JP2023508975A - ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩（ｇｈｂ）投薬 - Google Patents

Abstract

ナルコレプシー及び他の状態の処置のためのＧＨＢ製剤を投与する方法を本明細書に提供する。【選択図】図３

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年１２月２４日に出願された米国出願シリアル番号６２／９５３，２８８、２０２０年３月２３日に出願された米国出願シリアル番号６２／９９３，３７２、２０２０年３月２７日に出願された米国出願シリアル番号６３／０００，５４７、及び２０２０年７月１６日に出願された米国出願シリアル番号６３／０５２，６７６（この各々の内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組込まれる）に対する優先権の利益を主張する。

ガンマヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）は、「オキシベート」としても知られ、多くの人体組織に見出だされる催眠特性を伴う内因性化合物である。ＧＨＢは、例えば、哺乳動物の脳及び他の組織に存在する。脳では、ＧＨＢ濃度が最も高いのは視床下部及び大脳基底核であり、ＧＨＢは神経伝達物質として機能すると推論されている（Ｓｎｅａｄ ａｎｄ Ｍｏｒｌｅｙ，１９８１，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２２７（４）：５７９－８９）。ＧＨＢの神経薬理学的作用には、脳のアセチルコリンの増加、脳のドーパミンの増加、ＧＡＢＡ－ケトグルタル酸トランスアミナーゼの阻害、及び脳における酸素消費の低下を伴わないグルコース利用の低下が含まれる。ＧＨＢ処置は、ナルコレプシーの兆候及び症状、すなわち、日中の眠気、カタプレキシー、睡眠時麻痺、及び入眠時幻覚を実質的に減少させる。加えて、ＧＨＢは、総睡眠時間及びレム睡眠を増加させ、レム潜時を低減させ、睡眠時無呼吸を減少させ、全身麻酔を改善する（例えば、米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第７，８５１，５０６号；同第８，２６３，６５０号；及び同第８，３２４，２７５号（その各々の開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組込まれる）を参照されたい）。

ナトリウムオキシベート（Ｎａ．ＧＨＢ）は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）として市販されており、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気及びカタプレキシーの処置に関して承認されている。Ｎａ．ＧＨＢはまた、線維筋痛症候群の患者において疼痛を緩和し機能を改善することに関して（Ｓｃｈａｒｆ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３０：１０７０；Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．６０：２９９を参照されたい）、アルコール中毒及びアルコール離脱症候群の処置において（Ｋｅａｔｉｎｇ，ＧＭ，２０１４，Ｊａｎ；３４（１）：６３－８０を参照されたい）、パーキンソン病患者における過度の日中の眠気及び疲労を軽減すること、ミオクローヌス及び本態性振戦を改善すること、ならびに遅発性ジスキネジア及び双極性障害を軽減することにおいて（Ｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒａｌ．６５：１３３７；Ｆｒｕｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：１９６７；Ｂｅｒｎｅｒ，２００８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６９：８６２を参照されたい）有効であると報告されている。

Ｘｙｒｅｍ（登録商標）は、ナルコレプシー患者への使用に関して、薬物の高い用量強度を必要とする慢性的に使用される製品である。薬物からのナトリウム摂取の量は、患者の食事性ナトリウム摂取を有意に増加させるが、これは、全ての患者、及び特に心血管代謝のリスクを伴う患者、例えば心不全、高血圧、または腎機能障害の患者には望ましくない。ゆえに、当該技術分野では、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と比較して減少した患者のナトリウム摂取を提供するオキシベート組成物及び処置方法が必要とされている。

一態様では、本開示は、ナトリウムオキシベートで処置された患者（例えば、ナルコレプシー患者におけるカタプレキシー、過度の日中の眠気、または特発性過眠症に関して処置された患者）において、混合塩オキシベート組成物にナトリウムオキシベート組成物を置換する、交換する、変更する、または切り替える方法を提供し、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む。

一態様では、本開示は、ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気の処置のためにナトリウムオキシベートを投与されている患者を、混合塩オキシベート組成物に切り替えることを提供し、本方法は、
治療有効量の混合塩オキシベートを患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

一態様では、本開示は、ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気を処置することを提供し、本方法は、
ナトリウムオキシベートを投与されている患者の用量を混合塩オキシベートに切り替えることを含み、
切り替えは、治療有効量の混合塩オキシベートを患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

いくつかの実施形態では、１日あたり約０．５ｇ～９ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約０．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．２５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約１．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約１．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．７５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約２．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約２．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．２５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．７５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約４．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約２．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約４．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約２．２５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約６ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約７．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．７５ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約９ｇの混合塩オキシベートが投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約４．５ｇの混合塩オキシベートが投与される。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、就寝時に投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、就寝時及び就寝時投与の約２．５時間～４時間後に投与される。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、液体中にある。いくつかの実施形態では、液体中の混合塩の濃度は、約０．５ｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、患者は、カタプレキシーに関して処置される。いくつかの実施形態では、患者は、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気に関して処置される。いくつかの実施形態では、患者は、特発性過眠症に関して処置される。

実施例１、試験１の患者からの絶食及び摂食条件下でのＸｙｒｅｍ及びＪＺＰ－２５８に関する平均血漿オキシベート濃度－時間プロファイルを示す。 実施例１、試験２の患者からの絶食及び摂食条件下でのＸｙｒｅｍ及びＪＺＰ－２５８に関する平均血漿オキシベート濃度－時間プロファイルを示す。 ＪＺＰ－２５８の有効性を評価する実施例２の試験における対象の動態を示す。患者は、非盲検最適化処置及び用量滴定期に参加し、安定した、忍容可能な、有効用量を提供するために必要な場合にはＪＺＰ－２５８の用量を調整することができた。

定義
本開示全体を通して、様々な特許、特許出願及び刊行物が参照される。これらの特許、特許出願及び刊行物の開示はその全体が、本開示の日付の時点で当業者に公知である技術をより完全に説明するために、あらゆる目的のために参照により本開示に組み込まれる。引用されている特許、特許出願及び刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合は、本開示が優先するものとする。

便宜上、本明細書、実施例及び特許請求の範囲で採用されるある特定の用語をここに集める。特に定義されない限り、本開示で使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

「約」という用語は、数値の直前にある場合、範囲（例えば、その値のプラスまたはマイナス１０％）を意味する。例えば、本開示の文脈が別様に指示しない限り、または、かかる解釈と矛盾しない限り、「約５０」は、４５～５５を意味し得、「約２５，０００」は、２２，５００～２７，５００を意味し得る。例えば、「約４９、約５０、約５５、…」、「約５０」などの数値のリストでは、前値及び後値間の間隔（複数可）の半分未満、例えば、４９．５超～５２．５未満、に及ぶ範囲を意味する。さらに、「約」値「未満」または「約」値「超」という語句は、本明細書で提供する「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、「約」という用語は、一連の数値または値の範囲に先行する場合（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）、それぞれ、一連の全ての値、または範囲の端点を指す。

本明細書で使用する場合、「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物もしくは化合物の医薬的に許容可能な塩、または化合物もしくは化合物の医薬的に許容可能な塩を含む組成物もしくは製剤を、患者に直接投与することを指す。

本明細書で使用する場合、「ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩」（ＧＨＢ）または「オキシベート」という用語は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸の負に帯電したまたはアニオン形態（共役塩基）を指す。ＧＨＢは、次の構造式を有する：

本明細書で使用する場合、「ガンマ－ヒドロキシ酪酸」（ＧＢＡ）という用語は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のプロトン化形態（共役酸）を指す。ＧＢＡは、次の構造式を有する：

ＧＨＢの塩形態は、米国特許第８，５９１，９２２号；同第８，９０１，１７３号；同第９，１３２，１０７号；同第９，５５５，０１７号；及び同第１０，１９５，１６８号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。

「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本開示において相互交換可能に使用され、患者に投与された場合、意図される結果を行うことができる化合物、またはその塩の量を指す。例えば、混合塩オキシベートの有効量は、患者においてカタプレキシーを軽減するために必要とされる量である。「有効量」または「治療有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者の大きさ及び健康状態、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない多くの条件に応じて変動するだろう。熟練した医師であれば、医療分野において公知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。

Ｎａ．ＧＨＢ及び混合塩形態を比較する場合の「当量」という用語は、約５％（重量％）以内の同量のＧＨＢを含有する。好ましい実施形態では、混合塩の液体製剤は、Ｎａ．ＧＨＢ含有液体製剤Ｘｙｒｅｍ（０．４０９ｇ／ｍＬのＧＨＢを含有する）と当量である。

好ましい実施形態では、混合塩の液体製剤は、０．２３４ｇ／ｍＬのカルシウムオキシベート、０．１３０ｇ／ｍＬのカリウムオキシベート、０．０９６ｇ／ｍＬのマグネシウムオキシベート、及び０．０４０ｇ／ｍＬのナトリウムオキシベート（０．４１３ｇ／ｍＬのＧＨＢを含有する）を含有する。

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

本明細書で使用する場合、「担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などを包含する。活性医薬品成分のための担体の使用は、当該技術分野で公知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない限り、治療用組成物でのその使用は適切ではない。

本明細書で使用する場合、「治療効果」という用語は、方法及び／または組成物によって提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、カタプレキシーを処置するための方法は、その方法がカタプレキシーを軽減する場合に治療効果を提供する。

患者に関して本明細書で使用する場合、「処置すること」という用語は、患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に寛解させることであり得る。

「置換」、「切り替え」、「変更」及び「交換」という用語は、本開示の文脈において相互交換可能に使用される。本開示の方法はまた、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートへの「移行形態」に関して表現され得る。

本明細書で使用する場合、１つまたは複数の「塩」という用語は、酸及び塩基の相互作用によって形成される化合物を指し、酸の水素原子は塩基の陽イオンまたはカチオンによって置き換えられる。医薬的に許容可能な塩には、無機酸、例えば例として、塩酸もしくはリン酸、または有機酸、例えばリンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデリン酸などが含まれる。形成される塩はまた、無機塩基、例えば例として、ナトリウム、カリウム、ケイ酸塩、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄、及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導され得る。ある特定の好ましい実施形態では、塩は、金属、例えば、アルカリ金属、例えばリチウム、カリウム、ナトリウムなど、アルカリ土類金属、例えばマグネシウム、カルシウム、バリウムなど、またはアルミニウムまたは亜鉛である無機塩基から形成される。他の塩は、アンモニウムを含み得る。アルカリ金属、例えばリチウム、カリウム、ナトリウムなどを、好ましくは酸と共に使用して、ｐＨ調整剤を形成し得る。医薬的に許容可能な塩基付加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、または水酸化アンモニウムなどのような無機塩基から誘導されるものが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１を参照されたい）。

本明細書で使用する場合、本明細書で使用する「ＧＨＢの（１つまたは複数の）塩」という用語は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢの共役酸）と塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）_２、及びＣａ（ＯＨ）_２などとの相互作用によって形成される化合物を指し、酸の水素原子は、塩基の陽イオンまたはカチオンによって置き換えられている。かかる塩には、例えば、ナトリウムオキシベート（「Ｎａ．ＧＨＢ」）、カリウムオキシベート（「Ｋ．ＧＨＢ」）、マグネシウムオキシベート（「Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２」）、及びカルシウムオキシベート（「Ｃａ．（ＧＨＢ）_２」）などが含まれ得る。かかる塩は、固体形態であり得るか、またはかかる塩は、例えば、水性媒体に溶解される場合のように、部分的または完全に溶媒和された形態であり得ることが当業者によって理解されるであろう。水性媒体中の塩の溶解度に応じて、塩が溶媒和カチオン（複数可）及びアニオン（複数可）として、または沈殿した固体として、水性媒体中に存在し得ることが当業者によってさらに理解されるであろう。

「オキシベート投薬強度」という用語は、特定の用量におけるＧＨＢの量を指す（例えば、Ｘｙｒｅｍの各ｍＬは、０．５ｇのナトリウムオキシベートを含有し、これは、０．４０９ｇ／ｍＬオキシベート投薬強度に当量である）。本開示全体を通して、組成物中のオキシベート投薬強度は、一般に、組成物中に存在するオキシベートの量に関して表されるが、本開示は、オキシベート投薬強度が、用量内に含有されるＧＢＡの当量濃度にて表される実施形態を企図する。

組成物中のＧＢＡの当量濃度は、以下の式によって計算され得る：

ゆえに、Ｘｙｒｅｍの各ｍＬは、０．５ｇのナトリウムオキシベートを含有し、これは、０．４１３ｇ／ｍＬのＧＢＡの当量濃度に当量である。

本明細書で使用する場合、「ＪＺＰ－２５８」という用語は、約８％のナトリウムオキシベート、約２３％のカリウムオキシベート、約２１％のマグネシウムオキシベート及び約４８％のカルシウムオキシベート（ＧＨＢの％モル当量）を含み、０．４０９ｇ／ｍＬのＧＨＢ濃度（または、別の方法で表すと、０．４１３ｇ／ｍＬのＧＢＡの当量濃度）を有する混合塩オキシベートを含有する溶液を指す。次の表は、ＪＺＰ－２５８の代表的な用量における、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートの％ｍｏｌ当量、重量／体積％、及び絶対量を説明する。

本明細書で使用する場合、「混合塩」または「混合塩オキシベート」という用語は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の異なるカチオンが組成物中に互いに組み合わせて存在するＧＨＢの塩を指す。かかる塩の混合物は、例えば、Ｎａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２からなる群から選択される塩を含み得る。混合塩オキシベートは、米国特許第８，５９１，９２２号；同第８，９０１，１７３号；同第９，１３２，１０７号；同第９，５５５，０１７号；及び同第１０，１９５，１６８号（その内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

本明細書で使用する場合、「重量／重量％」という用語は、塩混合物中の特定の塩の正規化された重量パーセントを指す。

本明細書で使用する場合、「重量／重量％比」という用語は、塩の混合物中の重量／重量％値の比を指す。例えば、塩Ｎａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２が、それぞれ、８％、２５．５％、１９．５％及び４７％の重量／重量％で存在する場合、混合物中のＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の重量／重量％比は、８：２５．５：１９．５：４７である。

本明細書で使用する場合、「重量／体積％」という用語は、特定の体積の溶液中の特定の塩の正規化された重量パーセントを指す。

本明細書で使用する場合、「製剤」という用語は、本明細書に開示する医薬組成物の安定した医薬的に許容可能な調製物を指す。

本明細書で使用する場合、「液体製剤」という用語は、水ベースの製剤、特に水溶液である製剤を指す。

ナトリウムオキシベート（Ｎａ．ＧＨＢ）は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）として市販されており、７歳以上のナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気の処置用に承認されている。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の承認された１日用量を投与（６～９グラム／晩を経口投与）すると、成人患者は１日に１１００～１６３８ｍｇのナトリウムを摂取することになる。Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、１日ナトリウム摂取を２３００ｍｇ未満、「理想的な」１日摂取を１５００ｍｇ未満にすることを推奨しており（ＡＨＡ ２０１７；Ｗｈｅｌｔｏｎ ２０１２）、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅからの近年の報告（２０１９）は、２３００ｍｇ／日のレベルを超えると心血管疾患リスクの強力な原因となるエビデンスに基づいて、「２３００ｍｇ／日を超える場合は摂取を減らす」ように成人に勧告している。ゆえに、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）投与は、推奨される１日摂取目標の実質的な量を占めるナトリウム摂取を提供し、これにより、１日ナトリウム摂取目標に対するアドヒアランスが困難になる。というのも、Ｘｙｒｅｍを考慮しなくても、２歳以上の米国人に関する平均１日ナトリウム摂取は、３４００ｍｇを超えているからである（ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎｔａｋｅｓ ｆｒｏｍ ｆｏｏｄ：ｍｅａｎ ａｍｏｕｎｔｓ ｃｏｎｓｕｍｅｄ ｐｅｒ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ，ｂｙ ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ａｇｅ，ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，２００９－２０１０．Ｉｎ：Ｗｈａｔ Ｗｅ Ｅａｔ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ，ＮＨＡＮＥＳ ２００９－２０１０．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ；２０１２）。

ＪＺＰ－２５８（本開示の好ましい実施形態）は、実質的により少ないナトリウムを伴ってＸｙｒｅｍと同じ処置利益を提供するために開発されたため、ナルコレプシーの生涯にわたる疾患を有する患者は、最適な健康のための１日ナトリウム摂取目標を達成することがより可能になり得る。

ＪＺＰ－２５８は、カルシウムオキシベート、マグネシウムオキシベート、カリウムオキシベート、及びナトリウムオキシベートを含有する混合塩オキシベートであり、毎晩６～９グラムの用量範囲で投与する場合、８７～１３１ｍｇのナトリウムを提供する。この量は、当量用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）投与によって提供される量よりもナトリウムが９２％少ない。全ての人にとって重要であるが、高血圧、うっ血性心不全、及び心筋梗塞を含む、複数の心血管合併症の存在が増加していることを考えると、ナルコレプシーの生涯にわたる疾患を有する全ての患者にとって、１日ナトリウム摂取目標は重要な考慮事項である（Ｊｅｎｎｕｍ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ：ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｔｒｏ－ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ．２０１３ Ｊｕｎ １；３６（６）：８３５－４０．；Ｏｈａｙｏｎ ＭＭ．Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ ｉｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．２０１３ Ｊｕｎ；１４（６）：４８８－９２．；ａｎｄ Ｂｌａｃｋ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ：ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＢＯＮＤ）ｓｔｕｄｙ．Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ．２０１７ Ｍａｙ；３３：１３－１８。）。ゆえに、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）療法を受けている患者は、ナトリウムオキシベートから、投与された場合に必要な治療上の利益を提供するがより少ない食事性ナトリウムを提供する混合塩オキシベートに切り替えることで恩恵を受けることができる。

ただし、ある薬物療法から別の薬物療法に患者を切り替えることは、新しい療法の有効な用量が何であるか、または新しい療法が有効であるかどうかさえ全く予測できないため、困難である。本開示は、本開示の一実施形態、ＪＺＰ－２５８の開発中の予期しない発見に関する。

ＪＺＰ－２５８の開発中、ＪＺＰ－２５８及びＸｙｒｅｍ（登録商標）の薬物動態特性は類似しているが、ＪＺＰ－２５８が、ａ）絶食条件下でＸｙｒｅｍ（登録商標）と比較しておよそ２０％低いＣｍａｘ、ｂ）絶食条件下でＸｙｒｅｍ（登録商標）と比較してより長い最高濃度到達時間、ｃ）Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と比較してより少ない食物効果を呈したため、生物学的同等性は確立されなかったことが見出された（実施例１）。

生物学的同等性が実証されなかったため、ＪＺＰ－２５８の安全性及び有効性を支持するために第３相試験を実施した（実施例２）。本試験は、試験登録時にナルコレプシーを有する４つの患者群を含んだ。
・群１：試験前にＸｙｒｅｍ（登録商標）を服用している患者；
・群２：試験前にナルコレプシーのカタプレキシー症状を処置することを目的とした他の薬物（「他の抗カタプレキシー薬」）と共にＸｙｒｅｍ（登録商標）を服用している患者；
・群３：試験前に他の抗カタプレキシー薬を服用している患者；及び
・群４：試験前にＸｙｒｅｍ（登録商標）または他の抗カタプレキシー薬を服用していない患者（「Ｘｙｒｅｍ（登録商標）－ナイーブ」）。

群１及び２の対象は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）からＪＺＰ－２５８（ＧＨＢのグラム対グラム）に切り替え、ＪＺＰ－２５８用量を最小２週投与し、その後、後続の８週にわたって用量を滴定して、安定した、忍容可能な、有効用量を提供した。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びＪＺＰ－２５８が生物学的に同等ではないことが確立されていたため、ＪＺＰ－２５８の用量を滴定期中に大幅に調整する必要があるだろうと予測した。ただし、これは観察されず、代わりに、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）からＪＺＰ－２５８に切り替えた患者の大半（６９．５％）が同じ用量強度を維持し、用量調整が行われた患者の大半で、変化は中程度（すなわち、１．５グラム以内、すなわち、一回の漸増用量変化）であったことが予期せず見出された。

ゆえに、本開示は、患者を、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートに切り替える方法を提供し、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである（すなわち、ナトリウムオキシベート投与において患者に投与されるＧＨＢの量及び混合塩オキシベート投与において患者に投与されるＧＨＢの量は同じである）。

以下の特許、刊行物及び出願は、本開示に関連しており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号；同第８，８５９，６１９号；同第９，５３９，３３０号；同第７，８５１，５０６号；同第８，３２４，２７５号；同第８，９５２，０６２号；同第８，７３１，９６３号；同第８，７７２，３０６号；同第８，９５２，０２９号；同第９，０５０，３０２号；同第９，４８６，４２６号；同第１０，２１３，４００号；同第８，５９１，９２２号；同第８，９０１，１７３号；同第９，１３２，１０７号；同第９，５５５，０１７号；同第１０，１９５，１６８号；同第８，７７８，３０１号；同第９，８０１，８５２号；同第８，７７１，７３５号；同第８，７７８，３９８号；同第９，７９５，５６７号；米国特許公開番号ＵＳ２０１８／００４２８５５、ならびに米国出願シリアル番号１６／６８８，７９７、６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２。

混合塩オキシベート
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、混合塩オキシベートを、それを必要とする患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）及びアルカリ金属またはアルカリ土類金属の３つまたは４つ以上の医薬的に許容可能なカチオンを含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ＧＨＢ及びアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１つを超える医薬的に許容可能なカチオンを含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ＧＨＢならびに、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^＋２、及びＣａ^＋２からなる群から選択される２つ、３つ、または４つのカチオンを含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ＧＨＢならびに、Ｋ^＋、Ｍｇ^＋２、及びＣａ^＋２からなる群から選択される全３つのカチオンを含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、Ｎａ^＋を含有しないか、またはより少ないＮａ^＋を含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ヒドロキシ酪酸塩のナトリウム塩（Ｎａ．ＧＨＢ）、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のカリウム塩（Ｋ．ＧＨＢ）、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のマグネシウム塩（Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２）、及びガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のカルシウム塩（Ｃａ．（ＧＨＢ）_２）からなる群から選択される２つ、３つ、または４つの塩を含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、様々な重量／重量パーセント（重量／重量％）のＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２を含む。

いくつかの実施形態では、塩のいずれか、例えばＮａ．ＧＨＢ塩、Ｋ．ＧＨＢ塩、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２塩またはＣａ．（ＧＨＢ）_２は、約１％～５％、約５％～１０％、約１０％～１５％、約１５％～２０％、約２０％～２５％、約２５％～３０％、約３０％～３５％、約３５％～４０％、約４０％～４５％、約４５％～５０％、約５０％～５５％、約５５％～６０％、約６０％～６５％、約６５％～７０％、約７０％～７５％、約７５％～８０％、約８０％～８５％、約８５％～９０％、約９０％～９５％、または約９５％～１００％（重量／重量％）で存在する。いくつかの実施形態では、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の重量／重量％（重量／重量％）で存在する。いくつかの実施形態では、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、存在しない。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートがＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約１％～１５％、５％～１０％、または約８％の重量／重量％で存在する；Ｋ．ＧＨＢ塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約２５．５％の重量／重量％で存在する；Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約１９．５％の重量／重量％で存在する；及びＣａ．（ＧＨＢ）_２塩は、約３０％～６０％、４０％～５０、または約４７％の重量／重量％（重量／重量％）で存在する。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約８％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約２５．５％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約１９．５％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）及び約４７％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートがＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２及びＣａ．（ＧＨＢ）_２塩は、それぞれ、約８：２５．５：１９．５：４７の重量／重量％比で存在する。

いくつかの実施形態では、本開示の混合塩オキシベートを、液体（例えば水）に溶解して、医薬組成物を提供し、混合塩オキシベートの濃度は、重量／体積％で表される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートがＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約１％～１５％、５％～１０％、または約８％の重量／体積％で存在する；Ｋ．ＧＨＢ塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約２６％の重量／体積％で存在する；Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約１９．２％の重量／体積％で存在する；及びＣａ．（ＧＨＢ）_２塩は、約３０％～６０％、４０％～５０、または約４６．８％の重量／体積％で存在する（重量／体積％）。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを含有する液体医薬組成物は、約８％のナトリウムオキシベート（重量／体積％）、約２６．０％のカリウムオキシベート（重量／体積％）、約１９．２％のマグネシウムオキシベート（重量／体積％）及び約４６．８％のカルシウムオキシベート（重量／体積％）を含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、％モル当量のＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２（％ｍｏｌ当量）として表される、様々なパーセンテージのオキシベートを含む。本明細書で使用する場合、「％モル当量」及び「％ｍｏｌ当量」という用語は、ＧＨＢ当量のパーセントとして表される塩のモル組成を指す。当業者は、各ＧＨＢ単位が１モル当量であると見なされるため、一価カチオンであるＮａ^＋及びＫ^＋は塩あたり１モル当量を有し、二価カチオンであるＭｇ^＋２及びＣａ^＋２は塩あたり２モル当量を有することを理解するだろう。本開示において有用な％ｍｏｌ当量の量については、米国特許第８，５９１，９２２号；同第８，９０１，１７３号；同第９，１３２，１０７号；同第９，５５５，０１７号；同第１０，１９５，１６８号を参照されたい。

いくつかの実施形態では、塩のいずれか、例えばＮａ．ＧＨＢ塩、Ｋ．ＧＨＢ塩、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２塩またはＣａ．（ＧＨＢ）_２は、約１％～５％、約５％～１０％、約１０％～１５％、約１５％～２０％、約２０％～２５％、約２５％～３０％、約３０％～３５％、約３５％～４０％、約４０％～４５％、約４５％～５０％、約５０％～５５％、約５５％～６０％、約６０％～６５％、約６５％～７０％、約７０％～７５％、約７５％～８０％、約８０％～８５％、約８５％～９０％、約９０％～９５％、または約９５％～１００％（％ｍｏｌ当量）で存在する。いくつかの実施形態では、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の％ｍｏｌ当量（％ｍｏｌ当量）で存在する。いくつかの実施形態では、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、存在しない。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートがＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約１％～１５％、５％～１０％、または約８％の％ｍｏｌ当量で存在する；Ｋ．ＧＨＢ塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約２３％の％ｍｏｌ当量で存在する；Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２塩は、約１０％～３０％、１５％～２５％、または約２１％の％ｍｏｌ当量で存在する；及びＣａ．（ＧＨＢ）_２塩は、約３０％～６０％、４０％～５０、または約４８％の％ｍｏｌ当量（％ｍｏｌ当量）で存在する。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートがＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、Ｍｇ．（ＧＨＢ）_２及びＣａ．（ＧＨＢ）_２塩は、それぞれ、約８：２３：２１：４８の％ｍｏｌ当量比で存在する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物がＮａ．ＧＨＢ、Ｋ．ＧＨＢ、及びＣａ．（ＧＨＢ）_２の混合物を含む場合、Ｎａ．ＧＨＢ塩は、約５％～４０％の％ｍｏｌ当量で存在し、Ｋ．ＧＨＢ塩は、約１０％～４０％の％ｍｏｌ当量で存在し、Ｃａ．（ＧＨＢ）_２塩は、約２０％～８０％の％ｍｏｌ当量で存在する。

医薬組成物：
いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、本開示の方法における投与に好適な医薬組成物の形態である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水溶液を含む。

いくつかの実施形態では、溶液中のＧＨＢの塩の混合物の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～９５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～７５０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ～６５０ｍｇ／ｍＬ、または約４５０ｍｇ／ｍＬ～５５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、溶液中のＧＨＢの塩の混合物の濃度は、約５００ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは、約７．０～９．０、約７．０～８．５、または約７．３～８．５である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化学的に安定であり、微生物の増殖に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、防腐剤を含まない。米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号及び他を、ｐＨ及びＧＨＢ濃度間の関係ならびに微生物の増殖に対するそれらの効果に関して参照されたい。

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤または緩衝剤は、医薬組成物に添加され得る。ｐＨ調整剤または緩衝剤の選択は、微生物負荷に対する耐性及び／またはＧＨＢの安定性に影響し得、これは分析可能なＧＨＢにおける減少によって測定する。リンゴ酸でｐＨ調整または緩衝されたＧＨＢの医薬組成物は、微生物増殖及びＧＨＢの化学的分解の両方に耐性があり、好ましい。他のｐＨ調整剤または緩衝剤が選択されてもよい。これに基づいて選択されたｐＨを調整する薬剤は、味覚試験研究を受けることになる。ただし、本明細書に開示する、または当業者に公知であるだろう任意のｐＨ調整剤または緩衝剤は、本明細書に開示する組成物または製剤から有用であると企図される。当然ながら、本明細書に記載するまたは当業者に公知であるだろう任意の塩、香味剤、賦形剤、または他の医薬的に許容可能な添加物は、本明細書に開示する組成物または製剤に有用であると企図される。

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤または緩衝剤は、酸である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤または緩衝剤は、無機酸または有機酸である。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤または緩衝剤は、リンゴ酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸、乳酸、塩酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、及び硝酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤または緩衝剤は、リンゴ酸である。

本明細書に開示する水溶液は、典型的には、有効量のＧＨＢを含み、これは、医薬的に許容可能な担体及び／または水性媒体に溶解または分散され得る。

製剤
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、本開示の方法における投与に好適な製剤で提供される。

いくつかの実施形態では、製剤は、液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、固体製剤である。例えば、参照により組み込まれる米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号、同第８，５９１，９２２号、同第８，９０１，１７３号、同第９，１３２，１０７号、同第９，５５５，０１７号、同第９，７９５，５６７号、同第１０，１９５，１６８号、米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２ならびに米国特許公開番号２０１８／０２６３９３６を参照されたい。

いくつかの実施形態では、製剤は、化学的に安定であり、微生物の増殖に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、ガンマ－ブチロラクトン（ＧＢＬ）のレベルは、製剤の０．１％以下である。いくつかの実施形態では、ガンマ－ブチロラクトン（ＧＢＬ）のレベルは、製剤の０．５％以下である。

いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与に好適である。参照により組み込まれる米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号、同第８，５９１，９２２号、同第８，９０１，１７３号、同第９，１３２，１０７号、同第９，５５５，０１７号、及び同第１０，１９５，１６８号ならびに米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２を、香味剤、甘味料、着色剤、界面活性剤、担体、賦形剤、結合剤、緩衝化合物または緩衝剤及び他の製剤成分の例に関して参照されたい。

好ましい実施形態では、製剤は液体製剤であり、製剤は、０．２３４ｇ／ｍＬのカルシウムオキシベート、０．１３０ｇ／ｍＬのカリウムオキシベート、０．０９６ｇ／ｍＬのマグネシウムオキシベート、及び０．０４０ｇ／ｍＬのナトリウムオキシベート（０．４０９ｇ／ｍＬのＧＨＢまたは０．４１３ｇ／ｍＬのＧＢＡの当量濃度を含有する）を含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、単回または複数回の投薬レジメンでの投与に好適である。米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２を参照されたい。

上記の製剤はいずれも、経口投与の前に水性媒体と混合するための粉末または乾燥形態として調製及び／または包装され得るか、あるいはそれらは水性媒体中で調製され、包装され得る。水性媒体との混合後に、好ましくは溶液を調製するために、これらの製剤は、微生物増殖及びＧＨＢのＧＢＬへの化学的変換の両方に耐性があり、それにより、水性媒体中のＧＨＢの治療用製剤の有効期間を増加させる。その後、これらの製剤は、患者に投与されるべきＧＨＢの投薬量を測定するために、容易に滴定可能な液体媒体を提供する。

ＧＨＢは、適切な場合には、所望のビヒクルまたは媒体へのより容易な製剤化のために凍結乾燥され得る。活性化合物は、非経口投与用に製剤化され得、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、病変内、腹腔内または他の非経口経路を介する注射用に製剤化され得る。活性構成要素または成分としてＧＨＢ剤を含有する水溶液を含む組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知となる。典型的には、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして、注射剤として調製することができる。注射前に液体を添加して溶液または懸濁液を調製するために使用するのに好適な固体形態もまた調製することができる；調製物は、乳化されることもできる。米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号、同第８，５９１，９２２号、同第８，９０１，１７３号、同第９，１３２，１０７号、同第９，５５５，０１７号、同第９，７９５，５６７号、同第１０，１９５，１６８号、米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２、ならびに米国特許公開番号２０１８／０２６３９３６を、非経口投与に関するさらなる情報の例に関して参照されたい。

製剤化されたら、溶液は、投与製剤と適合した様式にて、及び治療上有効である量で投与されることになる。製剤は、上記の注射可能溶液のタイプなどの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセル剤なども採用することができる。

経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、バッカル錠剤またはタブ、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で使用して、水性媒体と混ぜ合わせてよい。かかる組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、当然ながら、変動してよく、好都合には、単位の重量の約２～７５％間、または好ましくは２５～６０％間であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られるようなものである。例えば、米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号、同第８，５９１，９２２号、同第８，９０１，１７３号、同第９，１３２，１０７号、同第９，５５５，０１７号、同第９，７９５，５６７号、同第１０，１９５，１６８号、米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２、ならびに米国特許公開第２０１８／０２６３９３６を参照されたい。

本開示の方法
一態様では、本開示は、ナトリウムオキシベートで処置された患者（例えばナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気に関して処置された患者）において、混合塩オキシベート組成物にナトリウムオキシベート組成物を置換する、交換する、変更するまたは切り替える方法を提供し、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

一態様では、本開示は、ナトリウムオキシベートを投与されている患者を、混合塩オキシベート組成物に変更または切り替えるための方法を提供し、本方法は、治療有効量の混合塩オキシベートを患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

一態様では、本開示は、ナトリウムオキシベートによって処置されている状態について患者を処置するための方法を提供し、本方法は、
ナトリウムオキシベートを投与されている患者の用量を混合塩オキシベートに切り替えるまたは変更することを含み、
切り替えは、治療有効量の混合塩オキシベートを患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

いくつかの実施形態では、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートへの置換、交換、変更または切り替えは、連続用量で起こる（すなわち、ナトリウムオキシベートが第１の用量で投与され、混合塩オキシベートがオキシベート投薬強度に基づいて同じ量で次の継続用量で投与される）。いくつかの実施形態では、患者は、ある日にナトリウムオキシベートを投与され、混合塩オキシベートをオキシベート投薬強度に基づいて同じ量で翌日に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、１日あたり２回のオキシベート用量を投与することを含み、第１の用量はナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））からなり、第２の用量は混合塩オキシベートからなる。

いくつかの実施形態では、本開示は、ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気に関して処置された患者において、混合塩オキシベート組成物にナトリウムオキシベート組成物を置換する、交換する、変更するまたは切り替える方法を提供し、本方法は、
ａ．治療有効量のナトリウムオキシベートで処置された患者が、高ナトリウム摂取に感受性であるか否かを決定すること；及び
ｂ．患者が高ナトリウム摂取に感受性である場合、治療有効量の混合塩オキシベートを患者に投与することを含み、
ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量は、オキシベート投薬強度に基づいて同じである。

いくつかの実施形態では、本開示は、ナトリウムオキシベート（例えばＸｙｒｅｍ（登録商標））から混合塩オキシベートへの１対１の用量切り替えのための方法を提供する。

いくつかの実施形態では、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートへの置換、交換、変更または切り替えは、移行期間中に２つのオキシベート製剤（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及び本開示の混合塩オキシベート）の混合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、移行期間は、約１週、約２週、約３週、約４週または約５週未満である。いくつかの実施形態では、移行期間は、約１週、約２週、約３週、約４週または約５週である。

本開示の方法によれば、投与される混合塩オキシベートは、本明細書に記載の混合塩オキシベート組成物のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、投与される混合塩オキシベート中の各塩の相対量は、重量／重量％で表される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含み、混合塩オキシベートは、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）を含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約１０％～４０％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約５％～３０％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）、及び約２０％～８０％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約８％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約２５．５％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約１９．５％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）及び約４７％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む。

いくつかの実施形態では、液体医薬組成物にて投与される混合塩オキシベート中の各塩の相対量は、重量／体積％で表される。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含む混合塩オキシベートを含み、混合塩オキシベートは、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／体積％）を含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／体積％）、約１０％～４０％のカリウムオキシベート（重量／体積％）、約５％～３０％のマグネシウムオキシベート（重量／体積％）、及び約２０％～８０％のカルシウムオキシベート（重量／体積％）を含む混合塩オキシベートを含む。いくつかの実施形態では、液体医薬組成物は、約８％のナトリウムオキシベート（重量／体積％）、約２６．０％のカリウムオキシベート（重量／体積％）、約１９．２％のマグネシウムオキシベート（重量／体積％）及び約４６．８％のカルシウムオキシベート（重量／体積％）を含む混合塩オキシベートを含む。

いくつかの実施形態では、投与される混合塩オキシベート中の各塩の相対量は、％ｍｏｌ当量で表される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含み、混合塩オキシベートは、約５％～４０％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベートを含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約５％～４０％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約１０％～４０％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約５％～３０％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート、及び約２０％～８０％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、１日１回投与される。米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２を参照されたい。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、就寝時に投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、就寝時及び就寝時投与の約２．５時間～４時間後に投与される。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートの用量は、患者に投与される混合塩オキシベートの量に関して記載される。いくつかの実施形態では、１日あたり約０．２５ｇ～１０．０ｇ、約１．０ｇ～９．０ｇ、約２．０ｇ～１０．０ｇ；約３．０ｇ～９．５ｇ；または約４．５ｇ～９．０ｇの混合塩オキシベートが投与される。

いくつかの実施形態では、１日あたり約１．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約４．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約２．２５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約６．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約７．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．７５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約９．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約４．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートの用量は、患者に投与されるＧＨＢの量に関して記載される。いくつかの実施形態では、１日あたり約０．８１８ｇ～７．３６２ｇ、約１．６３６ｇ～８．１８ｇ；約２．４５４ｇ～７．７７１ｇ；または約３．６８１ｇ～７．３６２ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。

いくつかの実施形態では、１日あたり約０．８１８ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．４０９ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約２．４５４ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．２２７ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３．６８１ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．８４１ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約４．９０８ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約２．４５４ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約６．１３５ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．０６８ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約７．３６２ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．６８１ｇのＧＨＢを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。

本開示全体を通して、組成物にて投与されるオキシベートの量は、一般に、投与されるＧＨＢの量に関して表されるが（上記を参照されたい）、本開示は、オキシベート投薬が、投与されるＧＢＡの対応量で表される実施形態を企図する。

組成物中のＧＢＡの対応量は、以下の式によって計算され得る：
ＧＢＡの対応量＝

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートの用量は、患者に投与されるＧＨＢの対応量に関して記載される。いくつかの実施形態では、１日あたり約０．８２６ｇ～７．４３４ｇ、約１．６５２ｇ～８．２６ｇ；約２．４７８ｇ～７．８４７ｇ；または、約３．７１７ｇ～７．４３４ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）が投与される。

いくつかの実施形態では、１日あたり約０．８２６ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約０．４１３ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約２．４７８ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．２３９ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約３．７１７ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約１．８５９ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約４．９５６ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約２．４７８ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約６．１９５ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．０９８ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり約７．４３４ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。いくつかの実施形態では、１日あたり２回約３．７１７ｇの対応量のＧＢＡを含有する混合塩オキシベート（ＪＺＰ－２５８など）が投与される。

いくつかの実施形態では、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートへの置換、交換、変更または切り替えのために本明細書に提供する方法は、患者がジバルプロエクスナトリウムを共投与される場合、混合塩オキシベートの用量を少なくとも約２０％減らすことをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、複数回投薬レジメンにおける（本明細書に開示する）混合塩オキシベートを含む組成物または製剤の経口投与を含む。米国特許第８，５９１，９２２号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。いくつかの実施形態では、複数回投薬レジメンは、１つまたは複数のステップを含み、それは以下の通りである：（ｉ）約５００ｍｇ／ｍＬの混合塩オキシベートを含む水溶液を水性媒体で希釈して、約１～１０グラムの塩の混合物の第１の用量を提供する；（ｉｉ）該用量を患者に経口投与する；（ｉｉｉ）約５００ｍｇ／ｍＬの混合塩オキシベートを含む水溶液を希釈して、約１～１０グラムの混合塩オキシベートの第２の用量を提供する；及び（ｉｖ）患者に第２の用量を経口投与する。患者に投与される用量は、約２．２５～４．５グラムの間であり得る。（全ての体積及び数値は、Ｎａ ＧＨＢ当量として提示する）。

患者の大多数において、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベートへの置換、交換、変更または切り替えは、グラム対グラム置換であり、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベート用量で投与されるＧＨＢの量は同じである。ただし、場合によっては、用量を切り替えた後、少量の用量調整（または滴定）が必要になる。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベート（例えば、ＪＺＰ－２５８）を用いた投薬の最初の夜に、処置をナトリウムオキシベートと同じ用量（グラム対グラム）及びレジメンで開始し、有効性及び忍容性に基づいて必要に応じて滴定する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、置換、交換、変更または切り替えの後に、混合塩オキシベートの用量を滴定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、滴定期は、１日から８週、１週から６週、または２週から４週である。滴定期は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週であることができる。

いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を増加させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約１．５ｇ未満増加させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約０．２５ｇ、約０．５ｇ、約１．０ｇ、約１．５ｇ、または約２．０ｇ増加させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約１．０～１．５ｇ増加させることを含む。

いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を低減させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約１．５ｇ未満低減させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約０．２５ｇ、約０．５ｇ、約０．７５ｇ、約１．０ｇ、約１．２５ｇ、約１．５ｇ、約１．７５ｇ、または約２．０ｇ低減させることを含む。いくつかの実施形態では、滴定は、ナトリウムオキシベートの１日用量と比較して、混合塩オキシベートの１日用量を約１．０～１．５ｇ低減させることを含む。

いくつかの実施形態では、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベート組成物（グラム対グラム）に切り替えられた患者は、成人患者である。いくつかの実施形態では、オキシベートから混合塩オキシベート組成物（グラム対グラム）に切り替えられた患者は、小児患者である。

いくつかの実施形態では、本開示は、ナトリウムオキシベートから混合塩オキシベート組成物に移行する方法を提供し、混合塩オキシベートは、食物と共に投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベート組成物は、食物を伴わずに投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベート組成物は、食物の有無にかかわらず投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の最後の食事の少なくとも２時間後に混合塩オキシベート組成物を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の最後の食事の少なくとも２時間後に、混合塩オキシベート組成物の第１の用量（すなわち、患者がナトリウムオキシベートから混合塩オキシベート組成物に移行する用量）を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、患者の最後の食事の少なくとも２時間、少なくとも１．５時間、約１．０時間、約０．５時間または約１５分後に、混合塩オキシベート組成物の第１の用量を投与される。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートは、本明細書に記載される滴定期後（すなわち、混合塩オキシベート組成物の安定用量が達成されるとき）、食物の有無にかかわらず投与される。

実施形態は、混合塩オキシベート組成物を投与することに関して記載される；ただし、本開示はまた、本明細書に記載の組成物及び製剤における混合塩オキシベートの投与を企図する。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベート組成物は、液体である。いくつかの実施形態では、液体中の混合塩の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～９５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～７５０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ～６５０ｍｇ／ｍＬ、または約４５０ｍｇ／ｍＬ～５５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、液体中の混合塩の濃度は、約０．５ｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、高ナトリウム摂取に関連する望ましくない副作用のリスクがある患者である。いくつかの実施形態では、患者は、心不全を有する。いくつかの実施形態では、患者は、高血圧症である。いくつかの実施形態では、患者は、腎機能障害を有する。いくつかの実施形態では、患者は、脳卒中のリスクがある。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、肝機能障害を有する患者である。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者の肝機能障害は、肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類によって決定される。肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類は、肝機能障害の重症度を評価する１５ポイントのスケールである。脳症、腹水症、ビリルビン及びアルブミンの濃度、ならびにプロトロンビン時間の延長の存在が、肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類で評価される。肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類で５～６ポイントのスコアが割り当てられた肝機能障害のある患者は、チャイルドクラスＡに割り当てられる。肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類で７～９ポイントのスコアが割り当てられた肝機能障害のある患者は、チャイルドクラスＢに割り当てられる。肝疾患の重症度に関するチャイルドピュー分類で１０～１５ポイントのスコアが割り当てられた肝機能障害のある患者は、チャイルドクラスＣに割り当てられる。

いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、チャイルドクラスＡ、チャイルドクラスＢ、またはチャイルドクラスＣの患者である。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、チャイルドクラスＡの患者である。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、チャイルドクラスＢの患者である。いくつかの実施形態では、混合塩オキシベートを投与された患者は、チャイルドクラスＣの患者である。

いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って処置された肝機能障害を有する患者は、肝機能障害のない患者に推奨される混合塩オキシベートの初回用量の半分を投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って処置された肝機能障害を有する患者は、肝機能障害のない患者に推奨される混合塩オキシベートの初回用量の４０％～６０％間を投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って処置された肝機能障害を有する患者は、肝機能障害のない患者に推奨される用量よりも少ない混合塩オキシベートの初回用量を投与される。

いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約１．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり約０．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約１．０ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり２回約０．２５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。

いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約１．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり約０．７５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約１．５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり２回約０．３８ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。

いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約２．２５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり約１．１３ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。いくつかの実施形態では、肝機能障害の非存在下では約２．２５ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）の初回用量を受けるだろう肝機能障害を有する患者は、１日あたり２回約０．５６ｇの混合塩オキシベート（例えばＪＺＰ－２５８）を投与される。

いくつかの実施形態では、患者は、睡眠障害、例えば無呼吸、睡眠時間妨害、ナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠時麻痺、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクローヌスに関して処置される。いくつかの実施形態では、患者は、カタプレキシーに関して処置される。いくつかの実施形態では、患者は、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気に関して処置される。いくつかの実施形態では、患者は、特発性過眠症患者における過度の日中の眠気に関して処置される。例えば、米国特許第６，４７２，４３１号；同第６，７８０，８８９号；同第７，２６２，２１９号；同第８，２６３，６５０号；同第８，４６１，２０３号、同第８，５９１，９２２号、同第８，９０１，１７３号、同第９，１３２，１０７号、同第９，５５５，０１７号、同第９，７９５，５６７号、同第１０，１９５，１６８号、米国シリアル番号６２／７６９，３８０及び６２／７６９，３８２、ならびに米国特許公開第２０１８／０２６３９３６を参照されたい。

作製方法
混合塩オキシベート、組成物及び製剤は、当業者に公知の方法を使用して調製してよく、それには、米国特許第８，５９１，９２２号；同第８，９０１，１７３号；同第９，１３２，１０７号；同第９，５５５，０１７号；同第１０，１９５，１６８号及び米国公開番号２０１８／０２６３９３６（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法が含まれる。

実施例１：

ＪＺＰ－２５８の薬物動態（ＰＫ）を特性決定するために、健常ボランティアにおいて２つの第１相生物学的同等性／生物学的利用能（ＢＥ／ＢＡ）試験を行った。

試験１：オキシベート製剤の投与後の薬物動態、生物学的利用能、生物学的同等性、及び食物効果を評価するための非盲検、無作為化クロスオーバー試験。

主要目的：（１）絶食及び摂食条件下でＸｙｒｅｍ経口溶液と比較したＪＺＰ－２５８の相対的生物学的利用能及び生物学的同等性を評価すること（２）絶食及び摂食条件下でＪＺＰ－２５８のＰＫを評価すること（食物効果）（３）絶食条件下でＸｙｒｅｍ経口溶液と比較した異なる比率でのＪＺＰ－２５８及びＸｙｒｅｍの２つの混合物の相対的生物学的利用能及び生物学的同等性を評価すること（４）絶食条件下でＪＺＰ－２５８ ２．２５ｇのＰＫを評価すること。

第１部：対象を４つの群に無作為化し、絶食または摂食条件下で４．５ｇのＸｙｒｅｍまたは４．５ｇのＪＺＰ－２５８で処置した。

第２部：異なる比率のＪＺＰ－２５８及びＸｙｒｅｍの混合物を、絶食条件下でＸｙｒｅｍと比較した。

評価：オキシベートＰＫプロファイルを決定するための血液試料は、１、３、５及び７日目に用量前；各処置の後、用量後１０、２０、３０、４５、６０、及び７５分時点；ならびに用量後１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、及び８時間時点にて採取した。その後、ＰＫ分析用の血液試料は、各用量後の最初の１時間は指定時点から±２分以内に、１時間以降は指定時点から±５分以内に採取した。血液試料採取の実際の時間を記録した。最小１日のウォッシュアウト期間で、４つの処置を分離した。

データ収集：血漿オキシベートについて計算されたＰＫパラメータには、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ｔ_１／２、λ_ｚ、ＡＵＣ_０－ｔ、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を含んだ。

試験２（ＪＺＰ２５８－１０１）：健常対象においてオキシベート製剤を投与した後の薬物動態、生物学的利用能、及び生物学的同等性を評価するための非盲検、無作為化クロスオーバー、第１相試験。

主要目的：絶食条件下で６０ｍＬの水と共に服用したＸｙｒｅｍに対してＪＺＰ－２５８経口溶液の相対的生物学的利用能及び生物学的同等性を評価すること。

対象を６つの群に無作為化し、絶食または摂食条件下で６０ｍＬの水２４０ｍＬと共に服用した４．５ｇのＸｙｒｅｍまたは４．５ｇのＪＺＰ－２５８のいずれかで処置した。

オキシベートＰＫプロファイルを決定するための血液試料は、１、３、５、７、９、及び１１日目に、用量前；各用量の後、用量後１０、２０、３０、４５、６０、及び７５分時点；ならびに用量後１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、及び８時間時点にて採取した。ＰＫ分析用の血液試料は、各用量後の最初の１時間は指定時点から±２分以内に、１時間以降は指定時点から±５分以内に採取した。血液試料採取の実際の時間を記録した。最小１日のウォッシュアウト期間で、６つの処置を分離した。

結果
・ＪＺＰ－２５８のＰＫ特性は、Ｘｙｒｅｍと類似していた（例えば、超用量比例性、及び摂食条件下でのＣｍａｘの低下）；
・Ｘｙｒｅｍ及びＪＺＰ－２５８間のＡＵＣは、同じ絶食及び摂食条件下で生物学的に同等であった。
・ただし、ＪＺＰ－２５８が、ａ）絶食条件下でＸｙｒｅｍと比較しておよそ２０％低いＣｍａｘ、ｂ）絶食条件下でＸｙｒｅｍと比較してわずかに長い最大濃度到達時間、及びｃ）Ｘｙｒｅｍと比較して少ない食物効果を有した点で、Ｘｙｒｅｍ及びＪＺＰ－２５８間のＣｍａｘは生物学的に同等ではなかった。（図１、図２及び表３のデータを参照されたい）

実施例２：

ＪＺＰ－２５８ではＣｍａｘに関する生物学的同等性が実証されなかったため、ＪＺＰ－２５８の登録を支持するための第３相有効性及び安全性試験を実施した。

主要目的：ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーの処置におけるＪＺＰ－２５８の有効性を評価すること。

試験デザイン：この試験は、試験登録時にナルコレプシー患者の複数の群を含み（図３）、そのうちの２つはＸｙｒｅｍで前処置し、以下の通りにＪＺＰ－２５８に移行させた。
・試験登録時に抗カタプレキシー薬としてＸｙｒｅｍのみで処置された患者を、ＸｙｒｅｍからＪＺＰ－２５８（グラム対グラム）に切り替え、このＪＺＰ－２５８用量を最小２週維持した。処置最適化に必要な場合、治験責任医師の裁量にて、ＪＺＰ－２５８の用量を、後続の８週の間に滴定して、安定した、忍容可能な、有効用量とした。
・Ｘｙｒｅｍを、スクリーニングの前に少なくとも２か月にわたってナルコレプシーのカタプレキシー症状を処置することを目的とした他の薬物（「他の抗カタプレキシー薬」）と共に服用している患者は、ＸｙｒｅｍからＪＺＰ－２５８（グラム対グラム）に切り替え、このＪＺＰ－２５８用量を最小２週維持した。この２週間の後、対象は、最小２週から最大８週間にわたって、追加の抗カタプレキシー薬を徐々に減らしていった。最適化に必要な場合、ＪＺＰ－２５８の用量をさらに滴定して、この８週間の間に、安定した、許容できる、有効な用量とした。

対象は、２週の安定用量期に入る前に、少なくとも２週にわたって、ＪＺＰ－２５８の変更されない、忍容可能な、有効用量（治験責任医師の判断による）のみで維持されなければならない。２週の安定用量期の間、対象は、２週にわたって安定したＪＺＰ－２５８用量を変更せずに維持した。この期間中に、週毎のカタプレキシー発作のベースライン数及びベースラインＥＤＳスコア、ならびに他の二次エンドポイント（該当する場合）を評価した。

結果：

ＪＺＰ－２５８がＸｙｒｅｍと生物学的に同等ではなかったため（実施例１を参照されたい）、Ｘｙｒｅｍ患者は、８週の滴定期の終わりまでに異なる用量のＪＺＰ－２５８に移るだろうと予想された；ただし、これは本試験では観察されなかった。予期せぬことに、ＸｙｒｅｍからＪＺＰ－２５８に切り替えて安定用量期に入った対象（全体でＮ＝５９）のうち、大多数（６９．５％）は同じ用量強度を維持した（表４）；用量を変更した患者に関しては、変更は、概して１．５グラム以内であった；すなわち、１回の漸増用量変化内であった。

表５に示すように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）からＪＺＰ－２５８に切り替えた患者の場合、安定した総夜間用量に到達するために必要な用量調整の中央値は０であり（すなわち、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）からＪＺＰ－２５８にグラム対グラムに基づいて切り替えた後の用量調整は必要ない）、安定した総夜間用量に到達するまでの時間（日数）の中央値は１日であった。

ＪＺＰ－２５８の全体的なＡＥプロファイルは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）で以前に観察されたものと一致した。試験登録時の処置ごとの非盲検最適化処置及び滴定期（ＯＬＯＴＴＰ）中に総参加者の５％超で発生した試験処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）（安全性集団）は、頭痛、悪心、眩暈、カタプレキシー（ベースラインからの悪化）、食欲減退、下痢及び鼻咽頭炎であった（表６）。

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本出願全体を通して引用される全ての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (82)

1. 現在ナトリウムオキシベートを投与されている患者を混合塩オキシベート組成物に切り替えるための方法であって、
   治療有効量の混合塩オキシベートを、ナルコレプシーを伴うカタプレキシーまたは過度の日中の眠気を有し、ナトリウムオキシベートで処置されている患者に投与することを含み、前記ナトリウムオキシベート及び前記混合塩オキシベートの量が、オキシベート投薬強度に基づいて１０％以内である、前記方法。
2. 前記混合塩オキシベートが、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含み、前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約１０％～４０％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約５％～３０％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）、及び約２０％～８０％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記混合塩オキシベートが、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記患者が、高ナトリウム摂取に感受性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記患者が、心不全を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記患者が、高血圧である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記患者が、腎機能障害を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記患者が、脳卒中のリスクを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
10. １日あたり約０．２５ｇ～１０．０ｇ、２．０ｇ～１０．０ｇ；約３．０ｇ～９．５ｇ；または約４．５ｇ～９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり２回投与される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり１回投与される、請求項１０に記載の方法。
13. １日あたり約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. １日あたり２回、約２．２５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１３に記載の方法。
15. １日あたり約６．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
16. １日あたり２回、約３．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１５に記載の方法。
17. １日あたり約７．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
18. １日あたり２回、約３．７５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１７に記載の方法。
19. １日あたり約９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
20. １日あたり２回、約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記混合塩オキシベート組成物が、液体である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、３５０ｍｇ／ｍＬ～６５０ｍｇ／ｍＬ、または約４５０ｍｇ／ｍＬ～５５０ｍｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、約０．５ｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の方法。
24. 前記患者が、カタプレキシーに関して処置される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記患者が、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気に関して処置される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記混合塩オキシベートが、就寝時に投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記混合塩オキシベートが、就寝時及び就寝時投与の約２．５時間～４時間後に投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気を処置するための方法であって、
    ナトリウムオキシベートを投与されている患者を混合塩オキシベートに切り替えることを含み、
    前記切り替えが、治療有効量の前記混合塩オキシベートを前記患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量が、オキシベート投薬強度に基づいて５％以内である、前記方法。
29. 前記混合塩オキシベートが、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含み、前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約１０％～４０％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約５％～３０％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）、及び約２０％～８０％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項２９に記載の方法。
31. 前記混合塩オキシベートが、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む、請求項３０に記載の方法。
32. 前記患者が、高ナトリウム摂取に感受性である、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記患者が、心不全を有する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記患者が、高血圧である、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記患者が、腎機能障害を有する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記患者が、脳卒中のリスクを有する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
37. １日あたり約２．０ｇ～１０．０ｇ；約３．０ｇ～９．５ｇ；または約４．５ｇ～９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項２８～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり２回投与される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり１回投与される、請求項３７に記載の方法。
40. １日あたり約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
41. １日あたり２回、約２．２５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項４０に記載の方法。
42. １日あたり約６ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
43. １日あたり２回、約３．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項４２に記載の方法。
44. １日あたり約７．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
45. １日あたり２回、約３．７５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項４４に記載の方法。
46. １日あたり約９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項２８～３９のいずれか１項に記載の方法。
47. １日あたり２回、約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記混合塩オキシベート組成物が、液体である、請求項２８～４７のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、３５０ｍｇ／ｍＬ～６５０ｍｇ／ｍＬ、または約４５０ｍｇ／ｍＬ～５５０ｍｇ／ｍＬである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、約０．５ｇ／ｍＬである、請求項４８に記載の方法。
51. 前記患者が、カタプレキシーに関して処置される、請求項２８～５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記患者が、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気に関して処置される、請求項２８～５０のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記混合塩オキシベートが、就寝時に投与される、請求項２８～５２のいずれか１項に記載の方法。
54. 前記混合塩オキシベートが、就寝時及び就寝時投与の約２．５時間～４時間後に投与される、請求項２８～５３のいずれか１項に記載の方法。
55. ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーまたは過度の日中の眠気に関して処置された患者において、混合塩オキシベート組成物にナトリウムオキシベート組成物を置換するための方法であって、
    ａ．治療有効量のナトリウムオキシベートで処置された患者が、高ナトリウム摂取に感受性であるか否かを決定すること；及び
    ｂ．前記患者が高ナトリウム摂取に感受性である場合、治療有効量の混合塩オキシベートを前記患者に投与することを含み、
    前記ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量が、オキシベート投薬強度に基づいて同じである、前記方法。
56. 前記混合塩オキシベートが、ナトリウムオキシベート、カリウムオキシベート、マグネシウムオキシベート及びカルシウムオキシベートを含み、前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項５５に記載の方法。
57. 前記混合塩オキシベートが、約５％～４０％のナトリウムオキシベート（重量／重量％）、約１０％～４０％のカリウムオキシベート（重量／重量％）、約５％～３０％のマグネシウムオキシベート（重量／重量％）、及び約２０％～８０％のカルシウムオキシベート（重量／重量％）を含む、請求項５６に記載の方法。
58. 前記混合塩オキシベートが、約８％ｍｏｌ当量のナトリウムオキシベート、約２３％ｍｏｌ当量のカリウムオキシベート、約２１％ｍｏｌ当量のマグネシウムオキシベート及び約４８％ｍｏｌ当量のカルシウムオキシベートを含む、請求項５７に記載の方法。
59. 前記患者が、心不全を有する、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記患者が、高血圧である、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の方法。
61. 前記患者が、腎機能障害を有する、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記患者が、脳卒中のリスクを有する、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の方法。
63. １日あたり約２．０ｇ～１０．０ｇ；約３．０ｇ～９．５ｇ；または約４．５ｇ～９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項５５～６２のいずれか１項に記載の方法。
64. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり２回投与される、請求項６３に記載の方法。
65. 前記混合塩オキシベートが、１日あたり１回投与される、請求項６３に記載の方法。
66. １日あたり約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法。
67. １日あたり２回、約２．２５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項６６に記載の方法。
68. １日あたり約６．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法。
69. １日あたり２回、約３ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項６８に記載の方法。
70. １日あたり約７．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法。
71. １日あたり２回、約３．７５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項７０に記載の方法。
72. １日あたり約９．０ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法。
73. １日あたり２回、約４．５ｇの前記混合塩オキシベートが投与される、請求項７２に記載の方法。
74. 前記混合塩オキシベート組成物が、液体である、請求項５５～７３のいずれか１項に記載の方法。
75. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、３５０ｍｇ／ｍＬ～６５０ｍｇ／ｍＬ、または約４５０ｍｇ／ｍＬ～５５０ｍｇ／ｍＬである、請求項７４に記載の方法。
76. 前記液体中の前記混合塩オキシベートの濃度が、約０．５ｇ／ｍＬである、請求項７４に記載の方法。
77. 前記患者が、カタプレキシーに関して処置される、請求項５５～７５のいずれか１項に記載の方法。
78. 前記患者が、ナルコレプシー患者における過度の日中の眠気に関して処置される、請求項５５～７５のいずれか１項に記載の方法。
79. 前記混合塩オキシベートが、就寝時に投与される、請求項５５～７８のいずれか１項に記載の方法。
80. 前記混合塩オキシベートが、就寝時及び就寝時投与の約２．５時間～４時間後に投与される、請求項５５～７９のいずれか１項に記載の方法。
81. 前記ナトリウムオキシベート及び前記混合塩オキシベートの量が、グラム対グラムに基づいて同じである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
82. 前記切り替えが、治療有効量の前記混合塩オキシベートを前記患者に投与することを含み、ナトリウムオキシベート及び混合塩オキシベートの量がグラム対グラムに基づいて同じである、請求項２８～５４のいずれか１項に記載の方法。

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