ES2388095B1 - Mejoras en y relativas a composiciones farmacéuticas. - Google Patents

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Abstract

Mejoras en y relativas a composiciones farmacéuticas.#La invención proporciona una solución en agua que comprende los siguientes componentes y concentraciones:#(a) N x (70 a 130) g/l de polietilenglicol (PEG) de peso molecular promedio de 2500 a 4500;#(b) N x (1,6 a 4,0) g/l de cloruro de sodio;#(c) N x (0,2 a 0,6) g/l de cloruro de potasio;#(d) N x (0,6 a 2,2) g/l de bicarbonato de sodio;#(e) N x una cantidad de conservante;#(f) opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y#(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante;#donde N se encuentra entre 2 y 8.#La solución es un concentrado para dilución. Se diluye N veces con agua para proporcionar una solución de administración a un sujeto para el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal.#Se proveen además soluciones, kits, dosis unitarias y métodos que comprenden o utilizan las soluciones.

Description

quot;Mejoras en y relatives a composiciones farmaceuticas"
5 Lapresente invencion se refiere a soluciones para el tratamiento del estrenimiento o retencion fecal. En particular, se ref iere a concentrados para el uso en la preparacion de soluciones que comprenden polietilenglicol (PEG) y electrolitos.
El estrenimiento es una afeccion ampliamente diseminada que, generalmente, ocasiona incomodidad. La presencia ffsica de heces retenidas en el colon y/o el
10 recto provoca una sensacion de malestar y cefaleas. En casos extremos de estrenimiento prolongado, puede producirse disquecia por la presencia de heces endurecidas o materia fecal en el recto.
Se han formulado numerosos tratamientos para el estrenimiento, entre ellos, la manipulacion de la dieta (por ejemplo, el aumento del contenido de fibra de la 15 dieta y la eliminacion de alimentos considerados causantes del estrenimiento), laxantes y enemas. Los laxantes son agentes que favorecen y ayudan a la defecacion. Los laxantes osmoticos actOan para retener agua en el lumen del colon, a fin de contrarrestar la accion deshidratante normal del colon. Mediante la supresion de la accion deshidratante del colon, el laxante osmotic° produce una corriente fecal
20 mas blanda, mas voluminosa y mas facil de expulsar. Una cantidad de tratamientos laxantes osmoticos actualmente en uso comprenden polietilenglicol (PEG) y electrolitos. Diversos de dichos productos de PEG/electrolitos se encuentran en el mercado en muchos pafses. Un ejemplo de dicho producto es MOVICOL (marca registrada de Edra AG, con licencia exclusiva
25 para el grupo de companfas Norgine, y comercializado en el Reino Unido por Norgine Limited, Chaplin House, Widewater Place, Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom). MOVICOL se suministra en una bolsa que
contiene 13,8 g de polvo para la formulacion de una solucion oral. Cada bolsa contiene: 13,1250 g de Macrogol (polietilenglicol (PEG)) 3350; 0,3507 g de cloruro de sodio; 0,1785 g de bicarbonato de sodio; y 0,0466 g de cloruro de potasio. Esta es la dosis estandar de MOVICOL. Adernas, contiene saborizante y edulcorante. MO5 VICOL se ha comercializado desde 1995. MOVICOL PLAIN es esencialmente igual que MOVICOL, si bien no contiene saborizante ni edulcorante, de modo que para ajustar el contenido de potasio del edulcorante, contiene una cantidad levemente superior de cloruro de potasio. Cada bolsa de MOVICOL PLAIN contiene: 13,1250 g de Macrogol (polietilenglicol (PEG)) 3350; 0,3508 g de cloruro de sodio; 0,1786 g de
10 bicarbonato de sodio; y 0,0502 g de cloruro de potasio. Cuando MOVICOL o MO- VICOL PLAIN se prepara como una bebida con agua hasta un volumen de 125 mililitros, cada bolsa proporciona el equivalente de: 65 milimoles/litro de sodio; 53 milimoles/litro de cloruro; 17 milimoles/litro de bicarbonato; y 5,4 milimoles/litro de potasio.
15 Unadosis estandar de MOVICOL se suministra como una unidad de tratamiento en forma de polvo, en una bolsa. Se aconseja a los pacientes la combinaci6n de los contenidos en polvo de una bolsa con agua, a fin de formar una bebida de 125 ml. En la practica, se encuentra que la disolucion puede Ilevar cierto tiempo. Es importante con una solucion del tipo MOVICOL que el paciente no intente acele
20 rar la disolucion mediante el calentamiento, ya que esto conducird a la descomposicion del componente bicarbonato. El tiempo que Ileva la disolucion del polvo causa la ineficiencia en el contexto geriatric° u hospitalario, donde las soluciones son preparadas por profesionales de la salud. En el contexto domestic° de autoadministraci6n, puede causar frustracion en el paciente y riesgos de que el paciente tome una
25 preparacion disuelta de manera incompleta, lo que reduciria la eficacia del tratamiento. Las bolsas estan hechas de un material laminado que consiste en cuatro
capas: polietileno de baja densidad, aluminio, polietileno de baja densidad y papel.
Algunos pacientes tienen dificultad en la manipulacion y la abertura de las bolsas. Las bolsas no son reutilizables. Para el tratamiento del estrenimiento, se aconseja a los pacientes la toma de una bolsa disuelta hasta 125 ml, 1-3 veces al dfa, de acuerdo con la gravedad del
5 estrenimiento. El tratamiento con MOVICOL habitualmente dura alrededor de 2 semanas. Hay varias situaciones en las cuales se recomienda MOVICOL para tratamientos mas largos que 2 semanas, en particular, en pacientes que toman farmacos que causan estrenimiento (por ejemplo, opioides tales como morfina), o que sufren de una enfermedad que tiene estrenimiento asociado (por ejemplo, enferme
10 dad de Parkinson o esclerosis mOltiple (EM)). Habitualmente, para el tratamiento a largo plazo en dichas situaciones de tratamiento cronico, el nOrnero de dosis al dfa puede ajustarse a una o a dos.
Para el tratamiento de la retencion fecal, el tratamiento recomendado es de 8 bolsas al dfa (cada una, disuelta hasta 125 ml), tomadas dentro de las 6 horas. El 15 nOrnero de dosis puede ser necesario durante hasta 3 dfas.
Las bolsas de MOVICOL pueden ser proporcionadas en cajas de 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 o 100 bolsas. No todos los tamanos de cajas de envases son necesariamente comercializados a la vez. Ejemplos de cajas comercializadas son ague- Ilas que contienen 6, 30 o 100 bolsas en la caja (es decir, 6, 30 ó 100 dosis estan
20 dares). Las cajas tienen las siguientes dimensiones: Envase de 6: Tiene dimensiones de 14,5 cm x 3,7 cm x 13,0 cm, para obtener un volumen
de 697,45 cm3 por envase, es decir, 116,24 cm3 por dosis estandar. Envase de 30: 25 Tienedimensiones de 14,5 cm x 9,0 cm x 13,0 cm, para obtener un volumen de 1696,50 cm3 por envase, es decir, 56,55 cm3 por dosis estandar.
Envase de 100: Tiene dimensiones de 29,0 cm x 14,5 cm x 12,5 cm, para obtener un volumen de 5256,25 cm3 por envase, es decir, 52,56 cm3 por dosis estandar. Cada bolsa mide aproximadamente 12 cm por 7 cm, y es plana, con un vo5 lumen de alrededor de 1 cm de espesor cuando esta Ilena.
Debido a que muchos pacientes toman MOVICOL, o soluciones similares para el tratamiento del estrehimiento de forma cronica (es decir, durante periodos prolongados), es corn& la necesidad de almacenar estas grandes cajas de mOltiples envases o bien en el hogar del paciente, o en una alacena de almacenamiento
10 de farmacos del hospital o geriatric°. En el hogar del paciente o en un geriatric° u hospital, los productos medicinales deben ser almacenados de forma cuidadosa y segura, y el espacio de almacenamiento de productos medicinales es generalmente muy solicitado. La gran cantidad de espacio ocupado necesariamente por las cajas de mOltiples envases puede ser costosa y causar dificultades.
15 Seconocen soluciones concentradas de algunos productos farmaceuticos para la disolucion, y hay una pequeha cantidad en el mercado. A pesar de que hay campo para mejoras practicas en el uso de las composiciones en polvo de PEG/electrolitos en el mercado, no se han desarrollado para su comercializacion soluciones concentradas de PEG/electrolitos para la disolucion de modo a obtener
20 laxantes que contengan PEG. Se han propuesto soluciones concentradas para lavado, de PEG/sulfato de sodio (ver el documento WO 2005/049049 y el documento JP H1-132527), si bien ninguna de dichas soluciones ha sido comercializada. En el documento WO 2005/049049, se ha revelado que quot;las soluciones concentradas de polietilenglicol son quimicamente estables, y no sostienen el crecimiento microbia
25 noquot;, y en consecuencia, no necesitan conservantes. En el documento JP H1-132527, se presenta informacion que muestra que en soluciones de 118 g/I
de PEG 4000, 11,4 g/I de sulfato de sodio, 1,48 g/I de sulfato de potasio, 2,93 g/I de
cloruro de sodio y 3,37 g/I de bicarbonato de sodio, y soluciones con 1,5; 2 y 2,5 veces dichas concentraciones, quot;no hubo propagacion de ningOn microorganismoquot;. Por lo tanto, se descubrio que no eran necesarios quot;ninguna esterilizacion ni conservantes agregadosquot;. Sin embargo, y en contraste con dichas publicaciones, los pre
5 sentes inventores han hallado que una solucion concentrada de PEG, cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio) sostiene el crecimiento microbiano a un alcance inaceptable.
Los presentes inventores han hallado que un conservante es esencial en soluciones que comprenden N x (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular prome10 dio de 2500 a 4500; (b) N x (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio; (c) N x (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio; y (d) N x (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio), donde N se encuentra en el rango de 2 a 8; por ejemplo, en soluciones que comprenden 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio; 1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio; y 3,0 a
15 11 g/I de bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio). La inclusion de una cantidad adecuada de un conservante apropiado en dicha solucion permite la limitacion o eliminacion del crecimiento microbiano.
Por lo tanto, a fin de superar las dificultades mencionadas, se proporciona una solucion en agua, que comprende los siguientes componentes, en las siguien20 tes concentraciones:
(a) Nx (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio;
(c) Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio; 25 (d) Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
Nx una cantidad de conservante;
(f)
opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(g)
opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N es un nOrnero en el rango de 2 a 8. La solucion es un concentrado para la dilucion N veces con agua, a fin de
proporcionar una solucion para la ingestion que comprende los siguientes compo5 nentes, en las siguientes concentraciones:
(a) 70 a 130 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 1,6 a 4,0 g/I de cloruro de sodio;
(c) 0,2 a 0,6 g/I de cloruro de potasio; 10 (d) 0,6 a 2,2 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
una cantidad de conservante;
(f)
opcionalmente una cantidad de saborizante; y
(g)
opcionalmente una cantidad de edulcorante. Preferentemente, la solucion concentrada esta acompanada de instruccio
15 nes que instruyen al usuario para la dilucion con agua, N veces. No es necesario que N sea un nOrnero entero, si bien es el mismo nOrnero para cada componente. La dilucion de una solucion de volumen V N veces requiere el agregado de un volumen (N-1) x V de agua. Preferentemente, N es de 3 a 7; por ejemplo, de 4 a 6, por ejemplo, 5.
20 Preferentemente, la cantidad de PEG es N x (70 a 120) g/I, mas preferentemente, N x (80 a 120) g/I, mas preferentemente, N x (95 a 115) g/I, por ejemplo, N x 105 g/I. Preferentemente, la cantidad de cloruro de sodio es N x (2,1 a 3,5) g/I, mas preferentemente, N x (2,4 a 3,2) g/I, mas preferentemente, N x (2,6 a 3,0) g/I, por ejemplo, aproximadamente N x 2,8 g, por ejemplo, N x 2,8056 g/I. Preferente
25 mente, la cantidad de cloruro de potasio es N x (0,28 a 0,45) g/I, mas preferentemente, N x (0,32 a 0,42) g/I, mas preferentemente, N x (0,35 a 0,40) g/I, por ejem
plo, aproximadamente N x 0,37 g/I, por ejemplo, N x 0,3728 g/I. Preferentemente, la
cantidad de bicarbonato de sodio es N x (1,1 a 1,7) g/I, mas preferentemente,
N x (1,2 a 1,6) g/I, mas preferentemente, N x (1,35 a 1,50) g/I, por ejemplo, aproxi
madamente N x 1,4 g/I, por ejemplo, N x 1,428 g/I.
A modo de ejemplo, la invencion provee una solucion concentrada en agua 5 que comprende los siguientes componentes, en las siguientes concentraciones:
(a) 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio;
(c) 1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio; 10 (d) 3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional; y
(g)
edulcorante opcional. Las soluciones de la invencion, preferentemente, estan sustancialmente Ii
15 bres de cualquier componente de sulfato. En particular, las soluciones de la invencion, preferentemente, estan sustancialmente libres de sulfato de sodio. En este contexto, la expresion quot;sustancialmente libre de cualquier componente de sulfato" debe considerarse con el significado de quot;libre de cualquier componente de sulfato agregadoquot;. Pueden presentarse cantidades insignificantes de sales de sulfato en
20 otros componentes agregados, o en el agua utilizada en las soluciones. Dichas cantidades no son sustanciales en este contexto. En el uso, la solucion de la invencion se diluye con agua adicional, de modo a proporcionar un medicamento para la bebida por un paciente. La solucion de la invencion, en consecuencia, puede considerarse un concentrado. En el uso, una
25 solucion de la invencion, por ejemplo, se diluye con aproximadamente cuatro veces su volumen de agua, de modo a generar una solucion diluida a aproximadamente
cinco veces. Por ejemplo, una unidad de 25 ml de la solucion de concentrado puede
diluirse con desde 75 hasta 125 ml de agua, a fin de obtener una solucion de 100 ml a 150 ml.
Una quot;solucionquot;, en el contexto de la presente invencion, incluye cualquier mezcla resultante de la mezcla o combinacion de los componentes (a) a (g) con 5 agua, ya sea disueltos por completo, ya sea no disueltos por completo. En realiza
ciones preferidas, los componentes (a) a (g) ester' disueltos por completo. Se ha hallado que las soluciones de la invencion son particularmente convenientes para el uso en la provision de una o mas de las siguientes ventajas:
1. Pueden prepararse en forma de la solucion de medicamento para beber 10 en menos tiempo que las composiciones de polvo seco del arte previo.
2. Permiten el almacenamiento del medicamento en un menor volumen que aquel para las bolsas de polvo seco del arte previo.
3. Tienen una vida Citil suficientemente larga para ser aceptable en un pro
ducto farmaceutico. 15 Estasventajas se extienden a continuacion:
1. Se ha hallado que las soluciones de la invencion pueden ser diluidas hasta la concentracion requerida para la ingesti6n en forma mas rapida que los polvos secos del arte previo. La solucion en la concentraci6n para la ingesti6n se prepara esencialmente en forma instantanea una vez que la solucion concentrada de la in
20 vencion se mezcla con el agua de dilucion. No hay demora en la disolucion del polvo seco. La rapida preparacion de la solucion para ingesti6n reduce el tiempo necesario para la preparaci6n del medicamento. La reduccion del tiempo produce mejor eficiencia en el contexto geriatric° u hospitalario, donde las soluciones son preparadas por profesionales de la salud. En el contexto domestic° de la autoadministra
25 cion, reduce el riesgo de frustracion del paciente y mejora el cumplimiento del paciente con el tratamiento.
2. Una unidad de tratamiento puede ser provista en una unidad de recipiente. Los recipientes adecuados incluyen botellas, sacos, viales o tazas selladas. Dichos recipientes, en forma adecuada, tienen el volumen necesario para alojar la unidad de tratamiento. Preferentemente, no incluyen sacos de aire ni espacio des
5 perdiciado significativo. De este modo, el espacio de almacenamiento se minimiza. Siempre que las unidades de recipientes tengan una forma apropiada para el envasado eficiente (por ejemplo, cilindrica, de cubo o hexagonal, si bien son posibles muchas otras formas), y siempre que el volumen desperdiciado sea minimizado, una unidad de tratamiento puede almacenarse en un volumen solo un poco mayor
10 que su propio volumen. Por lo tanto, cuando una solucion de la invencion comprende 525 g de PEG 3350 por litro y N es 5, entonces se necesitan 25 ml para proporcionar 13,125 g de PEG en una dosis estandar, y en el almacenamiento, esto ocupara. (con su recipiente) solo una cantidad levemente superior a 25 cm3, por ejemplo, 30 cm3. Esto representa un ahorro de espacio de alrededor del 20 cm3, en
15 comparacion con el espacio de almacenamiento de mas de 50 cm3 necesario por unidad de tratamiento (es decir, por dosis estandar) que se menciona anteriormente en relacion con las bolsas de polvo seco que comprenden la misma cantidad de ingredientes.
La solucion de la invencion puede ser suministrada en un recipiente que tie
20 ne un volumen propuesto para mOltiples unidades de tratamiento. La invencion, en consecuencia, provee adernas un recipiente que contiene suficiente solucion para cualquier cantidad conveniente de unidades de tratamiento. Por ejemplo, el recipiente puede proporcionar 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 0 100 unidades de tratamiento. A modo de ejemplo, si una solucion de la inven
25 cion comprende 525 g de PEG 3350 por litro, y se necesitan 25 ml para proporcionar 13,125 g de PEG en una dosis estandar, entonces un recipiente puede proporcionar 25 ml, 50 ml, 100 ml, 125 ml, 150 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 375 ml, 500 ml,
625 ml, 750 ml, 875 ml ó 1 I de solucion. Por ejemplo, un recipiente puede contener una o mas unidades de tratamiento de solucion, donde cada unidad de tratamiento tiene un volumen de 20 a 50 ml, por ejemplo, 25 ml, o donde cada unidad de tratamiento tiene un volumen de 7,5 a 25 ml, por ejemplo, 12,5 ml. A modo de ejemplo,
5 un recipiente (por ejemplo, una botella) de la invencion proporciona 100 ml, 150 ml, 250 ml o 500 ml de solucion de la invencion.
Los recipientes adecuados incluyen botellas, por ejemplo, con un cierre para que pueda volverse a cerrar. Un cierre para que pueda volverse a cerrar puede ser a prueba de nihos. Un cierre para que pueda volverse a cerrar puede tener un sello
10 de garantfa. Los recipientes pueden estar hechos, por ejemplo, de vidrio o plastic°, tal como polietilentereftalato (PET). Pueden tener una forma circular en la secci6n transversal, por ejemplo, pueden ser un cilindro circular recto. Pueden ser transparentes, translOcidos u opacos; adernas, los recipientes pueden ser coloreados, por ejemplo, de color ambar.
15 Considerando nuevamente una unidad de tratamiento de 25 ml que proporciona 13,125 g de PEG en una dosis estandar, entonces se proporcionan 20 unidades de tratamiento en un recipiente de 500 ml de volumen. El recipiente puede ser disehado con una forma que ocupe el minim° espacio innecesario y, por lo tanto, las 20 unidades de tratamiento pueden almacenarse en un volumen de solo un p0
20 co mas de 500 cm3. Es decir, que ocupan solo una cantidad levemente superior a 25 cm3 cada una. Esto representa un ahorro de espacio de alrededor de 20 cm3, en comparacion con el espacio de almacenamiento de mas de 50 cm3 necesario por dosis estandar mencionado anteriormente en relacion con las bolsas de polvo seco que comprenden la misma cantidad de ingredientes.
25 Asimismo, un recipiente que contiene mOltiples unidades de tratamiento tiene, adernas, ventajas practicas y ambientales, en terminos de su facilidad de uso y
de la generacion de menos desecho que las mCiltiples bolsas. Dicho recipiente puede ser potencialmente reutilizado o reciclado, algo que no es posible con las bolsas.
3. Como se menciona con anterioridad, en contraste con el arte publicado, los presentes inventores han hallado que, en soluciones que comprenden N x (70 a 5 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; (b) N x (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio; (c) N x (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio; y (d) N x x (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio), cuando N se encuentra en el rango de 2 a 8; por ejemplo, 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio; 1,0 a 3,0 g/I de
10 cloruro de potasio y 3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio), un conservante es esencial. La inclusion de una cantidad adecuada de un conservante apropiado en dicha solucion permite la limitacion o eliminacion del crecimiento microbiano, y, en consecuencia, el logro de una vida Citil o de almacenamiento aceptable.
15 Diversas farmacopeas nacionales y regionales establecen criterios que deben cumplir las preparaciones orales en relacion con su propension a sostener el crecimiento de microorganismos. Por ejemplo, a fin de cumplir con los criterios de la Farmacopea Europea para una preparacion oral, una solucion debe satisfacer los siguientes criterios: una caida de 3 unidades log en la cantidad de microorganismos
20 viables para bacterias durante 14 dias (tipicamente evaluado usando Pseudomonas aeruginosa,Escherichia coli yStaphylococcusaureus,donde la caida se requiere para cada una de ellas), y una caida de 1 unidad log para levaduras y mohos durante 14 dias (tipicamente evaluado usando Candida albicans y Aspergilus niger) . Adernas, para bacterias y levaduras/mohos, en consecuencia, no debe haber in
25 cremento de 14 dias a 28 dias. Se ha hallado que, en una solucion que comprende N x (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; (b)
N x (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio; (c) N x (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio; y
(d) N x (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio (y sin sulfato de sodio), donde N se encuentra en el rango de 2 a 8; por ejemplo, una solucion que comprende 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio; 1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio y 3,0 a 11 g/I de bicarbonato de
5 sodio (y sin sulfato de sodio), el contenido de crecimiento de levaduras y mohos no cumple con estos criterios si no se incluye un conservante eficaz.
Se conocen diversos conservantes para el uso en preparaciones orales liquidas. Ejemplos de dichos conservantes incluyen propil parabeno sodico, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, alcohol bencilico y fenoxietanol. Otros
10 conservantes conocidos para el uso en preparaciones orales liquidas (que incluyen alimentos) comprenden acid° benzoico, acid° dehidroacetico, acid° sorbico, bronopol, propilenglicol y gliceril triacetato. Los alcoholes se usan como conservantes en algunas preparaciones.
El componente conservante puede comprender uno, dos o mas conservan
15 tes. El conservante puede ser (i) un componente separado de los otros componentes de la solucion y mezclado con ellos; (ii) una parte constituyente de un componente saborizante (f), un componente edulcorante (g) u otro componente de una solucion de la invencion; o (iii) tanto (i) como (ii).
Los conservantes particularmente preferidos son aquellos que son activos o
20 que no se degradan con el tiempo a pH alcalino. Los conservantes preferidos incluyen propil parabeno sodico, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, alcohol bencilico, fenoxietanol, propilenglicol, gliceril triacetato y combinaciones de dos o mas de estos. Se prefieren, en particular, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, alcohol bencilico y fenoxietanol, y combinaciones de dos o mas de estos. Los
25 conservantes apropiados pueden ser provistos en forma de sales, por ejemplo, sales de sodio. En las soluciones de la invencion, preferentemente, un conservante no
es proporcionado como una sal; si un conservante es proporcionado como una sal,
entonces puede ser necesario ajustar los componentes electrolitos (b) a (d) de manera que la concentracion total de cada electrolito permanezca en el nivel necesario. Por ejemplo, si se usa un conservante en forma de una sal de sodio, puede ser necesario reducir la cantidad de cloruro de sodio presente.
5 Esimportante que la concentracion de conservante en cualquier formulacion oral no exceda las concentraciones seguras recomendadas para el uso oral. Para una preparacion oral que sera suministrada a un paciente varias veces por dia., es importante que la concentracion acumulativa de conservante sea suficientemente baja, de modo a no exceder las concentraciones de ingesta diaria recomendadas.
10 Los conservantes preferidos tienen concentraciones ADI (sigla en ingles de quot;ingesta diaria aceptablequot;) confirmadas por organismos reguladores adecuados, por ejemplo, la EFSA (European FoodSafetyAuthority(Autoridad Europea de Seguridad de Alimentos)). Se prefieren, en particular, metil parabeno, etil parabeno, alcohol bencilico, y combinaciones de dos o mas de estos.
15 Paralas soluciones de la presente invencion, se ha hallado que el conservante puede presentarse en una concentracion desde 0,5 hasta 10 g por litro de solucion (es decir, 0,05 a 1% ply), por ejemplo, 1,5 a 7,0 g por litro de solucion (es decir, 0,15 a 0,7% ply). A modo de ejemplo, un conservante puede presentarse en una concentracion de 1,0 a 5,0 g por litro de solucion (es decir, 0,1 a 0,5% ply), por
20 ejemplo, 2,0 a 4,0 g por litro de solucion (es decir, 0,2 a 0,4% ply). Por ejemplo, un conservante puede presentarse en una concentracion de N x (0,1 a 2,0) g por litro de solucion, por ejemplo, de N x (0,3 a 1,4) g por litro de solucion, por ejemplo, de N x (0,2 a 1,0) g por litro de solucion, por ejemplo, N x (0,4 a 0,8) g por litro de solucion.
25 Ciertos conservantes tienen limitada solubilidad en agua. La eficacia de un conservante puede ser mejorada mediante la inclusion de un agente solubilizador. Ejemplos de agentes solubilizadores incluyen alcohol bencilico, fenoxietanol y pro
pilenglicol. Un agente solubilizador puede ser (i) un componente separado de los otros componentes de la solucion, y en mezcla con ellos; (ii) una parte constituyente de un componente conservante (e), de un componente saborizante (f), de un cornponente edulcorante (g) u otro componente de una solucion de la invencion; o (iii)
5 tanto (i) como (ii). Es importante que la concentraci6n de un agente solubilizador en cualquier formulacion oral no exceda las concentraciones seguras recomendadas.
En una realizacion preferida, un conservante comprende 20-30% en peso (en relacion con el peso del conservante) de parabeno (que puede ser un parabeno solo o una mezcla de parabenos), y 70-80% en peso de solubilizador. En conse
10 cuencia, se prefiere, en una realizacion, que una solucion de la invencion incluya uno o ambos de metil parabeno y etil parabeno, y alcohol bencflico. En una realizacion, una solucion de la invencion incluye uno o ambos de metil parabeno y etil parabeno, y fenoxietanol.
Por lo tanto, los conservantes adecuados deben cumplir con mOltiples crite
15 rios: deben ser activos y/o no degradarse con el tiempo a pH alcalino, y deben ser suficientemente eficaces para cumplir con los criterios de farmacopeas nacionales y regionales en relacion con el crecimiento de microorganismos cuando se utilizan en una cantidad segura para el consumo humano.
Se ha hallado que una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y alco
20 hol bencflico es particularmente eficaz como un componente conservante en una solucion de la invencion (que no contiene sulfato de sodio), y que se logra la conservacion antimicrobiana eficaz con una concentracion particularmente baja de conservante. Preferentemente, una solucion de la invencion incluye los tres componentes de metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencflico. Por ejemplo, pueden
25 presentarse en una relacion en peso de metil parabeno:etil parabeno: alcohol bencflico de 1 a 3:1:5 a 12, por ejemplo, 1,5 a 2,5:1:7 a 9; por ejemplo, en la relacion
18:9:73. Se ha hallado que una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y
alcohol bencflico es particularmente eficaz en la prevencion del crecimiento de Aspergilus niger. Este moho puede ser en particular desafiante en soluciones de alta osmolalidad, por ejemplo, en soluciones concentradas tales como aquellas de la invencion.
5 Preferentemente, una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencflico se presenta en una concentracion desde N x (0,3 a 1,4) g por litro de solucion, preferentemente, de 1,5 a 7,0 g por litro de solucion (es decir, 0,15 a 0,70% ply), preferentemente, de 2,0 a 7,0 g por litro de solucion (es decir, 0,20 a 0,70% ply), por ejemplo, (en particular, cuando una solucion comprende un sabor
10 de jugo de naranja), de 2,5 a 7,0 g por litro de solucion (es decir, 0,25 a 0,7% ply), por ejemplo, 2,5 a 5,0 g por litro de solucion (es decir, 0,25 a 0,5% ply). Una solucion preferida comprende 2,5 g o 3,5 g de una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencflico por litro, por ejemplo, 2,5 g o 3,5 g por litro de una combinacion de metil parabeno (18%), etil parabeno (9%) y alcohol bencflico (73%),
15 donde el % en peso se basa en el peso del componente conservante. Por lo tanto, una solucion concentrada preferida de la invencion comprende:
(a) Nx (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio; 20 (c) Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio;
(d) Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
(e) N x (0,3 a 1,4) g/I de conservante que comprende metil parabeno, etil parabeno o alcohol bencflico, o una mezcla de dos o mas de estos;
opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y 25opcionalmente N x una cantidad de edulcorante;
(f)
(9)
donde N se encuentra en el rango de 2 a 8.
Por ejemplo, una solucion concentrada preferida de la invencion comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a
4500; 5 (b) 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio;
(d)
3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
1,5 a 7,0 g/I de conservante que comprende metil parabeno, etil pa
rabeno o alcohol bencilico, o una mezcla de dos o mas de estos; 10 (f) saborizante opcional; y
(g) edulcorante opcional.
Adernas, se ha hallado que las combinaciones de metil parabeno, etil parabeno y fenoxietanol tienen buena eficacia como conservante en una solucion de la invencion (que no contiene sulfato de sodio). Por ejemplo, una solucion de la inven
15 don incluye los tres componentes de metil parabeno, etil parabeno y fenoxietanol. Por ejemplo, los componentes pueden presentarse en una relacion en peso de metil parabeno:etil parabeno:fenoxietanol de 1 a 3:1:5 a 12, por ejemplo, 1,2 a 2,5:1:7 a 9; por ejemplo, en la relacion 18:9:73, 6 15:10:75.
Una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y fenoxietanol puede pre
20 sentarse en una concentraci6n de N x (1,0 a 2,0 g) por litro de solucion, preferentemente, de 5,0 a 10 g por litro de solucion (es decir, 0,5 a 1,0% ply), por ejemplo, 5,0 a 8,0 g por litro de solucion (es decir, 0,5 a 0,8% ply). Por ejemplo, una solucion comprende 5,0 g de una combinacion de metil parabeno, etil parabeno y fenoxietanol por litro, por ejemplo, 5,0 g por litro de una combinacion de metil parabeno
25 (18%), etil parabeno (9%) y fenoxietanol (73%), donde el % en peso se basa en el peso del componente conservante.
En una realizacion adicional, una solucion concentrada de la invencion cornprende:
(a) Nx (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500
a 4500; 5 (b) Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio;
(c)
Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio;
(d)
Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
Nx (2,0 a 2,0) g/I del conservante que comprende metil parabeno,
etil parabeno o fenoxietanol, o una mezcla de dos o mas de estos; 10 opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(f)
opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8. Por ejemplo, una solucion concentrada en agua que comprende los siguien
tes componentes en las siguientes concentraciones:
15 (a) 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(g)
(b)
8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,0 a 3.0 g/I de cloruro de potasio;
(d)
3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
20 (e) 5,0 a 10,0 g/I de conservante que comprende metil parabeno, etil parabeno o fenoxietanol, o una mezcla de dos o mas de estos; saborizante opcional; y
(f)
(g) edulcorante opcional. El polietilenglicol (PEG) utilizado en las soluciones de la invencion tiene un
25 peso molecular promedio (por ejemplo, un peso molecular promedio en peso) de 2500 Da a 4500 Da. El PEG puede tener un peso molecular promedio de 3000 a
4000. Por ejemplo, el PEG puede ser PEG 3350 o PEG 4000, como se define en
las farmacopeas nacionales. Otros ejemplos de PEG adecuados reconocidos en algunas farmacopeas nacionales incluyen algunos tipos de Macrogol, por ejemplo, Macrogol 4000. Opcionalmente, el PEG utilizado en las composiciones de la invencion puede comprender do o mas compuestos de PEG diferentes.
5 Deacuerdo con el peso molecular del PEG en una solucion de la invencion, el limite superior de concentracion del PEG puede estar limitado por la solubilidad en agua del PEG. Para ciertos valores de N, es necesario que el factor (70 a 130) g en la cantidad N x (70 a 130) g/I se encuentre mas cerca del extremo inferior del rango (70 a 130) g por razones de solubilidad. Las soluciones de la invencion, por lo
10 tanto, comprenden, preferentemente, PEG en una cantidad de 350 a 600 g por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 400, 450 ó 500 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 600, 575 ó 550 g por litro; por ejemplo, 500 a 550 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender 525 g de PEG por litro, por ejemplo, 525 g de PEG 3350 por litro.
15 Lassoluciones de la invencion, preferentemente, comprenden cloruro de sodio en una cantidad de 8,0 a 20 g por litro de solucion por preparar, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 10, 11, 12 ó 13 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 18, 17, 16 ó 15 g por litro; por ejemplo, 13 a 15 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender aproxi
20 madamente 14 g de cloruro de sodio por litro, por ejemplo, 14,028 g por litro. Las soluciones de la invencion comprenden, preferentemente, cloruro de potasio en una cantidad de 1,0 a 3,0 g por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 1,2; 1,4; 1,6; 1,7 o 1,8 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 2,7; 2,5; 2,3; 2,1 ó 2,0 g por litro; por ejemplo, 1,6 a 2,1 g por
25 litro, por ejemplo, 1,8 a 1,9 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion
puede comprender 1,864 g de cloruro de potasio por litro. Una solucion alternativa de la invencion puede comprender 1,268 o 2,008 g de cloruro de potasio por litro.
En una forma de realizacion, puede proporcionarse el contenido de ion potasio por medio de una sal de potasio que no sea cloruro de potasio. Las soluciones de la invencion, preferentemente, comprenden bicarbonato de sodio (tambien conocido como hidrogeno carbonato de sodio) en una cantidad
5 de 3,0 a 11 g por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 5,0; 6,0; 6,5 o 7,0 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 10; 9,0; 8,0 ó 7,5 g por litro; por ejemplo, 6,5 a 8,0 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender aproximadamente 7,1 g por litro, por ejemplo, 7,140 g por litro.
10 Enuna solucion de la invencion, la relacion en peso de los componentes PEG, cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio es preferentemente, de alrededor de 13,125 (PEG):0,3507 (NaCI):0,0466 (KCI):0,1785 (NaHCO3), es decir, aproximadamente 282 (PEG):7,5 (NaCI):1 (KCI):3,8 (NaHCO3). Por ejemplo, puede encontrarse dentro de los rangos de 250 a 450 (PEG):5 a 15 (NaCI):1 (KCI):3
15 a 7,5 (NaHCO3), por ejemplo 250 a 300 (PEG):5 a 10 (NaCI):1 (KCI):3 a 5 (NaHCO3), por ejemplo, dentro de los rangos de 275 a 285 (PEG):7 a 8 (NaCI):1 (KCI):3,6 a 4,0 (NaHCO3).
En otra realizacion de una solucion de la invencion, la relacion molar de los iones individuales en los componentes cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicar
20 bonato de sodio es, preferentemente, de alrededor de 65 (Na±):53 (CI-):5,0 (K±):17 (HCO3-), es decir, de alrededor de 13 (Na±):10,6 (CI-):1 (K±):3,4 (HCO3-). Por ejemplo, puede encontrarse dentro de los rangos de 11 a 15 (Na±):8 a 13 (CI-):1 (K±):2,8 a 4,0 (HCO3-), por ejemplo, dentro de los rangos de 12 a 14 (Na±):9 a 11 (CI-):1 (K±):3,2 a 3,6 (HCO3-).
25 Lainvencion provee una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) Nx (16 a 52) mmo1/1 de PEG con un peso molecular promedio de
2500 a 4500; (b1) Nx (34 a 94) mmol/lde sodio presente como iones de sodio; (b2) Nx (2,7 a 8,0) mmo1/1 de potasio presente como iones de potasio;
5 (c) Nx (30 a 76) mmol/lde iones de cloruro;
(d)
N x (7 a 26) mmo1/1 de iones de bicarbonato;
(e)
Nx una cantidad de conservante;
opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(f)
(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; 10 dondeN se encuentra en el rango de 2 a 8.
La solucion es un concentrado para la dilucion con agua N veces, de manera de proporcionar una solucion para la ingestion que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 16 a 52 mmo1/1 de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a
15 4500; (b1) 34 a 94 mmo1/1 de sodio, presente como iones de sodio; (b2) 2,7 a 8,0 mmo1/1 de potasio, presente como iones de potasio;
(c) 30a 76 mmo1/1 de iones de cloruro;
(d) 7a 26 mmo1/1 de iones de bicarbonato; 20 (e) una cantidad de conservante;
opcionalmente una cantidad de saborizante; y
(f)
(g) opcionalmente una cantidad de edulcorante. Preferentemente, la solucion concentrada este acompariada de instruccio
nes que instruyen al usuario para la dilucion con agua, N veces. No es necesario 25 que N sea un nOmero entero, si bien es el mismo nOmero para cada componente.
La dilucion de una solucion de volumen V N veces requiere el agregado de un vo
lumen (N-1) x V de agua. Preferentemente, N es de 3 a 7; por ejemplo, de 4 a 6, por ejemplo, 5. Preferentemente, la concentracion de PEG es N x (28 a 36) mmo1/1, por ejemplo, N x 31,3 mmo1/1. Preferentemente, la concentracion de iones de sodio es
5 Nx (49 a 80) mmo1/1, mas preferentemente, N x (60 a 70) mmo1/1, por ejemplo, N x 65 mmo1/1. Preferentemente, la concentracion de iones de potasio es N x (3,8 a 6,0) mmo1/1, mas preferentemente, N x (5,1 a 5,7) mmo1/1, por ejemplo, N x 5,4 mmo1/1. Preferentemente, la concentracion de iones de cloruro es N x (40 a 66) mmo1/1, mas preferentemente, N x (47 a 59) mmo1/1, por ejemplo,
10 N x 53 mmo1/1. Preferentemente, la concentracion de iones de bicarbonato es N x (13 a 20) mmo1/1, mas preferentemente, N x (15 a 19) mmo1/1, por ejemplo, N x 17 mmo1/1.
Por ejemplo, la invencion provee una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones: 15 (a) 78 a 240 mmo1/1 de PEG que tiene un peso molecular promedio de
2500 a 4500; (b1) 173 a 473 mmol/lde sodio presente como iones de sodio; (b2) 13 a 40 mmol/lde potasio presente como iones de potasio;
(c) 150 a 382 mmol/lde iones de cloruro; 20 (d) 36a 131 mmo1/1 de iones de bicarbonato;
(e) conservante;
saborizante opcional; y
(f)
(g) edulcorante opcional. Las soluciones de la invencion, preferentemente, comprenden sodio presen
25 te como iones de sodio en una cantidad de 173 a 473 mmol por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 231, 259, 282 ó 305 mmol por
litro, y el limite superior es, independientemente, 427, 398, 369 ó 345 mmol por litro;
por ejemplo, 305 a 345 mmol por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender aproximadamente 325 mmol de sodio, presente como iones de sodio por litro.
En una realizacion, las soluciones de la invencion, preferentemente, corn
5 prenden potasio, presente como iones de potasio en una cantidad de 14 a 43 mmol por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 17, 23 o 26 mmol por litro, y el limite superior es, independientemente, 39, 34 ó 29 mmol por litro; por ejemplo, de 26 a 29 mmol por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender aproximadamente 27 mmol de potasio presente como iones
10 potasio, por litro.
En otra realizacion, las soluciones de la invencion, preferentemente, cornprenden potasio presente como iones de potasio en una cantidad de 13 a 40 mmol por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 16, 19, 21, 23 o 24 mmol por litro, y el limite superior es, independientemente, 36, 34, 31, 28 ó
15 27 mmol por litro; por ejemplo, 21 a 28 mmol por litro, por ejemplo, de 24 a 25 mmol por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender alrededor de 25 mmol de potasio presente como iones de potasio por litro.
Las soluciones de la invencion, preferentemente, comprenden iones de cloruro en una cantidad de 150 a 382 mmol por litro, preferentemente, dentro de un
20 rango donde el limite inferior es 187, 207, 226 ó 245 mmol por litro, y el limite superior es, independientemente, 344, 325, 305 o 284 mmol por litro; por ejemplo, de 246 a 281 mmol por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede cornprender alrededor de 265 mmol de iones de cloruro por litro.
Las soluciones de la invencion, preferentemente, comprenden iones de bi25 carbonato en una cantidad de 36 a 131 mmol por litro, preferentemente, dentro de un rango donde el limite inferior es 60, 71, 77 o 83 mmol por litro y el limite superior
es, independientemente, 119, 107, 95 o 89 mmol por litro; por ejemplo, 77 a
95 mmol por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender alrededor de 85 mmol por litro. Las soluciones de la invencion, en forma opcional, comprenden uno o mas saborizantes. Los saborizantes ayudan a la preparacion de las soluciones en su 5 forma diluida para ingestion, mas aceptables para ciertos pacientes.
La concentracion exacta de saborizante necesaria depende de la intensidad de sabor deseada, y de la naturaleza y concentracion del sabor en cuestion. Habitualmente, un saborizante puede presentarse en una concentracion de N x x (0,2 a 2) g por litro, por ejemplo, 1 a 10 g por litro, por ejemplo, de 1 a 5 g por litro,
10 especialmente, de 2 a 4 g por litro, por ejemplo, 3,2 g por litro. Ejemplos de sabores que pueden usarse incluyen naranja, lima—limon, limon, citric°, chocolate, frutas tropicales, aloe vera, te, frutilla, pomelo, casis, anand y vainilla. Los sabores preferidos son los sabores de jugo de naranja y frutas tropicales. Adernas, puede usarse sabor citric°.
15 Dichossaborizantes y otros adecuados pueden obtenerse de diversos fabricantes y proveedores de sabores, por ejemplo, de International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) o S. Black Ltd (Foxholes Business
20 Park, John Tate Road, Hertford, Herts, 5G13 7YH, United Kingdom). Las soluciones de la invencion pueden comprender uno o mas edulcorantes. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfame potasico (acesulfame K), sucralosa y sacarina y sus combinaciones. Por ejemplo, las soluciones de la invencion pueden comprender uno o ambos de sucralosa y acesulfame potasico
25 (acesulfame K). Habitualmente, el edulcorante puede presentarse en una concentracion de N x (0,02 a 0,2) g por litro, por ejemplo, 0,1 a 1 g por litro.
En una realizacion, el acesulfame K se presenta en una cantidad de N x (0,04 a 0,12) g por litro, preferentemente, 0,20 a 0,60 g por litro, preferentemente, dentro de un rango en el cual el limite inferior es 0,20; 0,30 ó 0,35 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 0,60; 0,50 ó 0,45 g por litro. Por ejemplo,
5 una solucion de la invencion puede comprender 0,40 g de acesulfame K por litro.
En una realizacion, las soluciones de la invencion, preferentemente, cornprenden iones de acesulfame en una cantidad de 1,0 a 3,0 mmol por litro, preferentemente, dentro de un rango en el cual el limite inferior es 1,0; 1,5 ó 1,7 mmol por litro y el limite superior es, independientemente, 3,0; 2,5 ó 2,2 mmol por litro. Por
10 ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender alrededor de 2,0 mmol de iones de acesulfame por litro. En una realizacion, la invencion provee una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) Nx (16 a 52) mmo1/1 de PEG con un peso molecular promedio de
15 2500 a 4500; (b1) Nx (34 a 94) mmo1/1 de sodio presente como iones de sodio; (c1) Nx (2,7 a 8,0) mmo1/1 de potasio presente como iones de potasio; (b2) Nx (30 a 76) mmo1/1 de iones de cloruro;
(d) N x (7 a 26) mmo1/1 de iones de bicarbonato; 20 (e) Nx una cantidad de conservante;
(f) opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y (g1) Nx (0,29 a 0,45) mmo1/1 de iones de acesulfame; (g2) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante adicional; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8.
25 Lasolucion es un concentrado para la dilucion con agua N veces, de manera de proporcionar una solucion para la ingestion que comprende los siguientes
componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 16 a 52 mmo1/1 de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a
4500; (b1) 34 a 94 mmo1/1 de sodio presente como iones de sodio; (c1) 2,7 a 8,0 mmo1/1 de potasio presente como iones de potasio;
5 (b2) 30 a 76 mmo1/1 de iones de cloruro;
(d)
7a 26 mmo1/1 de iones de bicarbonato;
(e)
una cantidad de conservante;
opcionalmente una cantidad de saborizante; y (g1) 0,29 a 0,45 mmo1/1 de iones de acesulfame; 10 (g2)opcionalmente una cantidad de edulcorante adicional.
Preferentemente, la solucion concentrada esta acompanada de instrucciones que instruyen al usuario para la dilucion con agua N veces. No es necesario que N sea un nOmero entero, si bien es el mismo nOmero para cada componente. La dilucion de una solucion de volumen V N veces requiere el agregado de un vo
15 lumen (N-1) x V de agua. Preferentemente, N es de 3 a 7; por ejemplo, de 4 a 6, por ejemplo, 5. Por ejemplo, en una realizacion, la invencion provee una solucion en agua, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(f)
(a) 78 a 240 mmo1/1 de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a
20 4500; (b1) 173 a 473 mmo1/1 de sodio presente como iones de sodio;
(c) 14a 43 mmo1/1 de potasio presente como iones de potasio; (b2) 150 a 382 mmo1/1 de iones de cloruro;
(d) 36a 131 mmo1/1 de iones de bicarbonato; 25 (e)conservante;
saborizante opcional; y
(f)
(g1) 1,0 a 3,0 mmo1/1 de iones de acesulfame;
(g2) edulcorante adicional opcional.
En una realizacion de una solucion de la invencion, la relacion molar de los iones individuales en los componentes cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio y acesulfame K es, preferentemente, de alrededor de
5 65 (Na±):53 (CI-):5,4 (K±):17 (HCO3-), es decir, alrededor de 12 (Na±):10 (CI-):1 (K±):3 (HCO3-). Por ejemplo, puede encontrarse dentro de los rangos de 10 a 14 (Na±):8 a 12 (CI-):1 (K±):2,5 a 3,7 (HCO3-), por ejemplo, dentro de los rangos 11 a 13 (Na±):9 a 11 (CI-):1 (K±):2,9 a 3,3 (HCO3-).
En una realizacion, la sucralosa se presenta en una cantidad de N x (0,012 a
10 0,04) g por litro, preferentemente, 0,06 a 0,20 g por litro, preferentemente, dentro de un rango en el cual el limite inferior es 0,06; 0,08 ó 0,10 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 0,20; 0,18; 0,16 ó 0,14 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender 0,12 g de sucralosa por litro.
En una realizacion, la solucion comprende tanto sucralosa como acesulfame
15 potasico (acesulfame K). Preferentemente, el acesulfame K se presenta en una cantidad de 0,20 a 0,60 g por litro, y la sucralosa se presenta en una cantidad de 0,06 a 0,20 g por litro. Preferentemente, el acesulfame K se presenta en una cantidad dentro de un rango en el cual el limite inferior es 0,20; 0,30 6 0,35 g por litro y el limite superior es, independientemente, 0,60; 0,50 ó 0,45 g por litro, y la sucralo
20 sa se presenta en una cantidad dentro de un rango en el cual el limite inferior es 0,06; 0,08 o 0,10 g por litro y el limite superior es, independientemente, 0,20; 0,18; 0,16 6 0,14 g por litro. Por ejemplo, una solucion de la invencion puede comprender 0,40 g de acesulfame K por litro y 0,12 g de sucralosa por litro.
Las soluciones de la invencion, preferentemente, estan sustancialmente li25 bres de iones de citrato ahadidos. Los iones de citrato son provistos, por ejemplo, por el acid° citric° y el citrato sodico. Algunos saborizantes frutales pueden conte
ner intrinsecamente una pequeha cantidad de acid° citric°. Dichas cantidades no
se consideran sustanciales en este contexto. Las soluciones de la invencion, preferentemente, estan sustancialmente libres de acid° ahadido. Los iones de hidrogeno son provistos, por ejemplo, por acidos organicos (por ejemplo, acid° citric() o acid° ascorbico) o acidos inorganicos (por ejemplo, acid° clorhidrico). Algunos saborizan5 tes frutales pueden contener intrinsecamente pequehas cantidades de acidos organicos. Estas cantidades no se consideran sustanciales en este contexto. Las soluclones de la invencion, preferentemente, tienen un pH de 8,0 a 11,0, preferentemente, 8,0 a 10,5, por ejemplo, 8,4 a 9,0. Las mediciones de pH pueden Ilevarse a cabo, por ejemplo, con un medidor de pH con compensacion de temperatura Hanna
10 Instruments quot;pH epquot;.
La invencion adernas provee un metodo para la preparacion de una solucion concentrada de la invencion, que comprende la combinacion de los siguientes componentes con agua, hasta las siguientes concentraciones:
(a)
Nx (70 a 130) g/I de PEG que tiene un peso molecular promedio de 15 2500 a 4500;
(b)
Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio;
(c)
Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio;
(d)
Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
Nx una cantidad de conservante; 20 opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(f)
(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8. Por ejemplo, el metodo comprende la combinacion de los siguientes compo
nentes con agua, hasta las siguientes concentraciones: 25 (a) 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b)
8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio;
(d)
3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
saborizante opcional; y 5 (g)edulcorante opcional.
Conforme a la identidad del conservante, el saborizante opcional o el edulcorante opcional y las cantidades de los componentes, puede ser beneficioso entibiar la mezcla liquida durante el metodo de prepared& del concentrado. Por ejemplo, puede ser beneficioso entibiar el agua (o una porci6n del agua) a fin de disolver
10 el conservante antes de la combined& del conservante con uno o mas de los otros componentes del concentrado. A fin de preparar un litro de una solucion concentrada que comprende (a) 525 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; (b) 14,028 g/I de cloruro de sodio; (c) 1,864 g/I de cloruro de potasio; (d) 7,140 g/I de bicarbonato de sodio; (e) 2,5 ó 3,5 g/I de conservante; (f) 3,2 g/I de sa
15 borizante; y (g) 0,52 g/I de edulcorante (por ejemplo, puede comprender 0,40 g/I de acesulfame K y 0,12 g/I de sucralose), se necesitan aproximadamente 549 ml de agua.
En ciertos contextos, donde una solucion concentrada debe usarse poco despues de haber sido preparada, una solucion concentrada podrfa no requerir un
20 componente conservante agregado. En consecuencia, se provee una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(f)
(a) Nx (70 a 130) g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500
a 4500; 25 (b) Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio;
(c)
Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio;
(d)
Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(f)
(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8. La solucion es un concentrado para la dilucion N veces con agua, para pro
5 porcionar una solucion para la ingestion que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 70 a 130 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 1,6 a 4,0 g/I de cloruro de sodio; 10 (c) 0,2 a 0,6 g/I de cloruro de potasio;
(d)
0,6 a 2,2 g/I de bicarbonato de sodio;
(f)
opcionalmente una cantidad de saborizante; y
(g)
opcionalmente una cantidad de edulcorante. Preferentemente, la solucion concentrada esta acompahada de instruccio
15 nes que instruyen al usuario para la dilucion con agua N veces. No es necesario que N sea un nOmero entero, si bien es el mismo nOmero para cada componente. La dilucion de una solucion de volumen V N veces requiere la adicion de un volumen (N-1) x V de agua. Preferentemente, N es de 3 a 7; por ejemplo, de 4 a 6, por ejemplo, 5.
20 Porejemplo, dicha solucion tiene los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 350 a 600 g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio; 25 (c) 1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio;
(d)
3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
(f)
saborizante opcional; y
(g)
edulcorante opcional.
En todos los aspectos diferentes de aquellos en relacion con el componente conservante ariadido, la solucion tiene los rasgos preferidos que se describen con anterioridad, en esta solicitud. Se proveen adernas recipientes y kits que compren
5 den dichas soluciones, y metodos de preparacion de dichas soluciones.
Una realizacion preferida de una solucion de la invencion es una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 525g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; 10 (b) 14,028 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,864g/I de cloruro de potasio;
(d)
7,140 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional; y
15 (g)edulcorante opcional. Por ejemplo, el conservante puede presentarse en una concentracion de 2,5
o 3,5 g/I. Por ejemplo, el saborizante puede presentarse en una concentracion de 3,2 g/I. Por ejemplo, el edulcorante puede presentarse en una concentracion de 0,52 g/I (por ejemplo, puede comprender 0,40 g de acesulfame K y 0,12 g de sucra
20 losa). Dicha solucion, habitualmente, se diluye cinco veces para el uso.
Una realizacion preferida de una solucion de la invencion es una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 420g/I de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500; 25 (b) 11,2224 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,4912 g/I de cloruro de potasio;
(d)
5,712 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
saborizante opcional; y
(f)
(g) edulcorante opcional. Por ejemplo, el conservante puede presentarse en una concentracion de 2,0
5 o2,8 g/I. Por ejemplo, el saborizante puede presentarse en una concentracion de 2,56 g/I. Por ejemplo, el edulcorante puede presentarse en una concentracion de 0,416 g/I (por ejemplo, puede comprender 0,32 g de acesulfame K y 0,096 g de sucralosa). Dicha solucion habitualmente se diluye cuatro veces para el uso.
Como se describe anteriormente, en el uso, la solucion de la invencion se
10 combina con agua adicional para proporcionar un medicamento para ser bebido por un paciente. Una solucion de la invencion, por ejemplo, es diluida con aproximadamente cuatro veces su volumen de agua, a fin de generar una solucion diluida a aproximadamente cinco veces (para el caso cuando N = 5). Por ejemplo, una unidad de 25 ml de la solucion puede ser diluida con 75 a 125 ml de agua de manera
15 de obtener una solucion de 100 ml a 150 ml. En particular en el contexto domestic°, no es posible o conveniente generalmente una dilucion muy exacta. En las instrucciones para el paciente, la etapa de dilucion podrfa referirse como la dilucion de una unidad de 25 ml de solucion (que podrfa denominarse quot;5 cucharaditasquot;) con agua, a fin de preparar una solucion de 125 ml (que podrfa denominarse quot;aproximadamente
20 la mitad de un vaso de solucionquot;). Por ejemplo, una unidad de 25 ml de solucion se diluye en 100 ml de agua a fin de obtener 125 ml de solucion final para beber. Una dosis tfpica es de 125 ml de solucion diluida, y dicha dosis, preferentemente, contiene los ingredientes activos en las cantidades expuestas en la Tabla a continuacion (adernas de cualquier conservante, saborizante y edulcorante). Debido
25 a que la ausencia del edulcorante Acesulfame K en una solucion MOVICOL PLAIN hace necesario incrementar la cantidad de cloruro de potasio, se muestra un grupo separado de cantidades para una solucion quot;simplequot; (plain) . En un contexto alternati
vo (por ejemplo, para uso pediatric°, o en pacientes con constipacion leve), una dosis tfpica es de 62,5 ml de solucion diluida, y dicha dosis, preferentemente, contiene las cantidades alternativas de ingredientes activos que se muestran en la Tabla a continuacion.
Componente Cantidad/gpor125 ml Cantidad/gpor62,5ml
Con edulcorante/ quot;simplequot; Con edulcorante/ quot;simple" saborizante saborizante PEG3350 13,1250 13,1250 6,563 6,563
Clorurodesodio 0,3507 0,3508 0,1754 0,1754 Clorurodepotasio 0,0466 0,0502 0,0233 0,0251 Bicarbonatodesodio 0,1785 0,1786 0,0893 0,0893
Para la preparacion de una dosis de 125 ml, un volumen apropiado de la solucion concentrada de la invencion se diluye con agua a fin de preparar 125 ml.
Por lo tanto, la invencion adernas provee una unidad de tratamiento de una solucion de la invencion, donde la unidad de tratamiento tiene el volumen necesario 10 para proporcionar 11 a 15 g de PEG cuando se diluye con agua hasta 125 ml. Una unidad de tratamiento alternativa de una solucion de la invencion tiene el volumen necesario para proporcionar 5,5 a 7,5 g de PEG cuando se diluye hasta 62,5 ml. Por ejemplo, una unidad de tratamiento tiene el volumen necesario para proporcionar los componentes en las cantidades expuestas en la tabla inmediatamente ante
15 nor.
Por ejemplo, una unidad de tratamiento puede ser de 10 a 50 ml de la solucion concentrada de la invencion. Por ejemplo, si una solucion de la invencion comprende 525 g de PEG 3350 por litro, entonces se necesitan 25 ml para proporcionar la cantidad de PEG expuesta en la tabla anterior. Una unidad de tratamiento, en 20 consecuencia, tiene, preferentemente, de 20 a 40 ml, por ejemplo, 25 a 30 ml, en especial, 25 ml. Por 10 tanto, la invencion adernas provee una unidad de tratamiento
de 10 a 50 ml de la solucion de la invencion. Preferentemente, una unidad de tratamiento tiene de 20 a 40 ml, por ejemplo, 25 a 30 ml, en especial, 25 ml. Para el uso en un contexto alternativo (por ejemplo, para uso pediatric° o en pacientes con constipacion leve) mencionado con anterioridad, todas las cantidades en una uni
5 dad de tratamiento se reducen a la mitad.
La invencion provee una unidad de tratamiento que comprende 7,8 a 62,5 ml
de agua, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentra
ciones:
(a)
Nx (70 a 130) g/I de PEG que tiene un peso molecular promedio de 10 2500 a 4500;
(b)
Nx (1,6 a 4,0) g/I de cloruro de sodio;
(c)
Nx (0,2 a 0,6) g/I de cloruro de potasio;
(d)
Nx (0,6 a 2,2) g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
Nx una cantidad de conservante; 15 (f) opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(g) opcionalmente N x una cantidad de edulcorante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8. Por ejemplo, una unidad de tratamiento puede comprender 10 a 50 ml de
una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes 20 concentraciones:
(a) 350 a 600 g/I de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 8,0 a 20 g/I de cloruro de sodio;
(c)
1,0 a 3,0 g/I de cloruro de potasio; 25 (d) 3,0 a 11 g/I de bicarbonato de sodio;
(e) conservante; saborizante opcional; y
(f)
(g)
edulcorante opcional. En aspectos preferidos, la solucion en una unidad de tratamiento tiene los 5 rasgos mencionados con anterioridad en relacion con las soluciones de la invencion.
Una unidad de tratamiento puede comprender 7,8 a 62,5 ml, por ejemplo, 10
a 50 ml de una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en los
siguientes pesos:
10 (a) 3,50 a 30 g de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b)
0,08 a 1,0 g de cloruro de sodio;
(c)
0,01 a 0,15 g de cloruro de potasio;
(d) 0,03 a 0,55 g de bicarbonato de sodio; 15 (e)conservante;
(f)
saborizante opcional; y
(g)
edulcorante opcional. Una unidad de tratamiento preferida comprende 10 a 50 ml de una solucion
en agua que comprende los siguientes componentes en los siguientes pesos: 20 (a) 11 a 15 g de PEG con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b)
0,3 a 0,4 g de cloruro de sodio;
(c)
0,035 a 0,055 g de cloruro de potasio;
(d)
0,15 a 0,25 g de bicarbonato de sodio;
(e) conservante; 25 (f) saborizante opcional; y
(g) edulcorante opcional.
Una unidad de tratamiento preferida comprende 20 a 50 ml de solucion en agua que comprende los siguientes componentes en los siguientes pesos:
(a)
13,125 g de PEG con un peso molecular promedio de 3350; 5 (b) 0,3507 g cloruro de sodio;
(c)
0,0466 g cloruro de potasio;
(d)
0,1785 g bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional; y 10 (g)edulcorante opcional.
Dicha unidad de tratamiento se propone, por ejemplo, para la dilucion con agua en un volumen que depende de la concentracion de los ingredientes. Una unidad de tratamiento de 20 ml tipicamente sera combinada con 105 ml de agua; una unidad de tratamiento de 25 ml tipicamente sera combinada con 100 ml de
15 agua; una unidad de tratamiento de 30 ml tipicamente sera combinada con 95 ml de agua; una unidad de tratamiento de 40 ml tipicamente sera combinada con 85 ml de agua; y una unidad de tratamiento de 50 ml tipicamente sera combinada con 75 ml de agua.
Para el uso en un contexto alternativo (por ejemplo, para el uso pediatric°, o
20 en pacientes con constipacion leve) mencionado con anterioridad, todas las cantidades en una unidad de tratamiento se reducen a la mitad. Por lo tanto, una unidad de tratamiento preferida alternative comprende 10 a 25 ml de una solucion en agua que comprende los siguientes componentes en los siguientes pesos:
(a)
6,563 g de PEG con un peso molecular promedio de 3350; 25 (b) 0,01754 g de cloruro de sodio;
(c)
0,0233 g de cloruro de potasio;
(d)
0,0893 g de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional; y 5 (g)edulcorante opcional.
Dicha unidad de tratamiento se propone, por ejemplo, para la dilucion con agua en un volumen que depende de la concentracion de los ingredientes. Una unidad de tratamiento de 10 ml tipicamente sera combinada con 52,5 ml de agua; una unidad de tratamiento de 15 ml tipicamente sera combinada con 47,5 ml de
10 agua; una unidad de tratamiento de 20 ml tipicamente sera combinada con 42,5 ml de agua; una unidad de tratamiento de 25 ml tipicamente sera combinada con 37,5 ml de agua.
Como se menciona con anterioridad, la invencion provee un recipiente que contiene una solucion de la invencion. Por ejemplo, dicho recipiente puede conte15 ner:
(a) Nx (10 a 16) g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) Nx (0,26 a 0,44) g de cloruro de sodio;
(c) Nx (0,035 a 0,056) g de cloruro de potasio; 20 (d) Nx (0,14 a 0,22) g de bicarbonato de sodio;
(e)
Nx una cantidad de conservante;
(f)
opcionalmente N x una cantidad de saborizante; y
(g)
opcionalmente N x una cantidad de edulcorante;
(h)
agua hasta un volumen V,
donde N es 1 a 80, V es 20 ml a 1000 ml, y V (en ml) es de modo tal que V/N 67,5. Por ejemplo, un recipiente puede contener:
(a)
xx 262,50 g de polietilenglicol (PEG) 3350; 5 (b) xx 7,014 g de cloruro de sodio;
(c)
xx 0,932 g de cloruro de potasio;
(d)
xx 3,570 g de bicarbonato de sodio;
(e)
xx una cantidad de conservante;
(f)
opcionalmente x x una cantidad de saborizante; 10 (g)opcionalmente x x una cantidad de edulcorante; y
(h) agua a x x 500 ml; donde xes 0,5 a 2; por ejemplo, xes 0,5 ó 1. Dicho recipiente, por ejemplo, puede contener:
(a)
262,50 g de PEG 3350; 15 (b) 7,014 g de cloruro de sodio;
(c)
0,932 g de cloruro de potasio;
(d)
3,570 g de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional; 20 (g)edulcorante opcional; y
(h)
agua a 500 ml. Un recipiente alternativo puede contener:
(a)
131,25 g de PEG 3350;
(b)
3,507 g de cloruro de sodio; 25 (c) 0,466 g de cloruro de potasio;
(d)
1,785 g de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional;
(g)
edulcorante opcional; y
5 (h) agua a 250 ml. Un recipiente alternativo puede contener:
(a)
78,75 g de PEG 3350;
(b)
2,1042 g de cloruro de sodio;
(c)
0,2796 g de cloruro de potasio; 10 (d) 1,071 g de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante;
(f)
saborizante opcional;
(g)
edulcorante opcional; y
(h)
ague a 150 ml. 15 Unrecipiente alternativo puede contener:
(a)
52,5 g de PEG 3350;
(b)
1,4028 g de cloruro de sodio;
(c)
0,1864 g de cloruro de potasio;
(d)
0,714 g de bicarbonato de sodio; 20 (e)conservante;
(f)
saborizante opcional;
(g)
edulcorante opcional; y
(h)
ague a 100 ml.
En dichos recipientes, las cantidades e identidades preferidas de conservan
25 te, saborizante y edulcorante son aquellas que se describen con anterioridad en
relacion con las soluciones de la invencion, ajustadas donde sea necesario para la cantidad de agua en los recipientes. Las soluciones de la presente invencion, en forma opcional, presentadas en un recipiente que comprende mUltiples unidades de tratamiento, preferentemente,
5 se proveen con instrucciones para el uso. Las instrucciones pueden instruir al usuario para la dilucion de un volumen establecido de la solucion de la invenciOn con un volumen establecido de agua. Par ejemplo, las instrucciones pueden instruir al usuario para la dilucion de la solucion hasta un volumen de 125 ml para el uso. Si la solucion de la invencion comprende 525 g de PEG 3350 por litro, entonces se ne
10 cesitan 25 ml para proporcionar la cantidad de PEG expuesta en la tabla anterior, y las instrucciones pueden instruir al usuario para la diluciOn de 25 ml de la soluciOn con 100 ml de agua. Veinticinco ml equivalen a 5 cucharaditas convencionales. Cien ml equivalen a quot;la mitad de un vase de aguaquot; convencional. Para el nivel de exactitud tipicamente requerido para esta forma de medicaci6n, las unidades
15 aproximadas de volumen, tales como quot;cucharaditasquot; y quot;vasosquot;, son en general adecuadas, y la informacion al paciente puede ser apropiadamente expresada. Para el uso en un contexto alternative (por ejemplo, para el uso pediatric° o en pacientes con estrenimiento leve) mencionado can anterioridad, las instrucciones pueden instruir al usuario para la dilucion de 12,5 ml de la solucion can 50 ml de agua. Los
20 12,5 ml equivalen a 2,5 cucharaditas convencionales. Los 50 ml equivalen a un quot;un cuarto de vaso de aguaquot; convencional.
La invenciOn adernas provee un equipo que comprende un recipiente que contiene una soluciOn de la invenciOn junto con instrucciones, come se expone con anterioridad, per ejemplo, que instruyen al usuario para la dilucion de un volumen
25 establecido de la soluciOn con un volumen particular de agua. La invencion provee,
asimismo, un equipo que comprende un recipiente que contiene una solucion de la invencion junto con un accesorio de medicion, para la medicion de un volumen definido de la solucion. Ejemplos de accesorios de medicion abarcan tazas medidoras, cucharas medidoras, tubos medidores y jeringuillas. Si la solucion de la invencion
5 comprende 525 g de PEG 3350 por litro, entonces se necesitan 25 ml para proporcionar la cantidad de PEG expuesta en la tabla anterior. Por lo tanto, el accesorio de medicion, preferentemente, permite la medicion de una unidad de tratamiento de 25 ml, de la botella.
El accesorio de medicion puede adaptarse para adjuntarse al recipiente, por
10 ejemplo, puede presentarse en forma de una tapa que se encaja al cierre del recipiente y se adhiere a este en el almacenamiento, y puede mantenerse en forma separada del recipiente para la medici6n de un volumen necesario de solucion. El accesorio de medicion puede tener un volumen de medicion de modo tal que varios accesorios de medicion Ilenos proporcionan el volumen de unidad de tratamiento
15 requerido. Por ejemplo, para la provision de un volumen de unidad de tratamiento de 25 ml, un accesorio de medicion podria proporcionar la medicion de un volumen de 25 ml, 12,5 ml (dos necesarias), 8,333 ml (tres necesarias), 6,25 ml (4 necesarias) o 5 ml (5 necesarias). Un accesorio de medicion adecuado puede tener el volumen necesario como su capacidad total, o puede ser provisto con una o mas Ii
20 neas de graduacion de modo de indicar el volumen necesario. En una realizacion, el accesorio de medicion es una tapa que proporciona la medici6n de un volumen de unidad de 25 ml. Para el uso en un contexto alternativo (por ejemplo, para el uso pediatric° o en pacientes con constipacion leve) mencionado con anterioridad, los volCimenes mencionados aqui se reducen a la mitad. Para la distribucion y la yenta,
25 un recipiente puede ser suministrado en un envase externo, tal como un envase de
carton. Pueden proporcionarse instrucciones en un medio, por ejemplo, papel, dentro del envase externo. Las instrucciones pueden estar impresas sobre el envase externo, o sobre el recipiente en sí mismo. Un envase de carton puede contener el recipiente, un accesorio de medicion e instrucciones.
5 Lainvencion provee un metodo para la prepared& de una solucion para el tratamiento del estrehimiento o la retencion fecal, donde el metodo comprende la combined& de un volumen (por ejemplo, un volumen de unidad de tratamiento) de una solucion de la invencion con agua. La invencion provee un metodo para la prepared& de una solucion lexante, que comprende la combined& de un volumen
10 (por ejemplo, un volumen de unidad de tratamiento) de una solucion de la invencion con agua. La invencion edemas provee una solucion lexante o una solucion para el tratamiento de la retencion fecal, que ha sido preparada mediante la combined de una solucion de la invencion con agua.
Despues de que una solucion de la invencion ha sido diluida mediante la
15 combined& con agua, la solucion lexante resultante es adecuada para el uso en el tratamiento del estrehimiento o la retencion fecal. Por lo tanto, la presente invencion edemas provee un metodo para el tratamiento del estrehimiento o la retencion fecal, que comprende la administracion oral a un sujeto, de una solucion lexante preparada mediante la combined& de una solucion de la invencion con agua. La invencion
20 edemas provee una solucion preparada mediante la combinaci6n de una solucion de la invencion con agua, para el uso como un medicamento; por ejemplo, el medicamento puede ser para el uso en el tratamiento del estrehimiento o la retencion fecal. Una solucion para el uso en un metodo de la invencion tiene los rasgos preferidos que se describen anteriormente en relacion con las soluciones de la invencion.
En un regimen preferido, se instruye a un paciente para la toma de 25 ml de una solucion de la invencion diluida en 100 ml de agua, 1-3 veces por dfa, en dosis divididas, de acuerdo con la respuesta individual o la gravedad del estrehimiento. Para el tratamiento de la retencion fecal, se instruye a un paciente para la toma de
5 25 ml de una solucion de la invencion diluida en 100 ml de agua, 1-8 veces por dfa, de acuerdo con la respuesta individual o la gravedad de la retencion fecal. La invencion provee ademas una solucion en agua, de los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
(a) 70 a 130 g/I de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 10 a4500;
(b)
1,6 a 4,0 g/I de cloruro de sodio;
(c)
0,2 a 0,6 g/I de cloruro de potasio;
(d)
0,6 a 2,2 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante opcional;
15 (f) saborizante opcional; y (g1) sucralosa; (g2) edulcorante adicional opcional. Se ha hallado que la solucion tiene un sabor particularmente aceptable. Por
ejemplo, la sucralosa puede presentarse en una cantidad de 0,012 a 0,04 g por litro,
20 preferentemente, dentro de un rango en el cual el limite inferior es 0,012; 0,016 ó 0,020 g por litro, y el limite superior es, independientemente, 0,004; 0,036; 0,032 o 0,028 g por litro. Por ejemplo, dicha solucion puede comprender 0,024 g de sucralosa por litro. La solucion puede comprender conservante opcional (e), saborizante opcional (f) y edulcorante adicional opcional (g2) de los tipos que se describen ante
25 riormente en esta solicitud. Las concentraciones de los componentes (a) a (g2) en
dicha solucion, preferentemente, son las cantidades logradas luego de la dilucion de una solucion concentrada de la invencion descripta con anterioridad; por ejemplo, la concentracion de un componente puede ser un quinto de la concentracion descripta anteriormente para dicho componente en relacion con una solucion con5 centrada de la invencion. La solucion es adecuada para el uso como un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento del estrehimiento o la retencion fecal, y se provee adernas un metodo de tratamiento de dichas afecciones. Los componentes establecidos pueden ser proporcionados en una forma para la combinacion con agua de modo de proporcionar dicha solucion. A modo de ejemplo, los componen
10 tes pueden proporcionarse en forma de una solucion concentrada en agua, o como un polvo seco. Un polvo seco puede proporcionarse en una bolsa, por ejemplo, que contiene una dosis unitaria. Por ejemplo, una bolsa puede contener 13,1250 g de Macrogol (polietilenglicol) 3350; 0,3507 g de cloruro de sodio; 0,1785 g de bicarbonato de sodio; 0,0466 o 0,0502 g de cloruro de potasio; y sucralosa.
15 Lainvencion adernas provee una solucion en agua, de los siguientes cornponentes en las siguientes concentraciones:
(a) 70 a 130 g/I de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
(b) 1,6 a 4,0 g/I de cloruro de sodio; 20 (c) 0,2 a 0,6 g/I de cloruro de potasio;
(d)
0,6 a 2,2 g/I de bicarbonato de sodio;
(e)
conservante opcional;
(f)
saborizante seleccionado de jugo de naranja y frutas tropicales; y
(g)
edulcorante opcional.
Se ha hallado que la solucion tiene un sabor particularmente aceptable. El saborizante seleccionado de saborizante de jugo de naranja y frutas tropicales puede presentarse en una concentracion de 0,2 a 2,0 g por litro, por ejemplo, de 0,2 a 1 g por litro, en especial, de 0,4 a 0,8 g por litro, por ejemplo, 0,64 g por litro. La
5 solucion puede comprender conservante opcional (e) y edulcorante opcional (g) de los tipos descritos con anterioridad en esta solicitud. Las concentraciones de los componentes (a) a (g) en dicha solucion, preferentemente, son las cantidades logradas despues de la dilucion de una solucion concentrada de la invencion descrita con anterioridad; por ejemplo, la concentracion de un componente puede ser un
10 quinto de la concentracion descrita anteriormente para dicho componente en relacion con una solucion concentrada de la invencion. La solucion es adecuada para el uso como un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento del estrehimiento o de la retencion fecal, y se provee, asimismo, un metodo de tratamiento de dichas afecciones. Los componentes establecidos pueden proporcionarse en una forma para la
15 combinacion con agua a fin de proporcionar dicha solucion. Por ejemplo, los cornponentes pueden proporcionarse como una solucion concentrada en agua, o como un polvo seco. Un polvo seco puede proporcionarse en una bolsa, por ejemplo, que contiene una dosis unitaria. A modo de ejemplo, una bolsa puede contener 13,1250 g de Macrogol (polietilenglicol) 3350; 0,3507 g de cloruro de sodio;
20 0,1785 g de bicarbonato de sodio; 0,0466 ó 0,0502 g de cloruro de potasio y saborizante seleccionado de jugo de naranja y frutas tropicales.
Eiemplos Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran la invencion. Todas las solu
25 ciones en los Ejemplos comprenden los componentes de la Tabla 1.
Tabla 1: Componentes comunes de las soluciones de los Ejemplos.
Componente Cantidad/g PEG3350 13,1250 Clorurode sodio 0,3507 Clorurodepotasio 0,0466* Bicarbonatode sodio 0,1785 AcesulfameK 0,0100** Conservante opcional SegOn lo indicado Saboropcional SegOn lo indicado Edulcorante adicional SegOn lo indicado
opcional Agua SegOn lo indicado
* se uso una cantidad diferente en la Solucion 1B; ** ausente de la Solucion 1B. 5 Ejemplos 1, 2 y 3: Prueba microbiologica de las soluciones En cada uno de los Ejemplos 1, 2 y 3 que siguen, la prueba microbiologica se Ilevo a cabo de la siguiente manera: La condici6n microbiologica de las muestras se determin6 siguiendo la Far
10 macopea Europea (EP) 5.6 Seccion 2.6 12 quot;Examen microbiologico de productos no esteriles (Recuento de aerobios viables totales)quot;. En cada caso, en los Ejemplos 1, 2 y 3 no pudieron detectarse contaminantes microbianos en las muestras y se concluyo que estaban en buena condicion visible y microbiologica, con un contenido inferior a 10 unidades formadoras de colonias por g (CFU/g). En algunos, si bien no
15 en todos los casos, se midio el pH de la muestra. Las mediciones de pH pueden Ilevarse a cabo con un medidor de pH con compensacion de temperatura Hanna
Instruments quot;pH epquot;. En algunos casos, el pH de una muestra se ajusto antes de
comenzar el ensayo (segOn lo indicado). Protocolo de ensavo de desaffo microbiano:
Se transfirieron cinco porciones de 20 g de cada muestra a botellas de vidrio
5 esteriles, y se inocularon en forma separada con 0,2 ml de cultivo de la especie de ensayo, como se detalla a continuacion. Las especies de ensayo utilizadas incluyen las siguientes expuestas en la Tabla 2, que se denominan, en la Tabla, con las abreviaturas utilizadas en adelante.
10 Tabla 2:
Especie Abreviatura
Pseudomonas aeruginosa P Escherichia coil E Staphylococcus aureus S Candida albicans C Aspergilusniger A
Las porciones de muestras inoculadas se mezclaron usando implementos esteriles, y se almacenaron a temperatura ambiente. Entonces se siguio el protoco15 lo de ensayo de desaffo de la EP 1999. En las tablas de resultados expuestas a continuacion, la concentracion de inoculo inicial (en CFU/g) se proporciona en la primera columna, y las cantidades de CFU/g presentes luego de 14 y 28 dfas se proporcionan en las columnas subsiguientes. Para Candida albicans y Aspergilus niger, se proporciona un quot;Factorquot; en las Tablas. Dicho factor es el mOltiplo por el 20 cual las cantidades de CFU/g se redujeron desde la concentracion de inoculo inicial, a los 14 dfas. Los Criterios de Pase de la EP son aquellos expuestos en la Tabla 3,
como se establece en la tabla 5.1.3-.3, Preparaciones orales, de la Farmacopea Europea (EP) 6.0, Seccion 5.1.3: quot;Eficacia de la conservacion antimicrobianaquot;.
Tabla 3:
Especiede ensayo CaidaLogde Valor Inicial
1 4 dias
28 dias
Bacteri a
3 S I
Levaduras/mohos 1
S I
S I = sin incremento
Ejemplo comparativo 1: Prueba microbiologica de soluciones que carecen de conservante
10 Seprepararon las Soluciones 1A y 1B, que contenfan los componentes en las cantidades expuestas en la Tabla 1 anterior (excepto que, para la solucion 1B, no habfa Acesulfame K, y la cantidad de cloruro de potasio fue 0,0502 g), junto con los componentes en la Tabla 4 por 32,5 ml. (1 litro de solucion fue preparado en cada caso, con un peso total de 424,95 g de solid° en el caso de 1A, y 421,68 g de
15 solid°, en el caso de 1B).
Tabla 4:
Componenteadicional Soluckfm1A(g132,5ml) Soluckfm1B(g132,5ml) Sabor lima—limOn 0,1000 Agua a32,5ml a32,5ml pHmedido 8,8 8,8
20 El sabor de lima-limon es el saborizante en el polvo MOVICOL comercializado en el Reino Unido por Norgine Limited (Chaplin House, Widewater Place,
Moorhall Road, Harefield, Uxbridge, Middlesex UB9 6NS, United Kingdom). Las
Soluciones 1A y 1B se preparan con facilidad mediante la disolucion del polvo co
mercial MOVICOL sabor lima—limon, y el polvo MOVICOL PLAIN (es decir, sin sa
bor), respectivamente. Dichas soluciones pueden prepararse mediante la disolucion
5 de 20 bolsas comerciales en agua, hasta 650 ml.
Resultados de ensayo. Tabla 5:
Especie de ensayo y SoluciOn 1ACFUporg SoluciOn 1BCFUporg concentraci6n de in& despues de: despues de: cubo inicial (CFU/g) 14dias 28dias 14dias 28dias
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 3,3x 107
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 1 ,1 x 106
S:NCTC 10788 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 1 ,6x 106
C:NCPF3179 6,1x104 7,3x103 3,8x105 2,9x105 1 ,0x 106
A:NCPF2275 1 ,4x 105 4,0x 104 9,0x 103 8,0x 104 1 ,3x 104
C.AlbicansFactor 1 4d 16 2,6
A.NigerFactor 14d 3,5 1 ,75
10 Lasolucion 1B no logro la reducci6n log necesaria para las levaduras. La so
lucion 1A no logro la reducci6n log necesaria para levaduras ni para mohos. En
consecuencia, se hallo que las soluciones sin ningOn conservante no eran adecua
das para el uso como concentrados en la preparacion de medicamentos orales.
15 Ejemplo 2: Prueba microbiologica de soluciones que incluyen conservante
Se prepararon las Soluciones 2A a 20. Cada solucion contenfa los compo
nentes expuestos en la Tabla 1, junto con los componentes individuales que se
muestran en las Tablas 6a y 6b.
El propil parabeno sodico (propil 4—hidroxibenzoato sodico) puede obtenerse con la denominacion comercial lscaguard PS. Una combinaci6n de metil parabeno (18%), etil parabeno (9%) y alcohol bencflico (73%) puede obtenerse con la denominacion comercial lscaguard MEB. El fenoxietanol puede obtenerse con la deno
5 minacion comercial lscaguard PE. El metil parabeno puede obtenerse con la denominaci6n comercial lscaguard M. El etil parabeno puede obtenerse con la denominacion comercial lscaguard E. El propil parabeno puede obtenerse con la denominacion comercial lscaguard P. Una combinacion de metil parabeno (18%), etil parabeno (9%) y fenoxietanol (73%) puede obtenerse con la denominacion comercial
10 lscaguard MEP. Todos dichos productos lscaguard pueden obtenerse en ISCA UK Ltd (Nine Mile Point Industrial Estate, Crosskeys, Newport, NP11 7HZ, UK). Una combinacion de metil parabeno (15%), etil parabeno (10%) y fenoxietanol (75%) puede obtenerse en S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, United Kingdom) con la denominacion comercial Paratexin
15 BSB.
En las Tablas 6a y 6b, el sabor quot;FTquot; es Fruta Tropical, y el sabor quot;JNquot; es jugo de naranja. Pueden obtenerse en Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Una sintesis de los resultados del ensayo de eficacia de conservante (C.Albicansy A.Nigersolamente) se muestra en las Tablas 6a y 6b. Los
20 detalles se exponen en las Tablas 7 a 11b.
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Ejecucion de ensayo II — Resultados del ensayo. Table 7:
Especiedeen-SoluciOn2ACFUporgdes-SoluciOn2BCFUporg sayoyconcen-pues de: despues de: traciOnde in& 14dias 28dias 14dias 28dias cubo inicial (CFU/g)
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 4,7x 106
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 2,7x 106
S:NCTC 10788 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 3,3x 106
C:NCPF3179 1 ,4x 105 1 ,3x 105 3,6x 104 3,5x 104 1 ,4x 106
A:NCPF2275 2,8x 105 3,0x 105 2,0x 105 2,0x 105 4,0x 105
Ejecucion de ensayo III — Resultados del ensayo. Table 8:
Especiede SoluciOn2CCFU SoluciOn2DCFU SoluciOn2ECFU ensayoycon-porgdespues de: porgdespues de: porgdespues de: centraci6nde 14dias 28dias 14dias 28dias 14dias 28dias
inOculo inicial (CFU/g)
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 3,8x 105
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 6,0x 105
2
S:NCTC 10788 50 lt;10 1 ,1 x 10 lt;10 lt;10 lt;10 4,2x 105
C:NCPF3179 1 ,9x 102 lt;10 2,4x 102 lt;10 1 ,6x 102 lt;10 3,5x 105
A:NCPF2275 1 ,2x 103 10 4,0x 103 30 9,0x 102 lt;10 4,0x 105
Ejecucion de ensayo IV — Resultados del ensayo. Table 9:
Especi e de
Sol uci On 2F CFU por g Sol uci On 2G CFU por g despues
ensayo y con-
despues de: de:
cent raci 6n de
1 4 dias 28 dias 1 4 dias 28 dias
i nOcul o i ni ci al
(CFU/g)
P: ATCC 9027
lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0
1 , 9 x 1 06
S: ATCC 6538
2, 5 x 1 0:3 lt;1 0 6, 8 x 1 05 5, 0 x 1 02
1 , 5 x 1 06
C: NCTC NCPF
40 lt;1 0 50 lt;1 0
31 79
1 , 3 x 1 06
A: ATCC 1 6404
1 , 8 x 1 05 4, 1 x 1 04 3, 8 x 1 04 3, 2 x 1 02
3, 5 x 1 05
Ejecucion de ensayo V — Resultados del ensayo. Table 10:
Especi e de
Sol uci On 2H CFU Sol uci On 21 CFU por Sol uci On 2J CFU
ensayo y con-
por g despues de: g despues de: por g despues de:
cent raci 6n de
1 4 dias 28 dias 1 4 dias 28 dias 1 4 dias 28 dias
i nOcul o i ni ci al
(CFU/g)
P: NCTC 1 2924
lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0
7, 3 x 1 07
E: NCTC 1 2923
lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0
4, 3 x 1 06
S: NCTC 1 0788
lt;1 0 lt;1 0 1 , 3 x 1 04 lt;1 0 3, 9 x 1 02 lt;1 0
4, 3 x 1 06
C: NCPF 31 79
lt;1 0 lt;1 0 20 lt;1 0 lt;1 0 lt;1 0
6, 6 x 1 06
A: NCPF 2275
1 , 1 x 1 03 lt;1 0 7, 0 x 1 0:3 4, 1 x 1 0:3 4, 0 x 1 0:3 2, 2 x 1 02
1 , 0 x 1 05
Ejecucion de ensayo VI — Resultados del ensayo. Tablas lla y 11b:
5
Especie de
ensayo y con
centraci6n de
inOculo inicial
(CFU/g)
P:NCTC 12924 3,2x 106
E:NCTC 12923 4,0x 106
S:NCTC 10788 1 ,4x 106
C:NCPF3179 3,2x 106
A:NCPF2275 1 ,0x 106
10
Especie de
ensayo y con
centraciOn de
inOculo inicial
(CFU/g)
P:NCTC 12924 3,2x 106
E:NCTC 12923 4,0x 106
S:NCTC 10788 1 ,4x 106
C:NCPF3179 3,2x 106
A:NCPF2275 1 ,0x 106
Sol uci On 2K CFU
Sol uci On 2L CFU Sol uci On 2M CFU por
por g despues
por g despues de: g despues de:
de:
1 4 dias
28 dias 1 4 dias 28 dias 1 4 dias 28 dias
lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 40 3,3x 105 2,1x 104
SoluciOn2NCFU SoluciOn2PCFU SoluciOn20CFU porgdespues de: porgdespues de: porgdespues de: 14dias 28dias 14dias 28dias 14dias 28dias
lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 20 lt;10 lt;10 lt;10
2,6x 105 2,2x 104 3,8x 105 4,0x 104 1 ,9x 105 20
Seobserva a partir de los resultados en las Tablas 7 a 11 (resumidos en la
Tabla 6) que la mayoria de los conservantes logro una reduccion en la cantidad de
microorganismos viables en los ensayos. Se observa que la combinacion de mezcla
de metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencflico fue especialmente eficaz contra el moho (A. niger) .
Las soluciones 2A, 2B, 2M, 2N, 2P y 20 no lograron la reduccion log requerida para el moho (A.niger) ,para pasar los criterios de la Farmacopea Europea, si 5 bien se observo una reducci6n en la cantidad de microorganismos viables. La solucion 2F no logro la reduccion log requerida para bacterias (S. aureus) o mohos
(A. niger) en el punto de tiempo del dfa 14. Asimismo, la solucion 2G no logro la reduccion log requerida para bacterias (S. aureus) o mohos (A. niger) en el punto de tiempo del dfa 14. La solucion 21 tampoco logro la reducci6n log requerida para
10 la bacteria S.aureus. En la solucion 2L, se observo el nuevo crecimiento de A.niger.
Por lo tanto, si bien las soluciones 2A, 2B, 2F, 2G, 21, 2L, 2M, 2N, 2P y 20 mostraron una reduccion en la cantidad de microorganismos viables para cada organismo, se hallo que no eran conservadas en forma suficiente para el uso farma
15 ceutico oral, con la concentracion ensayada de conservante.
Las soluciones 20, 2D, 2E, 2H, 2J y 2K lograron la reduccion log requerida para bacterias, levaduras y mohos. En consecuencia, se hallo que las soluciones eran adecuadas para el uso farmaceutico oral.
20 Ejemplo 3: Prueba microbiologica de soluciones que incluyen una combinacion de conservante de metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencilico
Se prepararon las soluciones 3A a 3D. Cada solucion contenfa los componentes que se muestran en la Tabla 1, junto con los componentes individuales ex25 puestos en la Tabla 12.
Tabla 12:
Componente 3A 3B 3C 3D
Sabor 0,0800 gJN 0,0800 gJN 0,0800 gJN 0,0800 gJN Sucralosa 0,0030g 0,0030g 0,0030g 0,0030g
Combi naci 6n de meti l
0, 1 % 0, 1 5% 0, 2% 0, 25%
parabeno ( 1 8%) ,
eti l [0, 025 g] [0, 0375 g] [ 0, 050 g] [ 0, 0625 g]
parabeno (9%) y al cohol
benci l i co (73%)
Agua
a 25 m l a 25 ml a 25 m l a 25 ml
C. Albicans Factor 1 4 d
2000 41 00 2200 2700
A. Niger Factor 1 4 d
8, 5 5, 7 8, 5 1 1
Protocol o EP Pase
Pase
Tabl a Nro.
1 3a 1 3a 1 3b 1 3b
En la Tabla 12, el sabor quot;JNquot; es sabor de jugo de naranja, que puede obte
5 nerse en Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN).
Las soluciones 3A a 3D se prepararon, en forma individual, como lotes de
200 ml.
Ejecucion de ensayo VII — Resultados del ensayo. Tablas 13a y 13b:
10
Especiede SoluciOn3ACFUporg SoluciOn3BCFUporgdesensayoycon-despues de: pues de: centraciOnde 14dias 28dias 14dias 28dias imiculo inicial (CFU/g)
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 7,9x 106
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 9,2x 106
S:NCTC 10788 1 ,4x 103 lt;10 1 ,6x 103 lt;10 1 ,1 x 107
C:NCPF3179 9,7x 102 lt;10 4,6x 102 lt;10 1 ,9x 106
A:NCPF2275 4,0x 104 1 ,0x 104 6,0x 104 4,0x 104 3,4x 105
Especiedeen-SoluciOn3CCFUporg SoluciOn3DCFUporg sayoyconcen-despues de: despues de: traciOnde im5-14dias 28dias 14dias 28dias cubo inicial (CFU/g)
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 7,9x 106
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 9,2x 106
S:NCTC 10788 7,0x 102 lt;10 1 ,4x 103 10 1 ,1 x 107
2
C:NCPF3179 8,5x 102 lt;10 7,0x 10 lt;10 1 ,9x 106
A:NCPF2275 4,0x104 1 ,1x104 3,0x104 4,0x103 3,4x 105
Se prepararon las soluciones 3E a 3G. Cada solucion contenfa los compo
nentes expuestos en la Tabla 1, junto con los componentes individuales que se
muestran en la Tabla 14.
5
Tabla 14:
Componente 3E 3F 3G
(Ejemplocomparat ivo)
Sabor 0,0800 gFT 0,0800 gFT 0,0800 gFT Sucralosa 0,0030g 0,0030g 0,0030g Combinaci6ndemeti l Ninguna 0,30% 0,35% parabeno (18%) ,eti lpa-[0,075g] [0,0875g] rabeno (9%)yalcohol benci l ico (73%) Agua a25ml a25ml a25ml
C.AlbicansFactor 1 4d 2500 1900 700
A.NigerFactor 1 4d 7 25 29
Protocolo EP Pase Pase Pase TablaNro. 15 15 15
En la Tabla 14, el sabor quot;FTquot; es sabor de frutas tropicales, que puede obte
10 nerse en Firmenich UK Ltd. (Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN).
Las soluciones 3E a 3G se prepararon en forma individual como lotes de
500 ml, mediante el agregado de conservante a 500 ml de una solucion de carga de
los otros componentes, donde la solucion de carga se preparo en un volumen de
2 I.
Ejecucion de ensayo VIII — Resultados del ensayo. Table 15:
Especiede SoluciOn3ECFU SoluciOn3FCFUpor SoluciOn3GCFU ensayoycon-porgdespues de: gdespues de: porgdespues de: centraciOnde 14dias 28dias 14dias 28dias 14dias 28dias inOculo inicial (CFU/g)
P:NCTC 12924 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 2,2x 106
E:NCTC 12923 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 2,0x 106
S:NCTC 10788 1 ,0x 102 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 lt;10 1 ,0x 106
C:NCPF3179 1 ,1x103 30 1 ,5x103 30 4,0x103 10 2,8x 106
A:NCPF2275 5,0x 105 9,0x 104 1 ,4x 105 6,0x 104 1 ,2x 105 8,0x 104 3,5x 106
Las soluciones 3A, 3B y 30 no lograron la reduccion log requerida para mo
10 hos(A. niger) , en las concentraciones de conservante de 0,1; 0,15 y 0,2%. La solu
cion 3D, con la concentracion de conservante de 0,25%, logro la reduccion log re
querida contra todas las especies de ensayo. Por lo tanto, se hallo que la solucion
3D era adecuada para uso farmaceutico.
15 Ejemplo 4: Soluciones de la invencion
Se prepararon las soluciones 4A a 4B. Las soluciones contenian los compo
nentes que se muestran en la Table 16.
Tabla 16: Composicion de soluciones.
Componente
4A Canti dad/g 4B Canti dad/g
PEG
3350 262, 500 262, 500
Cl oruro de sodi o
7, 01 4 7, 01 4
Cl oruro de potasi o
0, 932 0, 932
Bi carbonato de sodi o
3, 570 3, 570
Acesul fame K
0, 200 0, 200
Sucral osa
0, 060 0, 060
Combi naci on de meti l
parabeno 1 , 250 1 , 750
( 1 8%) ,
eti l parabeno ( 9%) y
al cohol
bencfl i co ( 73%)
Sabor de j ugo de naranj a
1 , 600 Ni nguno
Sabor de frutas tropi cal es
Ni nguno 1 , 600
Agua
a 500 ml a 500 ml
Las soluciones con los componentes de 4A y 4B que se muestran en la Ta
5 bla 16 lograron la reducci6n log requerida contra todas las especies de ensayo (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans y Aspergilus niger) , segim lo exigido por la Farmacopea Europea, como se describe anteriormente. Por lo tanto, se hallo que las soluciones 4A y 4B eran adecuadas para el uso farmaceutico oral.
10 Ejemplo 5: Recipiente que contiene una solucion de la invencion.
Botella 5a: Una botella de 500 ml de polietilentereftalato (PET) contiene 500 ml de la solucion 4A que se describe en el Ejemplo 4 anterior. La botella esta provista de un cierre de que puede ser cerrado de nuevo, y una tapa que encaja sobre el cierre y se adhiere a este. La tapa es adecuada para la medicion de un volumen 15 de unidad de tratamiento de 25 ml. La botella se provee en un envase de carton, con instrucciones para el uso. Las instrucciones incluyen la instruccion sobre la me
dici6n de 25 ml de la solucion, y la dilucion con 100 ml de agua, a fin de preparar la
dosis de tratamiento de 125 ml. En botellas andlogas, la Botella 5b contiene 500 ml de la solucion 4B que se
describe en el Ejemplo 4 anterior; la Botella Sc es una botella de 250 ml de polieti
5 lentereftalato (PET) que contiene 250 ml de la solucion 4A; y la Botella 5d es una botella de 250 ml de polietilentereftalato (PET) que contiene 250 ml de la solucion 4B que se describe en el Ejemplo 4 anterior.
Las botellas 5e, 5f, 5g y 5h son iguales a las botellas 5a, 5b, Sc y 5d, respectivamente, excepto que tienen una tapa que es adecuada para la medicion de un
10 volumen de unidad de tratamiento de 12,5 ml, e instrucciones que incluyen la instruccion sobre la medicion de 12,5 ml de la solucion, y la dilucion con 50 ml de agua, a fin de preparar la dosis de tratamiento de 62,5 ml.
-61-

Claims (50)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una solución en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
    5 (a) N x (70 a 130) g/l de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 2500 a 4500;
    (b)
    N x (1,6 a 4,0) g/l de cloruro de sodio;
    (c)
    N x (0,2 a 0,6) g/l de cloruro de potasio;
    (d)
    N x (0,6 a 2,2) g/l de bicarbonato de sodio; y
    10 (e) N x una cantidad de conservante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8.
  2. 2. Una solución según la reivindicación 1, donde la solución comprende N x
    (0,3 a 1,4) g/l de conservante. 15
  3. 3.
    Una solución según la reivindicación 2, donde la solución comprende N x (0,4 a 0,8) g/l de conservante.
  4. 4.
    Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el
    20 conservante comprende metil parabeno, etil parabeno o alcohol bencílico, o una mezcla de dos o más de ellos.
  5. 5. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la
    solución comprende N x (80 a 120) g/l de PEG. 25
  6. 6. Una solución según la reivindicación 5, donde la solución comprende N x (95 a 115) g/l de PEG.
  7. 7. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la 30 solución comprende N x (2,4 a 3,2) g/l de cloruro de sodio.
  8. 8. Una solución según la reivindicación 7, donde la solución comprende N x (2,6 a 3,0) g/l de cloruro de sodio.
    -
    62
  9. 9. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la solución comprende N x (0,32 a 0,42) g/l de cloruro de potasio.
  10. 10. Una solución según la reivindicación 9, donde la solución comprende N x 5 (0,35 a 0,40) g/l de cloruro de potasio.
  11. 11. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la solución comprende N x (1,2 a 1,6) g/l de bicarbonato de sodio.
    10 12. Una solución según la reivindicación 11, donde la solución comprende N x (1,35 a 1,50) g/l de bicarbonato de sodio.
  12. 13. Una solución en agua que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones: 15 (a) N x (16 a 52) mmol/l de PEG con un peso molecular promedio de
    2500 a 4500; (b1) N x (34 a 94) mmol/l de sodio, presente como iones de sodio; (b2) N x (2,7 a 8,0) mmol/l de potasio, presente como iones de potasio;
    (c) N x (30 a 76) mmol/l de iones de cloruro; 20 (d) N x (7 a 26) mmol/l de iones de bicarbonato; y
    (e) N x una cantidad de conservante; donde N se encuentra en el rango de 2 a 8.
  13. 14. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la 25 solución comprende:
    (f) saborizante.
  14. 15. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la
    solución comprende: 30 (g) edulcorante.
  15. 16. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende N x (0,02 a 0,2) g/l de edulcorante, por ejemplo, que comprende uno o ambos de acesulfame K y sucralosa.
    -
    63
  16. 17. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende N x (0,2 a 2) g/l de saborizante, por ejemplo, sabor de jugo de naranja o frutas tropicales.
  17. 18. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde N 5 se encuentra en el rango de 3 a 7.�
  18. 19. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde N se encuentra en el rango de 4 a 6.
    10 20. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde N es 5.
  19. 21. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde los
    componentes (a) a (g) están completamente disueltos. 15
  20. 22. Una solución según la reivindicación 1, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
    (a) 350 a 600 g/l de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular prome
    dio de 2500 a 4500; 20 (b) 8,0 a 20 g/l de cloruro de sodio;
    (c)
    1,0 a 3,0 g/l de cloruro de potasio;
    (d)
    3,0 a 11 g/l de bicarbonato de sodio; y
    (e)
    conservante.
    25 23. Una solución según la reivindicación 22, donde la solución comprende 1,0 a 5,0 g/l de conservante.
  21. 24. Una solución según la reivindicación 22 ó 23, donde el conservante com
    prende metil parabeno, etil parabeno o alcohol bencílico, o una mezcla de dos o 30 más de ellos.
  22. 25. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde la solución comprende 400 a 550 g/l de PEG.
    -
    64
  23. 26. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, donde la solución comprende 13 a 15 g/l de cloruro de sodio.
  24. 27. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, donde la 5 solución comprende 1,6 a 2,1 g/l de cloruro de potasio.
  25. 28. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, donde la solución comprende 6,5 a 8,0 g/l de bicarbonato de sodio.
    10 29. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, donde la solución comprende:
    (f) saborizante.
  26. 30. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, donde la 15 solución comprende:
    (g) edulcorante.
  27. 31. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, que
    comprende 0,1 a 1,0 g/l de edulcorante, por ejemplo, que comprende uno o ambos 20 de acesulfame K y sucralosa., y/o
  28. 32. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 31, que comprende 1,0 a 10 g/l de saborizante, por ejemplo, sabor de jugo de naranja o frutas tropicales.
  29. 33. Una solución según la reivindicación 1, que comprende los siguientes componentes en las siguientes concentraciones:
    (a) 525 g/l de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de
    2500 a 4500; 30 (b) 14,028 g/l de cloruro de sodio;
    (c)
    1,864 g/l de cloruro de potasio;
    (d)
    7,140 g/l de bicarbonato de sodio; y
    (e)
    conservante.
    -
    65
  30. 34. Una solución según la reivindicación 33, donde la solución comprende:
    (f) saborizante.
    5 35. Una solución según la reivindicación 33 ó 34, donde la solución comprende:
    (g) edulcorante.
  31. 36. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, que
    comprende: 10 (e) 2,5 ó 3,5 g/l de conservante;
    (f)
    3,2 g/l de saborizante; y
    (g)
    0,52 g/l de edulcorante.
  32. 37.
    Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, que com15 prende un edulcorante que comprende uno o ambos de acesulfame K y sucralosa.
  33. 38. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, que comprende un saborizante seleccionado de jugo de naranja y frutas tropicales.
  34. 39.
    Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 que está 20 sustancialmente libre de cualquier componente de sulfato.
  35. 40. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, donde el conservante es activo o no se degrada con el tiempo a pH alcalino.
  36. 41. Una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, donde el 25 conservante comprende metil parabeno, etil parabeno y alcohol bencílico.
  37. 42. Una solución en agua que comprende los siguientes componentes:
    -66-
    Componente
    Cantidad/g
    PEG 3350
    13,1250
    Cloruro de sodio
    0,3507
    Cloruro de potasio
    0,0466
    Bicarbonato de sodio
    0,1785
    Acesulfame K
    0,0100
    Combinación de metil parabeno (18%), etil parabeno (9%) y alcohol bencílico (73%)
    0,0625
    Sabor de jugo de naranja
    0,0800
    Sucralosa
    0,0030
    Agua
    a 25 ml
  38. 43. Un recipiente que contiene una solución como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42.
    5 44. Un recipiente según la reivindicación 41, que contiene 25 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml o 500 ml de solución.
  39. 45. Un recipiente según la reivindicación 43 ó 44, que contiene:
    (a) x x 262,50 g de polietilenglicol (PEG) 3350;
    (b)
    x x 7,014 g de cloruro de sodio; 10 (c) x x 0,932 g de cloruro de potasio;
    (d)
    x x 3,570 g de bicarbonato de sodio;
    (e)
    x x una cantidad de conservante; y
    (h)
    agua a x x 500 ml; donde x es0,5 a2.
    (f)
    saborizante.
    15 46. Un recipiente según la reivindicación 45, que contiene:
    -
    67
  40. 47. Un recipiente según la reivindicación 45 ó 46, que contiene:
    (g) edulcorante.
    5 48. Un recipiente según una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, donde x es 0,5ó 1.
  41. 49. Un kit que comprende un recipiente como el definido en una cualquiera de
    las reivindicaciones 43 a 48, junto con un accesorio de medición, para la medición 10 de un volumen definido de la solución.
  42. 50. Un método para la preparación de una solución concentrada como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, que comprende la combinación de los componentes (a) a (g) con agua.
  43. 51. Un método para la preparación de una solución para el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal, donde el método comprende la combinación de una solución como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 con agua.
    20 52. Una solución que ha sido preparada mediante la combinación de una solución como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 con agua.
  44. 53. Una solución como la definida en la reivindicación 42, para el uso como un
    medicamento. 25
  45. 54. Una solución como la definida en la reivindicación 53, para el uso en el tratamiento del estreñimiento o la retención fecal.
  46. 55. Una solución en agua que comprende los siguientes componentes: 30 (a) 13,125 g de PEG 3350
    (b)
    0,3507 g de cloruro de sodio
    (c)
    0,0466 g de cloruro de potasio
    (d)
    0,1785 g de bicarbonato de sodio
    (e)
    0,0100 g de acesulfame K
    (f) 0,025 g, 0,0375 g ó 0,050 g de una combinación de metil parabeno
    (18%), etil parabeno (9%) y alcohol bencílico (73%)
    (g) 0,0800 g de sabor de jugo de naranja
    (h) 0,0030 g de sucralosa
    5
    (i) Agua a 25 ml.
  47. 56.
    Una solución en agua que comprende los siguientes componentes:
    (a) 13,125 g de PEG 3350
    (b) 0,3507 g de cloruro de sodio
    10
    (c) 0,0466 g de cloruro de potasio
    (d) 0,1785 g de bicarbonato de sodio
    (e) 0,0100 g de acesulfame K
    (f) 0,075 ó 0,0875 g de una combinación de metil parabeno (18%), etil
    parabeno (9%) y alcohol bencílico (73%)
    15
    (g) 0,0800 g de sabor de frutas tropicales
    (h) 0,0030 g de sucralosa
    (i) Agua a 25 ml.
  48. 57.
    Una solución en agua que comprende los siguientes componentes:
    20
    (a) 262,500 g de PEG 3350
    (b) 7,014 g de cloruro de sodio
    (c) 0,932 g de cloruro de potasio
    (d) 3,570 g de bicarbonato de sodio
    (e) 0,200 g de acesulfame K
    25
    (f) 1,250 g de una combinación de metil parabeno (18%), etil parabeno
    (9%) y alcohol bencílico (73%)
    (g) 1,600 g de sabor de jugo de naranja
    (h) 0,060 g de sucralosa
    (i) Agua a 500 ml.
    30
  49. 58.
    Una solución en agua que comprende los siguientes componentes:
    (a) 262,500 g de PEG 3350
    (b) 7,014 g de cloruro de sodio
    (c) 0,932 g de cloruro de potasio
    -69
    (d)
    3,570 g de bicarbonato de sodio
    (e)
    0,200 g de acesulfame K
    (f)
    1,750 g de una combinación de metil parabeno (18%), etil parabeno
    (9%) y alcohol bencílico (73%)
    5
    (g) 1,600 g de sabor de frutas tropicales
    (h)
    0,060 g de sucralosa
    (i)
    Agua a 500 ml.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201090080
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 15.12.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    X
    WO 2005049049 A1 (BRAINTREE LAB et al.) 02.06.2005, párrafos [0007]-[0024]. 1-20
    X
    WO 2006122104 A1 (SALIX PHARMACEUTICALS INC et al.) 16.11.2006, todo el documento. 1-20
    A
    WO 2004037292 A1 (NORGINE EUROPE BV et al.) 06.05.2004, todo el documento. 1-20
    A
    WO 8700754 A1 (BRAINTREE LAB) 12.02.1987, todo el documento. 1-20
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones □ para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 25.09.2012
    Examinador N. Vera Gutiérrez Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201090080
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K9/08 (2006.01)
    A61K31/765 (2006.01) A61P1/10 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    A61K, A61P
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, BIOSIS, EMBASE
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201090080
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 25.09.2012
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-20 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-20 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201090080
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    WO 2005049049 A1 (BRAINTREE LAB et al.) 02.06.2005
    D02
    WO 2006122104 A1 (SALIX PHARMACEUTICALS INC et al.) 16.11.2006
  50. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La invención se refiere a una solución en agua que comprende los siguientes componentes, en las concentraciones definidas en la reivindicación 1: a) polietilenglicol (PEG) con peso molecular entre 2500 y 4500; b) cloruro de sodio; c) cloruro de potasio; d) bicarbonato de sodio; e) conservante y, opcionalmente, saborizante y edulcorante.
    El documento D01 divulga una solución concentrada de PEG (0,1-0,8 g/mL; párrafo [0015]) para el tratamiento del estreñimiento. En los ejemplos se preparan soluciones líquidas concentradas de PEG 3350 que incorporan benzoato de sodio como conservante. En los párrafos [0012] y [0023] se contempla la posibilidad de incluir electrolitos como cloruro de sodio, cloruro de potasio y bicarbonato de sodio en dichas soluciones.
    Además, la inclusión de dichos electrolitos en soluciones para el tratamiento del estreñimiento es una práctica habitual bien conocida en el estado de la técnica. Así, en D02 se describe una composición líquida con efecto laxante/purgante, a base de PEG, cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio y sulfato de sodio (ejemplo 5; párrafo [026]). En el párrafo
    [029] se indica la adición de ciertos aditivos, como conservantes. Así, las concentraciones requeridas de dichos electrolitos para obtener una solución final con un adecuado balance de los mismos son ya conocidas.
    A la vista de D01 y D02, se considera que las reivindicaciones 1, 12, 14, 16-20 de la solicitud no implican actividad inventiva (Artículo 8.1. L.P.).
    Las reivindicaciones dependientes 2-11, 13, 15 no contienen ninguna característica que, en combinación con las características de cualquier reivindicación de la que dependan, cumplan las exigencias con respecto a la actividad inventiva (Artículo 8.1 L.P.).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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