DE102006001199A1

DE102006001199A1 - Fixe Kombination von Substanzen unter Beigabe von Entschäumern zum Einsatz als Darmspüllösung und/oder Laxans

Info

Publication number: DE102006001199A1
Application number: DE102006001199A
Authority: DE
Inventors: Hans-Jürgen Köhler; Uwe Dr. Albrecht
Original assignee: MEDICOFORUM GmbH
Current assignee: MEDICOFORUM GmbH
Priority date: 2006-01-10
Filing date: 2006-01-10
Publication date: 2007-07-12

Abstract

Technisches Problem der Erfindung DOLLAR A Aus Pulver mit Wasser vom Patienten herzustellende bzw. im Voraus hergestellte Zubereitungen mit Polyethylenglykol (PEG, Macrogol) und Elektrolyten sind zur Darmreinigung seit 2 Dekaden bekannt. Als Laxans werden diese Produkte in geringer Menge verwendet. Grundlage ist die 1990 beschriebene Golytely-RSS-Lösung. Häufig kommt es bei Anwendung dieser Lösungen zu schweren Blähungen und zur Blasenbildung bei der Koloskopie. DOLLAR A Lösung des Problems DOLLAR A Ein Lösungsweg besteht in der Herstellung eines Pulvers zur Herstellung einer Lösung (kalkuliert zur Lösung in je einem halben Liter Wasser) mit Polyethylenglykol 3350 (52,5 g), Natriumhydrogencarbonat (0,715 g), Natriumchlorid (1,40 g) Kaliumchlorid (0,185 g) jeweils mit Abweichung von +-10% und Zusatz von synthetischen Süßmitteln, Aromastoffen, Dimeticon/Simethicon bzw. anderen Entschäumern aus dieser Stoffgruppe. Es wird eine fixe Zusammensetzung einer oral einzunehmenden Trinklösung hergestellt, die in der Wirksamkeit unverändert bleibt, durch geänderten Geschmack akzeptabler ist, die mit der Einnahme verbundene Gasbildung beseitigt, vermeidet bzw. minimiert. DOLLAR A Anwendungsgebiete DOLLAR A Als Darmspülung wird die Erfindung mit 1-12 Litern Lösung, in 1-4 Litern zur Entgiftung oder als Laxans mit 0,125 Litern bis 4 Liter eingesetzt. Sichere Anwendung bei langfristiger Anwendung bei Kindern, chronisch Kranken und älteren Patienten.

Description

Stand der Technik

Aus Pulver mit Wasser vom Patienten herzustellende wie auch im voraus fertig hergestellte Zubereitungen (wässrige Lösungen), die Polyethylenglykol (PEG) und Elektrolyte, wie z. B. wasserfreies Natriumsulfat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumchlorid und Kaliumchlorid enthalten, sind zur Verwendung der Reinigung des Kolons seit zwei Dekaden bekannt und werden sowohl in Europa als auch den USA eingesetzt. Bei Erfordernis einer Darmspülung werden dabei vom Patienten üblicherweise oral zwischen 2 und 6 Litern der fertigen Spüllösung eingenommen.

Zur Darmvorbereitung wurde bis Ende der 70iger Jahre überwiegend die orthograde Darmspülung mit einfachen bilanzierten Elektrolytlösungen eingesetzt. Negativ zeigten sich jedoch die Art der Anwendung mittels Magensonde aufgrund des hohen Flüssigkeitsvolumen und Belastungen durch Wasser- und Elektrolytverschiebungen.

Alternativ setzten sich immer mehr Lösungen auf Mannitolbasis durch, wenn auch noch nicht das Problem der Beeinflussung des Wasser-Elektrolythaushaltes gelöst war. Bei der Suche nach einer verbesserten Darmspüllösung wurde 1980 von Wissenschaftlern an der Baylor University in Texas, insbesondere von G.R. Davis, die nebenwirkungsfreie Kombination von Elektrolyten mit einem inerten Stoff getestet.

Beabsichtigt war ursprünglich die Entwicklung einer Mannitol-Elektrolyt-Kombination. Aufgrund der Zwischenfälle mit Mannitol (Explosionsgefahr) wurde dieses durch ein osmotisches Äquivalent, das inerte Polyethylenglykol (PEG 3350) ausgetauscht. Somit entstand eine Darmspüllösung mit iso-osmolarer Konzentration und einer zu vernachlässigenden Ionen-Nettowanderung. Im Jahre 1984 wurde in den USA das erste Fertigpräparat in den Handel gebracht, wobei im Zusammenhang mit dem Zulassungsverfahren zahlreiche klinische Untersuchungen durchgeführt wurden. In Deutschland wurde das so genannte Golytely bis zur Einführung des ersten Fertigpräparates im Jahr 1993 als Rezeptur vor allem in Krankenhausapotheken klinisch eingesetzt (DAC/NRF-Rezeptursammlung, 7. Aufl. 1990).

Ein etablierter Standard enthält herkömmlich pro Liter eine Zusammensetzung von:

Polyethylenglykol 3350	59,0 g
Natriumsulfat	5,68 g
Natriumhydrogencarbonat	1,68 g
Natriumchlorid	1,46 g
Kaliumchlorid	0,74 g

jeweils mit einer Abweichung von ± 10%

Weitere Beispiele zum Stand der Technik sind:
Zur Darmeinigung werden auch Stoffe oder Kombinationen auf Natriumphosphatbasis eingesetzt, die eine rasch abführende Wirkung verursachen.

Als Laxans werden häufig Stoffe verwendet wie z. B. Lactulose und verwandte Substanzen.

Zu den Polyethylenglykolen plus Elektrolyt-Lösungen sei ausgeführt:
Das dabei verwendete Polyethylenglykol hat in mittleres Molekulargewicht von 3000 bis 4000 Dalton (PEG 3350 bzw. PEG 4000).

Der Vorteil der Anwendung derartiger Zubereitungen liegt in der Reduktion der Vorbereitungszeit (von früher in der Regel 3 Tagen auf nunmehr 1–2 Tage bei einem Minimum von 4 bis 5 Stunden). Weiterhin wird durch die besondere Zusammensetzung eine Hemmung der Aufnahme von Wasser und Elektrolyten in das Darmlumen verhindert, und eine Netto-Nullwanderung von Wasser und Elektrolyten erzielt wird. Dieses ist erheblich für die Sicherheit der Anwendung.

Die seinerzeitige Innovation bestand in der besonderen Art der Zubereitung bzw. des Zusammensetzung des Pulvers zur Herstellung einer Trinklösung. Erzielt wurde die Isoosmolarität zwischen der zubereiteten Lösung und der intra- bzw. extrazellulären Flüssigkeit der Darmwand mit der Folge der Netto-Nullwanderung von Wasser und Ionen im Darmlumen durch experimentelle Ermittlung der Zusammensetzung der Lösung einerseits und durch Kalkulation des osmotischen Druckes und Berechnung des Transfers über die Darmwand andererseits.

Ein erheblicher Nachteil der o.g. Zubereitungen ist der unangenehme bittere, salzartige Geschmack, welcher bei vielen Patienten zum Erbrechen führt und so die Aufnahme der Darmspüllösung verhindert. Dieses beruht auf dem Zusatz von Natriumsulfat. Dieser Zusatz war seinerzeitig das Erfordernis zum Erzielen der Isotonizität bzw. Isoosmolarität der Lösung. Weiterhin kommt es durch die mangelnde Patientcompliance zu Anwendungsfehlern, die eine Wiederholung bedingen oder eine Koloskopie unmöglich machen und somit hohe Kosten verursachen.

Ein weiteres Problem besteht darin, dass bei den kommerziell gefertigten Präparaten der Zusatz von Substanzen zur Geschmackskorrektur unter Wahrung der Isoosmolarität nach Herstellung der Trinklösung problematisch ist. Den o.g. Zubereitungen dürfen keine Substanzen zugesetzt werden, die durch die Intestinalflora fermentiert werden können. Dadurch entsteht die Gefahr der Bildung von Gasen, was bei der Koloskopie unter Einsatz von Elektrokautern extreme Gefahren aufwirft.

Ferner ist es nicht möglich, wasserlösliche Substanzen in bestimmten Mengen zuzusetzen, da diese die osmotischen Eigenschaften der Lösung verändern. Diese würden zu einer möglichen Einschränkung der Darmreinigung oder Beeinträchtigung der Verträglichkeit der Zubereitung führen. Auch ist es nicht möglich, Elektrolyte zuzusetzen, die die Konzentration eines oder mehrerer der Salze, die in der o.g. Zubereitung enthalten sind, signifikant verändern würden. Im Ergebnis käme es zu einer Veränderung der Isoosmolarität.

Ein wichtiger Aspekt liegt auch darin, dass bestimmte wasserlösliche Substanzen zur Geschmackskorrektur nicht zugesetzt werden können – z.B. Süßmittel wie Saccharose, Fructose, Glucose, welche einer Fermentation unterliegen und auch eine Änderung der Isoosmolarität bewirken.

Nachdem sich die Unbedenklichkeit der PEG+E-Darmspüllösungen auf Golytelybasis zur Vorbereitung vor endoskopischen Untersuchungen und operativen Eingriffen durch jahrzehntelangen Einsatz bestätigt hatte, setzte man sie auch vereinzelt erfolgreich als Laxans bei intestinaler Obstruktion (Cleghorn 1986) und zur Behandlung von Faecal Impaction (Smith 1978, Puxty 1986, Tolia 1988, Wrenn 1989) bzw. bei Faecal Retention (Ingebo 1988) ein, wobei die Flüssigkeitsmenge je nach Schweregrad von 4–6 l auf 2 l reduziert werden konnte. Die Behandlung wurde bei Patienten jeden Alters durchgeführt, wobei es sich bei dem jüngsten um einen 6-Wochen alten Säugling handelte. (Tolia 1988). 1990 wurde von Andorsky et al. zum ersten Mal eine Untersuchung zur Behandlung der chronischen Obstipation im größeren Rahmen als Doppelblindstudie an 32 Patienten durchgeführt. Die erste Gruppe erhielte eine Dosierung von 1 Glas (1 oz) PEG+E, die zweite Gruppe 2 Glas (2 oz) PEG+E pro Tag. Parameter waren Stuhlhäufigkeit und Stuhlkonsistenz. Als Ergebnis wurde eine Dosierung von 1–2 Gläser pro Tag, je nach Schwere der Obstipation und abhängig von der Anwendung anderer Laxanzien ermittelt.

1995 führte Klauser eine randomisierte Doppelblindstudie an 8 Patienten mit chronischer Obstipation durch, die pro Tag 60 g PEG 4000, in 250 ml Wasser gelöst, erhielten. Im Gegensatz zu den anderen genannten Untersuchern verzichtete Klauser auf eine Bilanzierung und nahm Veränderungen des Wasser-Elektrolythaushaltes in Kauf.

Verwendet wurden häufiger bilanzierte PEG+E-Lösungen. Unter dem Aspekt, dass bei der Indikation Obstipation die Geschmacksfrage durch regelmäßigere Einnahme eine größere Rolle spielt, wurde auch die 1990 von Fordtran beschriebene sulfatfreie Golytely-RSS-Lösung zu Grunde gelegt.

Zu den oben näher benannten anderen Stoffen ist auszuführen:
Die Gabe zur Darmeinigung von Stoffen oder Kombinationen von Stoffen auf Natriumphosphatbasis sind aus klinischer Sicht aufgrund von teilweise lebensgefährlichen Elektrolytverschiebungen bedenklich.

Die Gabe von PEG und Elektrolytlösungen, die Natriumsulfat enthalten, werden von den Patienten schlecht toleriert. Es kommt häufig zu Erbrechen oder ungenügender Menge eingenommener Spüllösung, so dass die Vorbereitung und Koloskopie wiederholt werden müssen.

Die Gabe von osmotischen Laxanzien auf Zuckerbasis (z. B. Lactulose) geht mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Verminderung des Kaliumspiegels im Blut (Hypokaliämie) mit Symptomen wie Benommenheit, Muskelschwäche, Magen-Darm-Beschwerden, Verstopfung, Herzrhythmusstörungen einher, die klinisch bedenklich sind.

Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun eine innovative Zusammensetzung mit folgender Eigenschaft gewählt:

Lösungsweg 1: (PEG und Elektrolyt-Lösung):

1. Natriumsulfat wird aus der Zusammensetzung entfernt und damit der salzige Geschmack eliminiert,
2. es werden geeignete Aromastoffe hinzugefügt, ohne die Isoosmolarität zu verändern,
3. es wird ein Entschäumer zugefügt, der Blähungen bis hin zu schweren abdominellen Krämpfen von vornherein vermeidet oder beseitigt.

Die Zusammensetzung ist dann:
Pulver zur Herstellung einer Trinklösung oder Fertiglösung, kalkuliert zur Lösung in je einem halben Liter Wasser:

1. Polyethylenglykol 3350	52,5 g
2. Natriumhydrogenarbonat	0,715 g
3. Natriumchlorid	1,40 g
4. Kaliumchlorid	0,185 g

diese jeweils mit einer Abweichung von ± 10% unter Zusatz von:

1. Synthetischen Süßmitteln,
2. Aromastoffen,
3. Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe

Bei den Stoffen Dimeticon bzw. Simethicon, die bei übermäßiger Gasbildung und Gasansammlung im Magen-Darm-Bereich (Meteorismus, Flatulenz, Aerophagie, Roemheld-Syndrom) vor diagnostischen Untersuchungen im Bauchbereich zur Reduzierung von Gasschatten im Röntgenbild, bei verstärkter Gasbildung nach Operationen als singuläre Substanzen verwendet werden, ist wichtig, dass diese Wirkstoffe nicht resorbiert, sondern unverändert ausgeschieden werden.

Die Wirkungsweise von Dimeticon oder Simethicon ist, dass bei übermäßiger Gasbildung und Gasansammlung im Magen-Darm-Trakt fast immer kleinblasiger, träger Schaum vorliegt. Dimeticon bzw. Simethicon bringt diesen feinblasigen Schaum durch Herabsetzung der Oberflächenspannung zum Zerfallen, so dass Darmgase auf natürliche Weise abgehen oder von der Darmwand resorbiert werden (die Wirkstoffe werden hingegen nicht resorbiert, sondern unverändert ausgeschieden).

Es wird somit eine Zusammensetzung zur Zubereitung einer oral einzunehmenden Trinklösung in der oben beschreibenden Kombination hergestellt, die, obgleich sie in Bezug auf die Wirksamkeit im Vergleich zur gastrointestinalen Spülung unverändert geblieben ist, durch den geändertem Geschmack mit Blick auf die Patientencompliance, geändert wurde und weiterhin den Vorteil der Minimierung der in der Regel mit der Einnahme solcher Lösungen verbundenen Gasbildung (von Blähungen bis hin zu schwersten abdominellen Krämpfen) von vornherein vermeidet, minimiert oder beseitigt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass die Zusätze in geeigneten Konzentrationen die Isoosmolarität bzw. Isotonizität der Fertiglösung nicht beeinträchtigen.

Somit wird eine problemadäquate Darmspülung im Minimum von wenigen Stunden möglich. Ebenso wird bei dem Gebrauch als Laxans die bei Verwendung von früheren Produkten beeinträchtigende oder gefährdende Bildung von Blähungen bis hin zu schweren abdominellen Krämpfen verhindert bzw. weitgehend minimiert. Bei der Darmspülung ist die Entschäumung ein wichtiger Aspekt, da zum einen die Patientensicherheit als auch die Störung der Koloskopie durch Blasen in den untersuchten Darmabschnitten unterbunden wird.

Nachteilige Effekte, wie Fermentation und Ungleichgewicht der Ionen sind eliminiert und die Zusammensetzung entspricht in den ADD verträglichen Werten. Diese Effekte, kombiniert mit einem vom Patienten als angenehm empfundenen Geschmack und einer effektiven Entschäumung beheben wesentliche Probleme bei der Verabreichung an den Patienten im Vergleich zu früheren Zusammensetzungen.

• Die Verwendung einer PEG und Elektrolytlösung mit Zugabe von Entschäumern als Darmspülung kann in einem Bereich von 1–12 Litern hergestellter Lösung aus dem Pulver erfolgen. In geringeren Mengen ist diese Lösung auch zur Entgiftung einzusetzen.
• Die Verwendung einer PEG und Elektrolytlösung mit Zugabe von Entschäumern als Laxans kann in einem Bereich von 0,125 Litern bis zu 4 Litern hergestellter Lösung aus dem Pulver erfolgen Bei Einnahme von 4 Litern kann auch die Koprostase als schwerste Form einer Verstopfung behandelt werden. Die Anwendung ist sicher bei langfristiger Anwendung bei Kindern, chronisch Kranken sowie auch bei älteren Patienten.

Lösungsweg 2: (Osmotische Laxantien auf Zuckerbasis, wie z. B. Lactulose):

• Es wird eine Rezeptur von zur Herstellung von 100 ml Sirup enthaltend 50 bis 70 g Lactulose unter Zusatz von Galactose (Ph. Eur.), Lactose-Monohydrat und gereinigtem Wasser gewählt,
• Es wird weiterhin ein Entschäumer zugefügt, der Blähungen bis hin zu schweren abdominellen Krämpfen von vornherein vermeidet oder beseitigt.

Lösungsweg 3: (PEG ohne Elektrolyte):

• Es werden geeignete Aromastoffe hinzugefügt.
• Es wird ein Entschäumer zugefügt, der Blähungen bis hin zu schweren abdominellen Krämpfen von vornherein vermeidet oder beseitigt.

• Polyethylenglykol

52,5 g

mit einer Abweichung von ± 10% unter Zusatz von:

• Synthetischen Süßmitteln,
• Aromastoffen,
• Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe

Die Verwendung dieser Erfindung und der geschilderten Lösungswege werden an den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1:
Darmspülung bei Patienten, die vor einer Koloskopie eine orthograde Darmlavage durchführen.
Beispiel 2:
Patienten, bei denen vor einer Operation (chirurgischer Eingriff) eine Darmspülung erforderlich ist.
Beispiel 3:
Einsatz bei Patienten mit infektiöser Besiedelung des Darms mit Erregern, welches eine Spülung notwendig macht (z. B. Sanierung bei Dauerausscheidern bei Salmonellenenteritis).
Beispiel 4:
Patienten, bei denen eine Obstipation vorliegt (weniger als 3 Darmentleerungen/Woche), chronische und/oder akute Obstipation.
Beispiel 5:
Patienten, die unter einer postoperativen Obstipation leiden.
Beispiel 6:
Patienten, die unter einer durch Opiate und verwandte Substanzen bedingten Obstipation leiden.
Beispiel 7:
Einsatz bei Patienten mit zur Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzphalopathie.
Beispiel 8:
Einsatz bei Patienten mit Koprostase.
Beispiel 9:
Einsatz bei Erkrankungen, die eine erleichtere Defäkation erfordern.
Weitergehende Beispiele für die Anwendung sind:
Beispiel 10:
Einsatz in der Radiologie, z. B. Darmspülung vor Doppelkontrastbarium-Darstellung.
Beispiel 11:
Einsatz bei Farb-Doppler-Untersuchungen, wobei der gereinigte, mit Wasser gefüllte Darm die Schallwellen ausgezeichnet leitet und somit eine deutliche Verbesserung der diagnostischen Maßnahme erzielt wird.
Beispiel 12:
Einsatz in der Allgemeinanästhesie.
Beispiel 13:
Einsatz bei akuten rektalen Blutungen als sichere Vorbereitung zur Notfalldiagnostik.
Beispiel 14:
Untersuchung bei postoperativen Infektionen.
Beispiel 15:
Einsatz bei akuten Vergiftungszuständen, wie z.B. nach Aufnahme von Eisen oder Überdosierungszuständen mit „delayed release"-Arzneimitteln als gastrointestinale Dekontaminationstechnik.

Claims

Aus Pulver mit Wasser vom Patienten herzustellende wie auch im Voraus fertig hergestellte Zubereitungen 1. Pulver zur Herstellung einer Trinklösung oder Fertiglösung, kalkuliert zur Lösung in je einem halben Liter Wasser: Polyethylenglykol 3350 bzw. 4000 52,5 g Natriumhydrogenarbonat 0,715 g Natriumchlorid 1,40 g Kaliumchlorid 0,185 g

diese jeweils mit einer Abweichung von ± 10% unter Zusatz von: Synthetischen Süßmitteln, Aromastoffen, Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe, 2. Rezeptur von zur Herstellung von 100 ml Sirup enthaltend 50 bis 70 g Lactulose unter Zusatz von Galactose (Ph. Eur.), Lactose-Monohydrat und gereinigtem Wasser, unter Zufügung Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe, oder 3. PEG 3350 bzw. PEG 4000 mit Zusatz von geeigneten Aromastoffen, unter Zufügung eines Süßstoffes und unter Zufügung von Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe in der Kombination als Pulver zur Herstellung einer Trinklösung oder Fertiglösung, kalkuliert zur Lösung in je einem halben Liter Wasser: • Polyethylenglykol 52,5 g

mit einer Abweichung von ± 10% unter Zusatz von Synthetischen Süßmitteln, Aromastoffen, Dimeticon bzw. Simethicon oder einem anderen Entschäumer aus der Wirkstoffgruppe Die Verwendung der Ansprüche von 1–3 als bzw. bei: 4. Darmspülung bei Patienten, die vor einer Koloskopie eine orthograde Darmlavage durchführen, 5. Patienten, bei denen vor einer Operation (chirurgischer Eingriff) eine Darmspülung erforderlich ist, 6. Einsatz bei Patienten mit infektiöser Besiedelung des Darms mit Erregern, welches eine Spülung notwendig macht (z. B. Sanierung bei Dauerausscheidern bei Salmonellenenteritis), 7. Patienten, bei denen eine Obstipation vorliegt (weniger als 3 Darmentleerungen/Woche), 8. Chronische und/oder akute Obstipation, 9. Patienten, die unter einer postoperativen Obstipation leiden, 10. Patienten, die unter einer durch Opiate und verwandte Substanzen bedingten Obstipation leiden, 11. Einsatz bei Patienten mit zur Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzphalopathie, 12. Einsatz bei Patienten mit Koprostase, 13. Einsatz bei Erkrankungen, die eine erleichtere Defäkation erfordern, 14. Einsatz in der Radiologie, z. B. Darmspülung vor Doppelkontrastbarium-Darstellung, 15. Einsatz bei Farb-Doppler-Untersuchungen, wobei der gereinigte, mit Wasser gefüllte Darm die Schallwellen ausgezeichnet leitet und somit eine deutliche Verbesserung der diagnostischen Maßnahme erzielt wird, 16. Einsatz in der Allgemeinanästhesie, 17. Einsatz bei akuten rektalen Blutungen als sichere Vorbereitung zur Notfalldiagnostik, Untersuchung bei postoperativen Infektionen, 18. Einsatz bei akuten Vergiftungszuständen, wie z.B. nach Aufnahme von Eisen oder Überdosierungszuständen mit „delayed release"-Arzneimitteln als gastrointestinale Dekontaminationstechnik 19. Die Verwendung der Ansprüche zu 1–3 bei 4–18 als Arzneimittel oder als Medizinprodukt.