BE1019753A5 - Ameliorations de compositions pharmaceutiques, et relatives a celles-ci. - Google Patents
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Description
Améliorations de compositions pharmaceutiques, et relatives à celles-ci
La présente invention concerne des solutions pour le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale. En particulier, l'invention concerne des concentrés destinés à être utilisés pour la préparation de solutions comprenant du polyéthylèneglycol (PEG) et des électrolytes.
La constipation est une affection répandue qui est généralement source d'inconfort. La présence physique de matières fécales retenues dans le côlon et/ou le rectum génère une sensation de malaise et des maux de tête. Dans des cas extrêmes de constipation prolongée, la dyschézie peut résulter de la présence de scybales ou de coprolithes dans le rectum.
De nombreux traitements contre la constipation ont été conçus, notamment un régime alimentaire (par exemple en augmentant la teneur en fibres du régime et en supprimant les aliments considérés être source de constipation), des laxatifs et des lavements. Les laxatifs sont des agents qui favorisent et permettent la défécation. Les laxatifs osmotiques agissent pour retenir l'eau dans la lumière du côlon en contrant ainsi l'action de déshydratation normale du côlon. En supprimant l'action de déshydratation du côlon, le laxatif osmotique produit un flux fécal qui est plus mou, plus compact et plus facile à expulser.
Plusieurs traitements laxatifs osmotiques qui sont actuellement utilisés comprennent du polyéthylèneglycol (PEG) et des électrolytes. Divers produits à base de PEG/électrolyte de ce type sont présents sur le marché dans de nombreux pays. Un exemple d'un tel produit est le MOVICOL (marque déposée par Edra AG, licence exclusive détenue par le groupe Norgine, et commercialisé au Royaume-Uni par Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS* Royaume-Uni). MOVICOL est fourni dans un sachet contenant 13,8 g de poudre pour préparer une solution orale. Chaque sachet contient: 13,1250g de Macrogol (polyéthylèneglycol (PEG)) 3350, 0,3507 g de chlorure de sodium, 0,1785 g de bicarbonate de sodium et 0,0466 g de chlorure de potassium. Il s'agit de la dose standard de MOVICOL. Il contient également un arôme et un édulcorant. MOVICOL est présent sur le marché depuis 1995. MOVICOL PLAIN est pratiquement identique au MOVICOL, sauf qu'il ne contient pas d'arôme et d'édulcorant de manière à ajuster la teneur en potassium dé l’édulcorant. Il contient légèrement plus de chlorure de potassium. Chaque sachet de MOVICOL PLAIN contient : 13,1250 g de Macrogol (polyéthylèneglycol (PEG)) 3350, 0,3508 g de chlorure de sodium, 0,1786 g de bicarbonate de sodium et 0,0502 g de chlorure de potassium. Lorsque MOVICOL ou MOVICOL PLAIN est préparé en boisson avec de l'eau à un volume de 125 millilitres, chaque sachet donne l’équivalent de 65 millimoles/litre de sodium, 53 millimoles/litre de chlorure, 17 millimoles/litre de bicarbonate et 5,4 millimoles/litre de potassium.
Une dose standard de MOVICOL est fournie sous la forme d’un traitement unitaire en poudre dans un sachet. Il est conseillé aux patients d'associer la teneur en poudre d'un sachet avec de l'eau pour préparer un verre de 125 ml. Il s'est avéré que la dissolution peut, en pratique, prendre du temps. Il est important avec une solution du type MOVICOL que le patient n’essaie pas d'accélérer la dissolution en la chauffant, car cela pourrait conduire à une décomposition du composant bicarbonate. Le temps que prend la poudre pour se dissoudre entraîne une inefficacité dans le cas d'un hôpital ou d'une maison de santé où des solutions sont préparées par des prestataires de soins professionnels. Dans le cas d'une auto-administration à domicile, le patient peut se sentir frustré, et le patient risque de prendre une préparation qui ne soit pas complètement dissoute, ce qui réduirait l'efficacité du traitement. Les sachets sont constitués d'un stratifié composé de quatre couches : du polyéthylène à faible densité, de l'aluminium, du polyéthylène à faible densité et du papier. Certains patients ont des difficultés à manipuler et à déchirer les sachets. Les sachets ne sont pas réutilisables.
Pour le traitement de la constipation, il est conseillé aux patiènts de prendre un sachet dissous dans un 125 ml 1 à 3 fois par jour, selon la gravité de la constipation. Le traitement à base de MOVICOL dure habituellement environ 2 semaines. Dans certains cas, MOVICOL est recommandé pour des traitements supérieurs à 2 semaines, en particulier pour des patients qui prennent des médicaments qui sont source de constipation (par exemple des opioïdes, tels que la morphine) ou qui souffrent d'une maladie responsable de constipation (par exemple la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques (SP)). Habituellement, pour un traitement à long terme dans de telles situations de traitement chronique, le nombre de doses par jour peut être revu à la baisse, soit une à deux fois par jour.
Pour le traitement de l'impaction fécale, le traitement recommandé, est de 8 sachets par jour.(chacun dissous dans 125 ml), pris à 6 heures d'intervalle. Ce nombre de doses peut être nécessaire pendant 1 à 3 jours.
Des sachets de MOVICOL peuvent être fournis dans des boîtes de 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 ou 100 sachets. Tous les formats de boîtes de conditionnement ne sont pas nécessairement commercialisés tout le temps. Des exemples de boîtes commercialisées sont celles contenant 6, 30 ou 100 sachets dans la boîte (c'est-à-dire 6, 30 ou 100 doses standards). Ces boîtes ont les dimensions suivantes :
Boîte de 6 : a des dimensions de 14,5 cm χ 3,7 cm χ 13,0 cm, ce qui donne un volume de 697,45 cm3 par boîte, c'est-à-dire 116,24 cm3 par dose standard.
Boîte de 30 : a des dimensions de 14,5 cm χ 9,0 cm χ 13,0cm, ce qui donne un volume de 1696,50 cm3 par boîte, c'est-à-dire 56,55 cm3 par dose standard.
Boîte de 100 : a des dimensions de 29,0 cm χ 14,5 cm χ 12,5cm, ce qui donne un volume de 5256,25 cm3 par boîte, c'est-à-dire 52,56 cm3 par dose standard.
Chaque sachet mesure globalement 12 cm par 7 cm et est plat, ayant une épaisseur d'environ 1 cm lorsqu'il est plein.
Puisque de nombreux patients prennent chroniquement du MOVICOL ou des solutions de traitement de la constipation similaires (c’est-à-dire pendant des périodes prolongées), il est assez courant que cela soit nécessaire de stocker ces grandes boîtes d'emballage multiple soit chez le patient, soit dans le placard de stockage de médicaments d'un hôpital ou d'une maison de santé. Chez le patient ou dans un hôpital ou une maison de santé, les produits médicaux doivent être stockés soigneusement et en toute sécurité, et l'espace de stockage des produits médicaux est généralement primordial. La grande quantité d'espace pris par les boîtes d'emballage multiple nécessaires peut être coûteuse et poser problème.
Des· solutions concentrées de certains produits pharmaceutiques à diluer sont connues, et un petit nombre sont sur le marché. Bien que des améliorations pratiques relatives à l'utilisation des compositions à base de PEG/électrolyte en poudre sur le marché soient possibles, aucune solution concentrée de PEG/électrolyte à diluer avec des laxatifs contenant du PEG n'a été développée en vue d'une commercialisation. Des solutions concentrées de solutions de lavement. à base de PEG/sulfate de sodium ont été proposées (voir WO 2005/049 049 et JP H1-132 527), mais aucune solution de ce type n'a été commercialisée. Dans le document WO 2005/049 049, il est stipulé que "les solutions concentrées de polyéthylèneglycol sont chimiquement stables et ne supportent pas une prolifération microbienne", et n'ont donc pas besoin de conservateurs. Dans le document JPH1-132 527, les données montrent que dans des solutions contenant 118 g/l de PEG 4000, 11,4 g/l de sulfate de sodium, 1,48 g/l de sulfate de potassium, 2,93 g/l de chlorure de sodium et 3,37 g/l de bicarbonate de sodium, et des solutions ayant 1,5, 2 et 2,5 fois ces concentrations, "il n'y a pas du tout de propagation de micro-organismes". Il a été ainsi révélé que "aucune stérilisation ou conservateur ajouté" n'était nécessaire. Cependant, et par comparaison à ces publications, les présents inventeurs ont découvert qu’une solution concentrée de PEG, chlorure de sodium, chlorure de potassium et bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium) supporte une prolifération microbienne à un niveau inacceptable.
Les présents inventeurs ont découvert qu'un conservateur est essentiel dans des solutions comprenant N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, (b) Nx(1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium, (c) N χ (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium, et (d) N χ (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium), où N est dans la plage 2 à 8, par exemple dans des solutions comprenant 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium, 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium et 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium). L'ajout d'une quantité appropriée d'un conservateur adapté dans une telle solution permet de limiter ou d'éliminer une prolifération microbienne.
Par conséquent, afin de surmonter les difficultés mentionnées ci-dessus, une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes est fournie : (a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x une quantité de conservateurs ; (f) facultativement N x une quantité d'arômes ; et (g) facultativement N x une quantité d'édulcorants où N est un nombre dans la plage de 2 à 8.
La solution est un concentré à diluer au N-ième avec de l'eau afin de fournir une solution à ingérer comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 70 à 130 g/l dë PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 1,6 à 4,0 g/l de chlorure de sodium ; (c) 0,2 à 0,6 g/l de chlorure de potassium ; (d) 0,6 à 2,2 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) une quantité de conservateurs ; (f) facultativement une quantité d'arômes ; et , (g) facultativement une quantité d'édulcorants.
La solution concentrée ëst de préférence accompagnée d'instructions indiquant à l'utilisateur de diluer avec de l'eau au N-ième. N doit être un nombre entier, mais il est identique pour chaque composant. La dilution d’une, solution d'un volume V au N-ième nécessite l'ajout d'un volume (N-1)xV d'eau. De préférence, N est entre 3 et 7, par exemple entre 4 et 6, par exemple 5.
De préférence, la quantité de PEG est N χ (70 à 120) g VI, de manière plus préférée N x (80 à 120) g/l, de manière plus préférée N χ (95 à 115) g/l, par exemple N χ 105 g/l. De préférence, la quantité de chlorure de sodium est de N χ (2,1 à 3,5) g/l, de manière plus préférée N χ (2,4 à 3,2) g/l, de manière plus préférée N χ (2,6 à 3,0) g/l, par exemple environ N χ 2,8 g, par exemple N χ 2,8056 g/l. De préférence, la quantité de chlorure de potassium est de N χ (0,28 à 0,45) g/l, de manière plus préférée N χ (0,32 à 0,42) g/l, de manière plus préférée N χ (0,35 à 0,40) g/l, par exemple environ N χ 0,37 g/l, par exemple N χ 0,3728 g/l. De préférence, la quantité de bicarbonate de sodium est de Nx(1,1 à 1,7) g/l, de manière plus préférée Nx(1,2 à 1,6) g/l, de manière plus préférée N χ (1,35 à 1,50) g/l, par exemple environ N χ 1,4 g/l, par exemple N χ 1,428 g/l.
Par exemple, l'invention fournit une solution concentrée dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l PEG ayant un poids moléculaire compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif. . 1
Des solutions selon l'invention sont de préférence sensiblement exemptes de tout composant sulfate. En particulier, les solutions selon la présente invention sont de préférence sensiblement exemptes de sulfate de sodium. Dans ce contexte, "sensiblement exemptes de tout composant sulfate" signifie exemptes de tout composant sulfate ajouté. Des quantités négligeables de sels sulfate peuvent être présentes dans d’autres composants ajoutés, ou dans l'eau qui est utilisée dans les solutions. De telles quantités ne sont pas importantes dans ce contexte.
En utilisation, la solution selon l’invention est diluée avec de l'eau supplémentaire afin de fournir un médicament à boire pour un patient. La solution selon l'invention peut ainsi être considérée comme un concentré. En utilisation, une solution selon l’invention est par exemple diluée avec environ quatre fois son volume d'eau afin de générer une solution diluée environ au cinquième. Par exemple, une unité de 25 ml de la solution concentrée peut être diluée avec 75 à 125 ml d'eau pour produire une solution de 100 ml à 150 ml.
Une "solution" dans le contexte de la présente invention comprend tout mélange résultant d'adjuvant ou d'une combinaison des composants (a) à (g) avec de l'eau, qu'ils soient entièrement dissous ou pas. Dans les modes préférés de réalisation, les composants (a) à (g) sont entièrement dissous.
Des solutions selon la présente invention se sont avérées particulièrement pratiques à utiliser pour fournir un ou plusieurs des avantages suivants 1. Elles peuvent être préparées en solution médicamenteuse à boire en moins de temps que les compositions en poudre sèche de la technique antérieure.
2. Elles permettent un stockage du médicament dans un volume plus petit que celui nécessaire pour les sachets de poudre sèche de la technique antérieure.
3. Elles ont une durée de conservation suffisamment longue pour être acceptable dans un produit pharmaceutique.
Ces avantages sont expliqués en détail ci-dessous : 1. Il s'est avéré que les solutions selon la présente invention peuvent être diluées à la concentration requise pour une ingestion plus rapide que les poudres sèches de la technique antérieure. La solution ayant la concentration requise pour une ingestion est préparée sensiblement instantanément une fois que la solution concentrée selon l'invention est mélangée avec l'eau de dilution. Il n'y a pas de temps d'attente pour la dissolution de la poudre sèche. La préparation rapide de la solution à ingérer réduit le temps nécessaire pour préparer le médicament. Cette réduction de temps permet d'améliorer l'efficacité dans le cas d'un hôpital ou d'une maison de santé où les solutions sont préparées par des prestataires de soins professionnels. Dans le cas d'une autoadministration à domicile, cela réduit le risque que le patient se sente frustré, et renforce la complaisance du patient.
2. Un traitement unitaire peut être fourni dans un récipient unitaire. Des récipients adaptés comprennent des bouteilles, des sachets, des ampoules ou des coupelles étanches. De tels récipients ont de manière appropriée le volume requis pour recevoir le traitement unitaire. De préférence, ils ne comprennent pas de poches d'air ou d'espace important gaspillé. De cette manière, l'espace de stockage est minimisé. A condition que les récipients unitaires soient mis en forme de manière appropriée pour un conditionnement efficace (c'est-à-dire / cylindrique, cuboïde ou hexagonal, bien que bien d'autres formes soient possibles), et que le volume gaspillé fourni soit minimisé, un traitement unitaire peut être stocké dans un volume un tout petit peu plus grand que son propre volume. Ainsi, lorsqu'une solution selon l'invention comprend 525 g de PEG 3350 par litre et que N est égal à 5, alors 25 ml sont requis pour fournir les 13,125 g de PEG dans une dose standard, et en stockage, cela occupera (avec son récipient) seulement légèrement plus de 25 cm3, par exemple 30 cm3. Cela représente un gain de place d'environ 20 cm3 par comparaison à l'espace de stockage total de 50 cm3 requis par traitement unitaire (c’est-à-dire par dose standard) mentionné ci-dessus par rapport aux sachets de poudre sèche comprenant la même quantité d'ingrédients.
La solution selon l'invention peut être fournie dans un récipient ayant un volume conçu pour de multiples traitements unitaires. L'invention fournit en outre un récipient qui contient suffisamment de solution pour un nombre quelconque pratique de traitements unitaires. Par exemple, le récipient peut fournir 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 ou 100 traitements , unitaires. Par exemple, si une solution selon l'invention comprend 525 g de PEG 3350 par litre, et que 25 ml sont requis pour fournir les 13,125 g de PEG dans une dose standard, alors un récipient peut fournir 25 ml, 50 ml, 100 ml, 125 ml, 150 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 375 ml, 500 ml, 625 ml, 750 ml, 875 ml ou 1 I de solution. Par. exemple, un récipient peut contenir un ou plusieurs traitements unitaires de solution, chaque traitement unitaire ayant un volume de 20 à 50 ml, par exemple 25 ml, ou chaque traitement unitaire ayant un volume de 7,5 à 25 ml, par exemple 12,5 ml.. Par exemple, un récipient (par exemple une bouteille) selon l’invention fournit 100 ml, 150 ml, 250 ml ou 500 ml de solution selon l'invention.
Des récipients appropriés comprennent des bouteilles, par exemple avec une fermeture refermable. Une fermeture refermable peut être une fermeture ne pouvant pas être ouverte par les enfants. Une fermeture refermable peut révéler toute tentative d'effraction. Des récipients peuvent par exemple être constitués de matière plastique ou de verre, par exemple du polyéthylènetéréphtalate (PET). Ils peuvent être circulaires en coupe transversale, par exemple ils peuvent être un cylindre circulaire vertical. Ils peuvent être transparents, translucides ou opaques ; et les récipients peuvent être colorés, par exemple de couleur ambre.
En considérant encore un traitement unitaire de 25 ml qui fournit les 13,125 g de PEG dans une dose standard, alors les 20 traitements unitaires sont fournis dans un récipient d'un volume de 500 ml. Le récipient peut être conçu avec une forme qui réduit l'espace superflu minimal, et ainsi les 20 traitements unitaires peuvent être stockés dans un volume qui ne dépasse que légèrement les 500 cm3. C'est-à-dire qu'ils occupent seulement un peu plus de 25 cm3 chacun. Cela représente un gain de place d'environ 20 cm3 par comparaison à l’espace de stockage de plus de 50 cm3 requis par dose standard mentionné ci-dessus concernant les sachets de poudre sèche comprenant la même quantité d’ingrédients.
En outre, un récipient contenant de multiples traitements unitaires a d’autres avantages pratiques et environnementaux, au sens où il est plus facile à utiliser et génère moins de déchets que de multiples sachets. Un tel récipient peut potentiellement être réutilisé ou recyclé, ce qui n'est pas possible avec les sachets.
3. Comme mentionné ci-dessus, par rapport à la technique antérieure, les présents inventeurs ont découvert que, dans des solutions comprenant N χ (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, (b) N χ (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium, (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure potassium, et (d) N χ (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium), où N est dans la plage de 2 à 8, par exemple 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium, 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium et 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium), un conservateur est fondamental. L'ajout d'une quantité appropriée d'un conservateur adapté dans une telle solution permet de limiter ou d'éliminer la prolifération microbienne, et ainsi une durée de conservation ou de stockage acceptable peut être obtenue.
Diverses pharmacopées nationales et régionales ont établi des critères auxquels les préparations orales doivent répondre concernant leur propension à supporter une prolifération de micro-organismes. Par exemple, afin de répondre aux critères de la pharmacopée européenne pour une préparation orale, une solution doit satisfaire les critères suivants : une baisse de 3 log du nombre de micro-organismes viables pour des bactéries sur 14 jours (évaluée généralement en utilisant Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and Staphylococcus aureus, la baisse étant requise pour chaque), et une baisse de 1 log pour des levures et des moisissures sur 14 jours (généralement évaluée en utilisant Candida albicans et Aspergilus niger). De même, pour des bactéries et des levures/moisissures, il ne doit pas y avoir ensuite d'augmentation entre 14 jours et 28 jours. Il s'est avéré que, dans une solution comprenant N χ (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, (b) N χ (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium, (c) N χ (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium, et (d) N χ (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium), où N est dans la plage de 2 à 8, par exemple une solution comprenant 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500, 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium, 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium et 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium (et pas de sulfate de sodium), le confinement de la prolifération de levure et de moisissure ne répond pas à ces critères si aucun conservateur efficace n'est inclus.
On connaît divers conservateurs utilisés dans des préparations orales liquides. Des exemples de tels conservateurs comprennent du propylparabène de sodium, du méthylparabène, de l'éthylparabène, du propylparabène, de l’alcool benzylique et du phénoxyéthanol. D'autres conservateurs qui sont connus pour être utilises dans des préparations orales liquides (y compris des aliments) comprennent de l’acide benzoïque, de l’acide déhydroacétique, de l’acide sorbique, du Bronopol, du propylèneglycol et triacétate de glycéryle. Des alcools sont utilisés en tant que conservateurs dans certaines préparations.
Le composant conservateur peut comprendre un ou deux conservateurs, ou plus. Le conservateur peut être (i) un composant séparé des autres composants de la solution et mélangé avec ceux-ci, (ii) une partie constitutive d'un composant arôme (f), d'un composant édulcorant (g) ou d'un autre composant d'une solution selon l'invention, ou (iii) les deux (i) et (ii).
Des conservateurs particulièrement préférés sont ceux qui sont actifs et/ou qui ne se dégradent pas au fil du temps à un pH alcalin. Des conservateurs préférés incluent du propylparabène de sodium, du méthylparabène, de l'éthylparabène, du propylparabène, de l'alcool benzylique, du phénoxyéthanol, du propylèneglycol, du triacétate de glyçéryle, et des mélanges de deux conservateurs cités ci-dessus, ou plus. Du méthylparabène, de l’éthylparabène, du propylparabène, de l'alcool benzylique et du phénoxyéthanol, et des mélanges de deux de ces conservateurs ou plus sont particulièrement préférés. Des conservateurs appropriés peuvent être fournis sous forme de sels, par exemple des sels de sodium. Dans des solutions selon l’invention, un conservateur n'est pas fourni de préférence sous la forme d'un sel ; si un conservateur est fourni sous la forme d'un sel, alors les composants électrolytiques (b) à (d) peuvent nécessiter un ajustement de manière à ce que les concentrations totales de chaque électrolyte restent au niveau requis. Par exemple, si un conservateur est utilisé sous la forme d'un sel de sodium, il peut être nécessaire de réduire la quantité de chlorure de sodium présent.
Il est important que le niveau de conservateur dans toute formulation orale ne dépasse pas les niveaux de sécurité recommandés pour une utilisation orale. Pour une préparation orale qui sera administrée à un patient plusieurs fois par jour, il est important que le niveau cumulé de conservateur soit suffisamment bas pour ne pas dépasser les niveaux de dose journalière recommandés. Des conservateurs préférés ont des niveaux de DJA (dose journalière admissible) qui ont été confirmés par des organismes de réglementation appropriés, par exemple l'E.FSA. Le méthylparabène, l'éthylparabène, l'alcool benzylique et des. mélanges de ces deux conservateurs ou plus sont particulièrement préférés.
Pour les solutions selon la présente invention, il s'est avéré que le conservateur peut être présent à un niveau de 0,5 à 10 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,05 à 1 % en poids/volume),'par exemple 1,5 à 7,0 g par litre de solution (c'est- à-dire 0,15 à 0,7 % en poids/volume). Par exemple, un conservateur peut être présent à un niveau de 1,0 à 5,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,1 à 0,5 % en poids/volume), par exemple 2,0 à 4,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,2 à 0,4 % en poids/volume). Par exemple, un conservateur peut être présent à un niveau de N χ (0,1 à 2,0) g par litre de solution, par exemple de N χ (0,3 à 1,4) g par litre de solution, par exemple de N χ (0,2 à 1,0) g par litre de solution, par exemple N χ (0,4 à 0,8) g par litre de solution.
Certains conservateurs ont une solubilité limitée dans l'eau. L'efficacité d'un conservateur peut être améliorée par l'ajout d'un agent solubilisant. Des exemples d'agents solubilisants incluent l'alcool benzylique, le phénoxÿéthanol et le propylèneglycol. L'agent solubilisant peut être (i) un composé séparé des autres composants de la solution et mélangé avec ceux-ci, (ii) une partie constitutive d'un composant conservateur (e), un composant arôme (f), un composant édulcorant (g) ou un autre composant d'une solution selon l'invention, ou (iii) les deux (i) et (ii). Il est important que le niveau d'un agent solubilisant dans toute formulation orale ne dépasse pas les niveaux de sécurité recommandés.
Dans un mode préféré de réalisation, un conservateur comprend 20 à 30 % en poids (par rapport au poids du conservateur) de parabène (qui peut être un parabène simple ou un mélange de parabènes), et 70 à 80 % en poids d'un agent solubilisant. Il est ainsi préféré que, dans un mode de réalisation, une . solution selon l'invention comprenne' du méthylparabène et/ou de l'éthylparabèhe et de l'alcool benzylique. Selon un mode de réalisation, une solution selon l'invention comprend du méthylparabène et/ou de l'éthylparabène, et du phénoxÿéthanol.
Par conséquent, des conservateurs appropriés doivent répondre à plusieurs critères : ils doivent être actifs et/ou ne pas se dégrader au fil du temps à un pH alcalin, et être suffisamment efficaces pour répondre aux critères des pharmacopées nationales et régionales concernant la prolifération de microorganismes lorsqu'ils sont utilisés en une quantité qui est sûre en vue d'une consommation par l'homme.
Il s’est avéré qu'un mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et d'alcool benzylique est particulièrement efficace en tant que composant conservateur dans une solution selon l'invention (ne contenant pas de sulfate de sodium), et cette conservation antimicrobienne efficace est obtenue avec un niveau particulièrement bas de conservateur. De préférence, une solution selon l'invention comprend les trois composants : méthylparabène, éthylparabène et alcool benzylique. Par exemple, ils peuvent être présents selon un rapport en poids méthylparabène:éthylparabène:alcool benzylique de 1 à 3:1:5 à 12, par exemple de 1,5 à 2,5:1:7 à 9, par exemple, dans le rapport 18:9:73.-11 s’est avéré également qu'un mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et d'alcool benzylique est particulièrement efficace pour empêcher la prolifération d'Aspergilus niger. Cette moisissure peut être particulièrement contraignante dans des solutions présentant une osmolalité élevée, par exemple des solutions concentrées telles que celles de l'invention.
De préférence, un mélange de méthylparabène, d’éthylparabène et d'alcool benzylique est présent à un niveau de N x (0,3 à 1,4) g par litre de solution, de préférence de 1,5 à 7,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,15 à 0,70% en poids/volume), de préférence de 2,0 à 7,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,20 à 0,70 % en poids/volume), par exemple (en particulier lorsque la solution comprend un arôme jus d'orange) de 2,5 à 7,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,25 à 0,7 % en poids/volume), par exemple de 2,5 à 5,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,25 à 0,5 % en poids/volume). Une solution préférée comprend 2,5 g ou 3,5 g d'un mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et d'alcool benzylique par litre, par exemple 2,5 g ou 3,5 g par litre d'un mélangé de méthylparabène (18 %), d'éthylparabène (9 %) et d'alcool benzylique (73 %), le % en poids étant basé sur le poids du composant conservateur.
Par conséquent, une solution concentrée préférée selon l’invention comprend : a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x (0,3 à 1,4) g/l d'un conservateur comprenant du méthylparabène, de l'éthylparabène ou d'alcool benzylique, ou un mélange des deux ou des trois ; (f) facultativement N χ une quantité d'arôme ; (g) facultativement N χ une quantité d'un édulcorant où N est dans la plage de 2 à 8.
Par exemple, une solution concentrée préférée selon l'invention comprend les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire compris entre 2500 et 4500; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; . , (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) 1,5 à 7,0 g/l d'un conservateur comprenant du méthylparabène, de l'éthylparabène ou de l'alcool benzylique, ou un mélange des deux ou des trois ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Il s'est également avéré que des mélanges de méthylparabène, d'éthylparabène ou de phénoxyéthanol ont une bonne efficacité en tant que conservateur dans une solution selon l'invention (ne contenant pas de sulfate de sodium). Par exemple, une solution selon l'invention comprend les trois composants : du méthylparabène, de l'éthylparabène et du phénoxyéthanol. Par exemple, ils peuvent être présents selon un rapport en poids méthylparabène:éthylparabène:phénoxyéthanol de 1 à 3:1:5 à 12, par exemple 1,2 à 2,5:1:7 à 9, par exemple, selon le rapport de 18:9:73, ou 15:10:75.
Un mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et de phénoxyéthanol peut être à un niveau de N χ (1,0 à 2,0 g) par litre de solution, de préférence de 5,0 à 10 g par litre de. solution (c'est-à-dire 0,5 à 1,0 % en poids/volume), par exemple de 5,0 à 8,0 g par litre de solution (c'est-à-dire 0,5 à 0,8 % en poids/volume).
Par exemple, une solution comprend 5,0 g d'un mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et de phénoxyéthanol par litre, par exemple 5,0 g par litre d'un mélange de méthylparabène (18%), d'éthylparabène (9%) et de phénoxyéthanol (73 %), le % en poids étant basé sur le poids du composant conservateur. . _
Dans un mode de réalisation supplémentaire, une solution concentrée selon l'invention comprend : (a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x (2,0 à 2,0) g/l d'un conservateur comprenant du méthylparabène, de l'éthylparabène ou de l'alcool benzylique, ou un mélange des deux ou des trois ; (f) facultativement N x une quantité d'un arôme ; et (g) facultativement N x une quantité d'un édulcorant facultatif, où N est dans la plage de 2 à 8.
Par exemple, une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) 5,0 à 10,0 g/l d'un conservateur comprenant du méthylparabène, de l'éthylparabène ou du phénoxyéthanol, ou un mélange des deux ou des trois ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Le polyéthylèneglycol (PEG) utilisé dans des solutions selon l'invention a un poids moléculaire moyen (par exemple un poids moléculaire moyen en poids), de 2500 Da à 4500 Da. Le PEG peut avoir un poids moléculaire moyen compris entre 3000 et 4000. Par exemple, le PEG peut être du PEG 3350 ou du PEG 4000, tel que défini dans les pharmacopées nationales. Des exemples supplémentaires de PEG appropriés reconnus dans certaines pharmacopées nationales incluent des macrogols, par exemple du Macrogol 4000.
Facultativement, le PEG utilisé dans des compositions selon l'invention peut comprendre deux composés de PEG différents, ou plus.
En fonction du poids moléculaire du PEG dans une solution selon l'invention, la limite supérieure de concentration du PEG peut être limitée par la solubilité dans l'eau du PEG. Pour certaines valeurs de N, il est nécessaire que le facteur (70 à 130 g) dans la quantité N x (70 à 130) g/l soit le plus proche de l'extrémité inférieure de la plage de (70 à 130 g) pour des raisons de solubilité. Des solutions selon l'invention comprennent par conséquent de préférence du PEG en une quantité de 350 à 600 g/l, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 400, 450 ou 500 g par litre, et la limite supérieure est indépendamment de 600, 575 ou 550 g par litre ; par exemple de 500 à 550 g par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre 525 g de PEG par litre, par exemple 525 g de PEG 3350 par litre.
Des solutions selon l'invention comprennent de préférence du chlorure de sodium en une quantité de 8,0 à 20 g par litre de solution à préparer, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 10, 11, 12 ou 13g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 18, 17, 16 ou 15 g par litre ; par exemple 13 à 15 g par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 14 g de chlorure de sodium par litre, par exemple 14,028 g par litre.
Des solutions selon l'invention comprennent de préférence du chlorure de potassium en une quantité de 1,0 à 3,0 g par litre, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 1,2, 1,4, 1,6, 1,7 ou 1,8 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 2,7, 2,5, 2,3, 2,1 ou 2,0 g par litre; par exemple 1,6 à 2,1 g par litre, par exemple 1,8 à 1,9 g par litre. Par exemple, une solution selon l’invention peut comprendre 1,864 g de chlorure de potassium par litre. Une solution en variante selon l'invention peut comprendre 1,268 g ou 2,008 g de chlorure de potassium par litre. Selon un mode de réalisation, la teneur en ions potassium peut être apportée par un sel de potassium autre que le chlorure de potassium.
Des solutions selon l'invention comprennent de préférence du bicarbonate de sodium (connu également en tant qu'hydrogénocarbonate de sodium) en une quantité de 3,0 à 11 g par litre, de préférence dans une plage où la limite est inférieure est de 5,0, 6,0, 6,5 ou 7,0 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 10, 9,0, 8,0 ou 7,5 g par litre ; par exemple de 6,5 à 8,0 g par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 7,1 g par litre, par exemple 7,140 g par litre.
Dans une solution selon l'invention, le rapport en poids des composants PEG, chlorure de sodium, chlorure de potassium et bicarbonate de sodium est de préférence d'environ 13,125 (PEG):0,3507 (NaCI):0,0466 (KCI):0,1785 (NaHC03), c’est-à-dire environ 282 (PEG):7,5 (NaCI):1 (KCI):3,8 (NaHC03). Par exemple, cela peut être dans les plages de 250 à 450 (PEG):5 à 15 (NaCI):1 (KCI):3 à 7,5 (NaHC03), par exemple de 250 à 300 (PEG):5 à 10 (NaCI):1 (KCI):3 à 5 (NaHC03), par exemple dans les plages de 275 à 285 (PEG):7 à 8 (NaCI):1 (KCI):3,6 à 4,0 (NaHC03).
Selon un autre mode de réalisation d'une solution selon l'invention, le rapport molaire des ions individuels dans les composants chlorure de sodium, chlorure de potassium et bicarbonate de sodium est de préférence d'environ 65(Na+):53 (Cr):5,0 (K+):17 (HC03'), c'est-à-dire environ 13 (Na+):10,6 (Cl'):1 (K+):3,4 (HC03‘). Par exemple, il peut être dans les plages de 11 à 15 (Na+):8 à 13 (CI' ):1 (K+):2,8 à 4,0 (HC03'), par exemple dans les plages de 12 à 14 (Na+):9 à 11 (CI ): 1 (K+):3,2 à 3,6 (HC03').
L'invention fournit une solution dans l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) N x (16 à 52) mmoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) N x (34 à 94) mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (b2) N x (2,7 à 8,0) mmoles/l de potassium présent sous la forme d'ions potassium ; (c) N x (30 à 76) mmoles/l d'ions chlorure ; (d) N x (7 à 26) mmoles/l d'ions bicarbonate ; (e) N x une quantité de conservateur ; (f) facultativement N x une quantité d'arôme ; (g) facultativëment N x une quantité d'édulcorant où N est dans la plage de 2 à 8.
La solution est un concentré pour une dilution au N-ième afin de fournir une solution d'ingestion comprenant les composés suivants aux concentrations suivantes : (a) 16 à 52 mmoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) 34 à 94 mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (b2) 2,7 à 8,0 mmoles/l de potassium sous la forme d'ions potassium ; (c) 30 à 76 mmoles/L d'ions chlorure ; . (d) 7 à 26.mmoles/L d'ions bicarbonate ; (e) une quantité de conservateur ; (f) facultativement une quantité d'arôme ; (g) facultativement une quantité d'édulcorant.
La solution concentrée est de préférence accompagnée d'instructions indiquant à l'utilisateur de diluer la solution avec de l'eau âu N-ième. N doit être un nombre entier, mais il est identique pour chaque composant. La dilution d'une solution d'un volume V au N-ième nécessite l'ajout d'un volume (N-1) xV d'eau. De préférence, N est compris entre 3 et 7, par exemple entre 4 et 6, par exemple 5.
De préférence, la concentration de PEG est de N χ (28 à 36) mmoles/l, par exemple N χ 31,3 mmoles/l. De préférence, la concentration en ions sodium est de N χ (49 à 80) mmoles/l, de préférence N χ (60 à 70) mmoles/l, par exemple N χ 65 mmoles/l. De. préférence, la concentration en ions potassium est de N χ (3,8 à 6,0) mmoles/l, de manière plus préférée N χ (5,1 à 5,7) mmoles/l, par exemple N χ 5,4 mmoles/l. De préférence, la concentration en ions chlorure est de N χ (40 à 66) mmoles/l, de préférence N χ (47 à 59) mmoles/l, par exemple N χ 53 mmoles/l. De préférence, la concentration eh ions bicarbonate est de N χ (13 à 20) mmoles/l, de préférence N χ (15 à 19) mmoles/l, par exemple \ N χ 17 mmoles/l.
Par exemple, l'invention fournit une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 78 à 240 mmoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) 173 à 473 mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (b2) 13 à 40 mmoles/l de potassium présent sous la forme d'ions potassium ; (c) . 150 à 382 mmoles/l d'ions chlorure ; (d) 36 à 131 mmoles/l d'ions bicarbonate ; (e) un conservateur; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Des solutions selon l'invention comprennent de préférence du sodium présent sous la forme d'ions sodium en une quantité de 173 à 473 mmoles par litre, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 231, 259, 282 ou 305 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 427, 398, 369 ou 345 mmoles par litre ; par exemple 305 à 345 mmoles par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 325 mmoles de sodium présent sous la forme d'ions sodium par litre.
Selon un mode de réalisation, des solutions selon l'invention comprennent de préférence du potassium présent sous la forme d'ions potassium en une quantité de. 14 à 43 mmoles par litre, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 17, 23 ou 26 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 39, 34 ou 29 mmoles par litre ; par exemple de 26 à 29 mmoles par litre. Par exemple,. une solution selon l'invention peut comprendre environ 27 mmoles de potassium présent sous la forme d'ions potassium par litre.
Selon un autre mode de réalisation, des solutions selon l'invention comprennent de préférence du potassium présent sous la forme d'ions potassium en une quantité de 13 à 40 mmoles par litre, dans une plage où la limite inférieure est de 16, 19, 21, 23 ou 24 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 36, 34, 31, 28 bu 27 mmoles par litre ; par exemple de 21 à 28 mmoles par litre, par exemple de 24 à 25 mmoles par litre. Par exemple, une solution selon l’invention peut comprendre environ 25 mmoles de potassium présent sous la forme d'ions potassium par litre.
Des solutions selon l'invention comprennent de préférence des ions chlorure en une quantité de 150 à 382 mmoles par litre, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 187, 207, 226 ou 245 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 344, 325, 305 ou 284 mmoles par litre ; par exemple de 246 à 281 mmoles par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 265 mmoles d'ions chlorure par litre.
Des solutions selon l'invention comprend de préférence des ions bicarbonate en une quantité de 36 à 131 mmoles par litre, de préférence dans une plage où la limite inférieure est de 60, 71, 77 ou 83 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 119, 107, 95 ou 89 mmoles par litre ; par exemple de 77 à 95 mmoles par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 85 mmoles par litre.
Des solutions selon l'invention comprennent facultativement un ou plusieurs arômes. Les arômes aident à faire en sorte que les solutions à intégrer sous leur forme diluée soient plus savoureuses pour certains patients.
Le niveau exact d'arôme requis dépend de l'intensité du parfum souhaité, de la nature et de la force du parfum en question. En général, un arôme peut être présent à un niveau de N χ (0,2 à 2) g par litre, par exemple de 1 à 10 g par litre, par exemple de 1 à 5 g par litre, en particulier de 2 à 4 g par litre, par exemple 3,2 g par litre. Les exemples de parfum qui peuvent être utilisés comprennent orange, citron vert, citron, agrumes, chocolat, fruits tropicaux, aloe vera, thé, fraises, raisins, cassis, ananas et vanille. Les parfums préférés sont jus d'orange et fruits tropicaux. Le parfum aux agrumes peut également être utilisé.
Ces arômes ainsi que d'autres arômes appropriés sont disponibles auprès de divers fabricants et fournisseurs d'arômes, par exemple International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, Angleterre CH1 4LP), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) ou S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Täte Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, Royaume-Uni).
Des solutions selon l'invention peuvent comprendre un ou plusieurs édulcorants. Les édulcorants préférés comprennent l'aspartame, l'acésulfame de potassium (acésulfame K), le sucralose et la saccharine, et des combinaisons de ceux-ci. Par exemple, les solutions selon l'invention peuvent comprendre du sucralose et/ou de l'acésulfame de potassium (acésulfame K). En général, un édulcorant peut être présent à un niveau de N χ (0,02 à 0,2) g par litre, par exemple 0,1 à 1 g par litre.
Selon un mode de réalisation, l'acésulfame K est présent en une quantité de N χ (0,04 à 0,12) g par litre, de préférence 0,20 à 0,60 g par litre, de préférence dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 0,20, 0,30 ou 0,35 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 0,60, 0,50 ou 0,45 g par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre 0,40 g d'acésulfame K par litre.
Selon un mode de réalisation, des. solutions selon l'invention comprennent de préférence des ions acésulfame en une quantité de 1,0 to 3,0 mmoles par litre, de préférence dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 1,0, 1,5 ou 1.7 mmoles par litre et la limite supérieure est indépendamment de 3,0, 2,5 ou 2,2 mmoles par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre environ 2,0 mmoles d'ions acésulfame par litre.
Selon un mode de réalisation, l'invention fournit une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) N χ (16 à 52) mfnoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) N χ (34 à 94) mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (c1) N χ (2,7 à 8,0) mmoles/l de potassium présent sous la forme d'ions potassium ; (b2) N χ (30 à 76) mmoles/l d'ions chlorure ; (d) N χ (7 à 26) mmoles/l d'ions bicarbonate ; (e) N χ une quantité de conservateur ; (f) facultativement N χ une quantité d'arôme ; et (g1) N χ (0,29 à 0,45) mmoles/l d'ions acésulfame ; (g2) facultativement N χ une quantité d'édulcorant supplémentaire, où N est dans la plage 2 à 8.
La solution est un concentré à diluer au N-ième avec de l'eau pour fournir une solution à ingérer contenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 16 à 52 mmoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) 34 à 94 mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (c1) 2,7 à 8,0 mmoles/l de potassium présent sous la forme d'ions potassium ; (b2) 30 à 76 mmoles/l d'ions chlorure ; (d) 7 à 26 mmoles/l d'ions bicarbonate ; (e) une quantité de conservateur ; (f) facultativement une quantité d'arôme ; et (g1) 0,29 à 0,45 mmoles/l d'ions acésulfame ; (g2) facultativement une quantité d'édulcorant supplémentaire.
La solution concentrée est de préférence accompagnée d'instructions indiquant à l'utilisateur de diluer avec de l'eau au N-ième. N doit être un nombre entier, mais il est identique pour chaque composant. La dilution d'une solution d'un volume V au N-ième nécessite l'ajout d'un volume (N-1) χ V d'eau. De préférence, N est compris entre 3 et 7, par exemple entre 4 et 6, par exemple 5.
Par exemple, dans un mode de réalisation, l'invention fournit une solution dans de l'eau, comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 78 to 240 mmoles/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b1) 173 à 473 mmoles/l de sodium présent sous la forme d'ions sodium ; (c) 14 à 43 mmoles/l potassium présent sous la forme d'ions potassium; (b2) 150 à 382 mmoles/l d'ions chlorure ; (d) 36 à 131 mmoles/l d'ions bicarbonate ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g1) 1,0 à 3,0 mmoles/l d'ions acésulfame ; (g2) un édulcorant supplémentaire facultatif.
Selon un mode de réalisation d'une solution selon l'invention, le rapport molaire des ions individuels dans les composants de chlorure de sodium, de chlorure de potassium, de bicarbonate de sodium et d'acésulfame K est environ de préférence 65(Na+):53 (Cl"):5,4 (K+):17 (HCCV), c'est-à-dire environ 12 (Na+):10 (CI ): 1 (K+):3 (HCCV). Par exemple, il peut être dans des plages de 10 à -14 (Na+):8 to 12 (CI ): 1 (K+):2,5 à 3,7 (HCCV), par exemple dans des plages de 11 à 13 (Na+):9 à 11 (Cl'):1 (K+):2,9 à 3,3 (HCCV).
Selon un mode de réalisation, le sucralose est présent en une quantité de N x (0,012 à 0,04) g par litre, de préférence 0,06 à 0,20 g par litre, de préférence dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 0,06, 0,08 ou 0,10 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 0,20, 0,18, 0,16 ou 0,14 g par litre. Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre 0,12 g de sucralose par litre.
Selon un mode de réalisation, la solution comprend à la fois du sucralose et de l'acésulfame de potassium (acésulfame K). De préférence l'acésulfame K est présent en une quantité de 0,20 à 0,60 g par litre et le sucralose est présent en une quantité de 0,06 à 0,20 g par litre. De préférence, l'acésulfame K est présent en une quantité qui est dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 0,20, 0,30 ou 0,35 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 0,60, 0,50 ou 0,45 g par litre, et le sucralose est présent en une quantité se trouvant dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 0,06, 0,08 ou 0,10 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 0,20, 0,18, 0,16 ou 0,14 g par litre . Par exemple, une solution selon l'invention peut comprendre 0,40 g d'acésulfame K par litre et 0,12 g de sucralose par litre.
Les solutions selon l'invention sont de préférence sensiblement exemptes d'ions citrate ajoutés. Les ions citrate sont fournis par exemple par l'acide citrique et le citrate de sodium. Certains arômes fruités peuvent contenir intrinsèquement une ( petite quantité d'acide critique. Ces quantités ne sont pas considérées comme importantes dans ce contexte. Les solutions selon l'invention sont de préférence sensiblement exemptes d'acide ajouté. Les ions hydrogène sont fournis par exemple par des acides organiques (par exemple l'acide citrique ou l'acide ascorbique) ou des acides inorganiques (par exemple acide chlorhydrique). Certains arômes fruités peuvent contenir intrinsèquement de faibles quantités d'acides organiques. Ces quantités ne sont pas considérées comme importantes dans ce contexte. Les solutions selon l'invention ont de préférence un pH compris entre 8,0 et 11,0, de préférence entre 8,0 et 10,5, par exemple entre 8,4 et 9,0. Des mesures de pH peuvent par exemple être réalisées avec un pH-mètre à compensation de température "pH ep" de la marque Hanna Instruments.
L'invention fournit en outre un procédé de préparation d'une solution concentrée selon l'invention comprenant la combinaison des composants suivants avec de l'eau aux concentrations suivantes : (a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x une quantité de conservateur ; (f) facultativement N x une quantité d'arôme ; et (g) facultativement N x une quantité d’édulcorant où N est dans la plage de 2 à 8.
Par exemple, le procédé comprend la combinaison des composés suivants avec de l'eau aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
En fonction des identités du conservateur, de l'arôme facultatif ou de l’édulcorant facultatif et des quantités des composants, il peut être avantageux de chauffer le mélange liquide pendant le procédé de préparation du concentré. Par exemple, il peut être avantageux de chauffer l'eau (ou une partie de celle-ci) pour dissoudre le conservateur avant de le combiner avec un ou plusieurs autres composants du concentré. Il s'est avéré que pour préparer un litre d'une solution concentrée comprenant (a) 525 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 14,028 g/m de chlorure de sodium ; (c) 1,864 g/l de chlorure de potassium ; (d) 7,140 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) 2,5 ou 3,5 g/l de conservateur ; (f) 3,2 g/l d'arome ; et (g) 0,52 g/l d'édulcorant (par exemple il peut comprendre 0,40 g/l d'acésulfame K et 0,12 g/l de sucralose), environ 549 ml d'eau sont nécessaires.
Dans certaines conditions, lorsqu'une solution concentrée doit être utilisée juste après qu'elle ait été préparée, une solution concentrée peut ne pas nécessiter l'ajout d'un composant conservateur. Par conséquent, on fournit une solution dans de l'eau comprenant lès composants suivants aux concentrations suivantes : (a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; r (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (f) facultativement N x une quantité d'arôme ; et (g) facultativement N x une quantité d’édulcorant \ où N est dans la plage de 2 à 8.
La solution est Un concentré à diluer au N-ième avec de l'eau afin de fournir une solution à ingérer comprenant les composés suivants aux concentrations suivantes : (a) 70 à 130 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 1,6 à 4,0 g/l de chlorure de sodium ; (c) 0,2 à 0,6 g/l de chlorure de potassium ; (d) 0,6 à 2,2 g/l de bicarbonate de sodium ; (f) facultativement une quantité d'arôme ; et (g) facultativement une quantité d'édulcorant.
La solution concentrée est de préférence accompagnée d'instructions indiquant à l'utilisateur de diluer avec de l’eau au N-ième. N doit être un nombre entier, mais il est identique pour chaque composant. La dilution d'une solution d'un volume V au N-ième nécessite l'ajout d'un volume (N-1)xV d'eau. De préférence, N est compris entre 3 et 7, par exemple entre 4 et 6, par exemple 5.
Par exemple, une telle solution a les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Mis à part le composant conservateur ajouté, la solution a les caractéristiques préférées décrites par ailleurs dans le présent document. Des récipients et des kits comprenant de telles solutions et des procédés de préparation de telles solutions sont également fournis.
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Un mode préféré de réalisation d'une solution selon l'invention est unè solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 525 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; ' (b) 14,028 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,864 g/l de chlorure de potassium ; (d) 7,140 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Par exemple, un conservateur peut être présent en une concentration de 2,5 pu 3,5 g/l. Par exemple, l'arôme peut être présent en une concentration de 3,2 g/l. Par exemple, l'édulcorant peut être présent en une concentration de 0,52 g/l (par exemple, il peut comprendre 0,40 g d'acésulfame K et 0,12 g de sucralose). Une telle solution est généralement diluée au cinquième pour une utilisation.
Un mode préféré de réalisation d'une solution selon l'invention est une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 420 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500; (b) 11,2224. g/l de chlorure de sodium ; (c) . 1,4912 g/l de chlorure de potassium ; (d) 5,712 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Par exemple, le conservateur peut être présent en une concentration de 2,0 ou 2,8 g/l. Par exemple, l'arôme peut être présent en une concentration de 2,56 g/l. Par exemple, l'édulcorant peut être présent en une concentration de 0,416 g/l (par exemple, il peut comprendre 0,32 g d'acésulfame K et 0,0962 g de sucralose). Une telle solution est généralement diluée au quatrième pour une utilisation.
Comme décrit ci-dessus, en utilisation, la solution selon l'invention est combinée avec de l'eau supplémentaire afin de fournir un médicament à boire pour un patient. Une solution selon l'invention est par exemple diluée avec environ quatre fois son volume d'eau afin de produire une solution diluée environ au cinquième (pour le cas où N = 5). Par exemple, une unité de 25 ml de la solution peut être diluée avec 75 à 125 ml d'eau pour donner de 100 ml à 150 ml de solution. En particulier à domicile, une dilution très précise n'est généralement pas possible ou pas pratique. Dans les instructions destinées au patient, l'étape de dilution peut être mentionnée comme la dilution d'une unité de 25 ml de la solution (qui peut correspondre à "5 cuillères à café") avec de l'eau pour faire une solution de 125 ml (qui peut correspondre à "environ la moitié d'un verre de solution"). Par exemple, une unité de 25 ml de la solution est diluée dans 100 ml d'eau pour donner 125 ml d'une solution finale à boire.
Une dose caractéristique est 125 ml d'une solution diluée, et une telle dose contient de préférence les principes actifs dans les quantités présentées dans le tableau ci-dessous (en plus de tout conservateur, arôme et édulcorant). Puisque l'absence de l'édulcorant acésulfame K dans une solution MOVICOL PLAIN contraint à augmenter la quantité de chlorure de potassium, un ensemble séparé de quantités est présenté pour une solution "nature". Pour un cas en variante, (par exemple pour une utilisation pédiatrique ou pour des patients souffrant de constipation légère), une dose caractéristique est 62,5 ml de solution diluée, et une telle dose contient de préférence les quantités alternatives de principes actifs présentées dans le tableau ci-dessous :
Pour la préparation d'une dose de 125 ml, un volume approprié de la solution -concentrée selon l'invention est dilué avec de l'eau pour obtenir 125 ml.
Par conséquent, l'invention fournit en outre un traitement unitaire d'une solution selon l'invention, le traitement unitaire ayant le volume nécessaire pour fournir 11 à 15 g de PEG lorsqu'il est dilué avec 125 ml d'eau. Un traitement unitaire en variante d'une solution selon l'invention a le volume nécessaire pour fournir 5,5 à 7,5 g de PEG lorsqu'il est dilué avec 62,5 ml. Par exemple, un traitement unitaire a le volume nécessaire pour fournir les composants dans les quantités présentées dans le tableau immédiatement ci-dessus.
Par exemple, un traitement unitaire peut correspondre de 10 à 50 ml de la solution concentrée selon l'invention. Par exemple, si une solution' selon l’invention comprend 525 g de PEG 3350 par litre, alors 25 ml sont nécessaires pour fournir la quantité de PEG présentée dans le tableau ci-dessous. Un traitement unitaire est ainsi de préférence entre 20 et 40 ml, par exemple entre 25 et 30 ml, en particulier 25 ml. Par conséquent, l’invention fournit en outre un traitement unitaire compris entre 10 et 50 ml de la solution selon l’invention. De préférence, un traitement unitaire est compris entre 20 et 40 ml, par exemple 25 et 30 ml, particulièrement 25 ml. Pour une utilisation dans Un cas en variante (par exemple pour une utilisation pédiatrique ou pour des patients souffrant de constipation légère), mentionné ci-dessus, toutes les quantités dans un traitement unitaire sont divisées par deux.
L’invention fournit un traitement unitaire comprenant 7,8 à 62,5 ml d’eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) N x (70 à 130) g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x une quantité de conservateur ; (f) facultativement N χ une quantité d’arôme ; et (g) facultativement N x une quantité d’édulcorant où N est dans la plage de 2 à 8.
Par exemple, ùn traitement unitaire peut comprendre 10 à 50 ml d’une solution dans de l’eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Dans des aspects préférés, la solution dans un traitement unitaire a les caractéristiques mentionnées ci-dessus par rapport aux solutions de l'invention.
Un traitement unitaire peut comprendre 7,8 à 62,5 ml, par exemple 10 à 50 ml d'une solution dans l'eau comprenant les composants suivants ayant les poids suivants : (a) 3,50 à 30 g de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 0,08 à 1,0 g de chlorure de sodium ; (c) 0,01 à 0,15 g de chlorure de potassium ; (d) 0,03 à 0,55 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Un traitement unitaire préféré comprend de 10 à 50 ml d'une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants ayant les poids suivants : (a) 11 à 15 g de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 0,3 à 0,4 g de chlorure de sodium ; (c) 0,035 à 0,055 g de chlorure de potassium ; (d) 0,15 à 0,25 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Un traitement unitaire préféré comprend de 20 à 50 ml d'une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants ayant les poids suivants : (a) 13,125 g de PEG ayant un poids moléculaire moyen de 3350 ; (b) 0,3507 g chlorure de sodium ; (c) 0,0466 g de chlorure de potassium ; (d) 0,1785 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Un tel traitement unitaire est par exemple destiné à être dilué avec de l'eau dans un volume en fonction de la concentration des ingrédients. Un traitement unitaire de 20ml sera généralement combiné avec 105ml d'eau; et un traitement unitaire de 25 ml sera généralement combiné avec 100 ml d'eau ; un traitement unitaire de 100 ml sera généralement combiné avec 95 ml d'eau ; un traitement unitaire de 40 ml sera généralement combiné avec 85 ml d’eau et un traitement unitaire de 50 ml sera généralement combiné avec 75 ml d’eau.
Pour une utilisation dans un cas en variante (par exemple pour une utilisation pédiatrique ou chez des patients souffrant de constipation légère) mentionné ci- dessus, toutes les quantités dans un traitement unitaire sont divisées par deux. ^
Ainsi, un traitement unitaire préféré en variante comprend 10 à 25 ml d'une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants ayant les poids suivants : (a) 6,563 g de PEG ayant un poids moléculaire moyen de 3350 ; (b) 0,01754 g de chlorure de sodium ; (c) 0,0233 g de chlorure de potassium ; (d) 0,0893 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
Un tel traitement unitaire est par exemple destiné à être dilué avec de l'eau dans un volume en fonction de la concentration des ingrédients. Un traitement unitaire de 10ml serait généralement combiné avec 52,5ml d'eau; un traitement unitaire de 15 ml sera généralement combiné avec 47,5 ml d'eau ; un' traitement unitaire de 20 ml sera généralement combiné avec 42,5 ml d'eau ; un traitement unitaire de 25 ml sera généralement combiné avec 37,5 ml d'eau.
Comme mentionné ci-dessus, l'invention fournit un récipient contenant une solution selon l'invention. Un tel récipient peut par exemple contenir : (a) N x (10 à 16) g de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; , .
(b) N x (0,26 à 0,44) g de chlorure de sodium ; (c) N x (0,035 à 0,056) g de chlorure de potassium ; (d) N x (0,14 à 0,22) g de bicarbonate de sodium ; (e) N χ une quantité de conservateur ; (f) facultativement N χ une quantité d'arôme ; et (g) facultativement N χ une quantité d'édulcorant (h) un volume V d'eau où N est compris entre 1 et 80, V est compris entre 20 ml et 1000 ml, et V(en ml) est tel que V/N < 67,5.
Par exemple, un récipient peut contenir : (a) χ χ 262,50 g de polyéthylèneglycol (PEG) 3350 ; (b) χ χ 7,014 g de chlorure de sodium ; (c) χ χ 0,932 g de chlorure de potassium ; (d) χ χ 3,570 g de bicarbonate de sodium ; (e) χ χ une quantité de conservateur ; λ (f) facultativement χ χ une quantité d'arôme ; (g) facultativement χ χ une quantité d'édulcorant ; et (h) χ χ 500 ml d'eau ; où x est 0,5 à 2, par exemple x est 0,5 ou 1.
Un tel récipient peut par exemple contenir : (a) 262,50 g de PEG 3350 ; (b) 7,014 g de chlorure de sodium ; (c) 0,932 g de chlorure de potassium ; (d) 3,570 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un. arôme facultatif ; (g) un édulcorant facultatif ; et (h) 500 ml d'eau.
Un récipient en variante peut contenir : (a) 131,25 g de PEG 3350; (b) 3,507 g de chlorure de sodium ; (c) 0,466 g de chlorure de potassium ; (d) 1,785 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; (g) un édulcorant facultatif ; et (h) 250 ml d’eau.
Un récipient en variante peut contenir : (a) 78,75 g de PEG 3350 ; (b) 2,1042 g de chlorure de sodium ; (c) 0,2796 g de chlorure de potassium ; (d) 1,071 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; (g) un édulcorant facultatif ; et (h) 250 ml d'eau.
Un récipient en variante peut contenir : (a) 52,5 g de PEG 3350 ; (b) 1,4028 g de chlorure de sodium ; (c) 0,1864 g de chlorure de potassium ; (d) 0,714 g de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; (g) un édulcorant facultatif ; et (h) 100 ml d'eau.
Dans de tels récipients, les quantités préférées et les identités du conservateur, de l'arôme et de l'édulcorant sont telles que décrites ci-dessus par rapport' aux solutions selon l'invention, et peuvent être ajustées si nécessaire pour la quantité d'eau dans les récipients.
Les solutions selon la présente invention, présentées facultativement dans un récipient comprenant de multiples unités de traitement, sont de préférence, fournies avec les instructions d'utilisation. Les instructions peuvent indiquer à l'utilisateur de diluer un volume prescrit de la solution selon l'invention avec un volume d'eau prescrit. Par exemple, les instructions peuvent indiquer à l'utilisateur comment diluer la solution avec un volume de 125 ml pour une utilisation. Si la solution selon l'invention comprend 525 g de PEG 3350 par litre, alors 25 ml sont nécessaires pour fournir la quantité de PEG présentée dans le tableau ci-dessus, et les instructions peuvent indiquer à l'utilisateur comment diluer 25 ml de la solution avec 100 ml d'eau. 25 ml équivaut à 5 cuillères à café habituelles. 100 ml équivaut à "un demi-verre rempli d'eau" habituel. Pour le niveau de précision généralement requis pour cette forme de traitement, des unités approximatives de volume telles que "cuillères à café" et "verres" sont généralement adéquates, et les informations pour le patient peuvent être exprimées correctement. Pour une utilisation dans un cas en variante (par exemple pour une utilisation pédiatrique ou chez des patients souffrant d'une constipation légère) .mentionné ci-dessus, les instructions peuvent indiquer à l'utilisateur de diluer 12,5 ml de la solution avec 50 ml d'eau. 12,5 ml équivaut à 2,5 cuillères à café habituelles, 50 ml équivaut à "un quart d'un verre rempli d'eau" habituel.
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L'invention fournit en outre un kit comprenant un récipient contenant une solution selon l'invention ainsi que des instructions telles qu'énoncées ci-dessus, indiquant par exemple^, l'utilisateur de diluer un volume prescrit de la solution selon l'invention avec un volume particulier d'eau. L'invention fournit en outre un kit comprenant un récipient contenant une solution selon l'invention ainsi qu'un accessoire de mesure permettant de mesurer un volume défini de la solution. Des exemples d'accessoires de mesure comprennent des tasses à mesurer, des cuillères à mesurer, des tubes à mesurer, et des seringues. Si la solution selon l'invention comprend 525 g de PEG 3350 par litre, alors 25 ml sont nécessaires pour former la quantité de PEG présentée dans le tableau ci-dessus. Ainsi, l'accessoire de mesure permet de préférence la mesure d'un traitement unitaire de 25 ml dans une bouteille.
L'accessoire de mesure peut être adapté pour être fixé sur le récipient, par exemple il peut être sous la forme d'un bouchon qui vient s'agencer sur la fermeture du récipient dans un stockage, et qui vient en adhérence sur celle-ci, et peut être maintenu séparément du récipient pour mesurer un volume requis de solution. L'accessoire de mesure peut avoir un volume de mesure tel que plusieurs accessoires de mesure remplis fournissent le volume de traitement unitaire requis. Par exemple, pour fournir un volume de traitement unitaire de 25 ml, un accessoire de mesure peut permettre de mesurer un volume de 25 ml, 12,5 ml (deux sont nécessaires), 8,333 ml (trois sont nécessaires), 6,25 ml (4 sont nécessaires) ou 5 ml (5 sont nécessaires). Un accessoire de mesure approprié peut avoir le volume requis en tant que capacité totale, ou il peut être doté d'une ou plusieurs lignes de graduation pour indiquer le volume requis. Selon un mode de réalisation, l'accessoire de mesure est un bouchon qui permet de mesurer un volume unitaire de 25 ml. Pour une utilisation dans un cas en variante (par exemple pour une utilisation pédiatrique ou chez des patients souffrant de constipation légère) mentionné ci-dessus, les volumes mentionnés ici sont tous divisés par deux. Pour la distribution et la vente, un récipient peut être fourni dans un conditionnement externe, tel qu'un carton. Les instructions peuvent être fournies sur un support, par exemple du papier, à l'intérieur du conditionnement externe. Les instructions peuvent être imprimées sur le conditionnement externe, ou sur le récipient en lui-même. Un carton peut contenir le récipient, un accessoire de mesure et des instructions.
L'invention fournit un procédé de préparation d'une solution pour le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale, lequel procédé comprend la combinaison d'un volume (par exemple un volume d'unité de traitement) d'une solution selon l'invention avec de l'eau. L'invention fournit un procédé de préparation d'une solution laxative comprenant la combinaison d'un volume (par exemple un volume d'unité de traitement) d'une solution selon l'invention avec de l'eau. L'invention fournit en outre une solution laxative ou une solution de traitement de l'impaction fécale qui a été préparée en combinant une solution selon l'invention avec de l'eau.
Une fois qu'une solution selon l'invention a été diluée en combinant avec de l'eau, la solution laxative résultante est appropriée pour être utilisée dans le cadre du traitement de la constipation ou de l'impaction fécale. Par conséquent, la présente invention fournit également un procédé de traitement de la constipation ou de l'impaction fécale comprenant l'administration orale à un sujet d'une solution laxative préparée en combinant une solution selon l'invention avec de l'eau. L'invention fournit également une solution préparée en combinant une solution selon l'invention avec de l'eau destinée à être utilisée en tant que médicament ; par exemple le médicament peut être destiné à être utilisé dans le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale. Une solution destinée à être utilisée dans le procédé de l'invention a les o caractéristiques préférées décrites ci-dessus par rapport aux solutions selon l'invention.
Dans un régime préféré, il est demandé à un patient de prendre 25 ml d'une solution selon l'invention dilués dans 100 ml d'eau 1 à 3 fois par jour sous forme de doses divisées, selon la réaction individuelle ou la gravité de la constipation. Pour le traitement de l'impaction fécale, il est demandé à un patient de prendre 25 ml d'une solution selon l'invention dilués dans 100 ml d'eau 1 à 8 fois par jour, selon la réaction individuelle ou la gravité de l'impaction fécale.
L'invention fournit en outre une solution dans de l'eau, comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 70 à 130 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 1,6 à 4,0 g/l de chlorure de sodium ; (c) 0,2 à 0,6 g/l de chlorure de potassium ; (d) 0,6 à 2,2 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur facultatif ; (f) un arôme facultatif ; et (g1) du sucralose (g2) un édulcorant supplémentaire facultatif.
La solution s'est révélée avoir un goût particulièrement acceptable. Le sucralose peut par exemple être présent en une quantité de 0,012 à 0,04 g par litre, de préférence dans une plage dans laquelle la limite inférieure est de 0,012, 0,016 ou 0,020 g par litre et la limite supérieure est indépendamment de 0,004, 0,036, 0,032 ou 0,028 g par litre. Par exemple, une telle solution peut comprendre 0,024 g de sucralose par litre. La solution peut comprendre un conservateur facultatif (e), un arôme facultatif (f) et un édulcorant supplémentaire facultatif (g2) des types décrits par ailleurs dans le présent document. Les concentrations des composants (a) à (g2) dans une telle solution sont de préférence les quantités que l'on obtient après dilution d'une solution concentrée selon l'invention décrite ci-dessus, par exemple la concentration d'un composant peut être un cinquième de la concentration décrite ci-dessus pour ce composant par rapport à une solution concentrée selon l'invention. La solution est appropriée pour être utilisée en tant que médicament, par exemple pour le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale, et un procédé de traitement de telles affections est également fourni. Les composants mentionnés peuvent être fournis sous la forme d'une combinaison avec de l'eau afin de fournir une telle solution. Par exemple, les composants peuvent être fournis sous la forme d'une solution concentrée dans de l'eau, ou sous la forme de poudre sèche. Une poudre sèche peut être fournie dans un sachet, par exemple contenant une dose unitaire. Par exemple, un sachet peut contenir 13,1250 g de Macrogol (Polyéthylèneglycol) 3350, 0,3507 g de chlorure de sodium, 0,1785 g de bicarbonate de sodium, 0,0466 ou 0,0502 g de chlorure de potassium et du sucralose.
L'invention fournit en outre une solution dans de l'eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 70 à 130 g/l de PEG ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 1,6 à 4,0 g/l de chlorure de sodium ; (c) 0,2 à 0,6 g/l de chlorure de potassium ; (d) 0,6 à 2,2-g/l de bicarbonaté de sodium ; (e) un conservateur facultatif ; (f) un arôme sélectionné parmi les parfums jus d'orange et fruits tropicaux ; et (g) un édulcorant facultatif.
La solution s'est avérée avoir un goût particulièrement acceptable. L'arôme sélectionné parmi les parfums jus d'orange et fruits tropicaux peut être présent à un niveau allant de 0,2 à 2,0 g par litre, par exemple de 0,2 à 1 g par litre, en particulier de 0,4 à 0,8 g par litre, par exemple 0,64 g par litre. La solution peut comprendre un conservateur facultatif (e) et un édulcorant facultatif (g) des types décrits par ailleurs dans le présent document. Les concentrations des composants (a) à (g) dans une telle solution sont de préférence les quantités que l'on obtient après dilution d'une solution concentrée selon l'invention décrite ci-dessus, par exemple la concentration d'un composant peut être un cinquième de la concentration décrite ci-dessus pour ce composant par rapport à une solution concentrée selon l'invention. La solution est appropriée pour être utilisée en tant que médicament, par exemple pour le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale, et un procédé de traitement de telles affections est également fourni. Les composants mentionnés peuvent être fournis sous la forme d'une combinaison avec de l'eau afin de fournir une telle solution. Par exemple, les composants peuvent être fournis sous la forme d'une solution concentrée dans de l'eau, ou sous la forme d'une poudre sèche. La poudre sèche peut être fournie dans un sachet, par exemple, contenant une dose unitaire. Par exemple, un sachet peut contenir 13,1250 g de Macrogol (Polyéthylèneglycol) 3350, 0,3507 g de chlorure de sodium, 0,1785 g de bicarbonate de sodium, 0,0466 ou 0,0502 g de chlorure de potassium et un arôme sélectionné parmi les parfums jus d'orange et fruits tropicaux.
Exemples
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Toutes les solutions des exemples comprennent les composants du tableau 1.
Tableau 1 : composants communs des solutions des exemples
*ùne quantité différente a été utilisée dans la solution 1B ;
**absent de la solution 1B
Exemples 1, 2 et 3 : Test microbiologique des solutions
Dans chacun des exemples 1, 2 et 3 qui suivent, le test microbiologique a été réalisé comme suit L'état microbiologique des échantillons a été déterminé en suivant la pharmacopée européenne (EP) 5.6, section 2.6 12 "Examen microbiologique de produits non stériles (dénombrement des germes aérobies viables totaux)". Dans chacun des exemples 1, 2 et 3, aucun contaminant microbien n'a pu être détecté dans les échantillons et ils se sont avérés être dans un bon état visible et microbiologique, contenant moins de 10 unités formant colonie par g (CFU/g). Dans certains cas, mais pas dans tous les cas, le pH de l'échantillon a été mesuré. Des mesures de pH peuvent être réalisées avec un pH-mètre à compensation de température "pH ep" de la marque Hanna Instruments. Dans certains cas, le pH d'un échantillon a été ajusté avant que le test ne soit commencé (comme indiqué).
Protocole de test de provocation microbien :
Cinq portions de 20 g de chaque échantillon ont été transférées dans des bouteilles en verre stériles et inoculées séparément avec 0,2 ml de culture des espèces de test comme indiqué en détail ci-dessous. Les espèces de test utilisées comprennent les espèces suivantes mentionnées dans le tableau 2, qui sont mentionnées dans le tableau avec les abréviations utilisées ci-après. Tableau 2:
Les portions d'échantillon inoculées ont été mélangées à l'aide d'instruments stériles et stockées à température ambiante. Le protocole de test de provocation de ΙΈΡ 1999 a été ensuite suivi. Dans les tableaux de résultats ci-dessous, le niveau d'inoculum initial (CFU/g) est indiqué dans la première colonne, et le nombre de CFU/g présent au bout de 1.4 et 28 jours est indiqué dans les colonnes suivantes. Pour Candida albicans et Aspergilus niger, un facteur" est indiqué dans les tableaux. Ce facteur est le multiple de l'ordre duquel le nombre de CFU/g a été réduit à partir du niveau d'inoculum initial sur 14 jours. Les critères de réussite de ΓΕΡ sont tels que représentés dans le tableau 3 comme défini dans le tableau 5.1.3-.3 Préparations orales de la pharmacopée européenne (EP) 6.0, section 5.1.3 "Efficacité de la conservation antimicrobienne".
Tableau 3 :
NI = pas d'augmentation
Exemple comparatif 1 : Test microbiologique des solutions sans conservateur
Les solutions 1A et 1B ont été préparées, et contiennent les composants dans les quantités présentées dans le tableau 1 ci-dessus (sauf que, pour la solution 1B, il n'y avait pas d'acésulfame K, et la quantité de chlorure de potassium était de 0,0502 g) avec les composants du tableau 4 par 32,5 ml. (1 litre de solution a été préparé dans chaque cas, contenant un poids total de 424,95 g de matières solides dans le cas de la solution 1A, et 421,68 g de matières solides dans le cas de la solution 1B).
Tableau 4:
Le parfum citron vert est l'arôme de la poudre MOVICOL commercialisée au Royaume-Uni par Norgine Limited (Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, Royaume-Uni). Les solutions 1A et 1B sont préparées plus rapidement par dissolution de la poudre parfum 's citron vert de MOVICOL disponible dans le commerce, et la poudre MOVICOL PLAIN (c'est-à-dire sans arôme), respectivement. De telles solutions peuvent être préparées en dissolvant 20 sachets disponibles dans le commerce dans 650 ml d'eau.
Tableau des résultats des tests N° 5 :
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La solution 1B n’a pas atteint la réduction en log requise pour la levure. La solution 1A n'a pas atteint la réduction en log requise ni pour la moisissure ni pour la levure. Par conséquent, les deux solutions sans conservateur se sont révélées n'être pas appropriées pour une utilisation en tant que concentrés pour la préparation de médicaments à administration orale.
Exemple 2 : Test microbiologique des solutions comprenant un conservateur
Les solutions 2A à 2Q ont été préparées. Chaque solution contenait les composants présentés dans le tableau 1, ainsi que les composants individuels présentés dans les tableaux 6a et 6b.
Du propylparabène de sodium (propyl-4-hydroxybenzoate de sodium) est disponible sous la marque Iscaguard PS. Un mélange de méthylparabène (18 %)! d'éthylparabène (9 %) et d'alcool benzylique (73 %) est disponible sous la marque Iscaguard MEB. Du phénoxyéthanol est disponible sous la marque Iscaguard PE. Du méthylparabène est disponible sous la marque Iscaguard M.
De l'éthylparabène est disponible sous la marque Iscaguard E. Du propylparabène est disponible sous la marque Iscaguard P. Un mélange de méthylparabène (18 %), d'éthylparabène (9 %) et de phénoxyéthanol (73 %) est disponible sous la marque Iscaguard MEP. Tous ces produits Iscaguard sont disponibles auprès de ISCÀ UK Ltd (Nine Mile Point Industrial Estate,
Crosskeys, Newport, NP11 7HZ, Royaume-Uni). Un mélange de méthylparabène (15%), d'éthylparabène (10%) et de phénoxyéthanol (75%) est disponible auprès de S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Täte Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, Royaume-Uni) sous la marque Paratexin BSB.
Dans les tableaux 6a et 6b, le parfum "TF" correspondant à fruits tropicaux et le parfum "OJ" correspond à jus d'orange. Ils sont disponibles auprès de Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Un résumé des résultats des tests de l'efficacité du conservateur (C. Albicans et A.Niger uniquement) est présenté dans les tableaux 6a et 6b. Les détails sont indiqués dans les tableaux 7 à 11b.
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Test II - Tableau N° 7 de résultats d'essai :
Test III - Tableau N° 8 de résultats d'essai :
Test IV - Tableau 9 de résultats d'essai :
TestV-Tableau 10 de résultats d'essai :
Test VI - Tableaux 11a et 11b de résultats d’essai :
On voit à partir des résultats des tableaux 7 à 11 (résumés dans le tableau 6) que la majorité des conservateurs permettent une réduction du nombre de microorganismes viables dans les dosages. Il s'est avéré que la combinaison du mélange de méthylparabène, d'éthylparabène et d'alcool benzylique a été particulièrement efficace contre la moisissure (A niger).
Les solutions 2A, 2B, 2M, 2N, 2P et 2Q n'ont pas atteint la réduction en log requise pour la moisissure {A. niger) pour répondre aux critères de la pharmacopée . européenne, bien qu'une réduction du nombre de micro-organismes viables ait été constatée. La solution 2F n'a pas atteint la réduction en log requise pour les bactéries (S. aureus) ou la moisissure {A. niger) au bout de 14 jours. De manière similaire, la solution 2G n'a pas atteint la réduction en log requise pour la bactérie (S. aureus) ou la moisissure (A. n/ge/) au bout de 14 jours. La solution 2I a également échoué et n'a pas atteint la réduction en log requise pour la bactérie S. aureus. Dans la solution 2L, une reprolifération de A. niger a été constatée.
Par conséquent, bien que les solutions 2A, 2B, 2F, 2G, 2I, 2L, 2M, 2N, 2P et 2Q aient présenté une réduction du nombre de micro-organismes viables pour chaque organisme, elles se sont avérées ne pas conserver suffisamment bien pour un usage pharmaceutique par voie orale avec le niveau de conservateur testé.
Les solutions 2C, 2D, 2E, 2H, 2J, et 2K ont atteint la réduction en log requise pour les bactéries, la levure et la moisissure. Par conséquent, les solutions se sont avérées être appropriées pour un usage pharmaceutique par voie orale.
Exemple 3 : Test microbiologique de solutions comprenant du méthylparabène, de l'éthylparabène et de l'alcool benzylique en tant que mélange conservateur
Les solutions 3A à 3D ont été préparées. Chaque solution contenait les composants présentés dans le tableau 1, ainsi que les composants individuels présentés dans le tableau 12.
Tableau 12:
Dans le tableau 12, le parfum "OJ" correspond au parfum jus d'orange, disponible auprès de Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN).
Les solutions 3A à 3D ont été chacune préparées sous la forme de lots de 200 ml.
Test VII - Tableaux 13a et 13b de résultats d'essai :
Les solutions 3E à 3G ont été préparées. Chaque solution contenait les composants présentés dans le tableau Table 1, ainsi que les composants individuels présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 :
Dans le tableau 14, the parfum "TF" correspond à fruits tropicaux, disponible auprès de Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN).
Les solutions 3E à 3G ont été chacune préparées sous la forme de lots de 500 ml en ajoutant un conservateur à 500 ml d'une solution de réserve des autres composants, la solution de réserve ayant été préparée dans un volume de 2 I.
Test VIII - Tableau 15 de résultats d'essai :
Les solutions 3A, 3B et 3C n’ont pas atteint la réduction en log requise pour la moisissure (A ηίρβή à des niveaux de 0,1, 0,15 et 0,2% de conservateur. La solution 3D, avec un niveau de 0,25 % de conservateur, a atteint la réduction en log requise par rapport à toutes les espèces de test. Par conséquent, la solution 3D s'est avérée être appropriée pour un usage pharmaceutique.
Exemple 4 : Solutions selon l'invention
Les solutions 4A à 4B ont été préparées. Les solutions contenaient des composants présentés dans le tableau 16.
Tableau 16 : Composition des solutions
Les solutions avec les composants des solutions 4A et 4B présentés dans le tableau 16 ont atteint la réduction en log requise par rapport à toutes les espèces de test (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans, et Aspergilus niger) comme requis par la pharmacopée européenne telle que décrite ci-dessus. Par conséquent, les solutions 4A et 4B se sont révélées être appropriées pour un usage pharmaceutique par voie orale.
Exemple 5 : Récipient contenant une solution selon l'invention
Bouteille 5a : une bouteille de polyéthylènetéréphtalate (PET) de 500 ml contient 500 ml d'une solution 4A décrite dans le tableau 4 ci-dessus. La bouteille est munie d'une fermeture refermerbable, et d'un bouchon qui vient s'agencer sur la fermeture, et est en adhérence sur celle-ci. Le bouchon permet de mesurer un volume de traitement unitaire de 25 ml. La bouteille est fournie dans un carton avec les instructions d'utilisation. Les instructions comprennent l'instruction selon laquelle 25 ml de la solution doivent être mesurés et dilués avec 100 ml d'eau pour faire une dose de traitement de 125 ml.
Dans les bouteilles analogues, la bouteille 5b contient 500 ml d'une solution 4B décrite dans l'exemple 4 ci-dessus ; la bouteille 5c est une bouteille de polyéthylènetéréphtalate (PET) de 500 ml contenant 250 ml de la solution 4A ; et la bouteille 5d est une bouteille de polyéthylènetéréphtalate (PET) de 250 ml contenant 250 ml de la solution 4B décrite dans l'exemple 4 ci-dessus;
Les bouteilles 5e, 5f, 5g et 5h sont identiques aux bouteilles 5a, 5b, 5c et 5d, respectivement, mais sont dotées d'un bouchon qui permet de mesurer un volume de traitement unitaire de 12,5 ml, et des instructions qui comprennent l'instruction selon laquelle 12,5 ml de la solution doivent être mesurés et dilués avec 50 ml d'eau pour faire une dose de traitement de 62,5 ml.
Claims (23)
1. Solution dans de l’eau comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) N x (70 à 130) g/l de polyéthylèneglycol (PEG) ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) N x (1,6 à 4,0) g/l de chlorure de sodium ; (c) N x (0,2 à 0,6) g/l de chlorure de potassium ; (d) N x (0,6 à 2,2) g/l de bicarbonate de sodium ; (e) N x une quantité de conservateur ; (f) facultativement N χ une quantité d'arôme ; et (g) facultativement N x une quantité d'édulcorant où N est dans la plage de 2 à 8.
2. Solution selon la revendication 1, dans laquelle la solution comprend N x (0,3 à 1,4) g/l de conservateur. r
3. Solution selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le conservateur comprend du méthylparabène, de l’éthylparabène et de l’alcool benzylique, ou un . mélange des deux ou des trois.
4. Solution selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant N χ (0,02 à 0,2) g/l d'édulcorant, par exemple comprenant : de l'acésulfame K et/ou du sucralose, et/ou la solution comprend N χ (0,2 à 2) g/l d'un arôme, par exemple le parfum jus d'orange ou fruits tropicaux.
5. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composants (a) à (g) sont totalement dissous dans la solution.
6. Solution selon la revendication 1, comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 350 à 600 g/l de polyéthylèneglycol (PEG) ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 8,0 à 20 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,0 à 3,0 g/l de chlorure de potassium ; (d) 3,0 à 11 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant facultatif.
7. Solution selon la revendication 6, dans laquelle la solution comprend 1,5 à 7.0 g/l de conservateur.
8. Solution selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle le conservateur comprend du méthylparabène, de l'éthylparabène, de l’alcool benzilique, ou un mélange des deux ou des trois.
9. Solution selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, comprenant 0,1 à 1.0 g/l d’édulcorant, par exemple comprenant de l’acésulfame K et/ou du sucralose, et/ou la solution comprend 1,0 à 10 g/l d’arôme, par exemple le parfum jus d’orange ou fruits tropicaux.
10. Solution selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou 6 à 8, comprenant les composants suivants aux concentrations suivantes : (a) 525 g/l de polyéthylèneglycol (PEG) ayant un poids moléculaire moyen compris entre 2500 et 4500 ; (b) 14,028 g/l de chlorure de sodium ; (c) 1,864 g/l de chlorure de potassium ; (d) 7,140 g/l de bicarbonate de sodium ; (e) un conservateur ; (f) un arôme facultatif ; et (g) un édulcorant .facultatif.
11. Solution selon la revendication 10, comprenant : (e) 2,5 ou 3,5 g/l de conservateur ; (f) 3,2 g/l d’arôme ; et (g) 0,52 g/l d’édulcorant.
12. Solution selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, qui est < sensiblement exempte de tout composant sulfate.
13. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le conservateur comprend du méthylparabène, de l’éthylparabène et de l’alcool benzylique.
14. Solution aqueuse comprenant les composants suivants : (a) 13,1250 g-dePEG 3350; (b) 0,3507 g de chlorure de sodium ; (c) 0.0466 g de chlorure de potassium ; (d) 0.1785 g de bicarbonate de sodium ; (e) 0.0100 g d’acésulfame K ; (f) 0.0625 g du mélange de méthylparabène (18%), d’éthylparabène (9%) et d’alcool benzylique (73%) ; (g) 0.0800 g de parfum de jus d’orange ; (h) 0.0030 g de sucralose ; (i) 25 ml d’eau.
15. ' Récipient contenant une solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, contenant par exemple 25 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml ou 500 ml d'une solution.
16. Récipient selon la revendication 15, contenant : (a) x x 262,50 g de polyéthylèneglycol (PEG) 3350 ; (b) x x 7,014 g de chlorure de sodium ; (c) xx 0,932 g de chlorure de potassium ; (d) x x 3,570 g de bicarbonate de sodium ; (e) xx une quantité de conservateur ; (f) facultativement x χ une quantité d'arôme ; (g) facultativement x χ une quantité d'édulcorant ; et. (h) xx 500 ml d'eau ; où x est de 0,5 à 2, par exemple x est 0,5 ou 1.
17. Kit comprenant un récipient selon la revendication 15 ou 16 ainsi que des instructions d'utilisation, expliquant par exemple à l'utilisateur de diluer un volume prescrit de la solution avec un volume d'eau prescrit.
18. Kit comprenant un récipient selon la revendication 15 ou 16, ou un kit selon la revendication 17, ainsi qu'un accessoire de mesure permettant de mesurer un volume défini de la solution.
19. Procédé de préparation d'une solution concentrée selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant la combinaison des composants (a) à (g) avec de l'eau.
20. Procédé de préparation d'une solution pour le traitement de la constipation et de l'impaction fécale, lequel procédé comprend la combinaison d'une solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 avec de l'eau.
21. Solution qui a été préparée en combinant une solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 avec de l'eau.
22. Solution selon la revendication 21, destinée à être utilisée comme médicament.
23. Solution selon la revendication 22, destinée à être utilisée pour le traitement de la constipation ou de l'impaction fécale.
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