KR101868834B1 - 폴리에틸렌 글리콜 및 전해질을 포함하는 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액을 제공한다.
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70에서 130까지) g/L 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)(PEG)
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로N x 상당량의 감미료
(상기N의 범위는 2 내지 8이다.).
용액은 희석되기 위한 농축액이다. 사용시에, 변비 또는 변매복의 치료 환자에게 투여하기 위한 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석된다.
본 발명은 또한 용액, 키트, 단위 투여량, 용액을 포함 또는 사용하는 방법을 제공한다.

Description

폴리에틸렌 글리콜 및 전해질을 포함하는 용액{SOLUTIONS COMPRISING POLYETHYLENE GLYCOL AND ELECTROLYTES}
본 발명은 변비(constipation), 변매복(faecal impaction) 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 발명은 특히 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) (PEG) 및 전해질을 포함하는 용액의 제조에 사용하기 위한 농축액에 관한 것이다.
변비는 일반적으로 불쾌감을 유발하는 만연된 질병이다. 결장 및/또는 직장 내 축적되어 있는 변의 존재는 불쾌감과 두통을 유발한다. 만성 변비가 심한 경우, 직장 내 경분괴(scybala) 또는 분석(faecaliths)으로 인해 배변곤란증(dyschezia)이 발생할 수 있다.
식이요법(예를 들면, 음식물의 섬유질 함량 증가 및 변비 유발 가능 식품의 제거), 완하제(laxative) 및 관장제(enemas)를 포함하는 많은 변비 치료법들이 개발되어 왔다. 완하제는 배변 촉진제 및 조력제이다. 삼투성 완하제는 장 구경(colonic lumen)내 수분을 유지함으로써 결장의 정상적인 탈수 작용을 방해한다. 상기 결장 탈수 작용을 막음으로써 상기 삼투성 완하제는 한층 더 부드럽고, 크고 및 배출이 용이한 대변 흐름을 만들어낸다.
현재 사용되는 다수의 삼투성 완하 치료제들은 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. PEG/전해질 제품 등 다양한 제품이 많은 나라에서 시판 중이다. 그러한 제품의 한 예가 모비콜(MOVICOL)(모비콜은 Edra AG의 등록된 상표이고, Norgine 그룹에 배타적으로 허가되어있으며, Norgine Limited사, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom에 의해 영국에서 판매되고 있다.). 모비콜은 내복액으로 만들어지기 위한13.8 g의 분말을 함유하는 봉지(sachet) 형태로 제공된다. 각 봉지는 13.1250g의 매크로골(Macrogol;폴리에틸렌글리콜 (PEG) 3350), 0.3507g의 염화 나트륨, 0.1785g의 중탄산 나트륨 및 0.0466g의 염화 칼륨을 포함한다. 이것이 모비콜의 표준 투여량이다. 모비콜은 또한 향미료미료 및 감미료를 함유한다. 모비콜은 1995이후부터 시판되어 왔다. 모비콜 플래인(MOVICOL PLAIN)은 근본적으로 모비콜과 동일하지만 향미료미료 또는 감미료를 함유하지 않는고, 감미료의 칼륨 함유량에 대해 조정하기 위해(adjust for the potassium) 약간 더 많은 염화 칼륨을 함유한다. 모비콜 플래인의 각 봉지는 13.1250g 매크로골(polyethylene glycol (PEG)) 3350, 0.3508g 염화나트륨, 0.1786g 중탄산 나트륨 및 0.0502g 염화칼륨을 함유한다. 모비콜 또는 모비콜 플레인이 부피 125ml의 음료로 만들어졌을 때, 각 봉지는 65 mmol/l의 나트륨, 53 mmol/l의 염소, 17 mmol/l의 중탄산염 및 5.4 mmol/l의 칼륨 당량을 제공한다.
모비콜의 1회 표준 투여량은 단위 치료제로서 한 봉지에 분말 형태로 제공된다. 환자는 한 봉지의 분말 함량을 물과 혼합시켜 음료 125ml 를 만들도록 권고받는다. 용해는 실제로 시간이 다소 걸림이 나타났다. 환자가 용해하지 않는 모비콜 타입의 용액에 대해서는 가열함으로써 용해 속도를 빠르게 하려는 시도는 중요한데, 가열은 중탄산염 성분의 분해를 유도할 것이다. 분말을 용해시키는데 걸리는 시간은 용액이 전문적인 요양보호사(care-providers)에 의해 제조되는 케어주택(care-home) 또는 병원과 같은 환경에서 비효율성을 초래한다. 자가 투여하는 가정 환경에서, 그것은 환자에게 불만족을 초래하고 환자가 불완전하게 용해된 제제를 섭취할 위험이 있는데, 치료의 효율성을 감소시킬 것이다. 봉지는 네 개의 층으로 구성된 박판으로 만들어지는데 저밀도 폴리에틸렌, 알루미늄(aluminium), 저밀도 폴리에틸렌 및 종이이다. 일부 사람들은 봉지를 다루는 것 및 뜯기 위해 찢는 것에 어려움을 겪는다. 봉지는 재활용되지 않는다.
변비 치료를 위해, 환자는 125ml로 용해시킨 한 봉지를 변비의 심각성에 따라 하루에 1회 내지 3회 투여하도록 권고받는다. 모비콜에 의한 치료는 보통 약 2주간 지속된다. 2주보다 더 장기적인 치료를 위해 모비콜이 권장되는 다양한 상황이 있는데, 특히 변비를 초래하는 약물(예를 들어, 모르핀(morphine)과 같은 오피오이드(opioids))을 섭취하거나 변비와 관련된 질병(예를 들어 파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 다발성 경화증(multiple sclerosis (MS)))을 가지고 있는 환자에게 그러하다. 보통, 만성 질환의 치료와 같은 상황에서 장기 치료를 위해 하루 투여 횟수는 1회 또는 2회로 하향 조정될 수 있다.
변축적 치료를 위해, 권장되는 치료는 하루에 8봉지(각각 125ml로 용해된)이고, 6시간 이내에 투여되어야 한다. 투여 횟수는 3일까지 증가될 필요가 있을 것이다.
모비콜 봉지는 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 또는 100 봉지가 든 상자로 제공될 수 있다. 반드시 모든 팩 크기의 상자가 어느 때든 시판되는 것은 아니다. 시판되는 상자의 예는 6,30 또는 100 봉지를 담을 수 있는 상자(예를 들어 6,30 또는 100회 표준 투여량)이다. 그 상자들은 하기의 크기를 가진다:
6 팩:
14.5cm x 3.7cm x 13.0cm 의 크기를 가지고, 팩 하나 당 697.45 cm3 의 부피를 제공하는데, 예를 들어 표준 투여량당 116.24 cm3 이다.
30 팩:
14.5cm x 9.0cm x 13.0cm 의 크기를 가지고, 팩 하나 당1696.50 cm3 의 부피를 제공하는데, 예를 들어 표준 투여량당56.55 cm3 이다.
100 팩:
29.0cm x 14.5cm x 12.5cm 의 크기를 가지고, 팩 하나당 5256.25 cm3 의 부피를 제공하는데, 예를 들어 표준 투여량당 52.56 cm3이다.
각 봉지의 크기는 약 가로 12cm , 세로 7cm 이고 납작한데, 가득 찼을 때 약 1cm 두께로 불룩해진다.
많은 환자들이 모비콜 또는 유사한 변비 치료 용액을 만성적으로(예를 들어 오랜 기간) 투여하기 때문에, 이 큰 멀티-팩 상자를 환자의 집에 또는 케어주택이나 병원 약 수납장에 보관하는 것이 필요한 것이 보통이다. 환자의 집에서 또는 케어주택이나 병원에서, 약품은 조심스럽고 안전하게 보관 되어야 하고, 약품 저장 장소는 일반적으로 귀하다. 필요한 멀티-팩 상자가 차지하는 장소의 큰 공간은 비용이 많이 들 수 있고 곤란을 초래할 수도 있다.
희석을 위한 일부 약의 농축 수용액이 알려져 있고, 적은 수가 시판되고 있다. 시장에 분말형 PEG/전해질 조성물의 사용에 있어서 실질적인 개선의 기회가 있었음에도 불구하고, PEG-함유 완하제로 희석하기 위한 PEG/전해질 농축 수용액이 상업화될 정도로 발전되지는 않았다. PEG/황산 나트륨(sodium sulphate) 세척 용액의 농축 수용액이 제시되어 있으나(WO2005/049049 and JP H1-132527를 참고), 그러한 용액이 상업화되고 있지는 않다. WO2005/049049에 “폴리에틸렌 글리콜의 농축 수용액은 화학적으로 안정하고 미생물의 증식을 돕지 않는다”고 개시되어 있다. JP H1-132527에, 118g/L의 PEG 4000, 11.4g/L의 황산 나트륨, 1.48g/L의 황산 칼륨, 2.93g/L의 염화 나트륨 및 3.37g/L의 중탄산 나트륨의 용액, 및 그 용액의 1.5, 2 및 2.5배 농도의 용액에서 “미생물의 번식이 전혀 없었다”는 것을 보여주는 정보가 제시되어 있다. 결과적으로 “살균이나 방부제의 첨가가 필요하지 않다” 고 개시한 것이다. 그러나, 그러한 공보와는 대조적으로, 통상의 발명가들은 PEG, 염화 나트륨, 염화 칼륨 및 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음.)의 농축 수용액이 허용 가능하지 않은 범위까지 미생물의 증식을 돕는 것을 나타냈다.
본 발명은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액을 제공한다.
(a) 평균 분자량이 2500내지 4500인 N x (70 에서 130까지) g/L 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)(PEG)
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기N의 범위는 2 내지 8이다.).
용액은 희석되기 위한 농축액이다. 사용시에, 변비 또는 변매복의 치료 환자에게 투여하기 위한 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석된다.
본 발명은 또한 용액, 키트, 단위 투여량, 용액을 포함 또는 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 발명자는 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 폴리에틸렌 글리콜(PEG), (b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨, (c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨, 및 (d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음)를 포함하고 상기 N의 범위는 2 내지 8인 용액, 예를 들어, 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600g/L의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨, 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨 및 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음)을 포함하는 용액에서 방부제는 필수적임을 나타냈다. 그러한 용액에서 적절한 방부제를 적절한 양으로 포함시키는 것은 미생물의 증식을 제한하거나 제거하도록 한다.
따라서, 상기 언급된 곤란을 극복하기 위해 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액이 제공된다.
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) (PEG)
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기N의 범위는 2 내지 8이다.)
본 용액은 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 섭취용 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석되기 위한 농축액이다.
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 70 내지 130 g/L의 폴리에틸렌 글리콜
(b) 1.6 내지 4.0g/L의 염화 나트륨;
(c) 0.2 내지 0.6 g/L의 염화 칼륨;
(d) 0.6 내지 2.2 g/L 중탄산 나트륨;
(e) 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 상당량의 감미료.
농축 수용액은 바람직하게는 사용자에게 물로 N배 희석하기 위한 사용설명을 수반한다. N이 정수일 필요는 없으나, 각 성분에 대해서는 동일한 수이다. 부피V의 용액을 N배로 희석하기 위해서는 부피 (N-1) x V의 물의 추가가 필요하다. 바람직하게는 N은 3 내지 7이고, 예를 들어, 4 내지 6, 예를 들어 5이다.
바람직하게는, PEG의 양은 N x (70 내지 120) g /L, 더 바람직하게는 N x (80 내지 120) g/L , 더욱 바람직하게는 N x (95 내지 115) g/L, 예를 들어 N x 105g/L이다. 바람직하게는, 염화나트륨의 양은 N x (2.1 내지 3.5) g/L , 더 바람직하게는 N x (2.4 내지 3.2) g/L, 더욱 바람직하게는 N x (2.6 내지 3.0) g/L, 예를 들어 거의 N x 2.8g, 예를 들어 N x 2.8056g/L이다. 바람직하게는, 염화칼륨의 양은 N x (0.28 내지 0.45) , 더 바람직하게는 N x (0.32 내지 0.42) g/L, 더욱 바람직하게는 N x (0.35 내지 0.40) g/L, 예를 들어 거의 N x 0.37 g/L, 예를 들어 N x 0.3728g/L이다. 바람직하게는, 중탄산 나트륨의 양은 N x (1.1 내지 1.7) g/L, 더 바람직하게는 N x (1.2 내지 1.6) g/L, 더욱 바람직하게는 N x (1.35 내지 1.50) g/L , 예를 들어 거의 N x 1.4 g/L , 예를 들어 N x 1.428g/L이다.
예를 들어, 본 발명은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 농축 수용액을 제공한다.
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 450 내지 600 g/L의 폴리에틸렌 글리콜
(b) 8.0 내지 20g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨;
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
본 발명의 용액은 바람직하게는 실질적으로 어떠한 황산염 성분도 포함하지 않는다. 특히, 본 발명의 용액은 바람직하게는 실질적으로 황산 나트륨을 포함하지 않는다. 이 문맥에서, “ 어떠한 황산염 성분도 포함하지 않는다” 는 어떠한 추가된 황산염 성분도 포함하지 않는다는 것을 의미하기 위해 쓰였다. 황산염의 무시해도 될 정도의 양이 다른 추가된 성분이나 용액에 사용되는 물에 존재할 수도 있다. 그러한 양들은 이 문맥에서 중요하지 않다.
사용시에, 본 발명의 용액은 음료용 약을 제공하기 위해 환자에 의해 추가적인 물로 희석된다. 따라서 본 발명의 용액은 농축액으로 여겨질 수도 있다. 사용시에, 본 발명의 용액은, 예를 들어, 거의 다섯 배의 희석된 용액을 만들어내기 위해 그것의 거의 4배 부피의 물로 희석된다. 예를 들어, 25ml의 단위 농축 수용액은 100ml 내지 150ml의 용액을 제공하기 위해 75 내지 125ml의 물로 희석될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 “용액”은 물에 (a) 내지 (g) 성분의 혼합 또는 조합으로부터 발생하는 어떠한 혼합물이라도 포함하는데, 완전히 용해되기도 하고 아니기도 하다. (a) 내지 (g) 성분의 바람직한 실시형태는 완전히 용해된다.
본 발명의 용액은 특히 하기 장점 중 하나 이상을 제공하면서 사용시에 편리함이 나타났다:
1. 종래 기술의 건조 분말형 조성물보다 더 적은 시간 안에 음료용 약물 용액으로 만들어질 수 있다.
2. 종래 기술의 건조 분말의 봉지에 대한 부피보다 더 작은 부피에 약물을 보관할 수 있도록 한다.
3. 약학적 제품에 허용 가능할 정도로 충분히 긴 보관 수명을 가지고 있다.
이러한 점들이 하기에 상세하게 설명되어 있다:
1. 본 발명의 용액은 종래 기술의 건조 분말보다 더욱 빨리 섭취되는데 필요한 농도로 희석될 수 있음이 나타났다. 그 섭취를 위한 농도의 용액은 기본적으로 본 발명의 농축 수용액이 희석수(diluting water)에 혼합되자마자 즉시 제조된다. 건조 분말의 용해를 위한 지연이 없다. 섭취를 위한 용액의 빠른 제조는 약물을 제조하기 위해 걸리는 시간을 감소시킨다. 그 시간의 감소는 용액이 전문적인 요양보호사에 의해 제조되는 케어주택(care-home) 또는 병원과 같은 환경에서 개선된 효율성을 가져온다. 자가 투여하는 가정 환경에서, 그것은 환자가 불만족할 위험을 감소시키고, 환자의 복약 순응도를 높인다.
2. 단위 치료제는 단위 용기로 제공될 것이다. 적합한 용기는 병, 파우치, 물약병 또는 밀봉된 컵을 포함한다. 그러한 용기는 단위 치료제를 제공하는데 필요한 부피를 적절하게 가진다. 바람직하게는, 그것들은 에어포켓(air-pockets)이나 상당한 불필요 공간을 포함하지 않는다. 그러한 방식으로, 보관 장소가 최소화된다. 제공된 단위 용기는 거의 효과적인 포장을 위한 형태로 만들어지고(많은 다른 형태가 가능함에도 불구하고, 예를 들어 실린더형, 직육면체 및 육각형), 주어진 불필요 부피는 최소화되는데, 단위 치료제는 단지 단위 치료제 자신의 부피보다 조금 더 큰 부피에 보관될 수 있다. 따라서, 본 발명의 용액이 리터당 525 g의 PEG 3350를 포함하고, N이 5일 때, 표준 투여량으로 13.125g의 PEG를 제공하기 위해 25ml가 필요하면, 보관 시에 그것은 용기를 포함하여 단지 25 cm3 보다 약간 더 많은 부피, 예를 들어 30cm3를 차지할 뿐이다. 그것은 동일한 양의 성분을 포함하는 건조 분말 봉지와 관련하여 상기 언급된 단위 치료제(예를 들어 표준 투여량)당 요구되는 50cm3 이상의 보관 장소와 비교하여 볼 때 약 20cm3 의 공간 절약을 보여준다.
본 발명의 용액은 다수의 단위 치료제를 위한 부피를 가지는 용기에 제공될 수 있다. 그러므로 발명은 나아가 단위 치료제의 어떤 편리한 개수이든 간에 그것을 위해서 충분한 용액이 들어갈 수 있는 용기를 제공한다. 예를 들어, 용기는 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 및 100의 단위 치료제를 제공할 수 있을 것이다. 예를 들어, 만약 본 발명의 용액이 리터당 525 g PEG 3350를 포함하고, 표준 투여량으로 13.125g 의 PEG를 제공하기 위해 25ml가 필요하면, 용기는 25ml, 50ml, 100ml, 125ml, 150ml, 200ml, 250ml, 300ml, 375ml, 500ml, 625ml, 750ml, 875ml 및 1l의 용액을 제공할 것이다. 예를 들어 용기는 1 또는 그 이상의 단위 치료 용액을 포함할 것이고, 각 단위 치료제는 20 내지 50ml, 예를 들어 25ml의 부피를 가지거나 7.5 내지 25ml, 예를 들어 12.5ml의 부피를 가진다. 예를 들어, 본 발명의 용기는(예를 들어 병)는 본 발명 용액 100ml, 150ml, 250ml 또는 500ml를 제공한다.
알맞은 용기는 예를 들어 다시 밀폐시킬 수 있는 마개를 가진 병을 포함한다. 다시 밀폐시킬 수 있는 마개는 아마도 아이들이 열지 못할 것이다. 다시 밀폐시킬 수 있는 마개는 개봉한 흔적은 보일 것이다. 용기는 예를 들어 플라스틱이나 유리, 예를 들면 폴리에틸렌 테레프타레이트(polyethylene terephthalate (PET))로 만들어질 것이다. 그것들은 횡단면으로 개봉한 흔적이 보이는 원형, 예를 들어 직원기둥일 수 있다. 그것들은 투명할 수도 반투명할 수도 또는 불투명, 예를 들어 호박색일 수도 있다; 용기는 밀폐될 것이다.
표준 투여량으로 13.125g의 PEG를 제공하는 25ml의 단위 치료제를 고려해 보면, 20개의 단위 치료제는 500ml 부피의 용기로 제공된다. 용기는 최소한의 불필요 공간을 차지하는 형태로 디자인될 수 있고 따라서 20개의 단위 치료제는 단지 500cm3보다 약간 더 큰 부피에 저장될 것이다. 그것은 치료제 각각이 단지 25cm3 보다 약간 더 큰 공간을 차지함을 나타낸다. 그것은 동일한 양의 성분을 포함하는 건조 분말 봉지와 관련하여 상기 언급된 표준 투여량당 요구되는 50cm3 이상과 비교하여 볼 때 약 20cm3 의 공간 절약을 보여준다.
게다가, 다수의 단위 치료제를 포함하는 용기는 다수의 봉지보다 사용하기 및 더 적은 쓰레기를 만들어 내기에 더욱 쉽다는 점에서 더욱 실용적이고 환경적인 이점을 가지고 있다. 그런 용기는 잠재적으로 재사용되거나 재활용될 수도 있는데, 봉지로는 불가능한 일이다.
3. 상기 언급한 것처럼, 공개된 기술과는 대조적으로 당해 발명자에 의해 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG , (b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨, (c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨, 및 (d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음), N의 범위는 2 내지 8, 예를 들어 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600 g/L의 PEG, 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨, 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨 및 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음)을 포함하는 용액에서 방부제가 필수적임을 나타냈다. 그러한 용액에서 알맞은 양의 알맞은 방부제를 포함시키는 것은 미생물의 증식을 제한하거나 제거하도록 하여서 허용 가능한 보관 또는 저장 수명이 달성되도록 한다.
다양한 국가 및 지역 약전은 경구용 제제는 미생물의 증식을 돕는 경향과 관련된 것을 준수해야 한다는 기준을 정해 놓고 있다. 예를 들어, 경구용 제제에 대한 유럽 약전의 기준을 충족시키기 위해, 용액은 다음 사항을 만족해야 한다: 유효 미생물의 수에 14일 동안3 로그 단위 드롭(전형적으로 Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli 및 Staphylococcus aureus를 이용하여 평가되고, 각 세균마다 드롭이 필요하다. ), 및 효모와 곰팡이에 14일 동안 1 로그 단위 드롭(Candida albicans 및 Aspergilus niger를 이용하여 평가된다.). 또한, 14일부터 28일까지 세균 및 효모/곰팡이와 관련하여 증가가 없어야 한다. 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG , (b) N x (1.6 내지 4.0) g/의 염화 나트륨, (c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨, 및 (d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음), N의 범위는 2 내지 8, 예를 들어 분자량이 2500내지 4500인 350 내지 600 g/L의 PEG, 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨, 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨 및 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(황산 나트륨은 포함하지 않음)을 포함하는 용액에서 효과적인 방부제가 포함되어 있지 않으면, 효모 및 곰팡이 증식 억제가 이 기준을 충족하지 않음을 나타냈다.
다양한 방부제가 액체 경구용 제제에 사용되기 위해 알려져 있다. 그런 방부제의 예는 소듐 프로필 파라벤(sodium propyl paraben), 메틸 파라벤( methyl paraben), 에틸 파라벤(ethyl paraben), 프로필 파라벤(propyl paraben), 벤질 알코올(benzyl alcohol) 및 페녹시에탄올(phenoxyethanol)을 포함한다. 나아가 액체 경구용 제제(음식 포함)에 사용되기 위해 알려진 방부제는 벤조산(benzoic acid), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 소르빈산(sorbic acid), 브로노폴( Bronopol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 글리세릴 트라이아세테이트(glyceryl triacetate)도 포함한다. 알코올도 몇몇 제제에 방부제로 사용된다.
방부제의 구성은 1종, 2종, 또는 그 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 (i) 용액의 다른 성분 및 그것과 함께 혼합된 것으로부터 분리된 성분, (ii) 향미료 성분(f), 감미료 성분(g) 또는 본 발명 용액의 다른 성분 중 구성 성분, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 모두일 것이다.
특히 방부제는 알칼리성 pH에서 시간이 지나도 활성이 있는 것들 및/또는 분해되지 않는 것들이 바람직하다. 방부제는 소듐 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세릴 트라이아세테이트 및 이들 중 2종 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올 및 페녹시에탄올 및 이들 중 2종 또는 그 이상의 혼합물은 특히 바람직하다. 적합한 방부제는 염으로, 예를 들어 나트륨염으로 제공될 수 있다. 본 발명의 용액에서 방부제는 바람직하게는 염으로 제공되지 않는다; 만약 방부제가 염으로 제공된다면, 그러면 각 전해질의 전체 농도를 필요한 수준으로 유지하기 위해 (b) 내지 (d) 의 전해질 성분이 조정될 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 만약 방부제가 나트륨염의 형태로 사용된다면, 염화 나트륨의 현재의 양을 줄일 필요가 있을 수 있다.
어떠한 경구용 제제에서라도 방부제의 농도가 경구용으로 사용되기 위해 권장되는 안전 농도를 초과하지 않는 것이 중요하다. 하루에 환자에게 수회 주어질 경구용 조제용 물질에 대해, 방부제의 누적 농도가 권장되는 1일 섭취 농도를 초과하지 않도록 충분히 낮은 것이 중요하다. 방부제는 알맞은 규제 기구, 예를 들어 EFSA에 의해 공식화된 ADI(acceptable daily intake(1일 허용 섭취량)) 농도를 가지는 것이 바람직하다. 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 벤질 알코올 및 이들 중 2종 또는 그 이상의 혼합물이 특히 바람직하다.
당해 발명의 용액에 대하여, 방부제가 용액의 리터당 0.5 내지 10g (예를 들면 0.05 내지 1w/v%), 예를 들어 용액의 리터당 1.5 내지 7.0g (예를 들면 0.15 내지 0.7w/v%)의 농도로 존재할 수 있음을 나타냈다. 예를 들어, 방부제는 용액의 리터당 1.0 내지 5.0g(예를 들면 0.1 내지 0.5w/v%), 예를 들어 용액의 리터당 2.0 내지 4.0g (예를 들면 0.2 내지 0.4w/v%)의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 방부제는 용액의 리터당 N x (0.1 내지 2.0) g, 예를 들면 용액의 리터당 N x (0.3 내지 1.4) g부터, 예를 들면 용액의 리터당 N x (0.2 내지 1.0) g부터, 예를 들면 용액의 리터당 N x (0.4 내지 0.8) g의 농도로 존재할 수 있다.
어떤 방부제는 물에서 한정된 용해도를 가진다. 방부제의 효과는 용해제를 포함시키는 것에 의해 개선될 수 있다. 용해제의 예는 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 용해제는 (i) 용액의 다른 성분 및 그것과 함께 혼합된 것으로부터 분리된 성분, (ii) 방부제 성분(e), 향미료 성분(f), 감미료 성분(g) 또는 본 발명 용액의 다른 성분 중 구성 성분, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 모두일 것이다. 어떠한 경구용 제제에서라도 용해제의 농도는 권장되는 안전 농도를 초과하지 않는 것이 중요하다.
방부제의 바람직한 실시형태는 20~30 중량%(방부제의 질량에 상대적인 양)의 파라벤(단일 파라벤 또는 파라벤들의 혼합물일 수도 있다.), 및 70~80 중량%의 용해제를 포함한다. 그러므로 본 발명의 용액의 일실시형태는 메틸 파라벤 및 에틸 파라벤 중 1종 또는 모두, 및 벤질 알코올을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 용액의 실시형태는 메틸 파라벤 및 에틸 파라벤 중 1종 또는 모두, 및 페녹시알콜을 포함한다.
그러므로, 알맞은 방부제는 다수의 기준을 준수해야 한다: 그것들은 알칼리성 pH에서 시간이 지나도 활성이 있는 것들 및/또는 분해되지 않는 것들이어야 하고, 인간이 사용하기에 안전한 양으로 사용할 때 미생물의 증식과 관련된 국가 및 지역 약전의 기준을 준수하는데 충분히 효과적이어야 한다.
메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올의 혼합은 특히 본 발명의 용액(황산 나트륨을 포함하지 않음)에서 방부제 성분으로서 효과적이고, 효과적인 항균성 보존은 특히 낮은 농도의 방부제로 이루어짐을 나타냈다. 바람직하게는, 본 발명의 용액은 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올 셋 모두를 포함한다. 예를 들어, 그것들은 메틸 파라벤 : 에틸 파라벤: 벤질 알코올이 1 내지 3 : 1 : 5내지12, 예를 들면 1.5 내지 2.5 : 1 : 7 내지 9의 중량비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 18 : 9 : 73의 비율이다. 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올의 혼합은 특히 Aspergilus niger의 증식을 막는 것에 효과적이다. 그 곰팡이는 특히 높은 삼투질 농도의 용액, 예를 들면 본 발명의 것과 같은 농축 수용액에서 힘들어할 수 있다.
바람직하게는, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올의 혼합물은 용액의 리터당 N x (0.3 내지 1.4) g부터 시작해서, 바람직하게는 용액의 리터당 1.5 내지 7.0g(예를 들면 0.15 내지 0.70w/v%) , 바람직하게 용액의 리터당 2.0 내지 7.0g(예를 들면 0.20 내지 0.70w/v%), 예를 들어 (특히 용액이 오렌지 주스 향미를 포함할 때) 용액의 리터당 2.5 내지 7.0(예를 들면 0.25 내지 0.7w/v%), 예를 들어 용액의 리터당 2.5 내지 5.0g (예를 들면 0.25 내지 0.5w/v%)의 농로 존재한다. 바람직한 용액은 리터당 2.5g 또는 3.5g의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올의 혼합물, 예를 들어 리터당 2.5g 또는 3.5g 의 메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물(중량 %는 방부제 구성의 중량에 기초한다.)을 포함한다.
따라서, 발명의 농축 수용액은
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) N x (0.3 내지 1.4)g/L의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 또는 벤질 알코올 또는 이들의 2종 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 방부제
(f) 선택적으로N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로N x 상당량의 감미료
(상기N의 범위는 2 내지 8이다.)
를 포함하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 발명의 농축 수용액은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내 지600g/L의 PEG
(b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) 1.0 내지o 3.0 g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) 1.5 내지 7.0g/L의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 또는 벤질 알코올 또는 이들의 2종 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 방부제;
(f) 선택적으로 방부제; 및
(g) 선택적으로 감미료.
메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 페녹시에탄올의 혼합은 본 발명의 용액(황산 나트륨을 포함하지 않는다.)에서 방부제로서 훌륭한 효과를 가짐을 나타냈다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 페녹시에탄올 3종 모두를 포함한다. 예를 들어, 그것들은 메틸 파라벤 : 에틸 파라벤: 페녹시에탄올이 1 내지 3 : 1 : 5 내지 12, 예를 들면 1.2 내지 2.5 : 1 : 7 내지 9의 중량비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 18 : 9 : 73 또는 15 : 10 : 75의 비율이다.
메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 페녹시에탄올의 혼합은 용액의 리터당 N x (1.0 내지 2.0g)부터 시작해서, 바람직하게 용액의 리터당 5.0 내지 10g(예를 들면 0.5 내지 1.0w/v%), 예를 들어 용액의 리터당 5.0 내지 8.0g(예를 들면 0.5 내지 0.8w/v%)의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 리터당 5.0g 의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 페녹시에탄올의 혼합물, 예를 들어 리터당 5.0g의 메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 페녹시에탄올(73%)의 혼합물(중량 %는 방부제 구성의 중량에 기초한다.)을 포함한다.
발명의 농축 수용액의 더 나은 실시형태는
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) N x (2.0 내지 2.0)g/L의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 또는 페녹시에탄올 또는 이들의 2종 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 방부제;
(f) 선택적으로N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로N x 상당량의 감미료
(상기N의 범위는 2 내지 8이다.)
를 포함한다.
예를 들어, 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 농축 수용액이다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600g/L의 PEG
(b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
(c) 1.0 내지o 3.0 g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate);
(e) 5.0 내지 10.0 g/L의 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 또는 페녹시 알코올 또는 이들의 2종 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
본 발명의 용액에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)는 평균 분자량(예를 들어 중량 평균 분자량)이 2500Da 내지 4500Da이다. PEG는 3000 내지 4000의 평균 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, PEG는 국가 약전에서 정의된 PEG 3350 또는 PEG 4000 일 수도 있다. 몇몇 국가 약전에서 승인된 알맞은 PEG의 더 나은 예는 매크로골, 예를 들어 매크로골 4000.을 포함한다. 선택적으로, 발명의 조성물에 사용되는 PEG는 2종 또는 그 이상의 다른 PEG 화합물들이다.
본 발명의 용액에서 PEG의 분자량에 의존하여, PEG 농도의 상한이 PEG의 수용성에 의해 제한된다. 특정 N값에 대하여, 이성적인 용해성를 위해 N x (70 내지 130)g/L의 양에서 (70 내지 130)g 인자를 (70 내지 130)g의 범위에서 낮은 끝 값에 더 가깝도록 하는 것이 필요하다. 따라서 본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 350 내지 600g, 바람직하게 하한이 리터당 400, 450 내지 500g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 600, 575 또는 550g인 범위 내로; 예를 들어 리터당 500 내지 550g 상당량으로 PEG를 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 리터당 525g의 PEG, 예를 들면 리터당 525g의 PEG 3350을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 만들어질 용액의 리터당 8.0 내지 20g, 바람직하게 하한이 리터당 10, 11, 12 또는 13g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 18, ,17, 16 또는 15g인 범위 내로; 예를 들어 리터당 13 내지 15g의 상당량으로 염화 나트륨을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 리터당 거의 14g 염화 나트륨, 예를 들면 리터당 14.028g을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 1.0 내지 3.0g, 바람직하게 하한이 리터당 1.2, 1.4, 1.6, 1.7 또는 1.8 g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 2.7, 2.5, 2.3, 2.1 또는 2.0 g인 범위 내로; 예를 들어 1.8 내지 1.9g 상당량으로 염화 칼륨을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 리터당 1.864g 염화 칼륨을 포함할 수 있다. 대안적으로 발명의 용액은 리터당 1.268g 또는 2.008g 염화 칼륨을 포함할 수 있다. 실시할 때, 칼륨 이온 함량은 염화 칼륨 외에 다른 칼륨 염에 의해 제공될 수도 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 3.0 내지 11g, 바람직하게 하한이 리터당 5.0, 6.0, 6.5 또는 7.0g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 10, 9.0, 8.0 또는 7.5g 인 범위 내로; 예를 들어 리터당 6.5 내지 8.0g 상당량으로 중탄산 나트륨(탄산 수소 나트륨(sodium hydrogen carbonate)으로도 알려져 있다.)을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 리터당 거의 7.1g 염화 나트륨, 예를 들면 리터당 7.140g을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액에서, 성분 PEG, 염화 나트륨, 염화 칼륨 및 중탄산 나트륨의 중량비는 바람직하게는 거의 13.125(PEG) : 0.3507 (NaCl) : 0.0466 (KCl) : 0.1785 (NaHCO3), 예를 들면 거의 282 (PEG) : 7.5 (NaCl) : 1 (KCl) : 3.8 (NaHCO3)이다. 예를 들어 그것은 250 내지 450 (PEG) : 5 내지 15 (NaCl) : 1 (KCl) : 3 내지 7.5 (NaHCO3) 범위 내, 예를 들어 250 내지 300 (PEG) : 5 내지 10 (NaCl) : 1 (KCl) : 3 내지 5 (NaHCO3), 예를 들어 275 내지 285 (PEG) : 7 내지 8 (NaCl) : 1 (KCl) : 3.6 내지 4.0 (NaHCO3) 범위 내일 수 있다.
발명의 다른 실시 예로, 염화 나트륨, 염화 칼륨 및 중탄산 나트륨 성분의 개별 이온의 분자비는 바람직하게는 거의 65(Na+) : 53 (Cl-) : 5.0 (K+) : 17 (HCO3 -), 예를 들면 거의 13 (Na+) :10.6 (Cl-) : 1 (K+) : 3.4 (HCO3 -)이다. 예를 들어 그것은 11 내지 15 (Na+) : 8 내지 13 (Cl-) : 1 (K+) : 2.8 내지 4.0 (HCO3 -), 범위 내, 예를 들어 12 내지 14 (Na+) : 9 내지 11 (Cl-) : 1 (K+) : 3.2 내지 3.6 (HCO3 -)범위 내일 수 있다.
발명은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균분자량이 2500 내지 4500인 N x (16 내지 52) mmol/L의 PEG
(b1) N x (34 내지 94) mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(b2) N x (2.7 내지 8.0) mmol/L의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(c) N x (30 내지 76) mmol/L의 염화 이온;
(d) N x (7 내지 26) mmol/L의 중탄산 이온;
(e) N x 상당량의 방부제 ;
(f) 선택적으로 N x 상당량 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기 N의 범위는 2 내지 8이다.).
용액은 섭취를 위한 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석되기 위한 농축액으로, 하기 농도로 하기 성분을 포함한다:
(a) 평균분자량이 2500 내지 4500인 16 내지 52 mmol/L의 PEG
(b1) 34 내지 94 mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(b2) 2.7 내지 8.0 mmol/L의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(c) 30 내지 76 mmol/L의 염화 이온;
(d) 7 내지 26 mmol/L의 중탄산 이온;
(e) 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 상당량의 감미료.
농축 수용액은 바람직하게는 사용자에게 물로 N배 희석하기 위한 사용설명을 수반한다. N이 정수일 필요는 없으나, 각 성분에 대해서는 동일한 수이다. 부피V의 용액을 N배로 희석하기 위해서는 부피 (N-1) x V의 물의 추가가 필요하다. 바람직하게는 N은 3내지 7이고, 예를 들어, 4내지 6, 예를 들어 5이다.
바람직하게는, PEG의 농도는 N x (28 내지 36) mmol/L, 예를 들면 N x 31.3mmol/L이다. 바람직하게는, 나트륨 이온의 농도는 N x (49 내지 80) mmol/L, 더 바람직하게는 N x (60 내지 70) mmol/L, 예를 들면 N x 65 mmol/L이다. 바람직하게는, 칼륨 이온의 농도는 N x (3.8 내지 6.0) mmol/L, 더 바람직하게는 N x (5.1 내지 5.7) mmol/L, 예를 들면 N x 5.4 mmol/L이다. 바람직하게는, 염화 이온의 농도는 N x (40 내지 66) mmol/L, 더 바람직하게는 N x (47 내지 59) mmol/L, 예를 들면 N x 53 mmol/L이다. 바람직하게는, 중탄산 이온의 농도는 N x (13 내지 20) mmol/L, 더 바람직하게는 N x (15 내지 19) mmol/L, 예를 들면 N x 17 mmol/L이다.
예를 들어, 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균분자량이 2500 내지 4500인 78 내지 240 mmol/L의 PEG
(b1) 173 내지 473 mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(b2) 13 내지 40 mmol/L의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(c) 150 내지 382 mmol/L의 염화 이온;
(d) 36 내지 131 mmol/L의 중탄산 이온;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
본 발명의 용액은 바람직하게는 만들어질 용액의 리터당 8.0 내지 20g, 바람직하게는 하한이 리터당 10, 11, 12 또는 13g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 18, ,17, 16 또는 15g인 범위 내로; 예를 들어 리터당 13 내지 15g 상당량으로 염화 나트륨을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 리터당 거의 14g 염화 나트륨, 예를 들면 리터당 14.028g을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 173 내지 473mmol, 바람직하게는 하한이 리터당 231, 259, 282 또는 305mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 27, 398, 369 또는 345mmol인 범위 내로; 예를 들어 리터당 305 내지 345 mmol 상당량으로 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 거의 리터당 325mmol의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 173 내지 473mmol, 바람직하게 하한이 리터당 231, 259, 282 또는 305mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 27, 398, 369 또는 345mmol인 범위 내로; 예를 들어 리터당 305 내지 345mmol 상당량으로 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 거의 리터당 325mmol의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액의 다른 실시형태는 바람직하게는 리터당 13 내지 40mmol, 바람직하게는 하한이 리터당 16, 19, 21, 23 또는 24mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 36, 34, 31, 28 또는 27mmol인 범위 내로; 예를 들어 리터당 21 내지 28mmol, 예를 들면 리터당 24 내지 25mmol 상당량으로 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 거의 리터당 25mmol의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 150 내지 382mmol, 바람직하게는 하한이 리터당 187, 207, 226 또는 245mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 344, 325, 305 또는 284mmol 인 범위 내로; 예를 들어 리터당 246 내지 281mmol 상당량으로 염화 이온을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 거의 리터당 265mmol의 염화 이온을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 리터당 36 내지 131mmol, 바람직하게는 하한이 리터당 60, 71, 77 또는 83mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 119, 107, 95 또는 89 mmol인 범위 내로; 예를 들어 리터당 77 내지 95mmol 상당량으로 중탄산 이온을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 용액은 거의 리터당 85mmol을 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 부가적으로 하나 또는 그 이상의 향미료를 포함한다. 향미료는 섭취를 위해 희석된 형태의 용액이 어떤 특정한 환자에게 더 맛이 좋도록 만드는 것을 돕는다.
필요한 향미료의 정확한 양은 원하는 향미의 세기, 및 불확실한 향미의 성질과 세기에 의해 결정된다. 보통, 향미료는 리터당 N x (0.2 내지 2) g, 예를 들어 리터당 1 내지 10g, 예를 들어 리터당 1 내지 5g, 특히 리터당 2 내지 4g, 예를 들어 리터당 3.2g 의 농도로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 향미료는 오렌지, 레몬-라임, 레몬, 감귤, 초콜릿, 열대 과일, 알로에 베라, 차, 딸기, 그레이프프루트, 까막까치밥나무 열매, 파인애플 및 바닐라를 포함한다. 향미료는 오렌지 주스 향미료 및 열대 과일 향미료인 것이 바람직하다. 감귤 향미료 또한 사용될 수 있다.
그런 및 더 알맞은 향미료는 다양한 향미료 제조사 및 공급사, 예를 들어 International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) 또는 S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, United Kingdom)로부터 구할 수 있다.
본 발명의 용액은 1종 또는 그 이상의 감미료를 포함한다. 감미료는 아스파르테임(aspartame), 아세설팜 칼륨(아세설팜 K), 수크랄로스(수크랄로스) 및 사카린(saccharine) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 수크랄로스 및 아세설팜 칼륨(아세설팜 K) 중 1종 또는 모두를 포함할 수 있다. 보통, 감미료는 리터당 N x (0.02 내지 0.2) g , 예를 들어 리터당 0.1 내지 1g 의 농도로 존재할 수 있다.
아세설팜 K의 일실시형태는 리터당 N x (0.04 내지 0.12)g 상당량으로, 바람직하게는 리터당 0.20 내지 0.60g, 바람직하게는 하한이 리터당 0.20, 0.30 또는 0.35 g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 0.60, 0.50 또는 0.45인 범위 내에서 존재한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 리터당 0.40g의 아세설팜 K를 포함할 수 있다.
본 발명의 용액의 일실시형태는 바람직하게는 리터당 1.0 내지 3.0 mmol 상당량으로, 바람직하게는 하한이 리터당 1.0, 1.5 또는 1.7mmol이고 상한이, 독립적으로, 리터당 3.0, 2.5 또는 2.2 mmol인 범위 내에서 아세설팜 이온을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 거의 리터당 2.0mmol의 아세설팜 이온을 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시형태는 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균분자량이 2500 내지 4500인 N x (16 내지 52) mmol/L의 PEG;
(b1) N x (34 내지 94) mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(c1) N x (2.7 내지 8.0) mmol/L의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(b2) N x (30 내지 76) mmol/L의 염화 이온;
(d) N x (7 내지 26) mmol/L의 중탄산 이온;
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 감미료; 및
(g1) N x (0.29 내지 0.45) mmol/L의 아세설팜 이온;
(g2) 선택적으로 N x 상당량의 추가적인 감미료
(상기 N의 범위는 2 내지 8이다.).
본 용액은 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 섭취용 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석되기 위한 농축액이다:
(a) 평균분자량이 2500 내지 4500인 16 내지 52 mmol/L의 PEG;
(b1) 34 내지 94 mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(c1) 2.7 내지 8.0 mmol/L의 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(b2) 30 내지 76 mmol/L의 염화 이온;
(d) 7 내지 26 mmol/L의 중탄산 이온;
(e) 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 상당량의 감미료; 및
(g1) 0.29 내지 0.45 mmol/L의 아세설팜 이온;
(g2) 선택적으로 상당량의 추가적인 감미료.
농축 수용액은 바람직하게는 사용자에게 물로 N배 희석하기 위한 사용설명을 수반한다. N이 정수일 필요는 없으나, 각 성분에 대해서는 동일한 수이다. 부피V의 용액을 N배로 희석하기 위해서는 부피 (N-1) x V의 물의 추가가 필요하다. 바람직하게는 N은 3 내지 7이고, 예를 들어, 4 내지 6, 예를 들어 5이다.
예를 들어, 본 발명의 일실시형태는 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 78 내지 240 mmol/L의 PEG;
(b1) 173 내지 473 mmol/L의 나트륨 이온으로 존재하는 나트륨;
(c) 14 내지 43 mmol/L 칼륨 이온으로 존재하는 칼륨;
(b2) 150 내지 382 mmol/L 염화 이온;
(d) 36 내지 131 mmol/L 중탄산 이온;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g1) 1.0 내지 3.0 mmol/L의 아세설팜 이온;
(g2) 선택적으로 추가적인 감미료.
본 발명의 일실시형태는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 중탄산 나트륨 및 아세설팜 K 성분의 개별 이온의 분자비가 바람직하게는 거의 65(Na+) : 53 (Cl-) : 5.4 (K+) : 17 (HCO3 -), 예를 들어 거의 12 (Na+) :10 (Cl-) : 1 (K+) : 3 (HCO3 -)이다. 예를 들어 그것은 10 내지 14 (Na+) : 8 내지 12 (Cl-) : 1 (K+) : 2.5 내지 3.7 (HCO3 -) 범위 내, 예를 들어 11 내지 13 (Na+) : 9 내지 11 (Cl-) : 1 (K+) : 2.9 내지 3.3 (HCO3 -) 범위 내일 수 있다.
수크랄로스의 실시형태는 리터당 N x (0.012 내지 0.04) g 상당량으로, 바람직하게 리터당 0.06 내지 0.20 g, 바람직하게는 하한이 리터당 0.06, 0.08 또는 0.10 g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 0.20, 0.18, 0.16 또는 0.14 g인 범위 내에서 존재한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 리터당 0.12g의 수크랄로스를 포함할 수 있다.
본 용액의 일실시형태는 수크랄로스 및 아세설팜 칼륨(아세설팜 K) 모두를 포함한다. 바람직하게는 아세설팜 K는 리터당 0.20 또는 0.60 g 상당량으로 존재하고 수크랄로스는 리터당 0.06 또는 0.20 g 상당량으로 존재한다. 바람직하게는 아세설팜 K는 하한이 리터당 0.20, 0.30 또는 0.35 g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 0.60, 0.50 또는 0.45 g인 범위의 상당량으로 존재하고, 수크랄로스는 하한이 리터당 0.06, 0.08 또는 0.10 g이고 상한이, 독립적으로, 리터당 0.20, 0.18, 0.16 또는 0.14 g인 범위 내에 상당량으로 존재한다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 리터당 0.40 g의 아세설팜 K 및 리터당 0.12g의 수크랄로스를 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 바람직하게는 실질적으로 어떠한 추가된 시트르산 이온(citrate ion)도 포함하지 않는다. 시트르산 이온은 예를 들어 시트르산(citric acid) 및 시트르산 나트륨(sodium citrate)에 의해 제공된다. 몇몇 과일 향미료는 본질적으로 적은 양의 시트르산을 함유할 수 있다. 그 양들은 이 문맥에서 중요하게 고려 되지 않는다. 본 발명의 용액은 바람직하게는 실질적으로 추가된 산도 포함하지 않는다. 수소 이온은 예를 들어 유기산(예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산(ascorbic acid)) 또는 무기산(예를 들어 염산(hydrochloric acid))에 의해 제공된다. 몇몇 과일 향신료는 본질적으로 적은 양의 유기산을 함유할 수 있다. 그 양들은 이 문맥에서 중요하게 고려되지 않는다. 본 발명의 용액은 바람직하게는 8.0 내지 11.0, 바람직하게는 8.0 내지 10.5, 예를 들어 8.4 내지 9.0의 pH를 가진다. pH의 측정은, 예를 들어, Hanna Instruments “pH ep” 온도 보정 pH 미터로 수행되었다.
본 발명은 나아가 하기 농도로 하기 성분들과 물을 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 농축 수용액의 제조 방법을 제공한다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG;
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨;
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨;
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨;
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기 N의 범위는 2 내지 8이다.).
예를 들어, 본 방법은 하기 농도로 하기 성분들을 물과 혼합하는 단계를 포함한다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600 g/L의 PEG;
(b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨;
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
방부제, 선택적인 향미료 또는 선택적인 감미료의 정체 및 성분의 양에 따라, 농축액의 제조 방법 중에 액체 혼합물을 데우는 것이 이로울 수 있다. 예를 들어, 방부제를 농축액의 1종 또는 그 이상의 다른 성분과 혼합하기에 앞서 물(또는 그것의 일부)을 데우는 것이 이로울 수 있다. (a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 525 g/L의 PEG; (b) 14.028 g/L의 염화 나트륨; (c) 1.864 g/L의 염화 칼륨; (d) 7.140 g/L의 중탄산 나트륨; (e) 2.5 또는 3.5g/L의 방부제; (f) 3.2 g/L의 향미료; 및 (g) 0.52 g/L의 감미료(예를 들어 0.40g/L의 아세설팜 K 및 0.12g/L의 수크랄로스를 포함할 수 있다.)를 포함하는 농축 수용액 1리터를 제조하기 위해, 거의 549ml의 물이 필요함을 나타냈다.
농축 수용액이 제조된 후 곧 사용되기 위한 특정 환경에서, 농축 수용액은 추가된 방부제 성분이 필요하지 않을 수 있다. 따라서, 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액이 제공된다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG;
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨;
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨;
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기 N의 범위는 2 내지 8이다.).
본 용액은 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 섭취용 용액을 제공하기 위해 물로 N배 희석되기 위한 농축액이다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 70 내지 130의 g/L의 PEG;
(b) 1.6 내지 4.0 g/L의 염화 나트륨;
(c) 0.2 내지 0.) g/L의 염화 칼륨;
(d) 0.6 내지 2.2 g/L의 중탄산 나트륨;
(f) 선택적으로 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 상당량의 감미료.
농축 수용액은 바람직하게는 사용자에게 물로 N배 희석하기 위한 사용설명을 수반한다. N이 정수일 필요는 없으나, 각 성분에 대해서는 동일한 수이다. 부피V의 용액을 N배로 희석하기 위해서는 부피 (N-1) x V의 물의 추가가 필요하다. 바람직하게는 N은 3 내지 7이고, 예를 들어, 4 내지 6, 예를 들어 5이다.
예를 들어, 그러한 용액은 하기 농도로 하기 성분들을 가진다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600 g/L의 PEG;
(b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨;
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
추가된 방부제 성분과 관련된 것 이외에 다른 모든 관점에서, 본 용액은 여기 다른 곳에 설명된 특징을 가지는 것이 바람직하다. 그러한 용액을 포함하는 용기 및 키트, 그러한 용액의 제조방법 또한 제공된다.
본 발명의 용액의 실시형태는 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액인 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 525 g/L의 PEG;
(b) 14.028 g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.864 g/L의 염화 칼륨;
(d) 7.140 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
예를 들어, 방부제는 2.5 또는 3.5g/L의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 향미료는 3.2 g/L의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 감미료는 0.52 g/L의 농도로 존재할 수 있다(예를 들어 0.40g의 아세설팜 K 및 0.12g의 수크랄로스를 포함할 수 있다). 그러한 용액은 사용하기 위해 보통 5배로 희석된다.
본 발명의 용액의 실시형태는 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액인 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 420 g/L의 PEG;
(b) 11.2224 g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.4912 g/L의 염화 칼륨;
(d) 5.712 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
예를 들어 방부제는 2.0 또는 2.8g/L의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 향미료는 2.56g/L의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 감미료는 0.416g/L의 농도로 존재할 수 있다(예를 들어 0.32g의 아세설팜 K 및 0.096g의 수크랄로스를 포함할 수 있다). 그러한 용액은 사용하기 위해 보통 5배로 희석된다.
상기 논의된 것처럼, 사용시에, 본 발명의 용액은 음료용 약을 제공하기 위해 환자에 의해 추가적인 물과 혼합된다. 본 발명의 용액은, 예를 들어, 거의 다섯 배의 희석된 용액을 만들어내기 위해 그것의 거의 4배 부피의 물로 희석된다(N=5인 경우에). 예를 들어, 25ml의 단위 용액은 100ml 내지 150ml의 용액을 제공하기 위해 75 내지 125ml의 물로 희석될 수 있다. 특히 가정 환경에서, 아주 정확한 희석이 일반적으로 가능하거나 편리한 것은 아니다. 환자 사용 설명서에, 희석 단계는 125ml 의 용액(“거의 용액 한 잔의 반”이라고 언급될 수 있는)을 만들기 위해 25ml의 단위 용액(“5티스푼” 이라고 언급될 수 있는)을 물로 희석하는 것이라고 언급되어 있을 수 있다. 예를 들어, 125ml의 최종 음료용 용액을 제공하기 위해 25ml의 단위 용액은 100ml의 물에 희석된다.
전형적인 투여량은 125ml의 희석된 용액이고, 그러한 투여량은 바람직하게는 표 1에 제시된 양의 활성 성분을 포함한다(어떠한 방부제, 향미료 및 감미료라도 추가하여). 모비콜 플래인 용액에 아세설팜 K 감미료의 부재가 염화 칼륨의 양을 증가시킬 필요가 있게 하기 때문에, “플래인” 용액에 대해 분리된 세트를 제시한다. 대안적인 환경에서(예를 들어 소아과용 사용을 위해 또는 경변비증 환자에게), 전형적인 투여량은 62.5ml의 희석된 용액이고 그러한 투여량은 바람직하게는 표 1에 제시된 대안적인 양의 활성 성분을 포함한다:
성분 양/g 125 ml 당 양/g 62.5 ml 당
감미료/향미료
포함		 “플래인” 감미료/향미료
포함		 “플래인”
PEG 3350 13.1250 13.1250 6.563 6.563
염화 나트륨 0.3507 0.3508 0.1754 0.1754
염화 칼륨 0.0466 0.0502 0.0233 0.0251
중탄산 나트륨 0.1785 0.1786 0.0893 0.0893
125ml의 투여량 제조를 위해, 적절한 부피의 본 발명의 농축 수용액
을 물로 희석하여 125ml가 만들어진다.
따라서, 본 발명은 나아가 본 발명의 수용액의 단위 치료제를 제공하는데, 단위 치료제는 물로 125ml까지 희석될 때 11 내지 15g의 PEG를 제공하기 위해 필요한 부피를 가진다. 본 발명의 수용액의 대안적인 단위 치료제는 62.5ml로 희석될 때 5.5 내지 7.5g의 PEG를 제공하기 위해 필요한 부피를 가진다. 예를 들어, 단위 치료제는 바로 표 1에 제시된 양의 성분을 제공하기 위해 필요한 부피를 가진다.
예를 들어, 단위 치료제는 10 내지 50ml의 본 발명의 농축 수용액일 수 있다. 예를 들어, 만약 본 발명의 용액이 리터당 525 g의 PEG 3350을 포함한다면, 표 1에 제시된 PEG의 양을 제공하기 위해 25ml가 필요하다. 그러므로 단위 치료제는 바람직하게는 20 내지 40ml, 예를 들어 25 내지 30ml, 특히 25ml이다. 따라서, 본 발명은 나아가 10 내지 50ml의 본 발명의 수용액의 단위 치료제를 제공한다. 바람직하게는, 단위 치료제는 20 내지 40ml, 예를 들어 25 내지 30ml, 특히 25ml이다. 상기 언급된 대안적인 환경에서(예를 들어 소아과용 사용을 위해 또는 경변비증 환자에게) 사용하기 위해, 단위 치료제에 모든 양은 반이 된다.
본 발명은 7.8 내지 62.6ml의 물을 포함하고 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 단위 치료제를 제공한다::
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L의 PEG;
(b) N x (1.6 내지 4.0) g/L의 염화 나트륨;
(c) N x (0.2 내지 0.6) g/L의 염화 칼륨;
(d) N x (0.6 내지 2.2) g/L의 중탄산 나트륨;
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료
(상기 N의 범위는 2 내지 8이다.).
예를 들어, 단위 치료제는 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 10 내지 50ml의 수용액을 포함할 수 있다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600 g/L의 PEG;
(b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨;
(c) 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨;
(d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
단위 치료제의 용액은 본 발명의 용액과 관련하여 상기 언급된 특징을 가지는 것이 바람직하다.
단위 치료제는 하기 중량으로 하기 성분들을 포함하는 7.8 내지 62.5ml, 예를 들어 10 내지 50ml의 수용액을 포함할 수 있다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 3.50 내지 30 g의 PEG;
(b) 0.08 내지 1.0 g의 염화 나트륨;
(c) 0.01 내지 0.15 g의 염화 칼륨;
(d) 0.03 내지 0.55 g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
단위 치료제는 하기 중량으로 하기 성분들을 포함하는 10 내지 50ml 의 수용액을 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 11 내지 15 g의 PEG;
(b) 0.3 내지 0.4 g의 염화 나트륨;
(c) 0.035 내지 0.055 g의 염화 칼륨;
(d) 0.15 내지 0.25 g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
단위 치료제는 하기 중량으로 하기 성분들을 포함하는 20 내지 50ml의 수용액을 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 3350인 13.125 g의 PEG;
(b) 0.3507 g의 염화 나트륨;
(c) 0.0466 g의 염화 칼륨;
(d) 0.1785 g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
그러한 단위 치료제는, 예를 들어, 성분들의 농도에 따른 부피의 물로 희석을 위한 것이다. 20ml의 단위 치료제는 보통 105ml의 물과 혼합; 25ml의 단위 치료제는 보통 100ml의 물과 혼합; 30ml의 단위 치료제는 보통 95ml의 물과 혼합; 40ml의 단위 치료제는 보통 85ml의 물과 혼합 및 50ml의 단위 치료제는 보통 75ml의 물과 혼합될 수 있다.
상기 언급된 대안적인 환경에서(예를 들어 소아과용 사용을 위해 또는 경변비증 환자에게) 사용하기 위해, 단위 치료제에 모든 양은 반이 된다. 그러므로, 대안적으로 단위 치료제는 하기 중량으로 하기 성분들을 포함하는 10 내지 25ml의 수용액을 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 평균 분자량이 3350인 6.563 g의 PEG;
(b) 0.01754 g의 염화 나트륨;
(c) 0.0233 g의 염화 칼륨;
(d) 0.0893 g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g) 선택적으로 감미료.
그러한 단위 치료제는, 예를 들어, 성분들의 농도에 따른 부피의 물로 희석을 위한 것이다. 10ml의 단위 치료제는 보통 52.5ml의 물과 혼합; 15ml의 단위 치료제는 보통 47.5ml의 물과 혼합; 20ml의 단위 치료제는 보통 42.5ml의 물과 혼합; 25ml의 단위 치료제는 보통 37.5ml의 물과 혼합될 수 있다.
상기 언급된 것처럼, 본 발명은 본 발명의 용액을 포함하는 용기를 제공한다. 그러한 용기는, 예를 들어,
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (10 내지 16) g의 PEG;
(b) N x (0.26 내지 0.44) g의 염화 나트륨;
(c) N x (0.035 내지 0.056) g의 염화 칼륨;
(d) N x (0.14 내지 0.22) g의 중탄산 나트륨;
(e) N x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 N x 상당량의 향미료; 및
(g) 선택적으로 N x 상당량의 감미료;
(h) 부피 V까지의 물
(상기 N은 1 내지 80, 상기 V는 20ml 내지 1000, 및 상기 V(ml로)는 V/N ≤67.5 인 것이다.)
를 포함할 수 있다.
예를 들어, 용기는
(a) x x 262.50g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG);
(b) x x 7.014 g의 염화 나트륨;
(c) x x 0.932g의 염화 칼륨;
(d) x x 3.570g의 중탄산 나트륨;
(e) x x 상당량의 방부제;
(f) 선택적으로 x x 상당량의 향미료;
(g) 선택적으로 x x 상당량의 감미료; 및
(h) x x 500ml까지의 물;
(상기 x 는 0.5 내지 2이고, 예를 들어 x 는 0.5 내지 1이다.)
를 포함할 수 있다.
그러한 용기는, 예를 들어,
(a) 262.50g의 PEG 3350;
(b) 7.014 g의 염화 나트륨;
(c) 0.932g의 염화 칼륨;
(d) 3.570g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료;
(g) 선택적으로 감미료; 및
(h) 500ml까지의 물
를 포함할 수 있다.
대안적으로 용기는
(a) 131.25g의 PEG 3350;
(b) 3.507g의 염화 나트륨;
(c) 0.466g의 염화 칼륨;
(d) 1.785g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료;
(g) 선택적으로 감미료; 및
(h) 250ml까지의 물
를 포함할 수 있다.
대안적으로 용기는
(a) 78.75g의 PEG 3350;
(b) 2.1042 g의 염화 나트륨;
(c) 0.2796g의 염화 칼륨;
(d) 1.071g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료;
(g) 선택적으로 감미료; 및
(h) 150ml까지의 물
를 포함할 수 있다.
대안적으로 용기는
(a) 52.5g의 PEG 3350;
(b) 1.4028g의 염화 나트륨;
(c) 0.1864g의 염화 칼륨;
(d) 0.714g의 중탄산 나트륨;
(e) 방부제;
(f) 선택적으로 향미료;
(g) 선택적으로 감미료; 및
(h) 100ml까지의 물
을 포함할 수 있다.
그러한 용기에서, 방부제, 향미료 및 감미료의 양 및 정체는 본 발명의 용액과 관련하여 상기 설명된 것과 같은 것이 바람직한데, 용기에 물의 양을 위해 필요한 경우에는 조정된다.
당해 발명의 용액은, 선택적으로 다수의 단위 치료제를 포함하는 용기에 존재하는, 사용하기 위한 사용 설명과 함께 제공되는 것이 바람직하다. 사용 설명은 사용자에게 정해진 부피의 물로 정해진 부피의 본 발명의 용액을 희석하기를 설명할 수 있다. 예를 들어, 사용 설명은 사용자에게 사용을 위해 125ml 부피로 용액을 희석하기를 설명할 수 있다. 만약 본 발명의 용액이 리터당 525g의 PEG 3350를 포함한다면, 표 1에 제시된 양의 PEG를 제공하기 위해 25ml가 필요하고, 사용 설명은 사용자에게 25ml의 용액을 100ml의 물로 희석하기를 설명할 수 있다. 25ml는 종래의 5 티스푼과 같다. 100ml는 종래의 ”물 한 잔의 반“과 같다. 이러한 약의 제제에 일반적으로 요구되는 농도의 정확성을 위해, “티스푼” 및 “잔”과 같은 근사치 단위 부피가 일반적으로 적절하고, 환자 정보가 적합하게 표현될 수 있다. 상기 언급된 대안적인 환경에서(예를 들어 소아과용 사용을 위해 또는 경변비증 환자에게) 사용하기 위해, 사용 설명은 사용자에게 12.5ml의 용액을 50ml의 물로 희석하기를 설명할 수 있다. 12.5ml는 종래의 2.5티스푼과 같다. 50ml는 종래의 “물 한 잔의 4분의 1”과 같다.
본 발명은 나아가 본 발명의 용액과 상기 제시된 사용 설명, 예를 들어 사용자에게 정해진 부피의 본 발명의 용액을 특정한 부피의 물로 희석하기를 설명하는 사용 설명, 이 함께 들어 있는 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 나아가 본 발명의 용액과 규정된 부피의 용액을 측정하기 위한 측정 부속품이 함께 들어 있는 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 측정 부속품의 예는 컵, 측정 스푼, 측정 튜브, 및 주사기를 포함한다. 만약 본 발명의 용액이 리터당 525 g 의 PEG 3350을 포함한다면, 표 1에 제시된 양의 PEG를 제공하기 위해 25ml가 필요하다. 따라서, 측정 부속품은 바람직하게는 병으로부터 25ml의 단위 치료제의 측정을 가능하게 한다.
측정 부속품은 용기에 부착하기 위해 개조될 수 있다, 예를 들어 보관용 용기의 마개에 맞고 밀착되는 뚜껑 형태로 존재할 수 있고 필요한 부피의 용액을 측정하기 위해 용기로부터 분리된 상태를 유지할 수 있다. 측정 부속품은 각각의 많은 측정 부속품들이 필요한 단위 치료제를 제공하는 그런 것과 같이 부피를 측정할 수 있다. 예를 들어, 25ml의 단위 치료제 부피를 제공하기 위해, 측정 부속품은 25ml, 12.5ml(2회 필요), 8.333ml(3회 필요), 6.25ml(4회 필요) 또는 5ml(5회 필요)의 부피 측정을 제공할 수 있다. 적합한 측정 부속품은 그것의 전체 용량만큼 필요한 부피를 수용할 수 있거나, 또는 필요한 부피를 가리키기 위해 1개 또는 그 이상의 눈금들과 함께 제공될 수 있다. 측정 부속품의 일실시형태는 25ml의 단위 부피를 제공하는 뚜껑이다. 상기 언급된 대안적인 환경에서(예를 들어 소아과용 사용을 위해 또는 경변비증 환자에게) 사용하기 위해, 여기 언급된 부피는 모두 반이 된다. 유통 및 판매를 위해, 용기는 상자와 같이 겉포장을 하여 제공될 수 있다. 사용 설명은 겉 포장의 내부에 표현 수단, 예를 들어 종이, 로 제공될 수 있다. 사용 설명은 겉 포장 위 또는 용기 자체 위에 인쇄될 수 있다. 상자에 용기, 측정 부속품 및 사용 설명이 들어 있을 수 있다.
본 발명은 변비 또는 변 매복의 치료를 위한 용액의 제조 방법을 제공하는데, 그 방법은 본 발명의 용액 부피(예를 들어 치료제 단위 부피)를 물과 혼합하는 단계를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 용액 부피(예를 들어 치료제 단위 부피)를 물과 혼합하는 단계를 포함하는 완하제 용액의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 나아가 본 발명의 용액과 물을 혼합함으로써 제조되는 완하제 수용액 또는 변 매복 치료 용액을 제공한다.
본 발명의 용액이 물과 혼합됨으로써 희석된 후에, 그 결과로 생긴 완화제 용액은 변비 또는 변 매복의 치료에 사용하기에 적합하다. 따라서, 당해 발명은 또한 본 발명의 용액을 물과 혼합함으로써 제조되는 완하제 용액을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 변비 또는 변 매복의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 용액과 물을 혼합함으로써 제조되는 약제로서 사용하기 위한 용액을 제공한다; 예를 들어 약제는 변비 또는 변 매복의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 방법 발명에 사용하기 위한 용액은 본 발명의 용액에 관하여 상기 설명된 특징들을 가지는 것이 바람직하다.
환자에게 100m의 물에 희석된 25ml의 본 발명의 용액을, 개별 반응 또는 변비의 심각성에 따라, 분할된 투여량으로 하루에 1-3회 투여하기를 설명하는 것이 바람직하다. 변 매복의 치료를 위해, 환자는 100ml의 물에 희석된 25ml의 본 발명의 용액을, 개별 반응 또는 변 매복의 심각성에 따라, 하루에 1-8회 투여하는 것에 대하여 지시받는다.
본 발명은 나아가 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 70 내지 130 g/L의 PEG;
(b) 1.6 내지 4.0 g/L의 염화 나트륨;
(c) 0.2 내지 0.6 g/L의 염화 칼륨;
(d) 0.6 내지 2.2 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 선택적으로 방부제;
(f) 선택적으로 향미료; 및
(g1) 수크랄로스
(g2) 선택적으로 추가 감미료.
본 발명은 특히 허용할 수 있는 맛을 가짐을 나타냈다. 수크랄로스는, 예를 들어, 리터당 0.012 내지 0.04g 상당량으로, 바람직하게는 하한이 리터당 0.012, 0.016 또는 0.020 g 이고 상한이, 독립적으로, 리터당 0.004, 0.036, 0.032 또는0.028 g인 범위 내에서 존재할 수 있다. 예를 들어, 그러한 용액은 리터당 0.024g의 수크랄로스를 포함할 수 있다. 본 용액은 여기 다른 곳에 설명된 유형 중에서 선택적으로 방부제 (e), 선택적으로 향미료 (g) 및 선택적으로 추가적인 감미료 (g2) 를 포함할 수 있다. 그러한 용액에서 (a) 내지 (g2) 성분들의 농도는 바람직하게는 상기 설명된 본 발명의 농축 수용액의 희석 후에 나온 양이다, 예를 들어 성분의 농도는 본 발명의 농축 수용액과 관련된 그 성분에 대해 상기 설명된 농도의 5분의 1일 수 있다. 본 용액은 약제로서 사용하기에 적합하고, 예를 들어 변비, 또는 변 매복의 치료를 위해, 그러한 질환의 치료 방법 또한 제공된다. 그러한 용액을 제공하기 위해 정해진 성분들은 물과 혼합되기 위한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분들은 물에 농축된 용액으로서, 또는 건조 분말로서 제공될 수 있다. 건조 분말은 봉지로, 예를 들어 단위 투여량이 들어 있는, 제공될 수 있다. 예를 들어 한 봉지에는 13.1250g의 매크로골(폴리에틸렌 글리콜) 3350, 0.3507g의 염화 나트륨, 0.1785g의 중탄산 나트륨, 0.0466 또는 0.0502의 염화 칼륨 및 수크랄로스가 들어 있다.
본 발명은 나아가 하기 농도로 하기 성분들을 포함하는 수용액을 제공한다:
(a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 130 g/L의 PEG;
(b) 1.6 내지 4.0 g/L의 염화 나트륨;
(c) 0.2 내지 0.6 g/L의 염화 칼륨;
(d) 0.6 내지 2.2 g/L의 중탄산 나트륨;
(e) 선택적으로 방부제;
(f) 오렌지 주스 및 열대 과일로부터 선택된 향미료;
(g) 선택적으로 감미료.
본 발명은 특히 허용할 수 있는 맛을 가짐을 나타냈다. 오렌지 주스 및 열대 과일로부터 선택된 향미료는 리터당 0.2 내지 2.0g의 농도로, 예를 들어 리터당 0.2 내지 1g, 특히 리터당 0.4 내지 0.8g, 예를 들어 리터당 0.64g의 농도로 존재할 수 있다. 본 용액은 여기 다른 곳에 설명된 유형 중에서 선택적으로 방부제(e) 및 선택적으로 감미료를(g) 포함할 수 있다. 그러한 용액에서 (a) 내지 (g) 성분들의 농도는 바람직하게는 상기 설명된 본 발명의 농축 수용액의 희석 후에 나온 양이다. 예를 들어 성분의 농도는 본 발명의 농축 수용액과 관련된 그 성분에 대해 상기 설명된 농도의 5분의 1일 수 있다. 본 용액은 약제로서 사용하기에 적합하고, 예를 들어 변비, 또는 변 매복의 치료를 위해, 그러한 질환의 치료 방법 또한 제공된다. 그러한 용액을 제공하기 위해 정해진 성분들은 물과 혼합되기 위한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분들은 물에 농축된 용액으로서, 또는 건조 분말로서 제공될 수 있다. 건조 분말은 봉지로, 예를 들어 단위 투여량이 들어 있는, 제공될 수 있다. 예를 들어 한 봉지에는 13.1250g의 매크로골(폴리에틸렌 글리콜) 3350, 0.3507g의 염화 나트륨, 0.1785g의 중탄산 나트륨, 0.0466 또는 0.0502의 염화 칼륨 및 오렌지 주스 또는 열대 과일로부터 선택된 향신료가 들어 있다.
실시예
하기에는 제한되지 않는 본 발명의 실시 예를 설명한다. 실시 예에 모든 용액은 표 2의 성분들을 포함한다.
실시예의 용액들의 공통된 성분들
성분 양/g
PEG 3350 13.1250
염화 나트륨 0.3507
염화 칼륨 0.0466*
중탄산 나트륨 0.1785
아세설팜 K 0.0100**
선택적으로 방부제 설명된 양
선택적으로 향미료 설명된 양
선택적으로 추가적인
감미료		 설명된 양
물 설명된 양
* 용액 1B에 다른 양이 사용되었다;
** 용액 1B에 존재하지 않는다
실시예 1, 2 및 3: 용액의 미생물학적 테스트
하기 각 실시예1, 2, 및 3의 미생물학적 테스트를 다음과 같이 수행하였다:
샘플의 미생물학적 조건은 유럽 약전(EP) 5.6판 §2.6 12 ” Microbiological Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count)”에 따라 결정되었다. 실시예 1, 2 및 3의 각 경우에, 샘플에서 미생물의 오염은 발견되지 않았고 이들이 훌륭한 가시성 및 g당 10 이하의 집락형성단위(colony forming units)(CFU/g)를 포함하는 미생물학적 조건을 가지는 것으로 결론이 내려졌다. 어떤 경우에는, 하지만 모든 경우가 아니라, 샘플의 pH를 측정하였다. pH의 측정은 Hanna Instruments “pH ep” 온도 보정 pH 미터로 수행되었다. 어떤 경우에는, 테스트가 시작되기 전에 샘플의 pH를 조정하였다(표기한 바와 같이).
미생물학적 첼린지 테스트 규약( Microbial Challenge Test Protocol ):
5종의 각 샘플의 20g 부분을 살균 유리병으로 옮겼고 개별적으로 하기 상세히 설명된 것과 같은 실험종의 배양균 0.2ml를 접종하였다. 사용된 실험종은 표 3에 제시된 하기 종들을 포함하는데, 이하에 사용되는 약어와 함께 표 3에 설명되었다.
종 약어
Pseudomonas aeruginosa P
Escherichia coli E
Staphylococcus aureus S
Candida albicans C
Aspergilus niger A
접종된 샘플 부분을 살균한 도구를 사용해 혼합하였고 상온에서 보관하였다. EP 1999의 첼린지 테스트 규약은 다음을 따른다. 하기 결과표에서, 초기 접종 농도(CFU/g)는 첫번째 칼럼에 주어졌고, 14일 및 18일 이후에 존재하는 CFU/g는 다음 칼럼에 주어졌다. Candida albicans 및 Aspergilus niger에 대해서, “Factor” 가 표에 주어졌다. CFU/g의 수는 14일 동안 초기 접종 농도에서 그 인자의 배수만큼씩 감소되었다. 유럽 약전 통과 기준(EP Pass Critera) 은 유럽 약전(EP) (6.0판) §5.1.3 “Efficacy of antimicrobial preservation”에 표5.1.3-.3 Oral preparations에 제시된 것과 같이 표 4에 제시된 바와 같다.
실험종 기준값으로부터 로그 드롭
14 일 28 일
세균 3 NI
효모/곰팡이 1 NI
NI = 증식이 없다
비교예 1: 방부제가 없는 용액의 미생물학적 테스트
용액 1A 및 1B는 상기 표2에 제시된 양의 성분(용액 1B에 대해서는, 아세설팜 K가 없었고, 염화 칼륨의 양이 0.0502g이라는 점을 제외한다.)과 32.5ml당 표5의 성분을 함께 포함하도록 제조하였다(각 경우에 용액 1리터는, 1A의 경우에 총 중량이 424.95g인 고형물을 포함하고 및 1B의 경우에는 총 중량이 421.68인 고형물을 포함하도록 제조하였다).
추가적인
성분 		용액 1A (g/32.5 mL ) 용액 1B (g/32.5 mL )
레몬-라임 향미료 0.1000 -
물 32.5ml 까지 32.5ml 까지
측정된 pH 8.8 8.8
레몬-라임 향미료는 Norgine Limited (Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom)에 의해 영국에서 시판되는 모비콜 분말에서 향미료이다. 용액 1A 및 1B는 상업적으로 이용 가능한 모비콜 레몬-라인 향미료 분말 및 모비콜 플래인(예를 들어 향미료가 없는) 분말을 각각 용해함으로써 가장 쉽게 제조된다. 그러한 용액들은 상업적으로 이용 가능한 봉지 20개를 물에 650ml로 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 1A CFU : g당 용액 1B CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924
3.3 x 107 		<10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923
1.1 x 106 		<10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788
1.6 x 106 		<10 <10 <10 <10
C: NCPF 3179
1.0 x 106 		6.1 x 104 7.3 x 103 3.8 x 105 2.9 x 105
A: NCPF 2275 1.4 x 105 4.0 x 104 9.0 x 103 8.0 x 104 1.3 x 104
C. Albicans Factor 14d 16 2.6
A. Niger Factor 14d 3.5 1.75
1B 용액은 효모에 대해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 1A 용액은 효모 또는 곰팡이 중 어느 1종에 대해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 따라서, 어떠한 방부제라도 없는 용액은 경구용 약제의 제조를 위한 농축액으로서 사용하기에 알맞지 않음을 나타냈다.
실시예 2: 방부제를 포함하는 용액의 미생물학적 테스트
용액 2A 내지 2Q를 제조하였다. 각 용액은 표 2에 제시된 성분들과 표 7 및 8에 제시된 개별 성분들을 함께 포함했다.
나트륨 프로필 파라벤(Sodium propyl paraben) (나트륨 프로필4-하이드록시벤조산(sodium propyl 4-hydroxbenzoate))은 Iscaguard PS라는 상표명으로 이용가능하다. 메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물은 Iscaguard MEB라는 상표명으로 이용가능하다. 페녹시에탄올은 Iscaguard PE라는 상표명으로 이용가능하다. 메틸 파라벤은 Iscaguard M라는 상표명으로 이용가능하다. 에틸 파라벤은 Iscaguard E라는 상표명으로 이용가능하다. 프로필 파라벤(Propyl paraben)은 Iscaguard P라는 상표명으로 이용가능하다. 메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 페녹시에탄올 (73%)의 혼합물은 Iscaguard MEP라는 상표명으로 이용가능하다. 그 모든 Iscaguard 제품들은 ISCA UK Ltd (Nine Mile Point Industrial Estate, Crosskeys, Newport, NP11 7HZ, 영국)로부터 이용가능하다. 메틸 파라벤 (15%), 에틸 파라벤(10%) 및 페녹시에탄올 (75%)의 혼합물은 Paratexin BSB라는 상표명으로 S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, United Kingdom)로부터 이용가능하다.
표 7 및 8에서, 향미료 “TF”는 열대 과일이고 향미료 “OJ”는 오렌지 주스이다. 그것들은 Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN)로부터 이용가능하다. 방부제 효혐 테스트 결과의 요약(오직 C. Albicans 및 A.Niger만 )이 표 7 및 8에 제시된다. 상세한 설명을 표 7 내지 14에 제시하였다.
성분 2A 2B 2C 2D 2E 2F 2G
향미료 없음 없음 0.0375gTF 0.0375gTF 0.0375gTF 0.0375gTF 0.0375gTF
수크랄로스 없음 없음 0.0150g 0.0150g 0.0150g 0.0150g 0.0150g
나트륨 프로필 파라벤(나트륨 프로필 4-하이드록시벤조산) 0.05%
[0.01625g]		 0.1%
[0.0325g]
메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물 0.3%
[0.075g]		 0.5%
[0.125g]		 0.7%
[0.175g]
페녹시에탄올 0.7%
[0.175g]
메틸 파라벤 (나트륨염으로서) 0.15%
[0.0375g]
에틸 파라벤(나트륨염으로서) 0.10%
[0.025g]
메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 페녹시에탄올 (73%)의 혼합물
물 32.5m까지 32.5ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지
pH 8.8* 8.8* 8.8 8.8 8.7 7.0** 7.0**
C. Albicans Factor 14d 10 39 1800 1500 2200 33000 26000
A. Niger Factor 14d 1.4 2.0 330 100 440 2.0 9.2
유럽약전 프로트콜 통과 - - 통과 통과 통과 - -
표 번호 9 9 10 10 10 11 11
* = 염산으로 8.8까지 조정하였다.
** = 시트르산으로 7.0까지 조정하였다
용액 2A 및 2B를 1l 배치들에서 제조하였고, 용액 2C, 2D, 2E 및2H를 500ml의 배치들에서 제조하였고, 및 용액 2F 및 2G를 200ml의 배치들에서 제조하였다.
성분 2I 2J 2K 2L 2M 2N 2P
향신료 0.0375gTF 0.0375gTF 0.0800gOJ 0.0800gOJ 0.0800gOJ 0.0800gOJ 0.0800gOJ
수크랄로스 0.0150g 0.0150g 0.003g 0.003g 0.003g 0.003g 0.003g
메틸 파라벤 0.18% [0.045g] 0.225% [0.05625g] 0.0675% [0.0169g] 0.0675% [0.0169g]
프로필 파라벤 0.02% [0.005g] 0.025% [0.00625g]
에틸 파라벤 0.0338% [0.0084g]
벤질 알콜 0.1825% [0.0456g]
프로필렌 글리콜 3.75g 3.75g
메틸 파라벤 (15%), 에틸 파라벤(10%) 및 페녹시에탄올 (75%)의 혼합물 0.5%
[0.125g]		 0.8%
[0.200g]
물 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지
8.3 8.5
C. Albicans Factor 14d >105 >105 >105 >105 >105 >105 >105
A. Niger Factor 14d 14 25 >105 >105
28일에 재증식		 3.0 3.8 2.6
유럽약전 규약 통과 - 통과 통과 - - - -
표 번호 12 12 13 13 13 14 14
용액 2I 및 2J를 500ml의 배치들에서 제조하였다. 용액 2K, 2L, 2M, 2N, 2P 및 2Q를 250ml의 배치들에서 제조하였다.
테스트 실행II - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2A CFU : g당 용액 2B CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 4.7 x 106 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 2.7 x 106 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 3.3 x 106 <10 <10 <10 <10
C: NCPF 3179 1.4 x 106 1.4 x 105 1.3 x 105 3.6 x 104 3.5 x 104
A: NCPF 2275 4.0 x 105 2.8 x 105 3.0 x 105 2.0 x 105 2.0 x 105
테스트 실행III - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2C CFU : g당 용액 2D CFU : g당 용액 2E CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후 14일 후 28일2후
P: NCTC 12924 3.8 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 6.0 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 4.2 x 106 50 <10 1.1 x 102 <10 <10 <10
C: NCPF 3179 3.5 x 105 1.9 x 102 <10 2.4 x 102 <10 1.6 x 102 <10
A: NCPF 2275 4.0 x 105 1.2 x 103 10 4.0 x 103 30 9.0 x 102 <10
테스트 실행IV - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2F CFU : g당 용액 2G CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: ATCC 9027 1.9 x 106 <10 <10 <10 <10
S: ATCC 6538 1.5 x 106 2.5 x 103 <10 6.8 x 105 5.0 x 102
C: NCTC NCPF 3179
1.3 x 106 		40 <10 50 <10
A: ATCC 16404 3.5 x 105 1.8 x 105 4.1 x 104 3.8 x 104 3.2 x 102
테스트 실행V - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2H CFU : g당 용액 2I CFU : g당 용액 2J CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후 14 일 후 28일 후
P: NCTC 12924 7.3 x 107 <10 <10 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 4.3 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 4.3 x 106 <10 <10 1.3 x 104 <10 3.9 x 102 <10
C: NCPF 3179
6.6 x 106 		<10 <10 20 <10 <10 <10
A: NCPF 2275 1.0 x 105 1.1 x 103 <10 7.0 x 103 4.1 x 103 4.0 x 103 2.2 x 102
테스트 실행VI - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2K CFU : g당 용액 2L CFU : g당 용액 2M CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 3.2 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 4.0 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 1.4 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
C: NCPF 3179
3.2 x 106 		<10 <10 <10 <10 <10 <10
A: NCPF 2275 1.0 x 106 <10 <10 <10 40 3.3 x 105 2.1 x 104
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 2N CFU : g당 용액 2P CFU : g당 용액 2Q CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 3.2 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 4.0 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 1.4 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
C: NCPF 3179
3.2 x 106 		<10 <10 20 <10 <10 <10
A: NCPF 2275 1.0 x 106 2.6 x 105 2.2 x 104 3.8 x 105 4.0 x 104 1.9 x 105 20
표 9 내지 14의 결과로부터, 다수의 방부제가 분석에서 유효 미생물 수의 감소를 달성했음을 알 수 있다. 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 벤질 알코올의 혼합물의 조합이 특히 곰팡이(A. niger)에 대해 효과적임을 알 수 있다.
2A, 2B, 2M, 2N, 2P 및 2Q 용액들은 곰팡이(A. niger)에 대해 유효 미생물 수의 감소가 관찰되었음에도 불구하고, 유럽 약전 기준을 통과하기 위해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 용액 2F는 14일 시점에서 세균(S. aureus) 또는 곰팡이(A. niger)에 대해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 비슷하게, 2G 용액도 14일 시점에서 세균(S. aureus) 또는 곰팡이(A. niger)에 대해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 용액 2I 또한 세균S. aureus 에 대해 필요한 로그 감소를 달성하는데 실패했다. 용액 2L에서, A. niger의 재증식이 관찰되었다.
따라서, 용액들 2A, 2B, 2F, 2G, 2I, 2L, 2M, 2N, 2P 및 2Q이 각 생물체에 대해 유효 미생물 수의 감소를 보여주었음에도 불구하고, 그것들은 테스트된 방부제의 농도로는 경구용 약학적 사용에 적합할 만큼 충분히 보존되지 않음을 나타냈다..
2C, 2D, 2E, 2H, 2J, 및 2K 용액들은 세균, 효모 및 곰팡이에 대해 필요한 로그 감소를 달성했다. 따라서, 용액들은 경구용 약학적 사용에 알맞음을 나타냈다.
실시예 3: 파라벤 , 에틸 파라벤 및 벤질 알코올 방부제 혼합물을 포함하는 용액의 미생물학적 테스트
용액들 3A 내지 3D를 제조하였다. 각 용액은 표 2에 제시된 성분들과 표 15에 제시된 개별 성분들을 함께 포함했다.
성분 3A 3B 3C 3D
향미료 0.0800g OJ 0.0800g OJ 0.0800g OJ 0.0800g OJ
수크랄로스 0.0030g 0.0030g 0.0030g 0.0030g
메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물 0.1%
[0.025g]		 0.15%
[0.0375g]		 0.2%
[0.050g]		 0.25%
[0.0625g]
물 25ml까지 25ml까지 25ml까지 25ml까지
C. Albicans Factor 14d 2000 4100 2200 2700
A. Niger Factor 14d 8.5 5.7 8.5 11
유럽약전 규약 통과 - - - 통과
표 번호 16 16 17 17
표 15에서, 향미료 “TF”는 열대 과일이고, Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN)로부터 구할 수 있다.
용액 3A 내지 3D를 각각은 200ml배치로 제조하였다.
테스트 실행 VII - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 3A CFU : g당 용액 3B CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 7.9 x 106 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 9.2 x 106 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 1.1 x 107 1.4 x 103 <10 1.6 x 103 <10
C: NCPF 3179 1.9 x 106 9.7 x 102 <10 4.6 x 102 <10
A: NCPF 2275 3.4 x 105 4.0 x 104 1.0 x 104 6.0 x 104 4.0 x 104
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액3 C CFU : g당 용액 3D CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 7.9 x 106 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 9.2 x 106 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 1.1 x 107 7.0 x 102 <10 1.4 x 103 10
C: NCPF 3179 1.9 x 106 8.5 x 102 <10 7.0 x 102 <10
A: NCPF 2275 3.4 x 105 4.0 x 104 1.1 x 104 3.0 x 104 4.0 x 103
용액들 3E 내지 3G를 제조하였다. 각 용액은 표 2에 제시된 성분들과 표 18에 제시된 개별 성분들을 함께 포함했다.
성분 3E
( 비교예 ) 		3F 3G
향미료 0.0800g TF 0.0800g TF 0.0800g TF
수크랄로스 0.0030g 0.0030g 0.0030g
메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물 없음 0.30%
[0.075g]		 0.35%
[0.0875g]
물 25ml까지 25ml까지 25ml까지
C. Albicans Factor 14d 2500 1900 700
A. Niger Factor 14d 7 25 29
유럽약전 규약 통과 - 통과 통과
표 번호 19 19 19
표 18에서, “TF”는 열대 과일이고, Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN)로부터 구할 수 있다.
용액들 3E 내지 3G를 방부제를 500ml의 다른 성분들의 원액에 첨가함으로써 500ml 배치로 각각 제조하였는데, 원액은 2l의 부피로 제조된 것이다.
테스트 실험 VIII - 테스트 결과
실험종 및 초기 접종 농도( CFU /g) g당 용액 3E CFU : g당 용액 3F CFU : g당 용액 3G CFU :
14일 후 28일 후 14일 후 28일 후 14일 후 28일 후
P: NCTC 12924 2.2 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
E: NCTC 12923 2.0 x 106 <10 <10 <10 <10 <10 <10
S: NCTC 10788 1.0 x 106 1.0 x 102 <10 <10 <10 <10 <10
C: NCPF 3179
2.8 x 106 		1.1 x 103 30 1.5 x 103 30 4.0 x 103 10
A: NCPF 2275 3.5 x 106 5.0 x 105 9.0 x 104 1.4 x 105 6.0 x 104 1.2 x 105 8.0 x 104
3A, 3B 및 3C 용액들은 0.1, 0.15 및 0.2% 농도의 방부제에서 곰팡이(A. niger)에 대해 필요한 로그 감소를 달성하지 못했다. 용액 3D, 0.25% 농도의 방부제를 함유한, 는 모든 실험종에 대해 필요한 로그 감소를 달성했다. 따라서, 용액 3D는 약학적 사용에 알맞음을 나타냈다.
실시예 4: 본 발명의 용액
용액들 4A 내지 4B를 제조하였다. 본 용액은 표 20에 제시된 성분들을 포함했다.
용액들의 구성
성분 4A 양/g 4B 양/g
PEG 3350 262.500 262.500
염화 나트륨 7.014 7.014
염화 칼륨 0.932 0.932
중탄산 나트륨 3.570 3.570
아세설팜 K 0.200 0.200
수크랄로스 0.060 0.060
메틸 파라벤 (18%), 에틸 파라벤(9%) 및 벤질 알콜(73%)의 혼합물 1.250 1.750
오렌지 주스 향미료 1.600 없음
열대 과일 향미료 없음 1.600
물 500ml까지 500ml까지
표 20에 제시된 4A 및 4B의 성분들을 포함한 용액들은 모든 실험종들(Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans, and Aspergilus niger)에 대해 상기 설명한 것처럼 유럽 약전에 의해 요구되는 필요한 로그 감소를 달성했다. 따라서, 용액들 4A 및 4B는 경구용 약학적 사용에 알맞음을 나타냈다.
실시예 5: 본 발명의 용액을 포함하는 용기
병5a: 500ml 폴리에틸렌 테레프타레이트(PET) 병은 500ml의 상기 실시예 4에 설명된 용액 4A를 포함한다. 병은 다시 밀폐시킬 수 있는 마개, 및 마개에 맞고 밀착되는 뚜껑과 함께 제공된다. 뚜껑은 25ml 단위 치료제 부피를 측정하기에 알맞다. 병은 사용 설명을 포함한 상자에 제공된다. 사용 설명은 25ml의 용액을 덜어내어 125ml의 치료 투여량을 만들기 위해 100ml의 물로 희석되어야 한다는 설명을 포함한다.
유사한 병들 중에서, 병 5b는 500ml의 상기 실시예4에 설명된 용액 4B를 포함한다; 병 5c는 250ml의 용액 4A를 포함하는 250ml 폴리에틸렌 테레프타레이트(PET) 병이다; 및 병 5d는 250ml의 상기 실시예 4에 설명된 용액 4B를 포함하는250ml 폴리에틸렌 테레프타레이트(PET) 병이다.
병들 5e, 5f, 5g 및 5h 는 병들 5a, 5b, 5c 및 5d와 각각 동일하지만, 12.5ml 단위 치료제 부피를 측정하기에 알맞은 뚜껑을 포함하고, 12.5ml의 용액을 덜어내어 62.5ml의 치료 투여량을 만들기 위해 50ml의 물로 희석되어야 한다는 사용 설명을 포함한다.

Claims (39)

  1. 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 수용액
    (a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 N x (70 내지 130) g/L 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) (PEG)
    (b) N x (1.6 내지 4.0) g/L 염화 나트륨(sodium chloride);
    (c) N x (0.2 내지 0.6) g/L 염화 칼륨(potassium chloride);
    (d) N x (0.6 내지 2.2) g/L 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate); 및
    (e) 방부제
    (상기N의 범위는 2 내지 8이고, 상기 방부제는 메틸 파라벤(methyl paraben), 에틸 파라벤(ethyl paraben) 및 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 포함한다.).
  2. 제 1항에 있어서, 향미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  3. 제1항에 있어서, 감미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 수용액은 N x (0.3 내지 1.4) g/L의 방부제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 향미료 및 감미료를 추가적으로 포함하고, 상기 수용액은 N x (0.02 내지 0.2) g/L의 감미료 및 N x (0.2 내지 2) g/L의 향미료 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  6. 제5항에 있어서, 상기 감미료는 아세설팜 K(acesulfame K) 및 수크랄로스(sucralose) 중 1종 또는 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 향미료는 오렌지 주스(Orange Juice) 또는 열대 과일 향미료( Tropical Fruit flavor)인 것을 특징으로 하는 수용액.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (a) 내지 (e)가 완전히 용해되는 것을 특징으로 하는 수용액.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 향미료는 완전히 용해되는 것을 특징으로 하는 수용액.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 감미료는 완전히 용해되는 것을 특징으로 하는 수용액.
  11. 제1항에 있어서, 상기 수용액은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
    (a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 600g/L의 에틸렌 글리콜 (PEG)
    (b) 8.0 내지 20 g/L의 염화 나트륨(sodium chloride);
    (c) 1.0 내지 3.0 g/L의 염화 칼륨(potassium chloride);
    (d) 3.0 내지 11 g/L의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate); 및
    (e) 방부제.
  12. 제11항에 있어서,
    향미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  13. 제11항에 있어서,
    감미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 수용액은 1.5 내지 7.0 g/L의 방부제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  15. 제11항 또는 제14항에 있어서,
    향미료 및 감미료를 추가적으로 포함하고, 상기 수용액은 0.1 내지 1.0 g/L 의 감미료 및 1.0 내지 10 g/L의 향미료 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 감미료는 아세설팜 K및 수크랄로스 중 1종 또는 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 향미료는 오렌지 주스 또는 열대 과일 향미료인 것을 특징으로 하는 수용액.
  18. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    상기 수용액은 하기 농도로 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액:
    (a) 평균 분자량이 2500 내지 4500인 350 내지 525 g/L의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)
    (b) 14.028 g/L의 염화 나트륨;
    (c) 1.864 g/L의 염화 칼륨;
    (d) 7.140 g/L의 중탄산 나트륨; 및
    (e) 방부제.
  19. 제18항에 있어서, 향미료 및 감미료를 추가적으로 포함하고, 상기 수용액은
    (e) 2.5 또는 3.5g/L의 방부제;
    (f) 3.2 g/L의 향미료; 및
    (g) 0.52 g/L의 감미료.
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용액은 어떠한 황산염 성분도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 수용액.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방부제는 활성화 및 알카리 pH에서 시간이 지남에 따라 분해되지 않는 것 중 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 수용액.
  22. 하기 성분을 포함하는 수용액:
    PEG 3350 13.1250g;
    염화나트륨(Sodium Chloride) 0.3507g;
    염화칼륨(Potassium Chloride) 0.0466g;
    중탄산나트륨(Sodium Bicarbonate) 0.1785g;
    아세설팜(Acesulfame) K 0.0100g;
    메틸파라벤, 에틸파라벤 및 벤질알콜의 혼합 0.0625g;
    오렌지 주스 향미료 0.0800g;
    수크랄로스(Sucralose) 0.0030g; 및
    물 25ml.
  23. 제1항 또는 제22항에 따른 수용액을 포함하는 용기.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 용기는 25ml, 100ml, 150ml, 250ml 및 500ml의 양으로 수용액을 포함하는 용기.
  25. 제23항에 있어서, 상기 용기는
    (a) x x 262.50g의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 3350;
    (b) x x 7.014 g의 염화 나트륨;
    (c) x x 0.932g의 염화 칼륨;
    (d) x x 3.570g의 중탄산 나트륨;
    (e) 방부제; 및
    (f) x x 500ml까지의 물;
    (상기 x는 0.5 내지 2이다.).
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 x는 0.5 또는 1인 것을 특징으로 하는 용기.
  27. 제25항에 있어서,
    향미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  28. 제25항에 있어서,
    감미료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  29. 제23항의 용기와 사용 설명을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 사용 설명은 사용자에게 정해진 부피의 물로 정해진 부피의 용액을 희석하도록 설명하는 것을 특징으로 하는 키트.
  31. 제23항의 용기와 용액의 규정된 부피를 측정하기 위한 측정 부속품을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  32. 제29항에 있어서,
    용액의 규정된 부피를 측정하기 위한 측정 부속품을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  33. (a) 내지 (e) 성분을 물과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제11항에 따른 농축 수용액의 제조방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 농축 수용액은 향미료 및 감미료를 추가적으로 포함하고, 상기 방법은 추가적으로 향미료 및 감미료와 물을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 농축 수용액의 제조방법.
  35. 제1항 또는 제22항에 따른 수용액을 물과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 변비(constipation) 또는 변매복(faecal impaction)의 치료를 위한 용액의 제조방법.
  36. 제1항 또는 제22항의 용액을 물과 혼합시킴으로써 제조되는 용액.
  37. 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제36항에 따른 용액.
  38. 제37항에 있어서, 상기 용액은 변비 또는 변매복 치료를 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 용액.
  39. 삭제
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