 값 사이의 간격의 절반 미만, 예를 들면, 49.5 초과 내지 52.5 미만에 미치는 범위를 의미한다. 추가로, 문구 "약 미만"의 값 또는 "약 초과"의 값은, 본원에서 제공되는 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 또는 범위 (예를 들면, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10 내지 30")의 앞에 있는 경우의 용어 "약"은 각각 일련의 모든 값 또는 범위의 종점을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 포함하는 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물 또는 제형을 직접 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "감마-히드록시부티레이트" (GHB) 또는 "옥시베이트"는 감마-히드록시부티르산의 음전하 또는 음이온 형태 (짝염기)를 지칭한다. GHB의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
. 본원에 사용된 용어 "감마-히드록시부티르산" (GBA)은 감마-히드록시부티레이트의 양성자화된 형태 (짝산)를 지칭한다. GBA의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00002
. GHB의 염 형태는 미국 특허 번호 8,591,922; 8,901,173; 9,132,107; 9,555,017; 및 10,195,168에 개시되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용되며, 환자에게 투여될 때 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물 또는 그의 염의 양을 지칭한다. 예를 들어, 혼합 염 옥시베이트의 유효량은 환자의 탈력발작을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"을 구성하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기와 건강, 투여 경로를 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 알려진 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
Na.GHB 및 혼합 염 형태를 비교할 때 용어 "당량"는 약 5% (중량%) 내에서 동일한 양의 GHB를 함유한다. 바람직한 구체예에서, 혼합 염의 액체 제형은 Na·GHB 함유 액체 제형 Xyrem 과 동등하다 (0.409 g/mL의 GHB를 함유).
바람직한 구체예에서, 혼합 염의 액체 제형은 0.234 g/mL의 칼슘 옥시베이트, 0.130 g/mL의 포타슘 옥시베이트, 0.096 g/mL의 마그네슘 옥시베이트, 및 0.040 g/mL의 소듐 옥시베이트를 함유한다 (0.413 g/mL의 GHB를 함유).
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 특히 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "담체"는 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 활성 약제학적 성분을 위한 담체의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 한, 치료 조성물에서의 그의 사용은 적절하지 않다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 탈력발작 치료 방법은 탈력발작을 감소시킬 때 치료학적 효과를 제공한다.
환자와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 환자 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 치료, 개선, 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것일 수 있다.
용어 "치환(substitute)", "전환(switch)", "변경(change)" 및 "교환(exchange)"은 본 개시내용의 맥락에서 상호교환가능하게 사용된다. 본 개시내용의 방법은 또한 소듐 옥시베이트로부터 혼합 염 옥시베이트로 "전이"의 관점에서 표현될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염(salt)" 또는 "염들(salts)"은 산과 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭하며, 산의 수소 원자는 염기의 양이온(positive ion) 또는 양이온(cation)으로 대체된다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 포함한다. 형성된 염은 또한 예를 들어 소듐, 포타슘, 실리케이트, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 염은 금속, 예를 들어 리튬, 포타슘, 소듐 등과 같은 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘, 바륨 등과 같은 알칼리 토금속, 또는 알루미늄 또는 아연인 무기 염기로부터 형성된다. 다른 염은 암모늄을 포함할 수 있다. 리튬, 포타슘, 소듐 등과 같은 알칼리 금속을 바람직하게는 산과 함께 사용하여 pH 조절제를 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화암모늄 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다 (예를 들어, Berge 등, 1977, J. Pharm. Sci 66: 1을 참조한다).
본원에 사용된 용어 "GHB의 염" 또는 "GHB의 염들"은 감마-히드록시부티르산 (GHB의 짝산)과 염기의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭하고, 예를 들어, NaOH, KOH, Mg(OH)2 및 Ca(OH)2 등이며, 산의 수소 원자는 염기의 양이온(positive ion) 또는 양이온(cation)으로 대체된다. 이러한 염에는 예를 들어, 소듐 옥시베이트 ("Na.GHB"), 포타슘 옥시베이트 ("K.GHB"), 마그네슘 옥시베이트 ("Mg.(GHB)2"), 및 칼슘 옥시베이트("Ca.(GHB)2") 등이 포함될 수 있다. 이러한 염은 고체 형태일 수 있거나, 이러한 염이, 예를 들어 수성 매질에 용해될 때와 같이 부분적으로 또는 완전히 용매화된 형태일 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 추가로, 수성 매질에서 염의 용해도에 따라, 염은 수성 매질에 용매화된 양이온(들) 및 음이온(들), 또는 침전된 고체로 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
용어 "옥시베이트 투약 강도"는 특정 용량에서 GHB의 양을 지칭한다 (예를 들어, Xyrem의 각 mL는 0.409 g/mL 옥시베이트 투약 강도와 동등한 0.5 g의 소듐 옥시베이트를 함유한다). 본 개시내용 전반에 걸쳐, 조성물 중 옥시베이트 투약 강도는 일반적으로 조성물에 존재하는 옥시베이트의 양으로 표현되지만, 본 개시내용은 옥시베이트 투약 강도가 투여량에 함유된 당량 농도의 GBA로 표현되는 구체예를 고려한다.
조성물에서 GBA의 당량 농도는 다음 식에 의해 계산될 수 있다:
당량 농도의 GBA=
Figure pct00003
따라서, Xyrem의 각 mL는 0.5 g의 소듐 옥시베이트를 함유하며, 이는 0.413 g/mL의 GBA의 당량 농도와 동등하다.
본원에 사용된 용어 "JZP-258"는 약 8%의 소듐 옥시베이트, 약 23%의 포타슘 옥시베이트, 약 21%의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48%의 칼슘 옥시베이트를 포함하는 혼합 염 옥시베이트를 함유하는 용액 (GHB의 % 몰 당량) 및 0.409 g/mL 의 GHB 농도를 갖는 (또는 다른 방식으로 표현하면 0.413 g/mL의 당량 농도의 GBA) 것을 의미한다. 다음 표는 JZP-258의 대표 용량에서 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트 및 칼슘 옥시베이트의 % 몰 당량, wt/vol%, 및 절대량을 기술한다.
Figure pct00004
본원에 사용된 용어 "혼합 염" 또는 "혼합 염 옥시베이트"는 2, 3, 4 또는 그 이상의 상이한 양이온이 조성물에서 서로 조합되어 존재하는 GHB의 염을 지칭한다. 이러한 염의 혼합물은 예를 들어 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2로 이루어진 군으로부터 선택된 염을 포함할 수 있다. 혼합 염 옥시베이트는 미국 특허 번호 8,591,922; 8,901,173; 9,132,107; 9,555,017; 및 10,195,168에 기술되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "wt/wt(중량/중량) %"는 염 혼합물에서 특정 염의 정규화된 중량%를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "wt/wt % 비율"은 염의 혼합물에서 wt/wt % 값의 비율을 지칭한다. 예를 들어, Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2 염이 각각 8%, 25.5%, 19.5% 및 47%의 wt/wt %로 존재하는 경우, 혼합물에서 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 wt/wt % 비율은 8:25.5:19.5:47이다.
본원에 사용된 용어 "wt/vol(중량/부피) %"는 특정 부피의 용액에서 특정 염의 정규화된 중량%를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제형"는 본원에 개시된 약제학적 조성물의 안정하고 약제학적으로 허용되는 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "액체 제형"은 수계 제형, 특히 수용액인 제형을 지칭한다.
상세한 설명
Xyrem®으로 상업적으로 판매되는 소듐 옥시베이트 (Na.GHB)는 기면증이 있는 7세 이상의 환자에서 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증의 치료를 위해 승인되었다. 승인된 Xyrem®의 1일 용량 (1박당 6-9 그램 경구 투여)을 투여하면 성인 환자가 1일 1100 내지 1638 mg의 소듐을 섭취하게 된다. 미국 심장 협회는 일일 소듐 섭취량을 2300 mg 미만으로 권장하고 "이상적인" 일일 섭취량은 <1500 mg (AHA 2017; Whelton 2012)이며 The National Academies of Science, Engineering, and Medicine (2019)의 최근 보고서는 이 수준 초과의 심혈관 질환 위험에 대한 강력한 인과 관계 증거를 기반으로 성인에게 "2300 mg/일을 초과하는 경우 섭취량을 줄일 것”을 조언한다. 따라서 Xyrem® 투여는 일일 권장 섭취 목표량의 상당량을 구성하는 소듐 섭취량을 제공하며, Xyrem을 고려하지 않더라도 2세 이상의 미국인의 일일 평균 소듐 섭취량이 >3400 mg이기 때문에 일일 소듐 섭취 목표를 준수하기가 어렵다 (US Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Nutrient intakes from food: mean amounts consumed per individual, by gender and age, in the United States, 2009-2010. In: What We Eat in America, NHANES 2009-2010. Washington, DC: US Department of Agriculture, Agricultural Research Service; 2012.).
JZP-258 (본 개시내용의 바람직한 구체예)은 실질적으로 더 적은 소듐으로 Xyrem과 동일한 치료 이점을 제공하도록 개발되었으며, 평생 기면증 환자가 최적의 건강을 위해 일일 소듐 섭취 목표를 달성할 수 있도록 한다.
JZP-258은 칼슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 및 소듐 옥시베이트를 함유하는 혼합 염 옥시베이트가며, 6 내지 9 그램의 용량 범위로 야간 투여시 87 내지 131 mg의 소듐을 제공한다. 이 양은 동일한 용량의 Xyrem® 투여에 의해 제공되는 것보다 92% 적은 소듐이다. 모든 사람에게 중요하지만 일일 소듐 섭취 목표는 고혈압, 울혈성 심부전, 및 심근경색을 포함한 다양한 심혈관 동반질환의 증가를 고려할 때 평생 기면증이 있는 모든 환자에게 매우 중요한 고려 사항이다 (Jennum P, 등 Comorbidity and mortality of narcolepsy: a controlled retro- and prospective national study. Sleep. 2013 Jun 1;36(6):835-40.; Ohayon MM. Narcolepsy is complicated by high medical and psychiatric comorbidities: a comparison with the general population. Sleep Med. 2013 Jun;14(6):488-92.; 및 Black J, 등 Medical comorbidity in narcolepsy: findings from the Burden of Narcolepsy Disease (BOND) study. Sleep Med. 2017 May;33:13-18.). 따라서, Xyrem® 요법을 받는 환자는 소듐 옥시베이트에서 필요한 치료 이점을 제공하지만 투여 시 식이 소듐을 더 적게 제공하는 혼합 염 옥시베이트로 전환함으로써 혜택을 받을 수 있다.
그러나, 환자를 한 약물 요법에서 다른 약물 요법으로 전환하는 것은 새로운 요법의 효과적인 용량이 얼마일지 또는 새로운 요법이 전혀 효과적일지 여부를 예측할 수 없으므로 도전적이다. 본 개시내용은 본 개시내용의 한 구체예인 JZP-258의 개발 동안 예상치 못한 발견에 관한 것이다.
JZP-258의 개발 동안, JZP-258 및 Xyrem®의 약동학적 특성이 유사했지만 JZP-258이 a) 금식 상태에서 Xyrem®과 비교하여 Cmax가 대략 20% 더 낮고, b) 금식 상태에서 Xyrem®과 비교하여 최대 농도에 도달하는 시간이 더 길고, c) Xyrem®과 비교하여 음식 효과가 더 적음을 나타냈기 때문에 생물학적 동등성은 확립되지 않은 것으로 밝혀졌다(실험예 1).
생물학적 동등성이 입증되지 않았기 때문에, JZP-258의 안전성 및 효능을 뒷받침하기 위해 3상 연구가 수행되었다 (실험예 2). 이 연구에는 연구 시작 시점에 기면증이 있는 다음 4개의 환자 그룹이 포함되었다:
ㆍ 그룹 1: 연구 전에 Xyrem®을 복용하는 환자;
ㆍ 그룹 2: 연구 전에 기면증의 탈력발작 증상을 치료하기 위한 다른 약물 ("기타 항탈력발작제")과 함께 Xyrem®을 복용하는 환자;
ㆍ 그룹 3: 연구 전에 기타 항탈력발작제를 복용하는 환자; 및
ㆍ 그룹 4: 연구 전에 Xyrem® 또는 기타 항탈력발작제를 복용하지 않은 환자 ("Xyrem®-나이브").
그룹 1 및 2 대상체는 최소 2주 동안 JZP-258 용량이 투여된 Xyrem®에서 JZP-258 (GHB의 그램당 그램)으로 전환되었으며, 그런 다음 안정적이고 견딜 수 있으며 효과적인 용량을 제공하기 위해 후속 8주 동안 용량을 적정하였다. Xyrem®과 JZP-258이 생물학적으로 동등하지 않다는 것이 확인되었기 때문에 JZP-258의 용량은 적정 기간 동안 상당히 조정되어야 할 것으로 예상되었다. 그러나 이는 관찰되지 않았고, 대신 예상외로 Xyrem®에서 JZP-258로 전환한 대부분의 환자 (69.5%)가 동일한 용량 강도를 유지했으며, 용량 조정이 이루어진 대부분의 환자에서 변화는 중간 정도였다 (즉, 1.5g 이내, 즉 1회 증분 용량 변경).
따라서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트로부터 혼합 염 옥시베이트로 환자를 전환하는 방법을 제공하고, 여기서 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다 (즉, 소듐 옥시베이트 투여에서 환자에게 투여된 GHB의 양과 혼합 염 옥시베이트 투여에서 환자에게 투여된 GHB의 양이 동일하다).
다음 특허, 간행물 및 출원은 본 개시내용과 관련되며 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다: 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203; 8,859,619; 9,539,330; 7,851,506; 8,324,275; 8,952,062; 8,731,963; 8,772,306; 8,952,029; 9,050,302; 9,486,426; 10,213,400; 8,591,922; 8,901,173; 9,132,107; 9,555,017; 10,195,168; 8,778,301; 9,801,852; 8,771,735; 8,778,398; 9,795,567, 미국 특허 공개 번호 US 2018/0042855, 및 미국 출원 일련 번호 16/688,797, 62/769,380 및 62/769,382.
혼합 염 옥시베이트
일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 혼합 염 옥시베이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 감마-히드록시부티레이트 (GHB) 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 3개 또는 4개 이상의 약제학적으로 허용되는 양이온을 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 GHB 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 1개 초과의 약제학적으로 허용되는 양이온을 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 GHB 및 Na+, K+, Mg+2, 및 Ca+2로 이루어진 군으로부터 선택된 2개, 3개 또는 4개의 양이온을 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 GHB 및 K+, Mg+2, 및 Ca+2로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 양이온 모두를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 Na+를 함유하지 않거나, Na+를 더 적게 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 소듐 염 히드록시부티레이트 (Na.GHB), 포타슘 염 감마-히드록시부티레이트 (K.GHB), 마그네슘 염 감마-히드록시부티레이트 (Mg.(GHB)2), 및 칼슘 염 감마-히드록시부티레이트 (Ca.(GHB)2)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개, 3개, 또는 4개의 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 다양한 중량/중량 백분율 (wt/wt %)을 포함한다.
일부 구체예에서, 임의의 염, 예컨대 Na.GHB 염, K.GHB 염, Mg.(GHB)2 염 또는 Ca.(GHB)2는 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 약 45% 내지 50%, 약 50% 내지 55%, 약 55% 내지 60%, 약 60% 내지 65%, 약 65% 내지 70%, 약 70% 내지 75%, 약 75% 내지 80%, 약 80% 내지 85%, 약 85% 내지 90%, 약 90% 내지 95%, 또는 약 95% 내지 100% (wt/wt%)로 존재한다.일부 구체예에서, Na.GHB 염은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% (wt/wt%)의 wt/wt %로 존재한다. 일부 구체예에서, Na.GHB 염은 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 wt/wt%로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 25.5%의 wt/wt%로 존재하고; Mg.(GHB)2 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 19.5%의 wt/wt%로 존재하고; Ca.(GHB)2염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50, 또는 약 47% (wt/wt%)의 wt/wt%로 존재한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 8%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 25.5%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 19.5%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%) 및 약 47%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2 염은 각각 약 8:25.5:19.5:47의 중wt/wt % 비율로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 혼합 염 옥시베이트는 액체 (예컨대, 물)에 용해되어 약제학적 조성물을 제공하고, 혼합 염 옥시베이트의 농도는 wt/vol %로 표현된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 wt/vol %로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 26%의 wt/vol %로 존재하고; Mg.(GHB)2 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 19.2%의 wt/vol %로 존재하고; Ca.(GHB)2 염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50, 또는 약 46.8% (wt/vol%)의 wt/vol%로 존재한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트를 함유하는 액체 약제학적 조성물은 약 8%의 소듐 옥시베이트 (wt/vol %), 약 26.0%의 포타슘 옥시베이트 (wt/vol %), 약 19.2%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/vol %) 및 약 46.8%의 칼슘 옥시베이트 (wt/vol %)를 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 % 몰 당량 (% mol. equiv.)으로 표현되는 다양한 백분율의 옥시베이트를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "% 몰 당량(% molar equivalent)" 및 "% 몰 당량(% mol. equiv.)"은 GHB 당량의 퍼센트로 표현되는 염의 몰 조성을 지칭한다. 각 GHB 단위는 1몰 당량으로 간주되므로 1가 양이온 Na+ 및 K+는 염당 1몰 당량을 가지며 2가 양이온 Mg+2 및 Ca+2는 염 당 2몰 당량을 갖는다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 본 개시내용에 유용한 % 몰 당량의 양은 미국 특허 번호 8,591,922; 8,901,173; 9,132,107; 9,555,017; 10,195,168을 참조한다.
일부 구체예에서, 임의의 염, 예컨대, Na.GHB 염, K.GHB 염, Mg.(GHB)2 염 또는 Ca.(GHB)2은 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 약 45% 내지 50%, 약 50% 내지 55%, 약 55% 내지 60%, 약 60% 내지 65%, 약 65% 내지 70%, 약 70% 내지 75%, 약 75% 내지 80%, 약 80% 내지 85%, 약 85% 내지 90%, 약 90% 내지 95%, 또는 약 95% 내지 100% (% 몰 당량)로 존재한다. 일부 구체예에서, Na.GHB 염은 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100% (% 몰 당량)의 % 몰 당량(% mol. equiv.)으로 존재한다. 일부 구체예에서, Na.GHB 염은 존재하지 않는다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 1% 내지 15%, 5% 내지 10%, 또는 약 8%의 % 몰 당량으로 존재하고; K.GHB 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 23%의 % 몰 당량으로 존재하고; Mg.(GHB)2 염은 약 10% 내지 30%, 15% 내지 25%, 또는 약 21%의 % 몰 당량으로 존재하고; Ca.(GHB)2 염은 약 30% 내지 60%, 40% 내지 50, 또는 48% (% mol. equiv.)의 % 몰 당량으로 존재한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, 상기 혼합물은 Na.GHB, K.GHB, Mg.(GHB)2, 및 Ca.(GHB)2 염은 각각 약 8:23:21:48의 % 몰 당량 비율로 존재하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물이 Na.GHB, K.GHB, 및 Ca.(GHB)2의 혼합물을 포함하는 경우, Na.GHB 염은 약 5% 내지 40%의 % 몰 당량으로 존재하고, K.GHB 염은 약 10% 내지 40%의 % 몰 당량으로 존재하고, Ca.(GHB)2 염은 약 20% 내지 80%의 % 몰 당량으로 존재한다.
약제학적 조성물
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 본 개시내용의 방법에서 투여에 적합한 약제학적 조성물의 형태이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 수용액을 포함한다.
일부 구체예에서, 용액 중 GHB 염의 혼합물의 농도는 약 50 mg/mL 내지 950 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 750 mg/mL, 약 350 mg/mL 내지 650 mg/mL, 또는 약 450 mg/mL 내지 550 mg/mL이다. 일부 구체예에서, 용액 중 GHB 염의 혼합물의 농도는 약 500 mg/mL이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 7.0 내지 9.0, 약 7.0 내지 8.5, 또는 약 7.3 내지 8.5이다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 화학적으로 안정하고 미생물 성장에 내성이 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 방부제를 함유하지 않는다. pH와 GHB 농도 사이의 관계와 미생물 성장에 미치는 영향에 대해서는 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203 및 기타 항목을 참조한다.
일부 구체예에서, pH 조절제 또는 완충제가 제약 조성물에 첨가될 수 있다. pH 조절제 또는 완충제의 선택은 분석 가능한 GHB의 감소로 측정할 때 미생물 공격에 대한 내성 및/또는 GHB의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 말산으로 pH 조절되거나 완충된 GHB의 약제학적 조성물은 미생물 성장 및 GHB의 화학적 분해 모두에 내성이 있고 바람직하다. 다른 pH 조절제 또는 완충제가 선택될 수 있다. 이를 기반으로 선택된 pH를 조절하는 제제는 맛 테스트 연구를 받게 된다. 그러나, 본 명세서에 개시된 또는 당업자에게 공지된 임의의 pH 조절제 또는 완충제가 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형으로부터 유용한 것으로 고려된다. 물론, 임의의 염, 향미제, 부형제, 또는 본원에 기재된 또는 당업자에게 공지된 기타 약제학적으로 허용되는 부가물이 본원에 개시된 조성물 또는 제형에 유용한 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, pH 조절제 또는 완충제는 산이다. 일부 구체예에서, pH 조절제 또는 완충제는 무기산 또는 유기산이다. 일부 구체예에서, pH 조절제 또는 완충제는 말산, 시트르산, 아세트산, 붕산, 락트산, 염산, 인산, 황산, 술폰산, 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, pH 조절제 또는 완충제는 말산이다.
본원에 개시된 수용액은 전형적으로 유효량의 GHB를 포함하며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 수성 매질에 용해 또는 분산될 수 있다.
제형
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 본 개시내용의 방법에서 투여에 적합한 제형으로 제공된다.
일부 구체예에서, 제형은 액체 제형이다. 일부 구체예에서, 제형은 고체 제형이다. 참고로 예를 들어 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203, 8,591,922, 8,901,173, 9,132,107, 9,555,017, 9,795,567, 10,195,168, 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382 및 미국 특허 공개 번호 2018/0263936를 통합하여 참조한다.
일부 구체예에서, 제형은 화학적으로 안정하고 미생물 성장에 내성이 있다. 일부 구체예에서, 제형은 방부제가 없다. 일부 구체예에서, 감마-부티로락톤 (GBL)의 수준은 제형의 0.1% 이하이다. 일부 구체예에서, 감마-부티로락톤 (GBL)의 수준은 제형의 0.5% 이하이다.
일부 구체예에서, 제형은 경구 투여에 적합하다. 참조 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203, 8,591,922, 8,901,173, 9,132,107, 9,555,017, 및 10,195,168 및 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382를 향미제, 감미료, 착색제, 계면활성제, 담체, 부형제, 결합제, 완충 화합물 또는 제제 및 기타 제형 성분의 예로 들어 통합하여 참조한다.
바람직한 구체예에서, 제형은 액체 제형이고, 상기 제형은 0.234 g/mL 의 칼슘 옥시베이트, 0.130 g/mL의 포타슘 옥시베이트, 0.096 g/mL의 마그네슘 옥시베이트, 및 0.040 g/mL의 소듐 옥시베이트를 포함한다 (0.409 g/mL의 GHB 또는 0.413 g/mL의 당량 농도의 GBA를 함유한다).
일부 구체예에서, 제형은 단일 또는 다중 투여 요법으로 투여하기에 적합하다. 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382를 참조한다.
임의의 상기 제형은 경구 투여 전에 수성 매질과 혼합하기 위해 분말 또는 건조 형태로 제조 및/또는 포장될 수 있거나, 수성 매질에서 제조되어 포장될 수 있다. 바람직하게는 용액을 제조하기 위해 수성 매질과 혼합한 후, 이들 제형은 미생물 성장 및 GHB에서 GBL로의 화학적 전환 모두에 대해 내성이 있어 수성 매질에서 GHB의 치료 제형의 저장 수명을 증가시킨다. 그런 다음 이러한 제형은 환자에게 투여될 GHB의 투여량을 측정하기 위한 용이하게 적정 가능한 액체 매질을 제공한다.
GHB는 적절한 경우 원하는 비히클 또는 매질로의 보다 용이한 제형화를 위해 동결건조될 수 있다. 활성 화합물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 병변내, 복강내 또는 기타 비경구 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 또는 성분으로서 GHB 제제를 함유하는 수용액을 포함하는 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로 제조될 수 있다. 주사 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 제조할 수 있고, 조제용 물질은 또한 유화될 수 있다. 비경구 투여에 대한 더 많은 정보를 위해 예를 들어 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203, 8,591,922, 8,901,173, 9,132,107, 9,555,017, 9,795,567, 10,195,168, 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382, 및 미국 특허 공개 번호 2018/0263936을 참조한다.
제형화 시, 용액은 투여 제형과 양립가능한 방식으로 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 전술한 주사액의 종류와 같은 다양한 제형으로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등도 사용될 수 있다.
경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 협측 정제 또는 탭, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용되어 수성 매질과 혼합된다. 이러한 조성물 및 제형은 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제형의 백분율은 다양할 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 75%, 또는 바람직하게는 25 내지 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적절한 투여량이 얻어질 정도이다. 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203, 8,591,922, 8,901,173, 9,132,107, 9,555,017, 9,795,567, 10,195,168, 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382, 및 미국 특허 공개 번호 2018/0263936을 예로서 참조한다.
본 개시내용의 방법
일 측면에서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트로 치료받은 환자 (예를 들어, 기면증 환자의 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증으로 치료받은 환자)에서 소듐 옥시베이트 조성물을 혼합 염 옥시베이트 조성물로 치환, 교환, 변경 또는 전환하는 방법을 제공하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환자에게 투여되고 있는 소듐 옥시베이트를 혼합 염 옥시베이트 조성물로 변경하거나 전환하는 방법을 제공하고, 방법은 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일 측면에서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트에 의해 치료되는 병태에 대해 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
환자에게 투여하는 소듐 옥시베이트를 혼합 염 옥시베이트로 전환 또는 변경하는 단계를 포함하며,
상기 전환은 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일부 구체예에서, 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트로의 치환, 교환, 변경 또는 전환은 연속 용량으로 발생한다 (즉, 소듐 옥시베이트가 첫 번째 용량으로 투여되고 혼합 염 옥시베이트가 다음 연속 용량에서 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일한 양으로 투여됨). 일부 구체예에서, 환자는 하루에 소듐 옥시베이트가 투여되고 혼합 염 옥시베이트는 다음날 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일한 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 하루에 2회의 옥시베이트 용량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 첫 번째 용량은 소듐 옥시베이트 (예를 들어, Xyrem®)로 이루어지고 두 번째 용량은 혼합 염 옥시베이트로 이루어진다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 기면증 환자에서 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증을 치료받는 환자에서 소듐 옥시베이트 조성물을 혼합 염 옥시베이트 조성물로 치환, 교환, 변경 또는 전환하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
a. 치료학적 유효량의 소듐 옥시베이트로 치료받은 환자가 높은 소듐 섭취에 민감한지 여부를 결정하는 단계; 및
b. 환자가 높은 소듐 섭취에 민감한 경우, 환자에게 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 투여하는 단계
를 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일하다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트 (예를 들어, Xyrem®)에서 혼합 염 옥시베이트로 1 대 1 용량 전환 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트로의 치환, 교환, 변경 또는 전환은 전환 기간 동안 2개의 옥시베이트 제형 (예를 들어, Xyrem® 및 본 개시내용의 혼합 염 옥시베이트)의 혼합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 전환 기간은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주 또는 약 5주 미만이다. 일부 구체예에서, 전환 기간은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주 또는 약 5주이다.
본 개시내용의 방법에 따르면, 투여되는 혼합 염 옥시베이트는 본원에 기재된 임의의 혼합 염 옥시베이트 조성물일 수 있다. 일부 구체예에서, 투여되는 혼합 염 옥시베이트 각 염의 상대적인 양은 wt/wt%로 표현된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트 및 칼슘 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 10% 내지 40%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 5% 내지 30%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%), 및 약 20% 내지 80%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 8%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 25.5%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 19.5%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%) 및 약 47%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함한다.
일부 구체예에서, 액체 약제학적 조성물로 투여되는 혼합 염 옥시베이트 중 각각의 염의 상대적인 양은 wt/vol%로 표현된다. 일부 구체예에서, 액체 약제학적 조성물은 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트 및 칼슘 옥시베이트를 포함하는 혼합 염 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/vol%)을 포함한다. 일부 구체예에서, 액체 약제학적 조성물은 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/vol%), 약 10% 내지 40%의 포타슘 옥시베이트 (wt/vol%), 약 5% 내지 30%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/vol%), 및 약 20% 내지 80%의 칼슘 옥시베이트 (wt/vol%)를 포함하는 혼합 염 옥시베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 액체 약제학적 조성물은 약 8%의 소듐 옥시베이트 (wt/vol%), 약 26%의 포타슘 옥시베이트 (wt/vol%), 약 19.2%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/vol%) 및 약 46.8%의 칼슘 옥시베이트 (wt/vol%)를 포함하는 혼합 염 옥시베이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 투여되는 혼합 염 옥시베이트 중 각각의 염의 상대적 양은 % 몰 당량(% mol. equiv.)으로 표시된다. 일부 구체예에서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트, 및 칼슘 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40% 몰 당량의 소듐 옥시베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 10% 내지 40% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 5% 내지 30% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트, 및 약 20% 내지 80% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 하루에 1회 투여된다. 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382를 참조한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간에 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간에 투여된다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트의 용량은 환자에게 투여되는 혼합 염 옥시베이트의 양으로 기술된다. 일부 구체예에서, 하루에 약 0.25 g 내지 10.0 g, 약 1.0 g 내지 9.0 g, 약 2.0 g 내지 10.0 g; 약 3.0 g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5 g 내지 9.0 g의 혼합 염 옥시베이트가 투여된다.
일부 구체예에서, 약 1.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 0.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 1.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 4.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 2.25 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 6.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 7.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.75 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 9.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 4.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트의 용량은 환자에게 투여되는 GHB의 양으로 기술된다. 일부 구체예에서, 약 0.818 g 내지 7.362 g, 약 1.636 g 내지 8.18 g; 약 2.454 g 내지 7.771 g; 또는 약 3.681 g 내지 7.362 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다.
일부 구체예에서, 약 0.818 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 0.409 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 2.454 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 1.227 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.681 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 1.841 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 4.908 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 2.454g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 6.135 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.068 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 7.362 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.681 g의 GHB를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)가 하루에 2회 투여된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 조성물에 투여된 옥시베이트의 양은 일반적으로 투여된 GHB의 양으로 표현되지만 (상기를 참조한다), 본 개시내용은 옥시베이트 투여량이 투여되는 GBA의 당량 양으로 표현되는 구체예를 고려한다 .
조성물에서 GBA의 당량 양은 하기 식에 의해 계산될 수 있다:
GBA의 당량 양=
Figure pct00005
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트의 용량은 환자에게 투여되는 GBA 당량 양의 양으로 기재된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 약 0.826 g 내지 7.434 g, 약 1.652 g 내지 8.26 g; 약 2.478 g 내지 7.847 g을 포함하거나; 약 3.717 g 내지 7.434 g의 당량 양의 GBA가 하루에 투여된다.
일부 구체예에서, 약 0.826 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 0.413 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 2.478 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 1.239 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.717 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 1.859 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 4.956 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 2.478 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 6.195 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.098 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 7.434 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 투여된다. 일부 구체예에서, 약 3.717 g의 당량 양의 GBA를 함유하는 혼합 염 옥시베이트 (예컨대, JZP-258)은 하루에 2회 투여된다.
일부 구체예에서, 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트로의 치환, 교환, 변경 또는 전환을 위해 본원에 제공된 방법은 환자가 디발프로엑스 소듐(divalproex sodium)을 병용 투여하는 경우 혼합 염 옥시베이트의 용량을 적어도 약 20% 감소시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 다중 투여 요법에서 혼합 염 옥시베이트 (본원에 개시됨)를 포함하는 조성물 또는 제형의 경구 투여를 포함한다. 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,591,922를 참조한다. 일부 구체예에서, 다중 투여 요법은 다음과 같은 하나 이상의 단계를 포함한다: (i) 약 500 mg/mL의 혼합 염 옥시베이트를 포함하는 수용액을 수성 매질로 희석하여 약 1 내지 10 그램의 염 혼합물의 첫 번째 용량을 제공하는 단계; (ii) 환자에게 용량을 경구 투여하는 단계; (iii) 약 500 mg/mL의 혼합 염 옥시베이트를 포함하는 수용액을 희석하여 약 1 내지 10 그램의 혼합 염 옥시베이트의 두 번째 용량을 제공하는 단계; 및 (iv) 환자에게 두 번째 용량을 경구 투여하는 단계. 환자에게 투여되는 용량은 약 2.25 내지 4.5 그램일 수 있다. (모든 부피와 숫자는 Na GHB 당량으로 제공된다).
대부분의 환자에서, 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트로의 치환, 교환, 변경 또는 전환은 그램 대 그램 치환이며, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트 용량으로 투여되는 GHB의 양은 동일하다. 그러나 어떤 경우에는 용량을 전환한 후 소량의 용량 조정 (또는 적정)이 필요하다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 투여한 첫날 밤에 치료가 동일한 투여량 (그램당 그램)으로 개시되고 소듐 옥시베이트와 같은 요법을 사용하고 효능과 내약성을 기준으로 필요에 따라 적정한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 치환, 교환, 변경 또는 전환 후 혼합 염 옥시베이트의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 적정 기간은 1일 내지 8주, 1주 내지 6주, 또는 2주 내지 4주이다. 적정 기간은 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주일 수 있다.
일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 혼합 염 옥시베이트의 1일 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 1.5 g 미만의 혼합 염 옥시베이트로 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 1일 용량을 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 0.25 g, 약 0.5 g, 약 1.0 g, 약 1.5 g, 또는 약 2.0 g의 혼합 염 옥시베이트로 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 1.0 g 내지 1.5 g의 혼합 염 옥시베이트로 증가시키는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 혼합 염 옥시베이트의 1일 용량을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 1.5 g 미만의 혼합 염 옥시베이트로 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 0.25 g, 약 0.5 g, 약 0.75 g, 약 1.0 g, 약 1.25 g, 약 1.5 g, 약 1.75 g, 또는 약 2.0 g의 혼합 염 옥시베이트로 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 적정은 소듐 옥시베이트의 1일 용량과 비교하여 1일 용량을 약 1.0 g 내지 1.5 g의 혼합 염 옥시베이트로 감소시키는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환된 환자(그램 대 그램)는 성인 환자이다. 일부 구체예에서, 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환된 환자 (그램 대 그램)는 소아 환자이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 소듐 옥시베이트로부터 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환하는 방법을 제공하며, 상기 혼합 염 옥시베이트는 음식과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트 조성물은 음식 없이 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트 조성물은 음식과 함께 또는 음식과 관계없이 투여된다. 일부 구체예에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 염 옥시베이트 조성물을 투여받는다. 일부 구체예에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간 후에 혼합 염 옥시베이트 조성물의 첫 번째 용량 (즉, 환자가 소듐 옥시베이트에서 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환하는 용량)을 투여받는다. 일부 구체예에서, 환자는 환자의 마지막 식사 후 적어도 2시간, 적어도 1.5시간, 약 1.0시간, 약 0.5시간 또는 약 15분 후에 혼합 염 옥시베이트 조성물의 첫 번째 용량이 투여된다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트는 본원에 기재된 바와 같은 적정 기간 후 (즉, 혼합 염 옥시베이트 조성물의 안정한 용량이 달성되는 경우) 음식과 함께 또는 식품과 관련 없이 투여된다.
구체예는 혼합 염 옥시베이트 조성물을 투여하는 관점에서 설명되나; 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 조성물 및 제형에서 혼합 염 옥시베이트의 투여를 고려한다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트 조성물은 액체이다. 일부 구체예에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 50 mg/mL 내지 950 mg/mL, 약 250 mg/mL 내지 750 mg/mL, 약 350 mg/mL 내지 650 mg/mL, 또는 약 450 mg/mL 내지 550 mg/mL이다. 일부 구체예에서, 액체 중 혼합 염의 농도는 약 0.5 g/mL이다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 높은 소듐 섭취와 관련된 바람직하지 않은 부작용의 위험이 있는 환자이다. 일부 구체예에서, 환자는 심부전에 있다. 일부 구체예에서, 환자는 고혈압이다. 일부 구체예에서, 환자는 신장 손상이 있다. 일부 구체예에서, 환자는 뇌졸중의 위험이 있다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 간 손상이 있는 환자이다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자의 간 손상은 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)에 의해 결정된다. 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)는 간 장애의 중증도를 평가하는 15점 척도이다. 뇌병증, 복수, 빌리루빈 및 알부민 농도, 프로트롬빈 시간 연장의 존재는 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)에서 평가된다. 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)에서 5 내지 6점의 점수가 할당된 간 손상 환자는 차일드 클래스 A (Child Class A)로 할당된다. 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)에서 7 내지 9점의 점수가 할당된 간 손상 환자는 차일드 클래스 B로 할당된다. 간 질환의 중증도에 대한 차일드 푸 분류(Child Pugh Classification for Severity of Liver Disease)에서 10 내지 15점의 점수가 할당된 간 손상 환자는 차일드 클래스 C로 할당된다.
일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 차일드 클래스 A, 차일드 클래스 B, 또는 차일드 클래스 C의 환자이다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 차일드 클래스 A의 환자이다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 차일드 클래스 B의 환자이다. 일부 구체예에서, 혼합 염 옥시베이트가 투여된 환자는 차일드 클래스 C의 환자이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 간 손상 환자에게 간 손상이 없는 환자에게 권장되는 혼합 염 옥시베이트의 초기 용량의 1/2이 투여된다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 간 손상 환자에게 간 손상이 없는 환자에게 권장되는 혼합 염 옥시베이트의 초기 용량의 40% 내지 60%가 투여된다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 간 손상이 있는 환자에게 간 손상이 없는 환자에 대해 권장되는 용량보다 적은 혼합 염 옥시베이트의 초기 용량이 투여된다.
일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 1.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 약 0.5 g 투여받는다. 일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 1.0 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 2회 약 0.25 g씩 투여받는다.
일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 1.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 약 0.75 g 투여받는다. 일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 1.5 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 2회 약 0.38 g씩 투여받는다.
일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 2.25 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 약 1.13 g 투여받는다. 일부 구체예에서, 간 손상이 없는 경우 약 2.25 g의 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)의 초기 용량을 받을 간 손상을 갖는 환자는 혼합 염 옥시베이트 (예를 들어, JZP-258)를 하루에 2회 약 0.56 g씩 투여받는다.
일부 구체예에서, 환자는 무호흡, 수면 시간 장애, 기면증, 탈력발작, 수면 마비, 최면 환각, 수면 각성, 불면증 및 야간 간대성 근경련과 같은 수면 장애에 대해 치료된다. 일부 구체예에서, 환자는 탈력발작에 대해 치료된다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 기면증 환자에서 과도한 주간 졸림증에 대해 치료된다. 일부 구체예에서, 치료되는 환자는 특발성 과다수면증을 갖는 환자에서 과도한 주간 졸
Figure pct00006
주간 졸림증에 대해 치료된다. 미국 특허 번호 6,472,431; 6,780,889; 7,262,219; 8,263,650; 8,461,203, 8,591,922, 8,901,173, 9,132,107, 9,555,017, 9,795,567, 10,195,168, 미국 일련 번호 62/769,380 및 62/769,382, 및 미국 특허 공개 번호 2018/0263936을 예로서 참조한다.
제조 방법
혼합 염 옥시베이트, 조성물 및 제형은 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,591,922호; 8,901,173; 9,132,107; 9,555,017; 10,195,168 및 미국 공개 번호2018/0263936에 기재된 방법을 포함하여, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실험예
실험예 1:
JZP-258의 약동학 (PK)을 특성화하기 위해 건강한 지원자에서 2개의 1상 생물학적 동등성/생체이용률 (BE/BA) 연구를 수행하였다.
연구 1: 옥시베이트 제형의 투여 후 약동학, 생체이용률, 생물학적 동등성, 및 식품 효과를 평가하기 위한 공개 라벨, 무작위 교차 연구.
주요 목적: (1) 금식 및 섭식 조건에서 Xyrem 경구 용액과 비교한 JZP-258의 상대적 생체이용률 및 생물학적 동등성을 평가 (2) 금식 및 섭식 조건하에서 JZP-258의 PK 평가 (식품 효과) (3) 금식 상태에서 Xyrem 경구 용액과 비교하여 다른 비율에서 JZP-258 및 Xyrem의 두 혼합물의 상대적 생체이용률 및 생물학적 동등성을 평가 (4) 금식 상태에서 JZP-258 2.25 g의 PK를 평가하기 위해.
파트 1: 대상체를 4개의 그룹으로 무작위화하고 금식 또는 섭식 상태에서 4.5 g의 Xyrem 또는 4.5 g의 JZP-258을 처리하였다.
파트 2: 상이한 비율의 JZP-258 및 Xyrem의 혼합물을 금식 조건에서 Xyrem과 비교하였다.
평가: 옥시베이트 PK 프로파일을 결정하기 위한 혈액 샘플은 투여하기 전; 투여 후 10, 20, 30, 45, 60, 및 75분; 및 1, 3, 5, 및 7일째에 각각의 처리 후 투여 후 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8시간째에 수집되어야 하였다. PK 분석을 위한 혈액 샘플은 각 투여 후 첫 1시간 동안 지정된 시점의 ±2분 이내 및 1시간 후 지정된 시점의 ±5분 이내에서 얻었다. 혈액 샘플 수집의 실제 시간이 기록되었다. 최소 1일의 세척 기간은 4가지 처리를 분리하는 것이다.
데이터 수집: 혈장 옥시베이트에 대해 계산된 PK 매개변수는 Cmax, Tmax, t1/2, λz, AUC0-t, 및 AUC0-inf.를 포함하였다.
Figure pct00007
연구 2 (JZP258-101): 공개 라벨, 무작위 교차, 건강한 대상에서 옥시베이트 제제 투여 후 약동학, 생체이용률 및 생물학적 동등성을 평가하기 위한 1상 연구.
주요 목적: JZP-258 경구 용액 대 Xyrem의 상대적 생체이용률 및 생물학적 동등성을 평가하기 위해 금식 상태에서 물 60 mL와 함께 섭취하였다.
대상체를 6개의 그룹으로 무작위화하고 60 mL의 물 240 mL와 함께 섭취한 섭식 조건의 금식 하에 4.5 g의 Xyrem 또는 4.5 g의 JZP-258을 처리하였다.
옥시베이트 PK 프로파일을 결정하기 위한 혈액 샘플은 투여하기 전; 투여 후 10, 20, 30, 45, 60, 및 75분; 및 1, 3, 5, 7, 9 및 11일째에 각각의 처리 후 투여 후 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8시간째에 수집되어야 하였다. PK 분석을 위한 혈액 샘플은 각 투여 후 첫 1시간 동안 지정된 시점의 ±2분 이내 및 1시간 후 지정된 시점의 ±5분 이내에서 얻었다. 혈액 샘플 수집의 실제 시간이 기록되었다. 최소 1일의 세척 기간은 6가지 처리를 분리하는 것이다.
Figure pct00008
결과
ㆍ JZP-258의 PK 특성은 Xyrem과 유사하였다 (예를 들어, 초과 용량 비례 및 섭식 조건에서 감소된 Cmax).
ㆍ Xyrem과 JZP-258 사이의 AUC는 동일한 금식 및 섭식 조건에서 생물학적으로 동등하였다.
ㆍ 그러나 Xyrem과 JZP-258 사이의 Cmax는 JZP-258이 a) 금식 상태에서 Xyrem과 비교하여 약 20% 더 낮은 Cmax, b) 금식 상태에서 Xyrem과 비교하여 최대 농도까지 약간 더 긴 시간, 및 c) Xyrem에 비해 식품 효과가 적다는 점에서 생물학적으로 동등하지 않았다 (도 1, 도 2 및 표 3의 데이터를 참조한다).
Figure pct00009
실험예 2:
Cmax에 대한 생물학적 동등성이 JZP-258에 대해 입증되지 않았기 때문에, JZP-258의 등록을 뒷받침하기 위한 3상 효능 및 안전성 연구가 수행되었다.
주요 목적: 기면증이 있는 대상에서 탈력발작의 치료에서 JZP-258의 효능을 평가하기 위함.
연구 설계: 이 연구는 연구 시작 시 기면증 환자의 다중 그룹을 포함했으며(도 3), 이들 중 2개는 Xyrem으로 사전 치료되었고 다음과 같이 JZP-258로 전환되었다:
ㆍ 연구 시작 시 항탈력발작제로서 Xyrem으로만 치료받은 환자는 Xyrem에서 JZP-258 (그램당 그램)으로 전환되었고 최소 2주 동안 이 JZP-258 용량을 유지하였다. 치료 최적화를 위해 필요한 경우, JZP-258의 용량은 조사자의 재량에 따라 이후 8주 동안 안정적이고, 견딜 수 있으며, 효과적인 용량으로 적정되었다.
ㆍ 스크리닝 전 최소 2개월 동안 기면증의 탈력발작 증상을 치료하기 위한 다른 약물 ("기타 항탈력발작제")과 함께 Xyrem을 복용하는 환자는 Xyrem에서 JZP-258 (그램당 그램)으로 전환하고 최소 2주 동안 JZP-258 용량을 유지하였다. 2주 기간 후, 피험자들은 최소 2주에서 최대 8주에 걸쳐 추가적인 항탈력발작제를 줄였다. 최적화를 위해 필요한 경우 JZP-258의 용량을 8주 기간 안정적이고 허용 가능하며 효과적인 용량으로 추가 적정하였다.
대상체는 2주의 안정 용량 기간에 들어가기 전에 적어도 2주 동안 JZP-258 단독의 변경되지 않고, 견딜 수 있고, 유효한 용량 (조사자의 판단에 따라)으로 유지되어야 하였다. 2주간의 안정 용량 기간 동안, 대상체는 2주 동안 변함없이 안정한 JZP-258 용량을 유지하였다. 이 기간 동안 다른 2차 평가변수 (해당되는 경우)뿐만 아니라 주간 격변 공격의 기준선 수와 기준선 EDS 점수를 평가하였다.
결과:
JZP-258이 Xyrem과 생물학적으로 동등하지 않다면 (실험예 1을 참조한다), Xyrem 환자는 8주의 적정 기간이 끝날 때까지 다른 용량의 JZP-258로 이동할 것으로 예상되었나; 이것은 연구에서 관찰되지 않았다. 예기치 않게 Xyrem에서 JZP-258로 전환하고 안정 용량 기간(전체 N = 59)에 들어간 대상체 중 대다수 (69.5%)가 동일한 용량 강도를 유지하였고 (표 4); 용량을 변경한 환자의 경우 변경은 일반적으로 즉, 하나의 증분 용량 변경 내에서 1.5g 이내였다.
연구 시작 시 Xyrem 총 야간 용량 (그램)을 안정 용량 기간 (OL 안정 용량 기간 안전 모집단)에서 JZP258 총 야간 용량 (그램)으로 변경한 대상체의 수 (%).
사전 무작위화 그룹
특성 Xyrem 단독
(N=45)		 Xyrem + 기타 항탈력발작제
(N=14)		 총
(N=59)
[a] 총 야간 용량 (그램)을 증가시킨 대상체의 수(%) 12 (26.7) 4 (28.6) 16 (27.1)
총 야간 용량 n의 변화 12 4 16
평균 (SD) 1.292 (0.838) 2.313 (1.375) 1.547 (1.050)
중앙값 1.000 2.000 1.000
총 야간 용량 (그램)의 변화가 있는 대상체의
최소(Min.), 최대(Max.) 수 (%)		 0.50, 3.00 1.00, 4.25 0.50, 4.25
0.5 2 (4.4) 0 2 (3.4)
1 7 (15.6) 1 (7.1) 8 (13.6)
1.5 1 (2.2) 0 1 (1.7)
2 0 2 (14.3) 2 (3.4)
3 2 (4.4) 0 2 (3.4)
4.25 0 1 (7.1) 1 (1.7)
[a] 동일한 총 용량 (그램)을 유지시킨 대상체의 수(%) 31 (68.9) 10 (71.4) 41 (69.5)
[a] 총 야간 용량 (그램)을 감소시킨 대상체의 수(%) 2 (4.4) 0 2 (3.4)
총 야간 용량 n의 변화 2 0 2
평균 (SD) -1.250 (0.354) -1.250 (0.354)
중앙값 -1.250 -1.250
총 야간 용량 (그램)의 변화가 있는 대상체의
최소(Min.), 최대(Max.) 수 (%)		 -1.50, -1.00 -1.50, -1.00
-1.5 1 (2.2) 0 1 (1.7)
-1 1 (2.2) 0 1 (1.7)
표 5에 나타난 바와 같이, Xyrem®에서 JZP-258로 전환한 환자의 경우 안정적인 총 야간 용량에 도달하는 데 필요한 용량 조정의 중앙값 수는 0 (즉, 그램 단위로 Xyrem®에서 JZP-258로 전환한 후 용량 조정이 필요하지 않았다)이었고 안정적인 총 야간 용량 (일)에 도달하는 중앙 시간은 1일이었다.
SDP 동안의 총 야간 용량, 안정한 총 야간 용량에 도달하는 시간, 및 연구 시작 시 치료에 의한 JZP-258 용량 조정 횟수 (효능 집단).
SXB 단독
(n=41)		 SXB + 기타
항탈력발작제 (n=14)		 기타
항탈력발작제 (n=21)		 항탈력발작제 나이브
(n=58)		 총
(N=134)
총 야간 용량 (g/night)
평균 7.59 8.29 7.41 6.90 7.33
SD 1.38 1.12 1.31 1.47 1.44
중앙값 7.50 9.00 7.50 7.00 7.50
최소, 최대 4.5, 9.0 6.0, 9.0 4.5, 9.0 3.0, 9.0 3.0, 9.0
안정적인 총 야간 복용량에 도달하는 시간 (일)
평균 14.5 15.7 45.5 39.0 30.1
SD 21.37 24.59 18.57 20.86 24.56
중앙값 1.0 1.0 50.0 36.5 29.0
최소, 최대 1, 84 1, 64 5, 73 1, 81 1, 84
안정적인 총 야간 용량에 도달하기 위한 용량 조정 횟수
평균 1.0 0.8 3.5 2.6 2.1
SD 1.99 1.48 1.47 1.35 1.87
중앙값 0.0 0.0 3.0 3.0 2.0
최소, 최대 0, 8 0, 5 1, 7 0, 6 0, 8
JZP-258의 전체 AE 프로파일은 이전에 Xyrem®에 대해 관찰된 것과 일치하였다. 공개 라벨 최적화된 처리 및 적정 기간 (OLOTTP) 동안 연구 시작 (안전 집단)의 처리에 의해 총 참가자의 >5%에서 발생한 처리 후 발생하는 유해 사례 (TEAE)는 두통, 메스꺼움, 현기증, 탈력발작 (기준선에서 악화), 식욕 감소, 설사 및 비인두염이었다 (표 6).
연구 진입 시 처리에 의한 OLOTTP 동안 총 참가자의 ≥5%에서의 TEAE (안전 집단)a.
TEAE, n (%) Xyrem 단독
(n=52) 		Xyrem + 기타 항탈력발작제
(n=23) 		기타 항탈력발작제 (n=36) 항탈력발작제 나이브
(n=90) 		총
(N=201)
TEAE가 1개 이상인 참가자 30 (57.7) 19 (82.6) 30 (83.3) 70 (77.8) 149 (74.1)
두통 7 (13.5) 3 (13.0) 7 (19.4) 24 (26.7) 41 (20.4)
메스꺼움 2 (3.8) 1 (4.3) 6 (16.7) 14 (15.6) 23 (11.4)
현기증 1 (1.9) 1 (4.3) 6 (16.7) 13 (14.4) 21 (10.4)
탈력발작b 0 11 (47.8) 6 (16.7) 1 (1.1) 18 (9.0)
식욕 감소 0 1 (4.3) 2 (5.6) 12 (13.3) 15 (7.5)
설사 4 (7.7) 0 0 7 (7.8) 11 (5.5)
비인두염 2 (3.8) 0 3 (8.3) 5 (5.6) 10 (5.0)
OLOTTP, 공개 라벨 최적화 처리 및 적정 기간; Xyrem®, 소듐 옥시베이트; TEAE, 처리 후 발생하는 유해 사례.
a 연구 약물을 적어도 1회 복용한 모든 참가자로 정의된다.
b 기준선에서 악화.
* * * * * *
본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 문서, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, 및 프로토콜은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.

Claims (82)

  1. 현재 환자에게 투여되고 있는 소듐 옥시베이트를 혼합 염 옥시베이트 조성물로 전환하는 방법으로서, 상기 방법은
    기면증을 동반한 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증이 있고 소듐 옥시베이트로 치료 중인 환자에게 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 10% 이내인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트, 및 칼슘 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40% 소듐 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 10% 내지 40%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 5% 내지 30%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%), 및 약 20% 내지 80%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량 칼슘 옥시베이트를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 높은 소듐 섭취에 민감한 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심부전인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 고혈압인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신장 손상을 갖는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 뇌졸중의 위험이 있는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 0.25 g 내지 10.0 g, 2.0 g 내지 10.0 g; 약 3.0 g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5 g 내지 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 투여하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 1회 투여하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 4.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 2.25 g씩 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 6.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.0 g씩 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 7.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.75 g씩 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 4.5 g씩 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트 조성물은 액체인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 350 mg/ml 내지 650 mg/ml, 또는 약 450 mg/ml 내지 550 mg/ml인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 약 0.5 g/mL인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 탈력발작에 대해 치료되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증에 대해 치료되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간에 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간에 투여되는 것인 방법.
  28. 기면증 환자의 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증의 치료 방법으로서,
    상기 방법은
    환자에게 투여되고 있는 소듐 옥시베이트를 혼합 염 옥시베이트로 전환하는 것을 포함하고,
    상기 전환은 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 5% 이내인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트, 및 칼슘 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 10% 내지 40%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 5% 내지 30%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%), 및 약 20% 내지 80%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함하는 것인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 높은 소듐 섭취에 민감한 것인 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심부전인 방법.
  34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 고혈압인 방법.
  35. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신장 손상을 갖는 것인 방법.
  36. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 뇌졸중의 위험이 있는 방법.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 2.0 g 내지 10.0 g; 약 3.0 g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5 g 내지 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 투여하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 4.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 2.25 g씩 투여되는 것인 방법.
  42. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 6 g으로 투여되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.0 g씩 투여되는 것인 방법.
  44. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 7.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.75 g씩 투여되는 것인 방법.
  46. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 4.5 g씩 투여되는 것인 방법.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트 조성물은 액체인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 350 mg/ml 내지 650 mg/ml, 또는 약 450 mg/ml 내지 550 mg/ml인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 약 0.5 g/mL인 방법.
  51. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 탈력발작에 대해 치료되는 것인 방법.
  52. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증에 대해 치료되는 것인 방법.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간에 투여되는 것인 방법.
  54. 제28항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간에 투여되는 것인 방법.
  55. 기면증 환자에서 탈력발작 또는 과도한 주간 졸림증으로 치료받는 환자에서 소듐 옥시베이트 조성물을 혼합 염 옥시베이트 조성물로 치환하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a. 치료학적 유효량의 소듐 옥시베이트로 치료받은 환자가 높은 소듐 섭취량에 민감한지 여부를 결정하는 단계; 및
    b. 환자가 높은 소듐 섭취에 민감한 경우, 환자에게 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 투여하는 단계
    를 포함하고,
    상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 옥시베이트 투약 강도 기준으로 동일한 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 소듐 옥시베이트, 포타슘 옥시베이트, 마그네슘 옥시베이트, 및 칼슘 옥시베이트를 포함하고, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 5% 내지 40%의 소듐 옥시베이트 (wt/wt%), 약 10% 내지 40%의 포타슘 옥시베이트 (wt/wt%), 약 5% 내지 30%의 마그네슘 옥시베이트 (wt/wt%), 및 약 20% 내지 80%의 칼슘 옥시베이트 (wt/wt%)를 포함하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 약 8% 몰 당량의 소듐 옥시베이트, 약 23% 몰 당량의 포타슘 옥시베이트, 약 21% 몰 당량의 마그네슘 옥시베이트 및 약 48% 몰 당량의 칼슘 옥시베이트를 포함하는 것인 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 심부전인 방법.
  60. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 고혈압인 방법.
  61. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신장 손상을 갖는 것인 방법.
  62. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 뇌졸중의 위험이 있는 방법.
  63. 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 2.0 g 내지 10.0 g; 약 3.0 g 내지 9.5 g; 또는 약 4.5 g 내지 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 투여하는 것인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 1회 투여하는 것인 방법.
  66. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 4.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 2.25 g씩 투여되는 것인 방법.
  68. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 6.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3 g씩 투여되는 것인 방법.
  70. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 7.5 g으로 투여되는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 3.75 g씩 투여되는 것인 방법.
  72. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 약 9.0 g으로 투여되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 하루에 2회 약 4.5 g씩 투여되는 것인 방법.
  74. 제55항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트 조성물은 액체인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 350 mg/ml 내지 650 mg/ml, 또는 약 450 mg/ml 내지 550 mg/ml인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 액체 중 혼합 염 옥시베이트의 농도는 약 0.5 g/mL인 방법.
  77. 제55항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 탈력발작에 대해 치료되는 것인 방법.
  78. 제55항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 기면증 환자에서 과도한 주간 졸림증에 대해 치료되는 것인 방법.
  79. 제55항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간에 투여되는 것인 방법.
  80. 제55항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합 염 옥시베이트는 취침 시간 및 취침 시간 투여 후 약 2.5시간 내지 4시간에 투여되는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 그램 대 그램 기준으로 동일한 것인 방법.
  82. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전환은 치료학적 유효량의 혼합 염 옥시베이트를 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 소듐 옥시베이트 및 혼합 염 옥시베이트의 양은 그램 대 그램 기준으로 동일한 것인 방법.
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