EA025112B1 - Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс - Google Patents
Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс Download PDFInfo
- Publication number
- EA025112B1 EA025112B1 EA201200220A EA201200220A EA025112B1 EA 025112 B1 EA025112 B1 EA 025112B1 EA 201200220 A EA201200220 A EA 201200220A EA 201200220 A EA201200220 A EA 201200220A EA 025112 B1 EA025112 B1 EA 025112B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solution
- sweetener
- flavoring
- solution according
- preservative
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 206010056325 Faecaloma Diseases 0.000 title abstract 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 122
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 116
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 104
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 85
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 85
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 61
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 58
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 40
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims abstract description 40
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 332
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 66
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 66
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 24
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 22
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 22
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 22
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 22
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 claims description 15
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 11
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 26
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 17
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 12
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 10
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 8
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 8
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 5
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 5
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 3
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000000536 Brassica rapa subsp pekinensis Nutrition 0.000 description 2
- 241000499436 Brassica rapa subsp. pekinensis Species 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000034655 secondary growth Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 231100000716 Acceptable daily intake Toxicity 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019664 intensity of taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M sodium 4-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZLVSYODPTJZFMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Abstract
Предлагается водный раствор, содержащий следующие компоненты, г/л: полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: N×(70-130); хлорид натрия: N×(1,6-4,0); хлорид калия: N×(0,2-0,6); бикарбонат натрия N×(0,6-2,2); консервант N×(0,3-1,4), где N составляет от 2 до 8, а консервант содержит метилпарабен, этилпарабен и бензиловый спирт. Предлагаются также контейнер, содержащий вышеприведенный раствор, набор, в состав которого входит вышеуказанный контейнер и инструкции по его применению, способ получения концентрированного раствора из вышеуказанного раствора, способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс из вышеуказанного раствора, а также применения вышеуказанного раствора в качестве лекарственного средства и средства для осуществления способа лечения констипации или уплотнения фекальных масс и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс с помощью вышеприведенного раствора.
Description
Настоящее изобретение относится к растворам для лечения констипации (запора) или уплотнения фекальных масс. В частности, оно относится к концентратам, предназначенным для получения растворов, содержащих полиэтиленгликоль (ПЭГ) и электролиты.
Сведения о предшествующем уровне техники
Констипация представляет собой широко распространенное состояние, которое, как правило, приводит к дискомфорту. Физическое присутствие фекальных масс, остающихся в толстой и/или прямой кишке, приводит к ощущению недомогания и головным болям. В чрезвычайных случаях длительной констипации может развиться дисхезия от присутствия фрагментарного (овечьего) кала или калового конкремента в прямой кишке.
Разработаны многочисленные способы лечения констипации, включая манипуляции с диетой (например, увеличение содержания волокна в пище и исключение продуктов питания, которые, как считают, являются причиной констипация), слабительные средства и клизмы. Слабительные средства представляют собой препараты, которые способствуют и содействуют дефекации. Действие осмотических слабительных средств заключается в сохранении воды в просвете толстой кишки, противодействуя тем самым нормальному обезвоживающему действию толстой кишки. Посредством подавления обезвоживающего действия толстой кишки осмотическое слабительное средство образует более мягкий, объемный и легкоудаляемый поток фекалий.
Ряд осмотических слабительных средств, используемых в настоящее время, содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ) и электролиты. Различные данные продукты на основе ПЭГ и электролитов имеются в продаже во многих странах. Примером данного продукта является МОУ1СОЬ (зарегистрированная торговая марка Ебга АС с исключительной лицензией, выданной группе компаний Ыогдте и производимой в Соединенном Королевстве фирмой Ыогдше Ышйеб, Сйарйп Ноше, \У1бе\уа1ег Р1асе, Моогкай Роаб, Нагейе1б, ИхЬйбде, М1бб1е§ех ИВ9 6Ν8, Ипбеб Кшдбош). МОУ1СОЬ представлен в саше, содержащем 13,8 г порошка, предназначенного для приготовления перорального раствора. Каждое саше содержит 13,1250 г Масгодо1 (полиэтиленгликоль (ПЭГ)) 3350; 0,3507 г хлорида натрия; 0,1785 г бикарбоната натрия и 0,0466 г хлорида калия. Это является стандартной дозой МОУ1СОЬ. Он также содержит вкусовую добавку и подсластитель. МОУ1СОЬ имеется в продаже с 1995 г. МОУ1СОЬ РЬАШ в основном такой же, как МОУ1СОЬ, но он не содержит вкусовую добавку или подсластитель, поэтому, для того чтобы восполнить содержание калия в подсластителе, он включает немного больше хлорида калия. Каждое саше МОУ1СОЬ РЬАШ содержит 13,1250 г Масгодо1 (полиэтиленгликоль (ПЭГ)) 3350; 0,3508 г хлорида натрия; 0,1786 г бикарбоната натрия и 0,0502 г хлорида калия. Когда из МОУ1СОЬ или МОУ1СОЬ РЬАШ делают напиток, его доводят водой до объема 125 мл, причем каждое саше дает эквивалент: 65 ммоль/л натрия, 53 ммоль/л хлорида, 17 ммоль/л бикарбоната и 5,4 ммоль/л калия.
Одна стандартная доза МОУ1СОЬ представлена в виде набора лекарственных ингредиентов в порошковой форме в одном саше. Пациентам рекомендуют смешать порошковое содержимое саше с водой с получением 125 мл напитка. На практике показано, что растворение может занять некоторое время. При использовании раствора типа МОУ1СОЬ важно, чтобы пациент не пытался ускорить растворение нагреванием, поскольку это приводит к разложению компонента бикарбоната. Время, затрачиваемое на растворение порошка, обусловливает неэффективность при оказании медицинской помощи на дому или в больнице, когда растворы готовят профессиональный медицинский персонал. При самостоятельном приеме в домашних условиях это может вызвать неудовольствие у пациента и привести к риску того, что пациент примет неполностью растворенный препарат, что снизит эффективность лечения. Саше сделаны из ламинированного материала, состоящего из четырех слоев: полиэтилена низкой плотности, алюминия, полиэтилена высокой плотности и бумаги. Некоторые пациенты испытывают затруднения при манипуляциях и открывании саше. Саше непригодно для повторного использования.
Для лечения констипации пациентам советуют принимать одно саше, растворенное в 125 мл, 1-3 раза в день в соответствии с тяжестью констипации. Лечение МОУ1СОЬ, как правило, продолжается приблизительно 2 недели. Существуют различные случаи, в которых МОУ1СОЬ рекомендуют принимать дольше 2 недель, в частности, пациентам, которые принимают лекарственные препараты, вызывающие констипацию (например, опиоиды, такие как морфин), или имеют заболевания, с которыми ассоциирована констипация (например, болезнь Паркинсона или рассеянный склероза (М8)). Как правило, для длительного приема в данных случаях постоянного лечения количество доз в день снижают до одной либо двух.
Для лечения уплотнения фекальных масс рекомендуемое лечение составляет 8 саше в день (каждое растворяют в 125 мл), принимаемых в течение 6 ч. Данное количество доз может быть необходимым в период до 3 дней.
- 1 025112
Саше МОУ1СОЬ могут быть представлены в упаковочных коробках по 2, 6, 8, 10, 20, 30, 50, 60 или 100 саше. Не все размеры упаковочных коробок обязательно имеются в продаже одновременно. Примерами имеющихся в продаже коробок являются такие, которые содержат 6, 30 или 100 саше в упаковке (т.е. 6, 30 или 100 стандартных доз). Данные коробки имеют следующие размеры:
на 6 упаковок:
14,5х3,7х 13,0 см, что дает объем 697,45 см3 на упаковку, т.е. 116,24 см3 на стандартную дозу; на 30 упаковок:
14,5x9,0x13,0 см, что дает объем 1696,50 см3 на упаковку, т.е. 56,55 см3 на стандартную дозу; на 100 упаковок:
29,0x14,5x12,5 см, что дает объем 5256,25 см3 на упаковку, т.е. 52,56 см3 на стандартную дозу.
Каждое саше имеет размеры примерно 12x7 см и является плоским с выпуклостью приблизительно до 1 см толщиной, когда наполнено.
Поскольку многие пациенты принимают МОУ1СОЬ или подобные растворы для лечения констипации постоянно (т.е. в течение длительных периодов), часто необходимо хранить данные большие коробки на множество упаковок либо у пациента дома, либо в доме престарелых, либо в больнице в шкафу для хранения лекарств. У пациента дома, либо в доме престарелых, либо в больнице лекарственные продукты должны храниться тщательно и безопасно, и к месту для хранения медицинских продуктов, как правило, относятся очень внимательно. Большое пространство, занимаемое необходимыми коробками с множеством упаковок, может обходиться дорого и создавать затруднения.
Известны предназначенные для разведения концентрированные растворы ряда фармацевтических препаратов, и их небольшое количество имеется в продаже. Несмотря на то что они входят в область практических усовершенствований в плане использования порошковых композиций ПЭГ и электролитов на рынке, концентрированные растворы ПЭГ и электролитов, предназначенные для разведения с получением содержащих ПЭГ слабительных средств, для промышленного производства не разработаны. Предложены концентрированные растворы лаважных растворов ПЭГ и сульфата натрия (см. \УО 2005/049049 и ΙΡ Н1-132527), но ни один из данных растворов не внедрен в промышленность. В \УО 2005/049049 раскрывают, что концентрированные растворы полиэтиленгликоля химически стабильны и не поддерживают микробный рост и, следовательно, не нуждаются в консервантах. В 1Ρ Н1-132527 представлены данные, показывающие, что в растворах, содержащих 118 г/л ПЭГ 4000, 11,4 г/л сульфата натрия, 1,48 г/л сульфата калия, 2,93 г/л хлорида натрия и 3,37 г/л бикарбоната натрия, и растворах с концентрациями, превышающими данные в 1,5, 2 и 2,5 раза, полностью отсутствует размножение микроорганизмов. Таким образом, показано, что не требуются ни стерилизация, ни добавленные консерванты. Однако, в противоположность данным публикациям, авторы настоящего изобретения обнаруживают, что концентрированный раствор ПЭГ, хлорида натрия, хлорида калия и бикарбоната натрия (и без сульфата натрия) поддерживает микробный рост в неприемлемой степени.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаруживают, что консервант весьма важен в растворах, содержащих:
(a) Ж(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Ж(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Х(0,2-0,6) г/л хлорида калия и (б) Х(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), где N составляет 2-8, например, в растворах, содержащих 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия).
Включение соответствующего количества подходящего консерванта в данный раствор позволяет ограничить или исключить микробный рост.
Соответственно, для преодоления вышеупомянутых трудностей представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) Ж(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Ж(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Ж(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(б) Х(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(е) X количество консерванта;
(ί) необязательно, Ζколичество вкусовой добавки;
(д) необязательно, Ζ количество подсластителя, где N представляет собой число в интервале от 2 до 8.
- 2 025112
Раствор представляет собой концентрат для разведения водой в N раз с получением раствора для приема, содержащего следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 1,6-4,0 г/л хлорида натрия;
(c) 0,2-0,6 г/л хлорида калия;
(б) 0,6-2,2 г/л бикарбоната натрия;
(е) количество консерванта;
(ί) необязательно, количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, количество подсластителя.
Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (N-1)/V воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5.
Предпочтительно, когда количество ПЭГ составляет N/(70-120) г/л, более предпочтительно, когда N/(80-120) г/л, более предпочтительно, когда N/(95-115) г/л, например N/105 г/л. Предпочтительно, когда количество хлорида натрия составляет N/(2,1-3$) г/л, более предпочтительно N/(2,4-3,21 г/л, более предпочтительно N/(2,6-3$) г/л, например приблизительно N/2,8 г/л, например N/2,8056 г/л. Предпочтительно, когда количество хлорида калия составляет N/(0,28-0,45) г/л, более предпочтительно N/(0,32-0,42) г/л, более предпочтительно N/(0,35-0,40) г/л, например приблизительно N/0,37 г/л, например Кх0,3728г/л, Предпочтительно, когда количество бикарбоната натрия составляет Мх(1,1-1,7) г/л, более предпочтительно N/(1,2-1$) г/л, более предпочтительно N/(1,35-1,50) г/л, например приблизительно N/1,4 г/л, например N/1,428 г/л.
Например, изобретение представляет раствор концентрата в воде, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(б) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку;
(д) необязательный подсластитель.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от какого-либо компонента сульфата. В частности, предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от сульфата натрия. В данном контексте выражение в существенной степени свободны от какого-либо компонента сульфата используют для обозначения отсутствия какого-либо добавленного компонента сульфата. Пренебрежимо малые количества солей сульфата могут присутствовать в других добавленных компонентах или в воде, которую используют в растворах. Данные количества несущественны в данном контексте.
При использовании раствор, соответствующий изобретению, разводят дополнительным количеством воды для получения лекарственного средства, предназначенного для приема пациентом. Следовательно, раствор, соответствующий изобретению, можно рассматривать как концентрат. При использовании раствор, соответствующий изобретению, разводят, например, приблизительно в четыре раза относительно его объема воды для получения приблизительно пятикратно разведенного раствора. Например, объем 25 мл концентрированного раствора можно развести 75-125 мл воды с получением раствора в объеме от 100 до 150 мл.
Термин раствор в контексте настоящего изобретения включает любую смесь, полученную в результате смешивания или объединения компонентов (а)-(д) с водой, полностью ли они растворяются или нет. В предпочтительных вариантах осуществления компоненты (а)-(д) полностью растворяются.
Растворы, соответствующие изобретению, как показано, особенно удобны для применения, поскольку они дают одно или более следующих преимуществ:
1. Из них можно сделать раствор лекарственного средства для приема за меньший период времени, чем сухие порошковые композиции, соответствующие предшествующему уровню техники.
2. Они делают возможным хранение лекарственного средства в меньшем объеме, чем саше сухого порошка, соответствующего предшествующему уровню техники.
3. Они имеют достаточно длительный срок хранения, чтобы быть приемлемыми в фармацевтическом продукте.
Данные пункты более подробно описаны ниже.
1. Обнаружено, что растворы, соответствующие изобретению, можно развести до концентрации, требуемой для приема быстрее, чем сухие порошки, соответствующие предшествующему уровню техники. Раствор в концентрации, предназначенной для приема, получают почти сразу после смешивания кон- 3 025112 центрированного раствора, соответствующего изобретению, с водой для разведения. Отсутствует задержка, необходимая для растворения сухого порошка. Быстрое получение раствора для приема уменьшает время, затрачиваемое на приготовление лекарственного средства. Данное сокращение времени приводит к повышению эффективности в домах престарелых и больничных отделениях, где растворы готовит профессиональный медицинский персонал. При самостоятельном приеме на дому это снижает риск неудовольствия пациента и повышает уровень удобства для пациента.
2. Унифицированная доза может быть предложена в унифицированном контейнере. Подходящие контейнеры включают бутылочки, пакеты, флаконы или запечатанные банки. Данные контейнеры, соответственно, имеют объем, необходимый для вмещения унифицированного препарата. Предпочтительно, когда они не включают объемы, заполненные воздухом, или значительное пустое пространство. Таким образом, уменьшают место для хранения. В случае, когда унифицированные контейнеры имеют форму, подходящую для эффективной упаковки (например, цилиндрическую, прямоугольную или гексагональную, хотя возможны многие другие формы), и когда уменьшен пустой объем, унифицированный препарат можно хранить в объеме, только немного превышающем его собственный объем. Таким образом, когда раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г ПЭГ 3350 на 1 л и N составляет 5, то 25 мл данного раствора требуется для получения 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, и при хранении он будет занимать (со своим контейнером) только немного больше чем 25 см3, например 30 см3. Это означает экономию объема приблизительно 20 см3 по сравнению с больше чем 50 см3 объема для хранения, требующегося на унифицированную дозу (т.е. на стандартную дозу), упомянутую выше в связи с саше сухого порошка, содержащего такое же количество ингредиентов.
Раствор, соответствующий изобретению, может быть представлен в контейнере, имеющем объем, который рассчитан на множество унифицированных доз. Так, изобретение далее представляет контейнер, который содержит достаточно раствора для любого удобного числа унифицированных доз. Например, контейнер мог бы представлять 1, 2, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80 или 100 унифицированных доз. Например, если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г ПЭГ 3350 на 1 л и 25 мл требуется для получения 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, то контейнер может содержать 25, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 375, 500, 625, 750, 875 мл или 1 л раствора. Например, контейнер может содержать одну или более унифицированных доз раствора, причем каждая унифицированная доза имеет объем 20-50 мл, например 25 мл, или каждая унифицированная доза имеет объем 7,5-25 мл, например 12,5 мл. Например, контейнер (например, бутылка), соответствующий изобретению, содержит 100, 150, 250 или 500 мл раствора, соответствующего изобретению.
Подходящие контейнеры включают бутылки, например, с повторно закрывающимися пробками. Повторно закрывающиеся пробки могут иметь защиту от детей. Повторно закрывающаяся пробка может быть с контролем вскрытия. Контейнеры могут быть, например, сделаны из пластика или стекла, например полиэтилентерефталата (РЕТ). Они могут быть круглыми в поперечном сечении, например они могут представлять собой прямой круговой цилиндр. Они могут быть прозрачными, полупрозрачными или матовыми; контейнеры могут быть окрашенными, например, в желтый цвет.
Снова считая унифицированной дозой 25 мл, которая содержит 13,125 г ПЭГ в стандартной дозе, в контейнере объемом 500 мл предлагают 20 унифицированных доз. Можно разработать контейнер такой формы, которая занимает минимальное необязательное пространство, и, таким образом, 20 унифицированных доз можно хранить в объеме, только немного превышающем 500 см3. Можно сказать, что каждая из них занимает только немногим больше 25 см3. Это означает экономию пространства приблизительно 20 см3 по сравнению больше чем с 50 см3 пространства, требующегося для хранения стандартной дозы, упомянутой выше в связи с саше сухого порошка, содержащего такое же количество ингредиентов.
Кроме того, контейнер, содержащий множество унифицированных доз, имеет дальнейшие практические и экологические преимущества в том, что его легче использовать, и он дает меньше отходов, чем множество саше. Данный контейнер потенциально можно вторично использовать или переработать, что невозможно сделать с саше.
3. Как отмечено выше, в противоположность опубликованному уровню техники, авторами изобретения обнаружено, что в растворах, содержащих:
(a) Νχ(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, (b) Νχ(1,6-4,0) г/л хлорида натрия, (c) Νχ(0,2-0,6) г/л хлорида калия и (б) Νχ (0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), где N составляет 2-8, например 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), консервант важен.
Включение соответствующего количества подходящего консерванта в данный раствор позволяет ограничить или исключить рост микроорганизмов и, таким образом достигнуть приемлемого срока годности или хранения.
- 4 025112
Различные национальные и региональные фармакопеи устанавливают критерии, которым должны соответствовать пероральные препараты в плане их способности поддерживать рост микроорганизмов. Например, для того, чтобы соответствовать критериям Европейской Фармакопеи для перорального препарата, раствор должен удовлетворять следующему: снижение на три логарифмические единицы числа жизнеспособных микроорганизмов для бактерий в течение 14 дней (как правило, оценивают с использованием Рзеиботопаз аетлдтоза, ЕзсйепсЫа сой и §1арйу1ососси8 аигеиз, требуется снижение для каждого микроорганизма) и снижение на одну логарифмическую единицу для дрожжей и плесневых грибов в течение 14 дней (как правило, оценивают с использованием СапФба а1Ысап8 и АзрегдШиз шдет). Кроме того, для бактерий и дрожжей/плесневых грибов не должно быть увеличения в течение 14-28 дней. Обнаружено, что в растворе, содержащем:
(a) Νχ(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, (b) Νχ(1,6-4,0) г/л хлорида натрия, (c) Νχ(0,2-0,6) г/л хлорида калия и (ά) Νχ(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), где N составляет 2-8, например, раствор, содержащий 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500, 8,0-20 г/л хлорида натрия, 1,0-3,0 г/л хлорида калия и 3,0-11 г/л бикарбоната натрия (и без сульфата натрия), сдерживание роста дрожжей и плесневых грибов не соответствует данным критериям, если не включают эффективный консервант.
Известны различные консерванты, предназначенные для применения в жидких пероральных препаратах. Примеры данных консервантов включают натрий пропилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол. Дополнительные консерванты, которые, как известно, используют в жидких пероральных препаратах (в том числе в пищевых продуктах), включают бензойную кислоту, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту, бронопол, пропиленгликоль и глицерилтриацетат. В ряде препаратов в качестве консервантов используют спирты.
Компонент консерванта может содержать один, два или более консервантов. Консервант может представлять собой (ί) компонент, отдельный от других компонентов раствора и смешиваемый с ними, (ίί) составляющую часть компонента вкусовой добавки (ί), компонент подсластителя (д) или другой компонент раствора, соответствующего изобретению, либо (ίίί) оба, (ί) и (ίί).
Особенно предпочтительными консервантами являются те, которые активны и/или не разлагаются в течение времени при щелочном рН. Предпочтительные консерванты включают натрий пропилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол, пропиленгликоль, глицерилтриацетат и смеси двух или более из них. Особенно предпочтительны метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и феноксиэтанол, а также смеси двух или более из них. Подходящие консерванты могут быть представлены в виде солей, например солей натрия. В растворах, соответствующих изобретению, предпочтительно, когда консервант представлен не в виде соли; если консервант представлен в виде соли, то может потребоваться, чтобы компоненты электролитов (Ь)-(б) были подведены так, чтобы общая концентрация каждого электролита сохранялась на необходимом уровне. Например, если консервант используют в форме соли натрия, может быть необходимым уменьшить количество имеющегося хлорида натрия.
Важно, чтобы уровень консерванта в любом пероральном препарате не превышал безопасные уровни, рекомендуемые для перорального применения. Для перорального препарата, который пациент будет получать несколько раз в день, важно, чтобы кумулятивный уровень консерванта был достаточно низким, не превышая рекомендуемые уровни суточного потребления. Предпочтительные консерванты имеют уровни ΑΌΙ (приемлемого суточного потребления), которые подтверждены соответствующими регулирующими документами, например, ЕР8Л (Европейское управление контроля безвредности пищевых продуктов). Особенно предпочтительны метилпарабен, этилпарабен, бензиловый спирт и смеси двух или более из них.
Для растворов, соответствующих настоящему изобретению, показано, что консервант может присутствовать на уровне от 0,5 до 10 г/л раствора (т.е. 0,05-1 мас./об.%), например 1,5-7,0 г/л раствора (т.е. 0,15-0,7 мас./об.%), Например, консервант может присутствовать на уровне от 1,0 до 5,0 г/л раствора (т.е. 0,1-0,5 мас./об.%), например 2,0-4,0 г/л раствора (т.е. 0,2-0,4 мас./об.%), Например, консервант может присутствовать на уровне от Νχ(0,1-2,0) г/л раствора, например от Νχ(0,3-1,4) г/л раствора, например от Νχ(0,2-1,0) г/л раствора, например Νχ(0,4-0,8) г/л раствора.
Некоторые консерванты имеют ограниченную растворимость в воде. Эффективность консерванта можно повысить путем включения солюбилизирующего агента. Примеры солюбилизирующих агентов включают бензиловый спирт, феноксиэтанол и пропиленгликоль. Солюбилизирующий агент может представлять собой (ί) компонент, отдельный от других компонентов раствора и смешиваемый с ними, (ίί) составляющую часть компонента консерванта (е), компонент вкусовой добавки (ί), компонент подсластителя (д) или другой компонент раствора, соответствующего изобретению, или (ίίί) оба, (ί) и (ίί). Важно, чтобы уровень солюбилизирующего агента в любом пероральном препарате не превышал рекомендуемые безопасные уровни.
- 5 025112
В предпочтительном варианте осуществления консервант содержит 20-30 мас.% (относительно массы консерванта) парабена (который может представлять собой один парабен или смесь парабенов) и 70-80 мас.% солюбилизатора. Таким образом, предпочтительно, когда в одном варианте осуществления раствор, соответствующий изобретению, включает один или оба из метилпарабена и этилпарабена, а также бензиловый спирт. В одном варианте осуществления раствор, соответствующий изобретению, включает один или оба из метилпарабена и этилпарабена, а также феноксиэтанол.
Вследствие этого подходящие консерванты должны соответствовать множеству критериев: они должны быть активными и/или не разлагаться в течение времени при щелочном рН и быть достаточно эффективными, чтобы удовлетворять критериям национальных и региональных фармакопей, относящихся к росту микроорганизмов, при использовании в количестве, которое безопасно для употребления человеком.
Обнаружено, что смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в качестве компонента консерванта в растворе, соответствующем изобретению (не содержащем сульфат натрия), и что эффективная антимикробная защита достигается при очень низком уровне консерванта. Предпочтительно, когда раствор, соответствующий изобретению, включает все три компонента из метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта. Например, они могут присутствовать в массовом соотношении метилпарабен:этилпарабен:бензиловый спирт 1-3:1:5-12, например 1,5-2,5:1:7-9. Например, в соотношении 18:9:73. Показано, что смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в плане предупреждения роста ЛкрегдШик шдет. Данный плесневый гриб может быть стойким в растворах с высокой осмоляльностью, например в концентрированных растворах, таких как растворы, соответствующие изобретению.
Предпочтительно, когда смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта присутствует на уровне от Νχ(0,3-1,4) г/л раствора, предпочтительно от 1,5 до 7,0 г/л раствора (т.е. 0,15-0,70 мас./об.%), предпочтительно от 2,0 до 7,0 г/л раствора (т.е. 0,20-0,70 мас./об.%), например (особенно, когда раствор содержит вкусовую добавку Огапде 1и1се (Апельсиновый сок)) от 2,5 до 7,0 г/л раствора (т.е. 0,25-0,7 мас./об.%), например 2,5-5,0 г/л раствора (т.е. 0,25-0,5 мас./об.%). Предпочтительный раствор содержит 2,5 или 3,5 г смеси метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта на 1 л, например 2,5 или 3,5 г/л смеси метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%), причем мас.% основан на массе компонента консерванта.
Соответственно, предпочтительный концентрированный раствор, соответствующий изобретению, содержит:
(a) Νχ(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Νχ(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Νχ(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(ά) Νχ(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(е) Νχ(0,3-1,4) г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или бензиловый спирт либо смесь двух или более из данных компонентов;
(ί) необязательно, ^количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, ^количество подсластителя, где Ν составляет от 2 до 8.
Например, предпочтительный концентрированный раствор, соответствующий изобретению, содержит следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(ά) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(е) 1,5-7,0 г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или бензиловый спирт либо смесь двух или более из них;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Обнаружено также, что смеси метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола обладают высокой эффективностью как консервант в растворе, соответствующем изобретению (не содержащем сульфат натрия). Например, раствор, соответствующий изобретению, включает все три из метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола. Например, они могут присутствовать в массовом соотношении метилпарабен:этилпарабен:феноксиэтанол 1-3:1:5-12, например 1,2-2,5:1:7-9, например в соотношении 18:9:73 или 15:10:75.
Смесь метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола может присутствовать на уровне от Νχ(1,0-2,0) г/л раствора, предпочтительно от 5,0 до 10 г/л раствора (т.е. 0,5-1,0 мас./об.%), например 5,08,0 г/л раствора (т.е. 0,5-0,8 мас./об.%). Например, раствор содержит 5,0 г/л смеси метилпарабена, этилпарабена и феноксиэтанола, например 5,0 г/л смеси метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и феноксиэтанола (73%), причем мас.% основан на массе компонента консерванта.
- 6 025112
В следующем варианте осуществления концентрированный раствор, соответствующий изобретению, содержит:
(a) N/(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Ν/(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Ν/(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(й) Ν/(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(е) Ν/(2,0-2,0) г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или феноксиэтанол либо смесь двух или более из них;
(ί) необязательно, Ν/количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, Ν/количество подсластителя, где Ν составляет до 2 до 8.
Например, концентрированный водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(й) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(е) 5,0-10,0 г/л консерванта, содержащего метилпарабен, этилпарабен или феноксиэтанол либо смесь двух или более из них;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Полиэтиленгликоль (ПЭГ), используемый в растворах, соответствующих изобретению, имеет среднюю молекулярную массу (например, среднемассовую молекулярную массу) от 2500 до 4500 Д. ПЭГ может иметь среднюю молекулярную массу 3000-4000. Например, ПЭГ может представлять собой ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000, как определено в Национальных фармакопеях. Следующие примеры подходящих РЕС, признаваемых в некоторых Национальных фармакопеях, включают Масгодо1, например Масгодо1 4000. Необязательно, чтобы ПЭГ, используемый в композициях, соответствующих изобретению, мог содержать два или более различных соединения ПЭГ.
В зависимости от молекулярной массы ПЭГ в растворе, соответствующем изобретению, верхний предел концентрации ПЭГ может быть ограничен растворимостью ПЭГ в воде. Для некоторых значений Ν, необходимо, чтобы коэффициент (70-130) г в количестве Ν/(70-130) г/л был ближе к нижнему значению интервала (70-130) г по причинам растворимости. Вследствие этого предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ПЭГ в количестве от 350 до 600 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 400, 450 или 500 г/л и верхний предел независимо составляет 600, 575 или 550 г/л, например 500-550 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 525 г/л ПЭГ, например 525 г/л ПЭГ 3350.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат хлорид натрия в количестве от 8,0 до 20 г/л приготавливаемого раствора, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 10, 11, 12 или 13 г/л и верхний предел независимо составляет 18, 17, 16 или 15 г/л, например 13-15 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 14 г/л хлорида натрия, например 14,028 г/л.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат хлорид калия в количестве от 1,0 до 3,0 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 1,2, 1,4, 1,6, 1,7 или 1,8 г/л и верхний предел независимо составляет 2,7, 2,5, 2,3, 2,1 или 2,0 г/л, например 1,6-2,1 г/л, например 1,8-1,9 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 1,864 г/л хлорида калия. Альтернативный раствор, соответствующий изобретению, может содержать 1,268 или 2,008 г/л хлорида калия. В одном варианте осуществления содержание ионов калия может быть получено за счет соли калия, отличной от хлорида калия.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат бикарбонат натрия (известный также как гидрокарбонат натрия) в количестве от 3,0 до 11 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 5,0, 6,0, 6,5 или 7,0 г/л и верхний предел независимо составляет 10, 9,0, 8,0 или 7,5 г/л, например 6,5-8,0 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 7,1 г/л, например 7,140 г/л.
В растворе, соответствующем изобретению, предпочтительно, когда массовое соотношение компонентов ПЭГ, хлорида натрия, хлорида калия и бикарбоната натрия составляет приблизительно 13,125 (ПЭГ):0,3507 (№С1):0,0466 (КС1):0,1785 ^аНСО3), т.е. приблизительно 282 (ПЭГ):7,5 (ΝαΟ1):1 (КС1):3,8 (№-1НС’О3). Например, оно может лежать в интервалах 250-450 (ПЭГ):5-15 (№С1):1 (КС1):3-7,5 (№-1НСО3,). например 250-300 (ПЭГ):5-10 (№С1):1 (КС1):3-5 (№-1НСО3). например в интервалах 275-285 (ПЭГ):7-8 (№С1):1 (КС1):3,6-4,0 (NаНСОз).
В другом варианте осуществления раствора, соответствующего изобретению, предпочтительно, когда молярное соотношение отдельных ионов в компонентах хлорида натрия, хлорида калия и бикарбона- 7 025112 та натрия составляет приблизительно 65 (Νη'):53 (С1-):5,0 (К+):17 (НСО3), т.е. приблизительно 13 (Νη'):10.6 (С1-):1 (К+):3,4 (НСО3-), Например, оно может лежать в интервале 11-15 (Яа+):8-13 (С1-):1 (К+):2,8-4,0 (НСО3-), например, в интервалах 12-14 (Ν;ι):9-11 (С1-):1 (К+):3,2-3,6 (НСО3-).
В изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) Νχ(16-52) ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ы) Νχ(34-94) ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(Ь2) Νχ(2,7-8,0) ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(с) Νχ(30-76) ммоль/л ионов хлорида;
(б) Νχ(7-26) ммоль/л ионов бикарбоната;
(е) Νχколичество консерванта;
(ί) необязательно, ^количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, ^количество подсластителя, где Ν составляет от 2 до 8.
Раствор представляет собой концентрат для Ν-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащего следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) 16-52 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ь1) 34-94 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(Ь2) 2,7-8,0 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(с) 30-76 ммоль/л ионов хлорида;
(б) 7-26 ммоль/л ионов бикарбоната;
(е) количество консерванта;
(ί) необязательно, количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, количество подсластителя.
Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в Ν раз. Ν необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в Ν раз необходимо добавление объема (Μ-1)χν воды. Предпочтительно, когда Ν составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5.
Предпочтительно, когда концентрация ПЭГ составляет Νχ(28-36) ммоль/л, например Νχ31,3 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов натрия составляет Νχ(49-80) ммоль/л, более предпочтительно Νχ (60-70) ммоль/л, например Νχ 65 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов калия составляет Νχ(3,8-6,0) ммоль/л, более предпочтительно Νχ(5,1-5,7) ммоль/л, например Νχ5,4 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов хлорида составляет Νχ(40-66) ммоль/л, более предпочтительно Νχ(47-59) ммоль/л, например, Νχ53 ммоль/л. Предпочтительно, когда концентрация ионов бикарбоната составляет Νχ(13-20) ммоль/л, более предпочтительно Νχ(15-19) ммоль/л, например, Νχ 17 ммоль/л.
Например, в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) 78-240 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ь1) 173-473 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(Ь2) 13-40 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(с) 150-382 ммоль/л ионов хлорида;
(б) 36-131 ммоль/л ионов бикарбоната;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат натрий, присутствующий в виде ионов натрия, в количестве от 173 до 473 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 231, 259, 282 или 305 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 427, 398, 369 или 345 ммоль/л, например 305-345 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 325 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия.
В одном варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат калий, присутствующий в виде ионов калия, в количестве от 14 до 43 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 17, 23 или 26 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 39, 34 или 29 ммоль/л, например от 26 до 29 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 27 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия.
В другом варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат калий, присутствующий в виде ионов калия, в количестве от 13 до 40 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 16, 19, 21, 23 или 24 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 36, 34, 31, 28 или 27 ммоль/л, например, 21-28 ммоль/л, например от 24 до
- 8 025112 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 25 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы хлорида в количестве от 150 до 382 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 187, 207, 226 или 245 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 344, 325, 305 или 284 ммоль/л, например от 246 до 281 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 265 ммоль/л ионов хлорида.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы бикарбоната в количестве от 36 до 131 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 60, 71, 77 или 83 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 119, 107, 95 или 89 ммоль/л, например 77-95 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 85 ммоль/л.
Растворы, соответствующие изобретению, необязательно, содержат одну или более вкусовых добавок. Вкусовые добавки помогают сделать растворы в их разведенной форме, предназначенной для приема, более приятными для ряда пациентов.
Точный уровень требующейся вкусовой добавки зависит от желательной интенсивности вкуса, а также природы и устойчивости рассматриваемого вкуса. Как правило, вкусовая добавка может присутствовать на уровне Νχ(0,2-2) г/л, например 1-10 г/л, например от 1 до 5 г/л, в частности от 2 до 4 г/л, например 3,2 г/л. Примеры вкусовых добавок, которые могут быть использованы, включают апельсин, лимон-лайм, лимон, цитрус, шоколад, тропические фрукты, алоэ вера, чай, земляника, грейпфрут, черная смородина, ананас и ваниль. Предпочтительными вкусовыми добавками являются вкусовая добавка апельсиновый сок и вкусовая добавка тропические фрукты. Можно также использовать цитрусовую вкусовую добавку.
Данные и другие подходящие вкусовые добавки доступны у различных производителей и поставщиков вкусовых добавок, например 1п1егиа1юиа1 Р1ауоитк аиб Ргадгаисек 1пс. (Эиббегу НШ, НасегИШ, 8иГГо1к, СВ9 8ЬС, Еид1аиб), Иидегег & Сотраиу (8еа1аиб Роаб, СкекЮг, Еид1аиб СН1 4ЬР), Пгтешск (Пгтешск ИК Иб., Науек Роаб, 8ои1ка11, М1бб1екех ИВ2 5ΝΝ) или 8. В1аск Ь1б (Рохко1ек Викшекк Рагк, 1о1т Та1е Роаб, НегГогб, Нейк, 8013 7ΥΗ, Иикеб Кшдбот).
Растворы, соответствующие изобретению, могут содержать один или более подсластителей. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам калий (ацесульфам К), сукралозу и сахарин и их комбинации. Например, растворы, соответствующие изобретению, могут содержать один или оба ингредиента из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама К). Как правило, подсластитель может присутствовать на уровне Νχ(0,02-0,2) г/л, например 0,1-1 г/л.
В одном варианте осуществления ацесульфам К присутствует в количестве Νχ(0,04-0,12) г/л, предпочтительно 0,20-0,60 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 0,20, 0,30 или 0,35 г/л и верхний предел независимо составляет 0,60, 0,50 или 0,45 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,40 г/л ацесульфама К.
В одном варианте осуществления предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, содержат ионы ацесульфама в количестве от 1,0 до 3,0 ммоль/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 1,0, 1,5 или 1,7 ммоль/л и верхний предел независимо составляет 3,0, 2,5 или 2,2 ммоль/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать приблизительно 2,0 ммоль/л ионов ацесульфама.
В одном варианте осуществления в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) Νχ(16-52) ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ы) Νχ(34-94) ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(с1) Νχ(2,7-8,0) ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(Ь2) Νχ(30-76) ммоль/л ионов хлорида;
(б) Νχ(7-26) ммоль/л ионов бикарбоната;
(е) Νχ количество консерванта;
(Г) необязательно, Νχ количество вкусовой добавки;
(д1) Νχ(0,29-0,45) ммоль/л ионов ацесульфама;
(д2) необязательно, Νχ количество дополнительного подсластителя, где Ν составляет от 2 до 8.
Раствор представляет собой концентрат для Ν-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) 16-52 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ь1) 34-94 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(с1) 2,7-8,0 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(Ь2) 30-76 ммоль/л ионов хлорида;
(б) 7-26 ммоль/л ионов бикарбоната;
- 9 025112 (е) количество консерванта;
(ί) необязательно, количество вкусовой добавки;
(д1) 0,29-0,45 ммоль/л ионов ацесульфама;
(д2) необязательно, количество дополнительного подсластителя.
Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в N раз. N не обязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в N раз необходимо добавление объема (Ν-Ι)χν воды. Предпочтительно, когда N составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5.
Например, в одном варианте осуществления в изобретении представлен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(а) 78-240 ммоль/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(Ы) 173-473 ммоль/л натрия, присутствующего в виде ионов натрия;
(с) 14-43 ммоль/л калия, присутствующего в виде ионов калия;
(Ь2) 150-382 ммоль/л ионов хлорида;
(Ф) 36-131 ммоль/л ионов бикарбоната;
(е) консервант;
(ί) необязательная вкусовая добавка;
(д1) 1,0-3,0 ммоль/л ионов ацесульфама;
(д2) необязательный дополнительный подсластитель.
В одном варианте осуществления раствора, соответствующего изобретению, предпочтительно, когда молярное соотношение отдельных ионов в компонентах хлорида натрия, хлорида калия, бикарбоната натрия и ацесульфама К составляет приблизительно 65(№+):53 (С1-):5,4 (К+):17 (НСО3-), т.е. приблизительно 12 (№+):10 (С1-):1 (К+):3 (НСО3), Например, оно может составлять 10-14 (№-ι'):8-12 (С1-):1 (К+):2,53,7 (НСО3-), например 11-13 ^а+):9-11 (С1-):1 (К+):2,9-3,3 (НСО3-).
В одном варианте осуществления сукралоза присутствует в количестве ^(0,012-0,04) г/л, предпочтительно 0,06-0,20 г/л, предпочтительно в интервале, где нижний предел составляет 0,06, 0,08 или 0,10 г/л и верхний предел независимо составляет 0,20, 0,18, 0,16 ог 0,14 г/л. Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,12 г/л сукралозы.
В одном варианте осуществления раствор содержит как сукралозу, так и ацесульфам калий (ацесульфам К). Предпочтительно, когда ацесульфам К присутствует в количестве от 0,20 до 0,60 г/л и сукралоза присутствует в количестве от 0,06 до 0,20 г/л. Предпочтительно, когда ацесульфам К присутствует в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 0,20, 0,30 или 0,35 г/л и верхний предел независимо составляет 0,60, 0,50 или 0,45 г/л, и сукралоза присутствует в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 0,06, 0,08 или 0,10 г/л и верхний предел независимо составляет 0,20, 0,18, 0,16 или 0,14 г/л, Например, раствор, соответствующий изобретению, может содержать 0,40 г/л ацесульфама К и 0,12 г/л сукралозы.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от добавленных ионов цитрата. Ионы цитрата представлены, например, лимонной кислотой и цитратом натрия. Некоторые фруктовые вкусовые добавки могут по своей природе содержать небольшое количество лимонной кислоты. Данные количества считают несущественными в данном контексте. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, в существенной степени свободны от добавленной кислоты. Ионы водорода представлены, например, органическими кислотами (например, лимонной кислотой или аскорбиновой кислотой) или неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой). Некоторые фруктовые вкусовые добавки могут по своей природе содержать небольшое количество органических кислот. Данные количества считают несущественными в данном контексте. Предпочтительно, когда растворы, соответствующие изобретению, имеют рН от 8,0 до 11,0, предпочтительно 8,0-10,5, например 8,4-9,0. Измерения рН можно, например, осуществить с помощью рН-метра с компенсацией температуры Наппа 1п81гитеи18 рН ер.
Кроме того, в изобретении представляют способ получения концентрированного раствора, соответствующего изобретению, предусматривающий объединение следующих компонентов с водой в следующих концентрациях:
(a) Ж(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Ж(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Ж(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(Ф) Ж(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(е) количество консерванта;
(ί) необязательно, ^количество вкусовой добавки;
(д) необязательно ^количество подсластителя, где N составляет от 2 до 8.
Например, способ предусматривает объединение следующих компонентов с водой в следующих концентрациях:
- 10 025112 (a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(ά) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательная вкусовая добавка и (д) необязательный подсластитель.
В зависимости от свойств консерванта, необязательной вкусовой добавки или необязательного подсластителя и количеств компонентов может быть полезным нагревать жидкую смесь во время осуществления способа получения концентрата. Например, может быть полезным нагреть воду (или ее часть) для растворения консерванта перед объединением консерванта с одним или более из других компонентов концентрата. Обнаружено, что для получения 1 л концентрированного раствора, содержащего (а) 525 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500; (Ь) 14,028 г/л хлорида натрия; (с) 1,864 г/л хлорида калия; (ά) 7,140 г/л бикарбоната натрия; (е) 2,5 или 3,5 г/л консерванта; (ί) 3,2 г/л вкусовой добавки и (д) 0,52 г/л подсластителя (например, он может содержать 0,40 г/л ацесульфама К и 0,12 г/л сукралозы), необходимо приблизительно 549 мл воды.
В ряде случаев, когда концентрированный раствор предназначен для использования вскоре после получения, может не требоваться добавления компонента консерванта в концентрированный раствор. Соответственно, предложен водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) Ν/(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Νχ(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Νχ(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(ά) N х (0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(ί) необязательно, Ν/количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, Ν/количество подсластителя, где Ν составляет от 2 до 8.
Раствор представляет собой концентрат для Ν-кратного разведения водой с получением раствора для приема, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 1,6-4,0 г/л хлорида натрия;
(c) 0,2-0,6 г/л хлорида калия;
(ά) 0,6-2,2 г/л бикарбоната натрия;
(ί) необязательно, количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, количество подсластителя.
Предпочтительно, когда концентрированный раствор сопровождают инструкции, информирующие пользователя о разведении водой в Ν раз. Ν необязательно представляет собой целое число, но оно является одним и тем же числом для каждого компонента. Для разведения раствора объемом V в Ν раз необходимо добавление объема (Ν-1)/ν воды. Предпочтительно, когда Ν составляет от 3 до 7, например от 4 до 6, например 5.
Например, данный раствор содержит следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(ά) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Во всех отношениях, отличных от касающихся добавленного компонента консерванта, раствор имеет предпочтительные свойства, описанные в других разделах в данном контексте. Предложены также контейнеры и наборы, содержащие данные растворы, способы получения данных растворов.
Предпочтительным вариантом осуществления раствора, соответствующего изобретению, является водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 525 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 14,028 г/л хлорида натрия;
(c) 1,864 г/л хлорида калия;
(ά) 7,140 г/л бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Например, консервант может присутствовать в концентрации 2,5 или 3,5 г/л. Например, вкусовая добавка может присутствовать в концентрации 3,2 г/л. Например, подсластитель может присутствовать в
- 11 025112 концентрации 0,52 г/л (например, он может содержать 0,40 г ацесульфама К и 0,12 г сукралозы). Как правило, данный раствор для использования разводят в пять раз.
Предпочтительным вариантом осуществления раствора, соответствующего изобретению, является водный раствор, содержащий следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 420 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 11,2224 г/л хлорида натрия;
(c) 1,4912 г/л хлорида калия;
(ά) 5,712 г/л бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Например, консервант может присутствовать в концентрации 2,0 или 2,8 г/л. Например, вкусовая добавка может присутствовать в концентрации 2,56 г/л. Например, подсластитель может присутствовать в концентрации 0,416 г/л (например, он может содержать 0,32 г ацесульфама К и 0,096 г сукралозы). Как правило, данный раствор разводят в четыре раза перед использованием.
Как обсуждают выше, при использовании раствор, соответствующий изобретению, объединяют с дополнительной водой для получения лекарственного средства, предназначенного для приема пациентом. Раствор, соответствующий изобретению, например, разводят приблизительно четырьмя объемами воды для получения разведенного приблизительно в пять раз раствора (в случае, когда N=5). Например, дозу 25 мл раствора можно развести 75-125 мл воды с получением от 100 до 150 мл раствора. В частности, в домашних условиях очень точное разведение, как правило, невозможно или неудобно. В инструкциях для пациента стадия разведения может быть определена как разведение дозы 25 мл раствора (которая может быть определена как 5 чайных ложек) водой для получения 125 мл раствора (которая может быть определена как приблизительно половина стакана раствора). Например, дозу 25 мл раствора разводят в 100 мл воды с получением 125 мл конечного раствора для питья.
Типичная доза составляет 125 мл разведенного раствора, предпочтительно, когда данная доза содержит активные ингредиенты в количествах, показанных в нижеприведенной таблице (в дополнение к любому консерванту, вкусовой добавке и подсластителю). Поскольку отсутствие подсластителя ацесульфама К в растворе МОУ1СОЬ РЬАШ делает необходимым увеличить количество хлорида калия, приведен отдельный столбец количеств для простого (без добавок) раствора. В альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) типичная доза составляет 62,5 мл разведенного раствора и предпочтительно, когда данная доза содержит альтернативные количества активных ингредиентов, показанные в нижеприведенной таблице.
| Компонент | Количество, г на 125 мл | Количество, г на 62,5 мл | ||
| С подсластителем / вкусовой добавкой | без добавок” | С подсластителем / вкусовой добавкой | без добавок” | |
| ПЭГ 3350 | 13,1250 | 13,1250 | 6,563 | 6,563 |
| Хлорид натрия | 0,3507 | 0,3508 | 0,1754 | 0,1754 |
| Хлорид калия | 0,0466 | 0,0502 | 0,0233 | 0,0251 |
| Бикарбонат | 0,1785 | 0,1786 | 0,0893 | 0,0893 |
| натрия |
Для получения дозы 125 мл соответствующий объем концентрированного раствора, соответствующего изобретению, разводят водой до получения 125 мл.
Соответственно, далее изобретение представляет дозу лечебного средства для получения раствора, соответствующего изобретению, причем доза лечебного средства имеет объем, необходимый для получения 11-15 г при разведении водой до 125 мл. Альтернативная доза лечебного средства для получения раствора, соответствующего изобретению, имеет объем, необходимый для получения 5,5-7,5 г ПЭГ при разведении до 62,5 мл. Например, доза лечебного средства имеет объем, необходимый для получения компонентов в количествах, показанных в непосредственно вышеприведенной таблице.
Например, доза лечебного средства может содержать от 10 до 50 мл концентрированного раствора, соответствующего изобретению. Например, если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г/л ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в таблице выше. Та- 12 025112 ким образом, предпочтительно, когда доза лечебного средства содержит 20-40 мл, например 25-30 мл, в частности 25 мл. Соответственно, изобретение далее представляет дозу лечебного средства, содержащую от 10 до 50 мл раствора, соответствующего изобретению. Предпочтительно, когда доза лечебного средства составляет от 20 до 40 мл, например 25-30 мл, в частности 25 мл. Для использования в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все количества в дозе лечебного средства делят пополам.
В изобретении представлена доза лечебного средства, содержащая 7,8-62,5 мл воды, включающей следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) Νχ(70-130) г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Νχ(1,6-4,0) г/л хлорида натрия;
(c) Νχ(0,2-0,6) г/л хлорида калия;
(ά) Νχ(0,6-2,2) г/л бикарбоната натрия;
(е) Νχ количество консерванта;
(ί) необязательно, ^количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, ^количество подсластителя, где Ν составляет от 2 до 8.
Например, доза лечебного средства может содержать 10-50 мл водного раствора, включающего следующие компоненты в следующих концентрациях:
(a) 350-600 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 8,0-20 г/л хлорида натрия;
(c) 1,0-3,0 г/л хлорида калия;
(ά) 3,0-11 г/л бикарбоната натрия;
(е) консерванта;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
В предпочтительных аспектах раствор в дозе лечебного средства имеет свойства, упомянутые выше в связи с растворами, соответствующими изобретению.
Доза лечебного средства может содержать 7,8-62,5 мл, например 10-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:
(a) 3,50-30 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 0,08-1,0 г хлорида натрия;
(c) 0,01-0,15 г хлорида калия;
(ά) 0,03-0,55 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Предпочтительная доза лечебного средства включает 10-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:
(a) 11-15 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 0,3-0,4 г хлорида натрия;
(c) 0,035-0,055 г хлорида калия;
(ά) 0,15-0,25 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Предпочтительная доза лечебного средства включает 20-50 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:
(a) 13,125 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3350;
(b) 0,3507 г хлорида натрия;
(c) 0,0466 г хлорида калия;
(ά) 0,1785 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Данная доза лечебного средства предназначена, например, для разведения водой в объеме, зависящем от концентрации ингредиентов. Дозу лечебного средства объемом 20 мл, как правило, смешивают со 105 мл воды; дозу лечебного средства объемом 25 мл, как правило, смешивают со 100 мл воды; дозу лечебного средства объемом 30 мл, как правило, смешивают с 95 мл воды; дозу лечебного средства объемом 40 мл, как правило, смешивают с 85 мл воды и дозу лечебного средства объемом 50 мл, как правило, смешивают с 75 мл воды.
Для применения в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в
- 13 025112 педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все количества в дозе лечебного средства делят пополам. Таким образом, альтернативный предпочтительная доза лечебного средства включает 10-25 мл водного раствора, содержащего следующие компоненты в следующих массах:
(a) 6,563 г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 3350;
(b) 0,01754 г хлорида натрия;
(c) 0,0233 г хлорида калия;
(Л) 0,0893 г бикарбоната натрия;
(е) консерванта;
(ί) необязательную вкусовую добавку и (д) необязательный подсластитель.
Данная доза лечебного средства предназначена, например, для разведения водой в объеме, зависящем от концентрации ингредиентов. Дозу лечебного средства объемом 10 мл, как правило, смешивают с 52,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 15 мл, как правило, смешивают с 47,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 20 мл, как правило, смешивают с 42,5 мл воды; дозу лечебного средства объемом 25 мл, как правило, смешивают с 37,5 мл воды.
Как упомянуто выше, в изобретении представлен контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению. Данный контейнер может, например, содержать:
(a) Νχ(10-16) г ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) Νχ(0,26-0,44) г хлорида натрия;
(c) Νχ(0,035-0,056) г хлорида калия;
(Л) Νχ(0,14-0,22) г бикарбоната натрия;
(е) Νχ количество консерванта;
(ί) необязательно, Νχ количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, ^количество подсластителя;
(Н) воду до объема V, где N означает 1-80, V составляет от 20 до 1000 мл и V (в мл) такой, что ν/Ν<67,5.
Например, контейнер может содержать:
(a) χχ262,50 г полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350;
(b) хχ7,014 г хлорида натрия;
(c) хχ0,932 г хлорида калия;
(Л) хχ3,570 г бикарбоната натрия;
(е) хχ количество консерванта;
(ί) необязательно, χχ количество вкусовой добавки;
(д) необязательно, χχ количество подсластителя;
(Н) воду до χχ500 мл, где χ составляет 0,5-2, например χ составляет 0,5 или 1.
Данный контейнер может, например, содержать:
(a) 262,50 г ПЭГ 3350;
(b) 7,014 г хлорида натрия;
(c) 0,932 г хлорида калия;
(Л) 3,570 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку;
(д) необязательный подсластитель;
(Н) воду до 500 мл.
Альтернативный контейнер может содержать:
(a) 131,25 г ПЭГ 3350;
(b) 3,507 г хлорида натрия;
(c) 0,466 г хлорида калия;
(Л) 1,785 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку;
(д) необязательный подсластитель;
(Н) воду до 250 мл.
Альтернативный контейнер может содержать:
(a) 78,75 г ПЭГ 3350;
(b) 2,1042 г хлорида натрия;
(c) 0,2796 г хлорида калия;
(Л) 1,071 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку;
- 14 025112 (д) необязательный подсластитель;
(к) воду до 150 мл.
Альтернативный контейнер может содержать:
(a) 52,5 г ПЭГ 3350;
(b) 1,4028 г хлорида натрия;
(c) 0,1864 г хлорида калия;
(б) 0,714 г бикарбоната натрия;
(е) консервант;
(ί) необязательную вкусовую добавку;
(д) необязательный подсластитель;
(к) воду до 100 мл.
В данных контейнерах предпочтительные количества и характеристики консерванта, вкусовой добавки и подсластителя такие, как описано выше касательно растворов, соответствующих изобретению, подведенные при необходимости соответственно количеству воды в контейнерах.
Предпочтительно, когда растворы, соответствующие настоящему изобретению, необязательно представленные в контейнере, содержащем множество доз лечебных средств, предложены с инструкциями по применению. Инструкции могут информировать пользователя о разведении заданного объема раствора, соответствующего изобретению, заданным объемом воды. Например, инструкции могут информировать пользователя о разведении раствора до объема 125 мл для использования. Если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г/ ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в таблице выше, и инструкции могут рекомендовать пользователю развести 25 мл раствора в 100 мл воды. 25 мл равно 5 обычным чайным ложкам. 100 мл равно обычной половине стакана воды. Для уровня точности, обычно требующегося для данной формы лекарственного средства, как правило, подходят приблизительные единицы объема, такие как чайные ложки и стаканы, и информация для пациента может быть выражена соответствующим образом. Для применения в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) инструкции могут рекомендовать пользователю развести 12,5 мл раствора в 50 мл воды. 12,5 мл равно 2,5 обычным чайным ложкам. 50 мл равно обычной четверти стакана воды.
Далее в изобретении представляют набор, включающий контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению, вместе с инструкциями, как описано выше, например, рекомендующими пользователю развести стандартный объем раствора, соответствующего изобретению, определенным объемом воды. Кроме того, в изобретении представляют набор, включающий контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению, вместе с приспособлением для измерения, предназначенным для отмеривания определенного объема раствора. Примеры приспособлений для измерения включают мерные чашки, мерные ложки, мерные цилиндры и шприцы. Если раствор, соответствующий изобретению, содержит 525 г/л ПЭГ 3350, то требуется 25 мл для получения количества ПЭГ, показанного в вышеприведенной таблице. Таким образом, предпочтительно, когда приспособление для измерения обеспечивает отмеривание дозы лечебных средств объемом 25 мл из бутылки.
Приспособление для измерения можно адаптировать для присоединения к контейнеру, например, оно может быть в форме чашки, которая надета на отверстие контейнера и плотно охватывает его при хранении и которую можно снять с контейнера для отмеривания необходимого объема раствора. Приспособление для измерения может иметь отмериваемый объем, так что несколько объемов приспособления для измерения дают необходимый объем дозы лечебного средства. Например, для получения объема дозы лечебного средства 25 мл приспособление для измерения должно обеспечивать отмеривание объема 25 мл, 12,5 мл (необходимо два объема), 8,333 мл (необходимо три объема), 6,25 мл (необходимо 4 объема) или 5 мл (необходимо 5 объемов). Подходящее приспособление для измерения может иметь необходимый объем в виде полной емкости или оно может быть снабжено одной или более градуировочных линий, которые показывают необходимый объем. В одном варианте осуществления приспособление для измерения представляет собой чашку, которая служит для отмеривания дозы объемом 25 мл. Для использования в вышеупомянутом альтернативном исследовании (например, для применения в педиатрии или у пациентов с легкой констипацией) все упомянутые в данном контексте объемы делят пополам. Для распространения и продажи контейнер может быть заключен в наружную упаковку, например, из картона. Инструкции могут быть представлены на носителе, например, бумажном, внутри наружной упаковки. Инструкции могут быть напечатаны на наружной упаковке или на самом контейнере. Картонная упаковка может содержать контейнер, приспособление для измерения и инструкции.
В изобретении представлен способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, причем способ предусматривает объединение объема (например, объема дозы лечебного средства) раствора, соответствующего изобретению, с водой. В изобретении представлен способ получения раствора слабительного средства, предусматривающий объединение объема (например, объема лечебного средства) раствора, соответствующего изобретению, с водой. Кроме того, в изобретении представлен раствор слабительного средства или раствор для лечения уплотнения фекальных масс, который получают путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой.
- 15 025112
После разведения раствора, соответствующего изобретению, путем объединения с водой полученный в результате раствор слабительного средства пригоден для использования при лечении констипации или уплотнения фекальных масс. Соответственно, в настоящем изобретении также представляют способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс, предусматривающий пероральное введение пациенту раствора слабительного средства, полученного путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой. В изобретении представлен также раствор, полученный путем объединения раствора, соответствующего изобретению, с водой для использования в качестве лекарственного средства, например лекарственное средство может быть предназначено для использования при лечении констипации или уплотнения фекальных масс. Раствор, предназначенный для использования в способе, соответствующем изобретению, имеет предпочтительные признаки, описанные выше касательно растворов, соответствующих изобретению.
В предпочтительной схеме пациента инструктируют принимать 25 мл раствора, соответствующего изобретению, разведенного в 100 мл воды, 1-3 раза в день в разделенной дозе в соответствии с индивидуальной реакцией или тяжестью констипации. Для лечения уплотнения фекальных масс пациента инструктируют принимать 25 мл раствора, соответствующего изобретению, разведенного в 100 мл воды 1-8 раз в день в соответствии с индивидуальной реакцией или тяжестью уплотнения фекальных масс.
Кроме того, в изобретении представляют водный раствор из следующих компонентов в следующих концентрациях:
(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 1,6-4,0 г/л хлорида натрия;
(c) 0,2-0,6 г/л хлорида калия;
(б) 0,6-2,2 г/л бикарбоната натрия;
(е) необязательный консервант;
(ί) необязательная вкусовая добавка;
(д1) сукралоза;
(д2) необязательный дополнительный подсластитель.
Обнаружено, что раствор имеет особенно приемлемый вкус. Сукралоза может, например, присутствовать в количестве от 0,012 до 0,04 г/л, предпочтительное интервале, где нижний предел составляет 0,012, 0,016 или 0,020 г/л и верхний предел независимо составляет 0,004, 0,036, 0,032 или 0,028 г/л. Например, данный раствор может содержать 0,024 г/л сукралозы. Раствор может содержать необязательный консервант (е), необязательную вкусовую добавку (ί) и необязательный дополнительный подсластитель (д2) типов, описанных в других разделах в данном контексте. Предпочтительно, когда концентрации компонентов (а)-(д2) в данном растворе представляют собой количества, полученные после разведения вышеописанного концентрированного раствора, соответствующего изобретению, например, концентрация компонента может составлять одну пятую концентрации, описанной выше для данного компонента касательно концентрированного раствора, соответствующего изобретению. Раствор подходит для использования в качестве лекарственного средства, например для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, и представлен также способ лечения данных состояний. Указанные компоненты могут быть представлены в форме, предназначенной для объединения с водой с получением данного раствора. Например, компоненты могут быть представлены в виде концентрированного раствора в воде или в виде сухого порошка. Сухой порошок может быть представлен в саше, например, содержащем унифицированную дозу. Например, саше может содержать 13,1250 г Масгодо1 (полиэтиленгликоль) 3350, 0,3507 г хлорида натрия, 0,1785 г бикарбоната натрия, 0,0466 или 0,0502 г хлорида калия и сукралозу.
Кроме того изобретение представляет водный раствор следующих компонентов в следующих концентрациях:
(a) 70-130 г/л ПЭГ, имеющего среднюю молекулярную массу от 2500 до 4500;
(b) 1,6-4,0 г/л хлорида натрия;
(c) 0,2-0,6 г/л хлорида калия;
(б) 0,6-2,2 г/л бикарбоната натрия;
(е) необязательный консервант;
(ί) вкусовая добавка, выбранная из апельсинового сока и тропических фруктов; и (д) необязательный подсластитель.
Обнаружено, что раствор имеет особенно приемлемый вкус. Вкусовая добавка, выбранная из вкусовых добавок апельсиновый сок и тропические фрукты, присутствует на уровне от 0,2 до 2,0 г/л, например 0,2-1 г/л, особенно от 0,4 до 0,8 г/л, например 0,64 г/л. Раствор может содержать необязательный консервант (е) и необязательный подсластитель (д) типов, описанных в других разделах в данном контексте. Предпочтительно, когда концентрации компонентов (а)-(д) в данном растворе представляют собой количества, полученные после разведения вышеописанного концентрированного раствора, соответствующего изобретению, например концентрация компонента может составлять одну пятую концентрации, описанной выше для данного компонента касательно концентрированного раствора, соответствующего изобретению. Раствор подходит для использования в качестве лекарственного средства, например, для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, и представлен также способ лечения данных
- 16 025112 состояний. Указанные компоненты могут быть представлены в форме, предназначенной для объединения с водой с получением данного раствора. Например, компоненты могут быть представлены в виде концентрированного раствора в воде или в виде сухого порошка. Сухой порошок может быть представлен в саше, например, содержащем унифицированную дозу. Например, саше может содержать 13,1250 г Масгодо1 (полиэтиленгликоль) 3350, 0,3507 г хлорида натрия, 0,1785 г бикарбоната натрия, 0,0466 или 0,0502 г хлорида калия и вкусовую добавку, выбранную из апельсинового сока и тропических фруктов.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют изобретение. Все растворы в примерах содержат компоненты, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Общие компоненты растворов в примерах
| Компонент | Количество/г |
| ПЭГ 3350 | 13,1250 |
| Хлорид натрия | 0,3507 |
| Хлорид калия | 0,0466* |
| Бикарбонат натрия | 0,1785 |
| Ацесульфам К | 0,0100** |
| Необязательный | Как указано |
| Консервант | |
| Необязательная | Как указано |
| вкусовая добавка | |
| Необязательный | Как указано |
| дополнительный | |
| подсластитель | |
| Вода | Как указано |
* Другое количество используют в растворе 1В.
** Отсутствует в растворе 1В.
Примеры 1-3. Микробиологическое тестирование растворов.
В каждом из последующих примеров 1-3 микробиологическое тестирование осуществляют следующим образом.
Микробиологическое состояние образцов определяют в соответствии с разделом 2.6 12 Европейской Фармакопеи (ЕР) 5.6 МютоЬю1одюа1 Ехат1пайоп οί Νοπ-δΐβτίΐβ Ргспис15 (То1а1 ^аЬ1е АетоЫс Соип1) (Микробиологическое исследование нестерильных продуктов (Общее число жизнеспособных аэробных организмов)). Во всех случаях в примерах 1-3 в образцах не удается выявить никаких микробных загрязнений, из чего делают заключение, что они имеют нормальный внешний вид и микробиологическое состояние при содержании меньше 10 колониеобразующих единиц/г (КОЭ/г). В некоторых, но не во всех случаях измеряют рН образца. Измерения рН можно осуществить с помощью рН-метра Наппа 1п81гитей8 рН ер с компенсацией температуры. В ряде случаев рН образца подводят перед началом тестирования (как указано).
Протокол теста на микробное заражение.
Пять порций каждого образца по 20 г переносят в стерильные стеклянные бутылки и инокулируют отдельно 0,2 мл культуры тестируемого вида, как детально описано ниже. Используемые тестируемые виды включают следующие, показанные в табл. 2, которые приводят в таблице с сокращениями, используемыми в дальнейшем.
- 17 025112
Таблица 2
| Вид | Сокращение |
| Рзеис1отопаз аегид!поза | Р |
| ЕзсИепсЫа соН | Е |
| 31арбу1ососсиз аигеиз | 5 |
| СапсПОа а1Ысапз | С |
| Азрегд|Пиз гпдег | А |
Инокулированные порции образцов перемешивают с помощью стерильных инструментов и хранят при комнатной температуре. Затем следует протокол теста заражения ЕР 1999. В нижеприведенных таблицах результатов исходный уровень инокулюма (в КОЭ/г) приводят в первой колонке и количества присутствующих КОЭ/г через 14 и 28 дней приводят в последующих колонках. Для Саиб1ба а1Ысаи8 и АкрегдШик шдег в таблицах приводят Коэффициент. Данный коэффициент представляет кратное число, на которое сокращают числа КОЭ/г относительно исходного уровня инокулюма через 14 дней. Критерии прохождения по ЕР показывают в табл. 3, как приводят в табл. 5.1.3-.3 Ога1 ргерагайоиз ίη (Не Еигореап РНагтасорое1а (Пероральные препараты в Европейской фармакопее) (ЕР) 6.0, Раздел 5.1.3 ЕГПсасу οί апйтюгоЫа1 ргекегуайоп (Эффективность предохранения от микробов).
Таблица 3
| Тестируемые виды | Падение 1_од от исходного значения | |
| 14 дней | 28 дней | |
| Бактерии | 3 | ПО |
| Дрожжи/Плесневые грибы | 1 | ПО |
ПО = повышение отсутствует.
Пример 1. Микробиологическое тестирование раствора, не содержащего консервант.
Получают растворы 1А и 1В, содержащие компоненты в количествах, показанных в табл. 1 (за исключением раствора 1В, в котором отсутствует ацесульфам К и количество хлорида калия составляет 0,0502 г), вместе с компонентами, представленными в табл. 4, на 32,5 мл (в каждом случае получают 1 л раствора, содержащего общую массу твердых веществ 424,95 г в случае 1А и 421,68 г твердых веществ в случае 1В).
Таблица 4
| Дополнительный | Раствор 1А (г на 32,5 | Раствор 1В (г на 32,5 |
| компонент | мл) | мл) |
| Вкусовая добавка | 0,1000 | - |
| лимон-лайм | ||
| Вода | До 32,5 мл | До 32,5 мл |
| Измеренное | 8,8 | 8,8 |
| значение рН |
Вкусовая добавка лимон-лайм представляет собой вкусовую добавку в порошке МОУ1СОЬ, производимом для продажи в Соединенном Королевстве фирмой №гдше ЫпЩеб (СНарНп Ноике, \У1бе\уа1ег Р1асе, МоогЬа11 Коаб, Натейе1б, ИхЬйбде, М1бб1екех ИВ9 6Ν8, ИпНеб Кшдбот). Растворы 1А и 1В легче всего получить путем растворения коммерчески доступного порошка МОУ1СОЬ с вкусовой добавкой лимон-лайм и порошка МОУ1СОЬ РЬАШ (т.е. без вкусовой добавки) соответственно. Данные растворы можно получить путем растворения коммерчески доступных саше в воде объемом до 650 мл.
- 18 025112
Таблица 5
Т ест-результаты
| Тест-вид и исходный уровень инокулюма (КОЭ/г) | Раствор 1А КОЭ/г через: | Раствор 1В КОЭ/г через: | ||
| 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | |
| Р: 1ЧСТС 12924 3,3 X 107 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ΝΟΤΟ 12923 1,1 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 5: ΝΟΤΟ 10788 1,6 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| С: ΝΟΡΡ 3179 1,0 х 10® | 6,1 X 104 | 7,3 х 103 | 3,8 х 10® | 2,9 х 10® |
| А: ΝΟΡΡ 2275 1,4 х 10® | 4,0 х 104 | 9,0 х 103 | 8,0 х 104 | 1,3 х 104 |
| Коэффициент С. аПэюапз 14й | 16 | 2,6 | ||
| Коэффициент А. гпдег 14й | 3,5 | 1,75 |
В растворе 1В не достигают требуемого 1од снижения (снижения логарифмических единиц) для дрожжей. В растворе 1А не достигают требуемого 1од снижения ни для дрожжей, ни для плесневых грибов. Соответственно, обнаружено, что растворы без какого-либо консерванта не подходят для использования в качестве концентратов для получения пероральных лекарственных средств.
Пример 2. Микробиологическое тестирование растворов, включающих консервант.
Получают растворы 2А-2Ц. Каждый из растворов содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 6а и 6Ь.
Пропилпарабен натрий (пропил 4-гидроксибензоат натрий) доступен под торговым названием 1ксадиатй Р§. Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%) доступна под торговым названием 1ксадиатй МЕВ. Феноксиэтанол доступен под торговым названием 1ксадиатй РЕ. Метилпарабен доступен под торговым названием 1ксадиатй М. Этилпарабен доступен под торговым названием 1ксадиагй Е. Пропилпарабен доступен под торговым названием 1ксадиатй Р. Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и феноксиэтанола (73%) доступна под торговым названием 1ксадиатй МЕР. Все из данных продуктов 1ксадиагй доступны в фирме 1§СА ИК Ий (№пе МПе Ροίηΐ 1пПик1па1 Ек1а1е. Сгокккеук, №\\рог1. ΝΡ11 7ΗΖ, ИК). Смесь метилпарабена (15%), этилпарабена (10%) и феноксиэтанола (75%) доступна в фирме 8. В1аск ИП (Еохйо1ек Викшекк Рагк, 1оЬп Та1е РоаП, Нетйогй, НеПк, §013 7ΥΗ, ИпФей Кшдйот) под торговым названием Рата1ехт В§В.
В табл. 6а и 6Ь вкусовая добавка ТЕ означает Тропические фрукты и вкусовая добавка ОГ' означает Апельсиновый Сок. Они доступны в фирме Еитетсй ИК Ый. (Науек Коай, 8ои1Ьа11, М1йй1екех ИВ2 5ΝΝ). Суммарные результаты теста на эффективность консервантов (только С.а1Ысапк и А.тдег) показывают в табл. 6а и 6Ь. Детали показывают в табл. 7-11Ь.
- 19 025112
Таблица 6а
| Компонент | 2А | 2В | 2С | 2ϋ | 2Е | 2Р | 20 | 2Н |
| Вкусовая добавка | Отсутствует | Отсутствует | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР |
| Сукралоза | Отсутствует | Отсутствует | 0,0150 г | 0,0150 г | 0,0150 г | 0,0150 г | 0,0150 г | 0,0150 г |
| Пропилпарабен натрий (пропил 4- гидроксибензоат натрий) | 0,05% [0,01625 г) | 0,1% [0,0325 г] | ||||||
| Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%) | 0,3% [0,075 г] | 0,5% [0,125 г] | 0,7% [0,175 г] | |||||
| Феноксиэтанол | 0,7% [0,175 г] | |||||||
| Метилпарабен (в виде натриевой соли) | 0,15% [0,0375 г] | |||||||
| Этилпарабен (в виде натриевой соли) | 0,10% [0,025 г] | |||||||
| Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и феноксиэтанола (73%) | 0,5% [0,125 г] | |||||||
| Вода | до 32,5 мл | до 32,5 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл |
| рН | 8,8* | 8,8* | 8,8 | 8,8 | 8,7 | 7,0** | 7,0“ | 8,7 |
| Коэффициент С. а1Ьюапз 146 | 10 | 39 | 1800 | 1500 | 2200 | 33000 | 26000 | >105 |
| Коэффициент А.Фдег 146 | 1,4 | 2,0 | 330 | 100 | 440 | 2,0 | 9,2 | 91 |
| Протокол прохождения ЕР | Проходит | Проходит | Проходит | Проходит | ||||
| Таблица Νο | 7 | 7 | 8 | 8 | 8 | 9 | 9 | 10 |
* Подводят до 8,8 с помощью НС1.
** Подводят до 7,0 с помощью лимонной кислоты.
Растворы 2А и 2В получают в 11 партиях, растворы 2С, 2Ό, 2Е и 2Н получают в партиях по 500 мл и растворы 2Р и 20 получают в партиях по 200 мл.
- 20 025112
Таблица 6Ь
| Компонент | 21 | 23 | 2К | 21_ | 2М | 2Ν | 2Р | 20 |
| Вкусовая добавка | 0,0375 г ТР | 0,0375 г ТР | 0,0800 г ОЗ | 0,0800 г ОЗ | 0,0800 г Οϋ | 0,0800 г Οΰ | 0,0800 г си | 0,0800 г Οϋ |
| Сукралоаа | 0,0150 г | 0,0150 г | 0,003 г | 0,003 г | 0,003 г | 0,003 г | 0,003 г | 0,003 г |
| Метилпарабен | 0,18% [0,045 г] | 0,225% [0,05625 г] | 0,0675% [0,0169 г] | 0,0675% [0,0169 г] | ||||
| Пропилпарабен | 0,02% [0,005 г] | 0,025% [0,00625 г] | ||||||
| Этилпарабен | 0,0338% [0,0084 г] | 0,0338% [0,0084 г] | ||||||
| Бензиновый спирт | 0,1825% [0,0456 г] | 0,2163% [0,05406 г] | ||||||
| Пропиленгликоль | 3,75 г | 3,75 г | ||||||
| Смесь метилпарабена (15%), этилпарабена (10%) и феноксиэтанола (75%) | 0,5% [0,125 г] | 0,8% [0,200 г] | ||||||
| Вода | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл |
| 8,3 | 8,5 | |||||||
| Коэффициент О. а1Ь1сапз 146 | >105 | >105 | >106 | >105 | >105 | >105 | >105 | >105 |
| Коэффициент А. гндег 146 | 14 | 25 | >105 | >105 Вторичный рост через 28 дней | 3,0 | 3,8 | 2,6 | 5,3 |
| Протокол прохождения ЕР Рго1осо1 | Проходит | Проходит | ||||||
| Таблица Νο | 10 | 10 | 11а | 11а | 11а | 11Ь | 11Ь | 11Ь |
Растворы 21 и 21 получают в партиях по 500 мл. Растворы 2К, 2Ь, 2М, 2Ν, 2Р и 20 получают в партиях по 250 мл.
- 21 025112
Проведение теста II.
Таблица 7
Результаты теста
| Тест-вид и исходный уровень | Раствор 2А КОЭ/г через: | Раствор 2В КОЭ/г через: | ||
| инокулюма (КОЭ/г) | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней |
| Р: ΝΟΤΟ 12924 4,7 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ΝΟΤΟ 12923 2,7 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 5: ΝΟΤΟ 10788 3,3 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| С: ΝΟΡΕ 3179 1,4 х 10® | 1,4 х 105 | 1,3 х 105 | 3,6 х 104 | 3,5 х 104 |
| А: ΝΟΡΡ 2275 4,0 х 10® | 2,8 х 105 | 3,0 х 105 | 2,0 х 105 | 2,0 х 105 |
- 22 025112
Проведение теста ΙΙΙ.
Таблица 8
Результаты теста
| Тест-вид и исходный уровень инокулюма (КОЭ/г) | Раствор 2С КОЭ/г через: | Раствор 2Э КОЭ/г через: | Раствор 2Е КОЭ/г через: | |||
| 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | |
| Ρ: ΝΟΤΟ 12924 3,8 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ΝΟΤΟ 12923 6,0 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 5: ΝΟΤΟ 10788 4,2 х 10® | 50 | <10 | 1,1 х 102 | <10 | <10 | <10 |
| С: ΝΟΡΕ 3179 3,5 х 105 | 1,9х 102 | <10 | 2,4 х 102 | <10 | 1,6 х 102 | <10 |
| Α: ΝΟΡΡ 2275 4,0 х 105 | 1,2 х 103 | 10 | 4,0 х 103 | 30 | 9,0 х 102 | <10 |
- 23 025112
Проведение теста IV.
Таблица 9
Результаты теста
| Тест-вид и исходный уровень | Раствор 2Р КОЭ/г через: | Раствор 2(3 КОЭ/г через: | ||
| инокулюма (КОЭ/г) | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней |
| Р: АТСС 9027 1,9 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 3: АТСС 6538 1,5 х 10® | 2,5 х 103 | <10 | 6,8 х 105 | 5,0 х 102 |
| С: ΝΟΤΟ ΝΟΡΡ 3179 1,3 х 106 | 40 | <10 | 50 | <10 |
| А: АТСС 16404 3,5 х 105 | 1,8 х 105 | 4,1 х 104 | 3,8 х 104 | 3,2 х 102 |
Проведение теста V.
Таблица 10
Результаты теста
| Тест-вид и | Раствор 2Н КОЭ/г | Раствор 2Ι КОЭ/г | Раствор 23 КОЭ/г | |||
| ИСХОДНЫЙ уровень | через: | через: | через: | |||
| инокулюма (КОЭ/г) | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней |
| Р: МСТС 12924 7,3 х 107 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ЫСТС 12923 4,3 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 5: ΝΟΤΟ 10788 4,3 х 10® | <10 | <10 | 1,3 х 104 | <10 | 3,9 х 102 | <10 |
| С: ΝΟΡΡ 3179 6,6 х 10® | <10 | <10 | 20 | <10 | <10 | <10 |
| Α: ΝΟΡΡ 2275 1,0 х 10® | 1,1 х 103 | <10 | 7,0 х 103 | 4,1 х 103 | 4,0 х 103 | 2,2 х Ю2 |
- 24 025112
Проведение теста VI.
Таблица11а
Результаты теста
| Тест-вид и | Раствор 2К КОЭ/г | Раствор 2Ь КОЭ/г | Раствор 2М КОЭ/г | |||
| ИСХОДНЫЙ уровень | через: | через: | через: | |||
| инокулюма (КОЭ/г) | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней |
| Р: ΝΟΤΟ 12924 3,2 х 10е | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ΝΟΤΟ 12923 4,0 х 106 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| δ: ΝΟΤΟ 10788 1,4 х 106 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| С: ΝΟΡΡ 3179 3,2 х 10е | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| А: ΝΟΡΡ 2275 1,0 х 106 | <10 | <10 | <10 | 40 | 3,3 х 10ь | 2,1 х 104 |
Таблица 11Ь
Результаты теста
| Тест-вид и исходный уровень инокулюма (КОЭ/г) | Раствор 2Ν КОЭ/г через: | Раствор 2Р КОЭ/г через: | Раствор 20 КОЭ/г через: | |||
| 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | |
| Ρ: ΝΟΤΟ 12924 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 3,2 х 10е | ||||||
| Ε: ΝΟΤΟ 12923 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 4,0 х Ю6 | ||||||
| 8: ΝΟΤΟ 10788 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 1,4 х 10е | ||||||
| С: ΝΟΡΡ3179 | <10 | <10 | 20 | <10 | <10 | <10 |
| 3,2 х 106 | ||||||
| А: ΝΟΡΡ 2275 1,0 | 2,6 х 105 | 2,2 х | 3,8 х | 4,0 х | 1,9 х 105 | 20 |
| х 106 | 104 | 105 | 104 |
Из результатов, приведенных в табл. 7-11 (суммированных в табл. 6), видно, что с большинством консервантов достигают снижения количества жизнеспособных микроорганизмов в анализах. Видно, что комбинация смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта особенно эффективна в отноше- 25 025112 нии плесневых грибов (А.тдег).
В растворах 2А, 2В, 2М, 2Ν, 2Р и 20 не достигают требуемого 1од снижения для плесневых грибов (А.тдег), проходящего критерии Европейской Фармакопеи, хотя наблюдают снижение количества жизнеспособных микроорганизмов. В растворе 2Р не достигают требуемого 1од снижения для бактерий (З.аигеик) или плесневых грибов (А.тдег) в точке времени 14 день. Аналогично, в растворе 2С не достигают требуемого 1од снижения для бактерий (З.аигеик) или плесневых грибов (А.тдег) в точке времени 14 день. В растворе 21 также не удается достигнуть требуемого 1од снижения для бактерии З.аигеик. В растворе 2Ь наблюдают вторичный рост А.тдег.
Соответственно, хотя в растворах 2А, 2В, 2Р, 20, 21, 2Ρ-2Ν, 2Р и 20 показывают уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов в отношении каждого организма, обнаружено, что у перорального фармацевтического препарата отсутствует достаточная защита от них при использовании с тестируемым уровнем консерванта.
В растворах 2С-2Е, 2Н, 21 и 2К достигают требуемого 1од снижения для бактерий, дрожжей и плесневых грибов. Соответственно, показано, что растворы подходят для перорального фармацевтического применения.
Пример 3. Микробиологическое тестирование растворов, включающих консервирующую смесь метилпарабена, этилпарабена и бензилового спирта.
Получают растворы 3Λ-3Ό. Каждый раствор содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 12.
Таблица 12
| Компонент | ЗА | ЗВ | ЗС | 3ϋ |
| Вкусовая добавка | 0,0800 г | 0,0800 г | 0,0800 г | 0,0800 г |
| си | Ού | Οϋ | СМ | |
| Сукралоза | 0,0030 г | 0,0030 г | 0,0030 г | 0,0030 г |
| Смесь метилпарабена | 0,1% | 0,15% | 0,2% | 0,25% |
| (18%), этилпарабена (9%) | [0,025 г] | [0,0375 г] | [0,050 г] | [0,0625 г] |
| и бензилового спирта (73%) | ||||
| Вода | до 25 мл | До 25 мл | до 25 мл | до 25 мл |
| Коэффициенте. а1Ьюапз | 2000 | 4100 | 2200 | 2700 |
| 140 | ||||
| Коэффициент А. глдег 146 | 8,5 | 5,7 | 8,5 | 11 |
| Протокол прохождения ЕР | - | - | - | Проходит |
| Таблица Νσ | 13а | 13а | 13Ь | 13Ь |
В табл. 12 вкусовая добавка ОГ' представляет собой вкусовую добавку Апельсиновый сок, доступную в фирме РптетсЬ ИК ЬЙ. (Науек РоаФ Зои1На11. Мййекех ИВ2 5ΝΝ).
Растворы 3А-3О получают в виде партий по 200 мл.
- 26 025112
Проведение теста VII.
Таблица 13а
Результаты теста
Получают растворы 3Е-3О. Каждый раствор содержит компоненты, показанные в табл. 1, вместе с индивидуальными компонентами, показанными в табл. 14.
Таблица 14
| Компонент | ЗЕ (Сравнительный Пример) | ЗР | зе |
| Вкусовая добавка | 0,0800 г ТР | 0,0800 г ТР | 0,0800 г ТР |
| Сукралоза | 0,0030 г | 0,0030 г | 0,0030 г |
| Смесь метилпарабена | Отсутствует | 0,30% | 0,35% |
| (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%) | [0,075 г] | [0,0875 г] | |
| Вода | до 25 мл | до 25 мл | до 25 мл |
| Коэффициенте. а1Ьюап5 146 | 2500 | 1900 | 700 |
| Коэффициент А. П1дег 146 | 7 | 25 | 29 |
| Протокол прохождения ЕР | - | Проходит | Проходит |
| Таблица Νο | 15 | 15 | 15 |
В табл. 14 вкусовая добавка ТР представляет собой добавку Тропические фрукты, доступную в фирме РитешсН иК ИЛ. (Науез КоаЛ, 8ои1йа11, М1ЛЛ1езех ϋΒ2 5ΝΝ).
Каждый из растворов 3Е-3О получают в виде партий по 500 мл путем добавления консерванта к 500 мл исходного раствора других компонентов, причем исходный раствор получают в объеме 2 л.
- 27 025112
Проведение теста VIII.
Таблица 15
Результаты теста
| Тест-вид и исходный уровень инокулюма (КОЭ/г) | Раствор ЗЕ КОЭ/г через: | Раствор ЗР КОЭ/г через: | Раствор ЗС КОЭ/г через: | |||
| 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | 14 дней | 28 дней | |
| Р: ЫСТС 12924 2,2 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| Е: ΝΟΤΟ 12923 2,0 х 10® | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| 5: ЫСТС 10788 1,0 х 10е | 1,0 х 102 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| С: ΝΟΡΡ3179 2,8 х 10е | 1,1 х 103 | 30 | 1,5 х 103 | 30 | 4,0 х 103 | 10 |
| Α: ΝΘΡΡ 2275 3,5 х 10® | 5,0 х 10® | 9,0 х 104 | 1,4 х 10® | 6,0 х 104 | 1,2 х 10е | 8,0 х 104 |
В растворах 3А-3С не достигнуто необходимое 1од снижение для плесневых грибов (А.тдег) при уровнях консерванта 0,1, 0,15 и 0,2%. В растворе 3Ό с уровнем консерванта 0,25% достигнуто необходимое 1од снижение в отношении всех тестируемых видов. Соответственно, показано, что раствор 3Ό подходит для фармацевтического применения.
- 28 025112
Пример 4. Растворы, соответствующие изобретению.
Получают растворы 4А, 4В. Растворы содержат компоненты, показанные в табл. 16.
Таблица 16
Композиция растворов
| Компонент | 4А Количество, г | 4В Количество, г |
| ПЭГ 3350 | 262,500 | 262,500 |
| Хлорид натрия | 7,014 | 7,014 |
| Хлорид калия | 0,932 | 0,932 |
| Бикарбонат натрия | 3,570 | 3,570 |
| Ацесульфам К | 0,200 | 0,200 |
| Сукралоза | 0,060 | 0,060 |
| Смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%) | 1,250 | 1,750 |
| Вкусовая добавка Апельсиновый сок | 1,600 | Отсутствует |
| Вкусовая добавка Тропические фрукты | Отсутствует | 1,600 |
| Вода | до 500 мл | до 500 мл |
В растворах с компонентами 4А и 4В, показанных в табл. 16, достигнуто необходимое 1од снижение в отношении всех тестируемых видов (Рке^отоиак аегидшока, ЕксйепсЫа сой, 81арйу1ососси8 аигеик, ί'.’;·ιηάίά;·ι а1Ысаи5 и ЛкрегдШик шдег), как требуется в Европейской Фармакопее, как описано выше. Соответственно, показано, что растворы 4А и 4В подходят для перорального фармацевтического применения.
Пример 5. Контейнер, содержащий раствор, соответствующий изобретению.
Бутылка 5а: Бутылка из полиэтилентерефталата (РЕТ) объемом 500 мл содержит 500 мл раствора 4А, описанного в примере 4. Предложена бутылка с крышкой, пригодной для повторного закрывания, и чашкой, которая надета на отверстие бутылки и плотно охватывает его. Чашка подходит для отмеривания дозы лечебного средства объемом 25 мл. Бутылка представлена в картонной упаковке с инструкциями по применению. Инструкции включают информацию о том, что следует отмерить 25 мл раствора и развести 100 мл воды для получения лечебной дозы 125 мл.
Из аналогичных бутылок бутылка 5Ь содержит 500 мл раствора 4В, описанного выше в примере 4, бутылка 5с представляет собой бутылку из полиэтилентерефталата (РЕТ) объемом 250 мл, содержащую 250 мл раствора 4А, и бутылка 5ά представляет собой бутылку из полиэтилентерефталата (РЕТ) объемом 250 мл, содержащую 250 мл раствора 4В, описанного в примере 4.
Бутылки 5е, 5ί, 5д и 51ι такие же, как бутылки 5а, 5Ь, 5с и 5ά, соответственно, но с чашкой, которая подходит для отмеривания объема дозы лечебного средства 12,5 мл и инструкциями, которые включают информацию о том, что следует отмерить 12,5 мл раствора и развести 50 мл воды для получения дозы лечебного средства 62,5 мл.
Claims (37)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Водный раствор для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, содержащий следующие компоненты, г/л:полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: Νχ(70-130);хлорид натрия: Νχ(1,6-4,0);хлорид калия: Νχ(0,2-0,6);бикарбонат натрия: Νχ(0,6-2,2);консервант: Νχ(0,3-1,4), где Ν составляет от 2 до 8, а консервант содержит метилпарабен, этилпарабен и бензиловый спирт.
- 2. Раствор по п.1, который дополнительно содержит вкусовую добавку.
- 3. Раствор по п.1, который дополнительно содержит подсластитель.
- 4. Раствор по п.2 или 3, который содержит Νχ(0,02-0,2) г/л подсластителя и/или Νχ(0,2-2) г/л вкусовой добавки.
- 5. Раствор по п.4, в котором подсластитель содержит по меньшей мере один ацесульфам К и сукралозу.
- 6. Раствор по п.4 или 5, в котором вкусовая добавка является вкусовой добавкой на основе апельсинового сока или тропических фруктов.
- 7. Раствор по любому из пп.2-6, в котором полиэтиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, бикарбонат натрия, консервант, вкусовая добавка и подсластитель полностью растворены.
- 8. Раствор по п.1, который содержит следующие компоненты, г/л: полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: 350-600; хлорид натрия: 8,0-20,0;хлорид калия: 1,0-3,0; бикарбонат натрия: 3,0-11,0; консервант: 1,5-7,0.
- 9. Раствор по п.8, который дополнительно содержит вкусовую добавку.
- 10. Раствор по п.8, который дополнительно содержит подсластитель.
- 11. Раствор по п.9 или 10, который содержит 0,1-1,0 г/л подсластителя и/или 1,0-10,0 г/л вкусовой добавки.
- 12. Раствор по п.11, в котором подсластитель содержит по меньшей мере один ацесульфам К и сукралозу.
- 13. Раствор по п.11 или 12, в котором вкусовая добавка является вкусовой добавкой на основе апельсинового сока или тропических фруктов.
- 14. Раствор по любому из пп.1-3 или 8-10, который содержит следующие компоненты, г/л: полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 2500 до 4500: 525;хлорид натрия: 14,028; хлорид калия: 1,864; бикарбонат натрия: 7,140; консервант: 2,5 или 3,5.
- 15. Раствор по п.14, который дополнительно содержит вкусовую добавку.
- 16. Раствор по п.14, который дополнительно содержит подсластитель.
- 17. Раствор по любому пп.14-16, который содержит следующие компоненты, г/л: вкусовая добавка: 3,2;подсластитель: 0,52.
- 18. Раствор по любому пп.14-16, который содержит следующие компоненты, г/л: вкусовая добавка: 3,2;подсластитель: 0,52.
- 19. Раствор по любому из пп.1-18, который свободен от любого добавленного сульфатного компонента.
- 20. Раствор по любому из пп.1-19, в котором консервант является активным и/или не разлагается в течение времени при щелочном рН.
- 21. Раствор по любому из пп.1-20, который содержит следующие компоненты, г/л: полиэтиленгликоль с молекулярной массой 3350: 13,1250;хлорид натрия: 0,3507; хлорид калия: 0,0466; бикарбонат натрия: 0,1785; ацесульфам К: 0,0100;смесь метилпарабена (18%), этилпарабена (9%) и бензилового спирта (73%): 0,0625; вкусовая добавка на основе апельсинового сока: 0,0800; сукралоза: 0,0030;- 30 025112 вода: до 25 мл раствора.
- 22. Раствор по любому из пп.1-21, который содержит дополнительное количество воды в объеме, рассчитанном по формуле (Ν-1)χν, где V представляет собой объем раствора до добавления воды.
- 23. Контейнер, содержащий раствор по любому из пп.1-21.
- 24. Контейнер по п.23, в котором объем раствора выбран из группы объемов, включающей 25, 100, 150, 250 или 500 мл раствора.
- 25. Контейнер по п.23 или 24, который содержит следующие компоненты, г: полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 3350: χχ262,50; хлорид натрия: χχ7,014;хлорид калия: χχ0,932; бикарбонат натрия: хχ3,570; консервант: χχ1,25 или 1,75; вода: до χχ500 мл, где χ составляет 0,5-2,0.
- 26. Контейнер по п.25, который дополнительно содержит вкусовую добавку в количестве χχ количество вкусовой добавки.
- 27. Контейнер по п.25, который дополнительно содержит подсластитель в количестве χχколичество подсластителя.
- 28. Контейнер по любому из пп.25-27, в котором х составляет 0,5
- 29. Контейнер по любому из пп.25-27, в котором х составляет 1,0.
- 30. Набор, содержащий контейнер по любому из пп.23-29 и инструкцию по применению.
- 31. Набор по п.30, в котором инструкция по применению содержит рекомендации пользователю о разведении заданного объема раствора заданным объемом воды.
- 32. Набор, содержащий контейнер по любому из пп.23-29, или набор по п.30 или 31 и приспособление для замера определенного объема раствора.
- 33. Способ получения водного раствора по любому из пп.1-21, включающий разведение компонентов раствора с водой.
- 34. Способ получения раствора для лечения констипации или уплотнения фекальных масс, включающий объединение раствора по любому из пп.1-21 с водой.
- 35. Применение раствора по п.22 в качестве лекарственного средства для лечения констипации или уплотнения фекальных масс.
- 36. Применение раствора по п.35 для лечения констипации или уплотнения фекальных масс.
- 37. Способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс, включающий пероральное введение пациенту раствора по п.22.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0913295.2A GB0913295D0 (en) | 2009-07-30 | 2009-07-30 | Improvements in and relating to pharmaceutical compositions |
| PCT/GB2010/001455 WO2011012866A1 (en) | 2009-07-30 | 2010-07-30 | Solutions comprising polyethylene glycol and electrolytes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200220A1 EA201200220A1 (ru) | 2012-06-29 |
| EA025112B1 true EA025112B1 (ru) | 2016-11-30 |
Family
ID=41067102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200220A EA025112B1 (ru) | 2009-07-30 | 2010-07-30 | Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120135090A1 (ru) |
| EP (1) | EP2459218B1 (ru) |
| JP (1) | JP5708943B2 (ru) |
| KR (1) | KR101868834B1 (ru) |
| CN (2) | CN102548580A (ru) |
| AR (2) | AR077347A1 (ru) |
| AT (1) | AT12341U1 (ru) |
| AU (1) | AU2010277354B2 (ru) |
| BE (1) | BE1019753A5 (ru) |
| BR (1) | BR112012001899B8 (ru) |
| CA (1) | CA2769247C (ru) |
| CY (1) | CY1122081T1 (ru) |
| DK (1) | DK2459218T3 (ru) |
| EA (1) | EA025112B1 (ru) |
| ES (1) | ES2388095B1 (ru) |
| FR (1) | FR2948569B3 (ru) |
| GB (3) | GB0913295D0 (ru) |
| HK (1) | HK1150430A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20191465T1 (ru) |
| HU (1) | HUE046705T2 (ru) |
| IT (1) | IT1402374B1 (ru) |
| LT (1) | LT2459218T (ru) |
| MX (1) | MX337114B (ru) |
| NL (1) | NL2005176C2 (ru) |
| NZ (1) | NZ597822A (ru) |
| PL (1) | PL2459218T3 (ru) |
| PT (1) | PT2459218T (ru) |
| RS (1) | RS59294B1 (ru) |
| SI (1) | SI2459218T1 (ru) |
| TW (1) | TWI478716B (ru) |
| WO (1) | WO2011012866A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201200661B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2862566B1 (en) * | 2011-01-31 | 2022-03-09 | Norgine Healthcare B.V. | Improvements in and relating to compositions |
| GB201200637D0 (en) | 2012-01-13 | 2012-02-29 | Norgine Bv | Improvements in and relating to compositions |
| TWI535461B (zh) | 2011-03-11 | 2016-06-01 | 諾金私人有限公司 | 結腸清潔溶液、用於製備該溶液之組成物、包含該組成物或溶液之套組、與製備該溶液之方法 |
| CN102600201B (zh) * | 2012-02-07 | 2014-07-16 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 用于通便和清肠的药物组合物及其制备方法 |
| US20140065076A1 (en) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Container with concentrated substance and method of using the same |
| HUE043605T2 (hu) | 2012-09-11 | 2019-08-28 | Norgine Bv | PEG-et és aszkorbátot tartalmazó kompozíciók |
| ES2764462T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-06-03 | Braintree Laboratories Inc | Comprimidos de composición farmacéutica oral de uso dual de sales de sulfato y métodos de uso de los mismos |
| CN112494511A (zh) * | 2020-12-06 | 2021-03-16 | 天津康哲医药科技发展有限公司 | 一种聚乙二醇钠钾口服药物制剂的制备 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037292A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
| WO2005049049A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Braintree Laboratories, Inc. | Therapeutic peg solution concentrate |
| WO2006122104A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol colonic purgative composition |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987000754A1 (en) * | 1985-08-01 | 1987-02-12 | Braintree Laboratories, Inc. | Low-sodium laxative and lavage formulation |
| JP2596764B2 (ja) | 1987-11-18 | 1997-04-02 | ルセル森下株式会社 | 腸管洗浄液剤 |
| US5378470A (en) | 1989-07-25 | 1995-01-03 | Henning Berlin Gmbh | Rectally administered pharmaceutical preparation |
| CA2149674A1 (en) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Gregory Charles Williams | Pharmaceutical compositions for use in gastrointestinal washes |
| RU2111741C1 (ru) * | 1994-10-27 | 1998-05-27 | Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации | Вещество для общего промывания желудочно-кишечного тракта |
| US5710183A (en) | 1995-07-14 | 1998-01-20 | Halow; George M. | Laxative/antidiarrheal composition comprising polyethylene glycol and fiber bulking agent |
| US6162464A (en) | 1997-03-31 | 2000-12-19 | Inkine Pharmaceutical, Inc. | Non-aqueous colonic purgative formulations |
| US6071523A (en) | 1998-06-03 | 2000-06-06 | Taro Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Spill resistant pharmaceutical compositions in semi-solid form |
| US6048901A (en) | 1999-04-20 | 2000-04-11 | Braintree Laboratories, Inc. | Method of reducing intestinal gas, cramping and anorectal irritation |
| IL137275A0 (en) | 2000-07-12 | 2001-07-24 | Yosefus Azaria | Pharmaceutical composition for the treatment of anal fissures |
| WO2003037298A2 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bowel cleansing agent |
| US6946149B2 (en) | 2002-04-30 | 2005-09-20 | Braintree Laboratories, Inc. | Salt solution for colon cleansing |
| US7291324B2 (en) * | 2002-10-22 | 2007-11-06 | Braintree Laboratories Inc. | Method of bowel cleansing |
| US7332184B2 (en) | 2003-03-28 | 2008-02-19 | Queen's University At Kingston | Colonic cleansing composition and method |
| ATE419857T1 (de) | 2003-07-09 | 2009-01-15 | Braintree Lab | Verwendung von abführmittel zur behandlung des reizdarmsyndroms |
| GB0409104D0 (en) | 2004-04-23 | 2004-05-26 | Norgine Europe Bv | Compressed pharmaceutical compositions |
| US20070082061A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Nelson Ayala | Reduction of saltiness with sweeteners |
| DE102006001199A1 (de) | 2006-01-10 | 2007-07-12 | Medicoforum Gmbh | Fixe Kombination von Substanzen unter Beigabe von Entschäumern zum Einsatz als Darmspüllösung und/oder Laxans |
| ES2278537B1 (es) | 2006-01-30 | 2008-09-16 | Laboratorios Casen-Fleet, S.L. | Procedimiento de fabricacion de una solucion a base de polietilenglicol con electrolitos, producto obtenido y uso. |
| CN1850112B (zh) * | 2006-03-06 | 2011-06-29 | 北京圣永制药有限公司 | 聚乙二醇-电解质口服溶液 |
| WO2009036906A1 (de) | 2007-09-22 | 2009-03-26 | Bayer Consumer Care Ag | Zusammensetzung mit wirkstoffkombination aus einem laxans und einem entschäumer zur behandlung von obstipation |
| US8362083B2 (en) * | 2008-01-15 | 2013-01-29 | C.B. Fleet Company Inc. | Taste-masked docusate compositions |
-
2009
- 2009-07-30 GB GBGB0913295.2A patent/GB0913295D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-30 TW TW099125291A patent/TWI478716B/zh active
- 2010-07-30 SI SI201031928T patent/SI2459218T1/sl unknown
- 2010-07-30 DK DK10739973.5T patent/DK2459218T3/da active
- 2010-07-30 EP EP10739973.5A patent/EP2459218B1/en active Active
- 2010-07-30 NZ NZ597822A patent/NZ597822A/xx unknown
- 2010-07-30 AR ARP100102787A patent/AR077347A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-30 PL PL10739973T patent/PL2459218T3/pl unknown
- 2010-07-30 GB GB201012903A patent/GB2472324C/en active Active
- 2010-07-30 AT AT0075910U patent/AT12341U1/de not_active IP Right Cessation
- 2010-07-30 CA CA2769247A patent/CA2769247C/en active Active
- 2010-07-30 PT PT10739973T patent/PT2459218T/pt unknown
- 2010-07-30 GB GB1108383.9A patent/GB2478076B/en active Active
- 2010-07-30 US US13/387,791 patent/US20120135090A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-30 JP JP2012522244A patent/JP5708943B2/ja active Active
- 2010-07-30 IT ITMI2010A001436A patent/IT1402374B1/it active
- 2010-07-30 LT LTEP10739973.5T patent/LT2459218T/lt unknown
- 2010-07-30 HU HUE10739973A patent/HUE046705T2/hu unknown
- 2010-07-30 ES ES201090080A patent/ES2388095B1/es active Active
- 2010-07-30 RS RSP20191169 patent/RS59294B1/sr unknown
- 2010-07-30 FR FR1056333A patent/FR2948569B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 2010-07-30 CN CN2010800327206A patent/CN102548580A/zh active Pending
- 2010-07-30 BR BR112012001899A patent/BR112012001899B8/pt active IP Right Grant
- 2010-07-30 AU AU2010277354A patent/AU2010277354B2/en active Active
- 2010-07-30 CN CN201410088148.5A patent/CN103932979B/zh active Active
- 2010-07-30 BE BE2010/0471A patent/BE1019753A5/fr active
- 2010-07-30 MX MX2012001108A patent/MX337114B/es active IP Right Grant
- 2010-07-30 KR KR1020127005284A patent/KR101868834B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-30 WO PCT/GB2010/001455 patent/WO2011012866A1/en active Application Filing
- 2010-07-30 EA EA201200220A patent/EA025112B1/ru unknown
- 2010-07-30 NL NL2005176A patent/NL2005176C2/en active
-
2011
- 2011-05-16 HK HK11104772.3A patent/HK1150430A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-26 ZA ZA2012/00661A patent/ZA201200661B/en unknown
-
2014
- 2014-01-28 US US14/166,716 patent/US9468686B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-13 HR HRP20191465 patent/HRP20191465T1/hr unknown
- 2019-09-05 CY CY20191100931T patent/CY1122081T1/el unknown
- 2019-12-18 AR ARP190103730A patent/AR117718A2/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037292A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
| WO2005049049A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Braintree Laboratories, Inc. | Therapeutic peg solution concentrate |
| WO2006122104A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol colonic purgative composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA025112B1 (ru) | Водный раствор, способ его получения (варианты), контейнер, набор (варианты), лекарственное средство и способ лечения констипации или уплотнения фекальных масс | |
| EA025767B1 (ru) | Композиция, водный раствор, набор и способ очищения толстой кишки | |
| Saha et al. | Alcohol-based hand sanitizer–composition, proper use and precautions | |
| JP6498250B2 (ja) | 組成物の改良及び組成物関連 | |
| Hiom | Preservation of medicines and cosmetics | |
| AU2012213180A1 (en) | Improvements in and relating to compositions | |
| Lantink et al. | Raw Materials | |
| DE202010016398U1 (de) | Verbesserungen bei pharmazeutischen Zusammensetzungen und bezüglich pharmazeutischer Zusammensetzungen | |
| Hiom | 17 Preservation of Medicines and Cosmetics | |
| BRPI1015493A2 (pt) | Composições farmacêuticas estabilizadas para combater a formação de biofilmes |