CN117752681A - 复方丁香罗勒制剂的改进 - Google Patents
复方丁香罗勒制剂的改进 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117752681A CN117752681A CN202311809788.6A CN202311809788A CN117752681A CN 117752681 A CN117752681 A CN 117752681A CN 202311809788 A CN202311809788 A CN 202311809788A CN 117752681 A CN117752681 A CN 117752681A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eugenol
- pinene
- perillyl alcohol
- diarrhea
- beta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 25
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 title abstract description 23
- 235000004066 Ocimum gratissimum Nutrition 0.000 title abstract description 18
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title abstract description 4
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 claims abstract description 48
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 claims abstract description 48
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N (+)-β-pinene Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims abstract description 33
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 claims abstract description 33
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 claims abstract description 33
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 volcanic liver Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 5
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 4
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 3
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 3
- 229940018006 basil oil Drugs 0.000 description 3
- 239000010619 basil oil Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000045403 Astragalus propinquus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N β-(E)-Caryophyllene Chemical compound C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 9-epi-beta-caryophyllene oxide Natural products C=C1CCC2OC2(C)CCC2C(C)(C)CC21 NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N alpha-Caryophyllene Natural products CC1=CCC(C)(C)C=CCC(C)=CCC1 FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940117948 caryophyllene Drugs 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明复方丁香罗勒制剂的改进，涉及一种药物组合物，其包含丁香酚、β‑蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂，用于治疗腹泻，尤其适用于儿童及成人急性或亚急性腹泻。该药物疗效优异，而且成分更加清晰，更便于生产和质量控制。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改进自复方丁香罗勒制剂的复方制剂，可用于治疗腹泻，尤其是急性腹泻。
背景技术
腹泻作为一种广泛的流行病，对人类健康危害极大。
本发明人的中国专利ZL03114434.9公开了一种丁香罗勒钙铝混悬液，包括丁香酚0.1％-5％、碳酸钙2％-10％、三硅酸镁8％-28％、氧化铝0.2％-7％、助悬剂0.05％-0.2％、蔗糖50％-70％和香精0.01％-0.1％。由于其中缺少钠、钾、铁等电解质成分，因此，本发明人接下来在中国专利ZL200510135621.1中将原配方中的无机盐替换为伏龙肝和白石脂；考虑到单纯补充电解质液并不能治疗腹泻的病因，也不能明显缩短腹泻病程或减少腹泻次数、腹泻量，因此，本发明人也将丁香酚替换为成分复杂的丁香罗勒油，形成纯中药复方丁香罗勒制剂，腹泻治疗效果更好，尤其适用于儿童及成人的急性或亚急性腹泻。
但是此后近20年，腹泻治疗用复方丁香罗勒制剂的研发陷于停滞，甚至失去了改进的方向，更无改进的制剂。然而，本发明人长期研究发现，相对于伏龙肝和白石脂，丁香罗勒油原料的不稳定性对复方丁香罗勒制剂的疗效有更大的影响且不易消除，尽管本发明人前期已经将丁香罗勒油的标准大幅提高(将丁香酚含量从《中国药典》规定的65％的下限提高到85％)，然而发现这种影响并不是与丁香酚含量呈正相关性的，尤其是直接使用丁香酚代替丁香罗勒油的疗效并不理想。
经过长期艰苦的研究，本发明人发现，相较于丁香酚，少量的β-蒎烯和紫苏醇就能显著抑制肠道平滑肌的兴奋，因而预计它们有益于改善腹泻症状，而且它们与丁香酚复配后，效果也优于、至少不差于丁香罗勒油，因而可以用成分清晰的组合物来代替丁香罗勒油来缓解腹泻和腹痛，显著推进了复方丁香罗勒制剂的中药现代化工作。而且，丁香罗勒油成分复杂，但是也含有少量的β-蒎烯和紫苏醇，因而对(原)复方丁香罗勒制剂的处方和制法改动也有限，可以节约大量成本。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种改进的复方丁香罗勒制剂，用于治疗腹泻，尤其适用于儿童及成人的急性或亚急性腹泻。
具体而言，在第一方面，本发明提供了治疗腹泻的药物组合物，其含有丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂。优选本发明第一方面的药物组合物由丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂组成。
丁香罗勒油中成分十分复杂，主要成分为丁香酚(CAS号：97-53-0)、石竹烯和桉叶油素等，其他被检测出的微量成分至少有几十种，而且随着丁香罗勒的品种、种植、采收和提取工艺等发生着变化。β-蒎烯(CAS号：127-91-3)和紫苏醇(CAS号：536-59-4)在某些丁香罗勒油中都分别被检测出过，但是含量少，且在丁香罗勒油中的功效不明。本发明人经过长期的研究发现，低剂量的β-蒎烯和紫苏醇能显著抑制肠道平滑肌的兴奋，尤其是它们与丁香酚复配后，能够协同增加该抑制效果，甚至优于、至少不差于丁香罗勒油。
伏龙肝(又名灶心土)，主要由硅酸、氧化铝和氧化铁组成，还含有少量氧化钠、氧化钾、氧化镁，氧化钙等，有较强的中和胃酸和吸附作用，可用于脾虚久泻。白石脂(又名白符)，主要成分为硅酸铝，具有较好的肠粘膜保护作用及肠道毒素的吸附作用，可用于久泻、久痢。
优选在本发明第一方面的药物组合物中，丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂的重量比为0.8-0.95：0.018-0.022：0.09-0.11：2.7-3.3：7.2-8.8。在本发明的具体实施方式中，丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂的重量比为0.85：0.02：0.01：3：8。该配方沿用了高比例的丁香酚，对(原)复方丁香罗勒制剂的处方改动较小。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物的制备方法，其包括将丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂混合的过程。在一个具体的实施方式中，制备步骤如下：
(1)取伏龙肝、白石脂分别粉碎，优选将它们过200目筛，将伏龙肝和白石脂混合均匀；
(2)将β-蒎烯和紫苏醇加入丁香酚中，然后将该混合油份加入上述伏龙肝、白石脂混合后的粉末中，混合均匀。
在第三方面，本发明提供了治疗腹泻的药物制剂，其包括本发明第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料。本文中使用的药学上可接受的辅料指药用无毒且不干扰活性成分发挥药效的填充剂、稳定剂、稀释剂、载体或其他制剂辅料。在一个具体的实施方式中，药学上可接受的辅料包括羧甲基纤维素钠、西黄芪胶、单糖浆和水。
本领域的技术人员可以根据治疗目的、给药途径(如口服)的需要将药物组合物制成各种制剂形式，优选为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液等。本发明的药物制剂可通过所属领域技术人员所熟知的给药方式来进行给药，例如口服、直肠给药，优选口服给药。优选本发明第三方面的药物制剂是口服制剂，如混悬液或干混悬剂，优选为混悬液。
在第四方面，本发明提供了本发明第三方面的药物制剂的制备方法，其包括将本发明第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料混合的过程。在一个具体的实施方式中，制备步骤如下：
(a)取西黄芪胶和羧甲基纤维素钠加水溶胀后加蒸馏水加热溶解，然后将单糖浆加入西黄芪胶和羧甲基纤维素钠液中，煮沸、过滤并冷却，优选冷却至20℃—25℃；
(b)将本发明第一方面的药物组合物加入到步骤(a)制得的西黄芪胶和羧甲基纤维素钠糖浆中，用胶体磨反复研磨均匀，加水并加入香精，混合均匀，分装。
在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物或本发明第三方面的药物制剂在制备治疗腹泻的药物中的应用，优选治疗儿童或成人的急性或亚急性腹泻。实践中，可以根据给药方式和患者身体状况来确定本药物组合的用量，这对于医务人员来说是显而易见的。通常本发明的口服混悬液的日用量可以为1-150ml。经过临床研究，本品混悬液成人最佳用量每次40ml，每日3次，小儿6个月以下每次3ml，每日3次，6个月至1岁每次5ml，每日3次，1至2岁每次10ml，每日3次，干混悬剂成人最佳用量每次5g，每日3次，小儿1－2岁每次3g，1岁以下每次2g，分3次服用。
在第六方面，本发明提供了β-蒎烯在制备抑制肠道平滑肌兴奋的药物中的应用；相应地，本发明也提供了体外抑制肠道平滑肌兴奋的方法，包括将β-蒎烯施加于所述肠道平滑肌的离体标本。
在第七方面，本发明提供了紫苏醇在制备抑制肠道平滑肌兴奋的药物中的应用；相应地，本发明也提供了体外抑制肠道平滑肌兴奋的方法，包括将紫苏醇施加于所述肠道平滑肌的离体标本。
β-蒎烯或紫苏醇可以单独作为活性成分应用于抑制肠道平滑肌兴奋，也可以组合应用于抑制肠道平滑肌兴奋。因此，在第八方面，本发明提供了β-蒎烯、紫苏醇与丁香酚在制备抑制肠道平滑肌兴奋的药物中的应用；相应地，本发明也提供了体外抑制肠道平滑肌兴奋的方法，包括将β-蒎烯、紫苏醇与丁香酚施加于所述肠道平滑肌的离体标本。优选其中，丁香酚、β-蒎烯和紫苏醇的重量比为0.8-0.95：0.018-0.022：0.09-0.11，如为0.85：0.02：0.01。
优选在第六、七或八方面中，所述肠道平滑肌兴奋是由乙酰胆碱(如，氯化乙酰胆碱)诱导的。
本发明的有益效果在于，本发明改进的复方丁香罗勒制剂保持了、甚至提高了(原)复方丁香罗勒制剂的显著抗腹泻的作用，帮助腹泻患者恢复健康状态，高效、速效、剂量少、毒副作用小，而且方便服用、携带、运输，不需加入防腐剂也能保存5年以上不长菌；本发明改进的复方丁香罗勒制剂显著推进了复方丁香罗勒制剂的中药现代化工作，其成分更为清晰，更便于生产和质量的控制；本发明改进的复方丁香罗勒制剂对(原)复方丁香罗勒制剂的处方和制法改动也有限，可以沿用原有大量设备和流程，节约大量成本。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多修改对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外，本申请引用的所有参考文献都纳入本文参考。
具体实施方式
以下实施例将具体描述本发明，其中如有未详尽之处，可参见SFDA的相关指引等进行，或者根据实验中具体用到的试剂、仪器的厂商所提供的说明书或手册来进行。
实施例1丁香罗勒及其成分对离体肠道平滑肌影响的研究
剪取健康家兔十二指肠下至回肠上半段的小肠，除去肠系膜并剪成2-3cm的肠段，用台式液冲洗干净后，保存于4℃台氏液中，即制得兔肠平滑肌标本；恒温平滑肌槽浴槽加满将台氏液，控制温度为37±0.5℃并通入95％O2和5％CO2的混合气，然后将标本两端分别固定于通气钩和张力换能器上，起始负荷1g，记录张力变化曲线，平衡约半小时至自发性舒缩稳定后，开始实验。
实验时，除了空白组，其余组均加入氯化乙酰胆碱至10μM，记录稳定后1分钟内的平均张力(F0)，然后各药物组分别加入丁香罗勒油(丁香酚含量85.7％)、丁香酚、β-蒎烯和紫苏醇以及它们的组合物，记录稳定后1分钟内的平均张力(F1)，以公式(F0-F1)/F0来计算各药物对乙酰胆碱诱导的兔肠平滑肌兴奋的抑制率；空白组和氯化乙酰胆碱组相应以等体积台氏液代替；每组重复实验5次。
表1药物对乙酰胆碱诱导的兔肠平滑肌标本兴奋的影响
| 组别 | 药物终浓度(μg/mL) | 抑制率(％) |
| 空白 | / | 1.32±1.57 |
| 氯化乙酰胆碱 | / | -0.15±3.72 |
| 丁香罗勒油 | 50.0 | 18.90±9.48** |
| 丁香酚 | 42.5 | 5.14±3.31* |
| β-蒎烯 | 1.0 | 11.03±9.80* |
| 紫苏醇 | 0.5 | 9.56±2.06** |
| 丁香酚+β-蒎烯+紫苏醇 | 42.5+1.0+0.5 | 25.92±12.33** |
相对于氯化乙酰胆碱组，*：p<0.05；**：p<0.01。
结果如表1所示，丁香罗勒油、丁香酚、β-蒎烯和紫苏醇均对乙酰胆碱诱导的兔肠平滑肌兴奋具有显著的抑制作用，尤其是β-蒎烯和紫苏醇以远低于丁香酚的剂量即能非常显著地进行抑制；丁香酚虽然对兔肠平滑肌兴奋有显著的抑制作用，但是抑制效果显著差于丁香罗勒油等；丁香酚、β-蒎烯和紫苏醇的组合不但能协同增效地进行抑制，而且还平均优于丁香罗勒油，尽管两种混合物之间不具有显著性，但是前者成分清晰。
实施例2改进的复方丁香罗勒口服混悬液
I.处方
II.制法
(1)称取3g伏龙肝、8g白石脂，分别粉碎过200目筛，混合均匀。
(2)将0.02gβ-蒎烯和0.01g紫苏醇滴入0.85g丁香酚中，轻微振荡后加入上述伏龙肝、白石脂混合后的细粉中，搅拌研磨均匀，使液体充分吸收完全。
(3)取0.15g西黄芪胶和1.0g羧甲基纤维素钠加20ml水溶胀后，加蒸馏水加热溶解。将45g单糖浆加于上述西黄芪胶和羧甲基纤维素钠液中，煮沸、过滤、放凉即得。
(4)将步骤(2)制得的粉末加入到步骤(3)制得的西黄芪胶和羧甲基纤维素钠糖浆中，加入桔子香精0.05ml，加水到100ml，用均浆机搅拌，混合均匀，并在不断搅拌下立即分装，从而制得复方丁香罗勒口服混悬液。
III.疗效
委托西安交通大学医学院第二附属医院对本发明改进的复方丁香罗勒混悬液和复方丁香罗勒混悬液(参见中国专利ZL200510135621.1)治疗成人和小儿急性腹泻进行临床研究。结果如表2和表3所示，表明本发明改进的复方丁香罗勒口服混悬液治疗成人急性腹泻疗效确切，其效果优于复方丁香罗勒混悬液，可以在儿科和内科推广使用。
表2成人治疗效果对比
表3儿童治疗效果对比
Claims (10)
1.治疗腹泻的药物组合物，其含有丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其由丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂组成。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂的重量比为0.8-0.95：0.018-0.022：0.09-0.11：2.7-3.3：7.2-8.8，优选丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂的重量比为0.85：0.02：0.01：3：8。
4.权利要求1-3之任一所述的药物组合物的制备方法，其包括将丁香酚、β-蒎烯、紫苏醇、伏龙肝和白石脂混合的过程。
5.治疗腹泻的药物制剂，其包括权利要求1-3之任一所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
6.权利要求5所述的药物制剂，其为口服制剂，优选为混悬液。
7.权利要求5所述的药物制剂，其中，药学上可接受的辅料包括羧甲基纤维素钠、西黄芪胶、单糖浆和水。
8.权利要求1-3之任一所述的药物组合物或权利要求5-7之任一所述的药物制剂在制备治疗腹泻的药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中腹泻为儿童或成人的急性或亚急性腹泻。
10.β-蒎烯或紫苏醇或它们与丁香酚的组合在制备抑制肠道平滑肌兴奋的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311809788.6A CN117752681A (zh) | 2023-12-26 | 2023-12-26 | 复方丁香罗勒制剂的改进 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311809788.6A CN117752681A (zh) | 2023-12-26 | 2023-12-26 | 复方丁香罗勒制剂的改进 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117752681A true CN117752681A (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=90325358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311809788.6A Pending CN117752681A (zh) | 2023-12-26 | 2023-12-26 | 复方丁香罗勒制剂的改进 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117752681A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823913A (zh) * | 2005-12-31 | 2006-08-30 | 吴建中 | 复方丁香罗勒制剂 |
| AU2015202495A1 (en) * | 2005-11-30 | 2015-05-28 | Eden Research Plc | Compositions and methods comprising terpenes or terpene mixtures selected from thymol, eugenol, geraniol, citral and l-carvone |
-
2023
- 2023-12-26 CN CN202311809788.6A patent/CN117752681A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2015202495A1 (en) * | 2005-11-30 | 2015-05-28 | Eden Research Plc | Compositions and methods comprising terpenes or terpene mixtures selected from thymol, eugenol, geraniol, citral and l-carvone |
| CN1823913A (zh) * | 2005-12-31 | 2006-08-30 | 吴建中 | 复方丁香罗勒制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘腾浩;姜子涛;李荣;: "天然调味香料丁香罗勒精油的研究进展", 中国调味品, no. 07, 10 July 2013 (2013-07-10), pages 113 - 116 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101444555B (zh) | 一种治疗口腔溃疡的纯中药膜及其制备方法 | |
| WO2008148303A1 (fr) | Composition destinée à traiter le syndrome de la dystonie végétative, préparation pharmaceutique de ladite composition et application de celle-ci | |
| CN102258614B (zh) | 一种治疗鸡白痢和慢性呼吸道病的复方蜂胶组合物及其制备方法 | |
| CN105727144A (zh) | 一种治疗支气管炎的中药组合物及其制备方法 | |
| CN101623291A (zh) | 一种地塞米松磷酸钠注射液 | |
| KR101595107B1 (ko) | 플라보이드 분획 및 잔탄 검을 포함하는 경구 현탁액 형태의 약학 조성물 | |
| CN117752681A (zh) | 复方丁香罗勒制剂的改进 | |
| DE102006001199A1 (de) | Fixe Kombination von Substanzen unter Beigabe von Entschäumern zum Einsatz als Darmspüllösung und/oder Laxans | |
| CN102397532A (zh) | 一种治疗雏番鸭细小病毒病的复方蜂胶组合物及其制备方法 | |
| CN102406778B (zh) | 治疗阿尔茨海默型痴呆的中药组合物及其制备方法 | |
| BR112019021477A2 (pt) | Composição de suspensão aquosa, e, método para preparar a composição de suspensão aquosa | |
| CN109513008B (zh) | 一种治疗特发性间质性肺炎的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1686424A (zh) | 一种含有黄芩和柴胡的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103751253B (zh) | 一种治疗猪瘟的兽用药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN102670863B (zh) | 治疗家畜疥癣病的复方蜂胶组合物及其制备方法 | |
| CN104706831A (zh) | 一种红豆杉抗菌洗液及其生产工艺方法 | |
| CN103110949A (zh) | 利巴韦林小容量注射液制剂及其制备方法 | |
| CN102872169B (zh) | 一种治疗慢性鼻炎的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102688277B (zh) | 一种用于除湿通痹的药物组合物、制剂及其制备与应用 | |
| CN100473392C (zh) | 复方丁香罗勒制剂 | |
| CN106177413A (zh) | 一种用于治疗咽炎的颗粒剂 | |
| CN103565748B (zh) | 一种聚乙二醇4000散剂 | |
| CN105816673A (zh) | 一种治疗哮喘的中药组合物及其制备方法 | |
| CN103239671B (zh) | 一种用于治疗更年期综合征的中药有效部位组合物及其制备方法 | |
| CN106860687A (zh) | 一种治疗酒精中毒及护肝的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |