BR112019021477A2 - Composição de suspensão aquosa, e, método para preparar a composição de suspensão aquosa - Google Patents

Composição de suspensão aquosa, e, método para preparar a composição de suspensão aquosa Download PDF

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Ri Li Qing
Ho Seol Sang
Li Tie
Tong Chao
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Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.
Liaoning Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

a presente invenção provê uma suspensão compreendendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e um método de preparação da mesma. a composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção garante uma excelente taxa de sedimentação usando um agente de suspensão misto com uma composição específica, de modo que o hidróxido de alumínio insolúvel e o hidróxido de magnésio não se sedimentam facilmente, não formam um bolo e são facilmente redispersos. uma vez que a composição de suspensão aquosa com uma excelente taxa de sedimentação tem não apenas estabilidade física, mas também forma um sistema de dispersão homogêneo, a reprodutibilidade ou eficácia da biodisponibilidade pode ser assim assegurada. além disso, a composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção provê uma excelente textura e, portanto, a adesão do paciente aumenta.

Description

COMPOSIÇÃO DE SUSPENSÃO AQUOSA, E, MÉTODO PARA PREPARAR A COMPOSIÇÃO DE SUSPENSÃO AQUOSA
Campo técnico
[001] A presente invenção refere-se a uma suspensão compreendendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e um método de preparação dos mesmos.
Fundamentos da técnica
[002] Uma formulação compósita de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio é amplamente usada em todo o mundo, porque possui excelente capacidade antiácida, sem interação entre dois ingredientes, não interage com alimentos, álcool e outros antiácidos e não causa hipersecreção ácida de rebote ou alcalose metabólica.
[003] Geralmente, as suspensões são preferidas aos comprimidos ou pó, porque as suspensões líquidas são dissolvidas mais rápida e efetivamente e têm uma excelente capacidade de reagir com e neutralizar o ácido estomacal.
[004] No entanto, para preparar uma suspensão, deve-se considerar que as partículas sólidas não se depositam facilmente, mesmo que a formulação não seja tratada, e as partículas assentadas não formam um bolo, que é um sedimento duro, e são facilmente novamente dispersas. Quando a formulação é agitada antes do uso, as partículas devem ser novamente dispersas. Além disso, deve-se considerar também uma textura, uma facilidade de empacotamento/enchimento e a prevenção de contaminação microbiana quando a formulação é tomada por um paciente.
[005] De modo a estabilizar uma suspensão dispersa em uma solução, a menos que seja preparada e tomada imediatamente, é necessário usar uma grande quantidade de agente de suspensão. No entanto, se for usada uma grande quantidade de agente de suspensão, a biodisponibilidade pode geralmente ser alterada e, portanto, é desejável reduzir a quantidade de um
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2/16 agente de suspensão.
[006] Com relação à seleção de um agente de suspensão que pode ser usado na preparação de uma suspensão, a Patente Coreana n° 10-0726690 (Documento de Patente 1) mostra que um agente de suspensão tende a sofrer gelificação térmica na faixa de temperatura usada em um processo de pasteurização, já está restrito que a escolha de um agente de suspensão disponível interaja com íons metálicos, e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é mais geralmente usada porque é geralmente considerada que a HPMC é mais adequada devido à miscibilidade com um antiácido (íons de metal) e pasteurização a uma temperatura amena como 60 a 70°C. Também mostra que, quando a hidroxietilcelulose é usada como um agente de suspensão, a esterilização pode ser facilmente realizada a baixa temperatura, sem medo do endurecimento do agente de suspensão.
[007] No entanto, nos documentos da técnica anterior incluindo o
Documento de Patente 1, não foi relatado que o uso de uma combinação específica de agentes de suspensão pode melhorar os problemas da taxa de sedimentação e da textura de uma suspensão.
Divulgação
Problema técnico
[008] A presente invenção refere-se a uma suspensão compreendendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, que pode melhorar a taxa de sedimentação, textura e viscosidade da suspensão, e um método de preparação da mesma.
Solução técnica
[009] Geralmente, como um agente de suspensão usado em uma composição de suspensão aquosa compreendendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, um agente de suspensão à base de celulose, tal como HPMC, foi usado e um único agente de suspensão foi usado na maioria dos casos.
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[0010] No entanto, os inventores verificaram que um único agente de suspensão exibe problemas, por exemplo, na taxa de sedimentação e na textura de uma suspensão e, de modo a resolver esses problemas, uma combinação específica de agentes de suspensão mistos foi usada e, portanto, os problemas em, por exemplo, a taxa de sedimentação e a textura da suspensão são melhoradas.
[0011] Especificamente, a presente invenção provê uma composição de suspensão aquosa, que compreende hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, um agente de suspensão misto e um agente antiespuma, em que o agente de suspensão misto é uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e carragenina.
[0012] Como pode ser visto nos exemplos a seguir, em comparação com as composições de suspensão aquosa compreendendo cada uma de hidroxipropilmetilcelulose (Exemplo Comparativo 1), carragenina (Exemplo Comparativo 2), celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Exemplo Comparativo 3) como um único agente de suspensão, foi confirmado que uma composição de suspensão aquosa usando um agente de suspensão misto consistindo em hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e carragenina é excelente em termos de taxa de sedimentação e textura.
[0013] A composição de suspensão aquosa compreendendo o hidróxido de alumínio e o hidróxido de magnésio é usada para tratar ou aliviar a acidez hipergástrica, azia, desconforto gástrico, distensão gástrica, indigestão (dispepsia), náusea, vômito, dores de estômago, arrotos azedos ou semelhantes.
[0014] Nesta composição de suspensão aquosa, o hidróxido de alumínio e o hidróxido de magnésio são incluídos como antiácidos.
[0015] Em uma modalidade exemplar da presente invenção, o teor de cada hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, em relação à
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4/16 composição de suspensão aquosa, pode ser de 3 a 5% (p/v), mas a presente invenção não se limita a isso. Por exemplo, o teor de cada hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, em relação à composição de suspensão aquosa, pode ser de 3,5 a 4,5% (p/v), por exemplo, 3,9 a 4,1% (p/v). Para referência, o teor do hidróxido de alumínio, calculado com AI2O3, pode ser de aproximadamente 1,5 a 2,5% (p/v), o que pode ser expresso como um valor correspondente a 1/2 do teor mencionado acima.
[0016] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção inclui uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e carragenina como agente de suspensão misto.
[0017] De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, o teor de hidroxipropilmetilcelulose, em relação à composição de suspensão aquosa, pode ser de 0,4 a 0,9% (p/v). Por exemplo, o teor de hidroxipropilmetilcelulose, em relação à composição da suspensão aquosa, pode ser de 0,45 a 0,9% (p/v), 0,5 a 0,85% (p/v), 0,55 a 0,8% (p/v), 0,55 para 0,75% (p/v) ou 0,6 a 0,7% (p/v).
[0018] De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, tanto a celulose microcristalina quanto a carboximetilcelulose de sódio usada no agente de suspensão misto podem ser usadas na forma de um excipiente como o Avicel RC-581, que inclui os dois componentes ou cada um da celulose microcristalina e da carboximetilcelulose de sódio podem ser usados como um ingrediente independente.
[0019] De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, o teor da mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, em relação à composição de suspensão aquosa, pode ser de 0,1 a 0,5% (p/v). Por exemplo, o teor da mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, em relação à composição de suspensão aquosa, pode ser de 0,1 a 0,4% (p/v), por exemplo, 0,1 a 0,3% (p/v), 0,1 a 0,25% (p/v)
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5/16 ou 0,1 a 0,2% (p/v).
[0020] Além disso, a razão do teor da celulose microcristalina e da carboxilmetilcelulose de sódio pode ser de 7:1 a 9:1. Por exemplo, a razão do teor da celulose microcristalina e da carboxilmetilcelulose de sódio pode ser de 7,5:1 a 8,5:1.
[0021] Enquanto isso, o teor da carragenina, em relação à composição da suspensão aquosa, pode ser de 0,1 a 0,3% (p/v). Por exemplo, o teor da carragenina, em relação à composição da suspensão aquosa, pode ser, por exemplo, 0,1 a 0,25% (p/v) ou 0,1 a 0,2% (p/v).
[0022] O teor do hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3) é de preferência 0,02 g/ml, e o teor do hidróxido de magnésio é de preferência 0,04 g/ml.
[0023] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção pode compreender um ingrediente de agente antiespuma, bem como os ingredientes acima descritos.
[0024] Na presente invenção, como agentes antiespuma, simeticona e uma resina de silicone podem ser usadas, mas a presente invenção não é particularmente limitada à mesma.
[0025] Em relação à composição de suspensão aquosa, o teor de simeticona pode ser de 0,01 a 0,05% (p/v), por exemplo, 0,02 a 0,04% (p/v), e o teor da resina de silicone pode ser de 0,2 a 0,8 % (p/v), por exemplo, 0,3 a 0,6% (p/v), mas a presente invenção não está limitada à mesma. A simeticona pode ser incluída na suspensão na forma de uma emulsão de simeticona e, por exemplo, o teor de uma emulsão de simeticona a 30%, em relação à composição de suspensão aquosa, pode ser de 0,05 a 0,15%.
[0026] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender outros aditivos que podem ser incluídos na composição de suspensão. Por exemplo, um ou mais adoçantes, conservantes, corretivos, agente aromatizante e agente colorante podem
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6/16 adicionalmente ser incluídos.
[0027] Os ingredientes que podem ser usados como adoçante, conservante, corretivo, agente aromatizante e agente colorante não são particularmente limitados e podem ser adequados para serem selecionados por um especialista na técnica.
[0028] Em uma modalidade exemplar da presente invenção, um adoçante pode ser esteviosídeo, um conservante pode ser acetato de clorexidina, um corretor pode ser sorbitol e um agente aromatizante pode ser a essência do sabor laranja, mas a presente invenção não se limita ao mesmo.
[0029] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção provê uma excelente taxa de sedimentação usando um agente de suspensão misto com uma composição específica, que foi descrita acima.
[0030] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção tem uma taxa de sedimentação de 0,97 a 1, que atende aos requisitos da Farmacopeia. A taxa de sedimentação na faixa acima significa que um sistema de dispersão uniforme pode ser obtido juntamente com a estabilidade física da suspensão. Em uma suspensão compósita insolúvel em água compreendendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, uma suspensão com um sistema de dispersão homogêneo significa que a biodisponibilidade de um fármaco pode ser reproduzida ou eficaz.
[0031] A composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção também provê uma excelente textura usando um agente de suspensão misto com uma razão de composição específica.
[0032] A razão da composição do agente de suspensão misto de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção está associada à textura da composição de suspensão aquosa.
[0033] Uma vez que uma composição de suspensão oral, tal como a composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção contém partículas de pó de um fármaco insolúvel, a suspensão pode ter uma textura
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7/16 ruim, o que pode causar desconforto em um paciente. Portanto, a textura pode ser um fator muito importante para aumentar a adesão do paciente.
[0034] Como pode ser visto nos exemplos a seguir, a razão da composição do agente de suspensão misto de acordo com a modalidade exemplar da presente invenção significativamente melhora a textura da composição de suspensão aquosa.
[0035] Enquanto isso, a presente invenção provê um método para preparar uma composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção, que compreende:
a) preparar uma primeira solução aquosa compreendendo hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, uma segunda solução aquosa compreendendo um agente antiespuma e uma terceira solução aquosa compreendendo carragenina;
b) misturar a primeira solução aquosa e a segunda solução aquosa e adição e agitação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na solução misturada;
c) homogeneizar a solução obtida na etapa b);
d) adicionar e agitar a terceira solução aquosa na solução homogeneizada obtida na etapa c); e
e) adicionar e agitar um aditivo na solução obtida na etapa d), adição de água purificada e quantificação da solução resultante.
[0036] Mais especificamente, a composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção pode ser preparada pelo método a ser descrito abaixo.
1. Preparação da solução
[0037] 1.1) Preparação da solução 1: Um corretor foi adicionado à água purificada e agitado por 5 a 10 minutos, hidroxipropilmetilcelulose foi adicionada e agitada por 5 a 10 minutos, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio foram adicionadas e agitadas por 30 a 60
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8/16 minutos para confirmar a dispersão completa e depois intumescida;
1.2) preparação da Solução 2: Um agente antiespuma foi adicionado à água purificada e agitado por 10 a 20 minutos, preparando assim a Solução 2; e
1.3) preparação da Solução 3: Carragenina foi adicionada à água purificada e dissolvida por agitação por 20 a 40 minutos a 80 a 100°C, preparando assim a Solução 3.
2. Mistura
[0038] 2.1) A solução 2 foi misturada com a solução 1 e depois agitada por 5 a 10 minutos.
[0039] 2.2) A solução obtida em 2.1) foi misturada com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e depois agitada por 10 a 20 minutos.
3. Homogeneização
[0040] A solução obtida em 2.2) foi homogeneizada como se segue.
[0041] 3.1) Primeira homogeneização: uma pressão primária foi ajustada em 130 a 150 bar, uma pressão secundária foi ajustada em 26 a 30 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
[0042] 3.2) Segunda homogeneização: uma pressão primária foi ajustada para 140 a 160 bar, uma pressão secundária foi ajustada para 28 a 32 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
[0043] 3.3) Terceira homogeneização: uma pressão primária foi ajustada para 160 a 180 bar, uma pressão secundária foi ajustada para 38 a 42 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
4. Quantificação
[0044] 4.1) A solução 3 foi adicionada à solução homogeneizada obtida em 3.3) e depois agitada por 10 a 20 minutos.
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9/16
[0045] 4.2) Acetato de clorexidina, esteviosídeo e sabor laranja foram adicionados à solução obtida em 4.1) e depois agitada por 5 a 10 minutos.
[0046] 4.3) A solução resultante foi quantificada com água purificada e depois agitada por 5 a 15 minutos.
[0047] Em uma modalidade exemplar da presente invenção, o método de preparação será descrito como se segue.
1. Preparação da solução
[0048] 1.1) Preparação da solução 1: uma solução de sorbitol foi adicionada à água purificada, agitada por 5 minutos, HPMC foi adicionada a mesma e agitada por 5 minutos, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio foram adicionadas e agitadas por 40 minutos para confirmar a dispersão completa, e depois intumescida;
1.2) preparação da solução 2: Uma emulsão de simeticona e uma resina de silicone foram adicionadas à água purificada e agitadas por 15 minutos, preparando assim a solução 2;
1.3) preparação da solução 3: Carragenina foi adicionada à água purificada e agitada por 30 minutos a 90°C, preparando assim a solução
3.
2. Mistura
[0049] 2.1) A solução 2 foi misturada com a solução 1 e depois agitada por 5 minutos.
[0050] 2.2) A solução obtida em 2.1) foi misturada com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e depois agitada por 15 minutos.
3. Homogeneização
[0051] A solução obtida em 2.2) foi homogeneizada como se segue.
[0052] 3.1) Primeira homogeneização: uma pressão primária foi ajustada em 140 bar, uma pressão secundária foi ajustada em 28 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
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[0053] 3.2) Segunda homogeneização: uma pressão primária foi ajustada em 150 bar, uma pressão secundária foi ajustada em 30 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
[0054] 3.3) Terceira homogeneização: uma pressão primária foi ajustada em 170 bar, uma pressão secundária foi ajustada em 40 bar, a solução foi homogeneizada e, em seguida, o interior de um homogeneizador foi lavado com água purificada.
4. Quantificação
[0055] 4.1) A solução 3 foi adicionada à solução homogeneizada obtida em 3.3) e depois agitada por 15 minutos.
[0056] 4.2) Um adoçante, um conservante e um agente aromatizante foram adicionados à solução obtida em 4.1) e depois agitados por 5 minutos.
[0057] 4.3) A solução resultante foi quantificada com água purificada e depois agitada por 10 minutos.
Efeitos vantajosos
[0058] Uma composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção garante uma excelente taxa de sedimentação usando um agente de suspensão misto com uma composição específica, de modo que o hidróxido de alumínio insolúvel e o hidróxido de magnésio não se depositam facilmente, não formam um bolo e são facilmente redispersos. Uma vez que a composição de suspensão aquosa com uma excelente taxa de sedimentação não apenas possui estabilidade física, mas também forma um sistema de dispersão homogêneo, a reprodutibilidade ou eficácia da biodisponibilidade pode ser assegurada. Além disso, a composição de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção provê uma excelente textura, aumentando assim a adesão do paciente.
Modos da invenção
[0059] A seguir, as vantagens e características da presente invenção e
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11/16 os métodos para realizar a mesma podem ser claramente entendidos com referência à descrição detalhada de modalidades exemplares e dos desenhos anexos. No entanto, a presente invenção não se limita às modalidades exemplares divulgadas abaixo, e pode ser realizada de várias formas diferentes. Estas modalidades exemplares são meramente fornecidas para completar o âmbito da presente invenção àqueles versados na técnica, e a presente invenção deve ser definida apenas pelas reivindicações anexas. Exemplos
Medição da viscosidade
[0060] Os valores de viscosidade foram obtidos usando uma haste LV 2(62) à temperatura ambiente (20 a 25°C) com um viscosímetro Brookfield (BROOKFIELD LVDV-I Prime; número de série 8570291).
Medição da taxa de sedimentação
[0061] Uma amostra foi colocada em um cilindro de massa de 50 ml em temperatura ambiente, misturada ao ser agitada vigorosamente por 1 minuto, e a altura do conteúdo, denominada Ho, foi marcada e a altura final do conteúdo após repouso por 3 horas definida como Η. E, em seguida, a taxa de sedimentação foi calculada pela Equação 1 abaixo.
Equação 1
Taxa de sedimentação = H / Ho
Método de avaliação da textura
[0062] O painel consistiu em um total de dez adultos do sexo masculino e feminino, e uma média foi determinada somando as pontuações de cada membro do painel com base em 10 dos 10 pontos por amostra.
Exemplo de Preparação I
[0063] As composições de suspensão aquosa dos Exemplos e Exemplos Comparativos foram preparadas de acordo com o método de preparação descrito acima.
Exemplo 1
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12/16
[0064] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,055 g de hidroxipropilmetilcelulose, 0,02 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 0,015 g de carragenina, 2,5 g de uma solução de sorbitol (concentração: 0,25 g/ml), 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosideo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,98, a viscosidade do produto era relativamente pequena, que era de 470 mPa.s, e a textura era suave.
Exemplo 2
[0065] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,065 g de hidroxipropilmetilcelulose, 0,02 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 0,015 g de carragenina, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosideo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 1,0, a viscosidade do produto era relativamente pequena, que era de 540 mPa.s, e a textura era suave.
Exemplo 3
[0066] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,055 g de hidroxipropilmetilcelulose, 0,015 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 0,01 g de carragenina, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosideo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,98, a viscosidade do produto era
Petição 870190102686, de 11/10/2019, pág. 19/31
13/16 relativamente pequena, que era de 600 mPa.s, e a textura era suave.
Exemplo 4
[0067] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,085 g de hidroxipropilmetilcelulose, 0,01 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 0,015 g de carragenina, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosídeo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,97, a viscosidade do produto era relativamente pequena, que era de 650 mPa.s, e a textura era suave.
Exemplo 5
[0068] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,045 g de hidroxipropilmetilcelulose, 0,02 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 0,03 g de carragenina, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosídeo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,97, a viscosidade do produto era relativamente pequena, que era de 703 mPa.s, e a textura era suave.
Exemplo Comparativo 1
[0069] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,1 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de resina de silicone, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosídeo, 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência com sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,74.
Petição 870190102686, de 11/10/2019, pág. 20/31
14/16
Exemplo Comparativo 2
[0070] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,6 g de carragenina, 2,5 g de solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de resina de silicone, 0,002 g de esteviosídeo, 0,0015 g de clorexidina acetato, 0,5 g de essência com sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 1,0, mas a viscosidade do produto era relativamente grande, ou seja, 1.560 mPa.s e a textura não era boa.
Exemplo Comparativo 3
[0071] 0,2 g de hidróxido de alumínio (calculado com AI2O3), 0,4 g de hidróxido de magnésio, 0,03 g de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, 2,5 g de uma solução de sorbitol, 0,008 g de simeticona, 0,04 g de uma resina de silicone, 0,002 g de esteviosídeo , 0,0015 g de acetato de clorexidina, 0,5 g de essência de sabor laranja e o restante como água purificada até 10 ml foram incluídos. Como resultado da detecção, a taxa de sedimentação do produto foi de 0,98, mas a viscosidade do produto era relativamente grande, ou seja, 1.450 mPa.s, e a textura não era boa.
[0072] Como pode ser visto nos Exemplos e Exemplos Comparativos descritos acima, a presente invenção satisfaz os requisitos da Farmacopeia, aumentando a taxa de sedimentação da suspensão de alumínio e magnésio usando o agente de suspensão misto, e a suspensão tinha uma textura macia e, portanto, é mais facilmente tomada.
Exemplo de Preparação II
[0073] Com base no efeito dos agentes de suspensão mistos que foram confirmados nos Exemplos 1 a 4, os Exemplos 6 a 20 foram preparados variando a razão da composição do agente de suspensão misto com a composição a seguir.
Tabela 1
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15/16
Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Exemplo 13
A1(OH)3 (g) 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98
Mg(OH)2 (g) 40 40 40 40 40 40 40 40g
Emulsão de simeticona, 30% (g) 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84
H.P.M.C. 2208(4000cps) (g) 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5 6,5 6,5 6,5
Carragenina (CST#7632) (g) 0,5 1 1,5 2 2,5 0,5 1 1,5
Avicel RC-581 (g) 0,5 1 2 3 4 0.5 1 2
D-sorbitol, 70% (g) 250 250 250 250 250 250 250 250
Esteviosídeo (g) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Resina de silicone (30%) (g) 4 4 4 4 4 4 4 4
Acetato de clorexidina (g) 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Sabor laranja (g) 5 5 5 5 5 5 5 5
Volume total (com água destilada, q.s.) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Tabela 2
Exemplo 14 Exemplo 15 Exemplo 16 Exemplo 17 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20
A1(OH)3 (g) 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98 39,98
Mg(OH)2 (g) 40 40 40 40 40 40 40
Emulsão de simeticona 30% (g) 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84
H.P.M.C. 2208(4000cps) (g) 6,5 6,5 8,5 8,5 8,5 8,5 8,5
Carragenina (CST #7632) (g) 2 2,5 0,5 1 1,5 2 2,5
Avicel RC-581 (g) 3 4 0,5 1 2 3 4
D-sorbitol 70% (g) 250 250 250 250 250 250 250
Esteviosídeo (g) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Resina de Silicone (30%) (g) 4 4 4 4 4 4 4
Acetato de clorexidina (g) 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Sabor de laranja (g) 5 5 5 5 5 5 5
Volume total (com água destilada, q.s.) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
[0074] A textura e a taxa de sedimentação da composição de suspensão aquosa de cada um dos Exemplos 6 a 20 foram avaliadas.
Tabela 3
Exemplo Textura (1 -10 pontos) Taxa de sedimentação
Exemplo 6 1 1
Exemplo 7 3 0,99
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16/16
Exemplo 8 8 1
Exemplo 9 9 1
Exemplo 10 7 0,99
Exemplo 11 2 0,99
Exemplo 12 8 1
Exemplo 13 10 1
Exemplo 14 9 0,99
Exemplo e 15 7 0,99
Exemplo 16 8 1
Exemplo 17 8 1
Exemplo 18 7 0,99
Exemplo 19 7 1
Exemplo 20 6 1
[0075] Como pode ser visto na Tabela 3, todas as composições de suspensão aquosa dos Exemplos 6 a 20 exibiram uma taxa de sedimentação de 0,99 a 1, indicando que elas exibiram excelentes taxas de sedimentação, independentemente da razão da composição dos componentes que constituem o agente de suspensão misto.
[0076] Devido a uma taxa de sedimentação tão excelente, o hidróxido de alumínio insolúvel e o hidróxido de magnésio não se depositam facilmente, não formam um bolo e são facilmente redispersos. A composição de suspensão aquosa com uma excelente taxa de sedimentação possui não apenas estabilidade física, mas também forma um sistema de dispersão homogêneo e, portanto, a reprodutibilidade ou eficácia da biodisponibilidade pode ser assegurada.
[0077] Além disso, para os testadores que tomam oralmente as composições de suspensão aquosa dos Exemplos 6 a 20, quanto maior a textura, maior a pontuação na faixa de 1 a 10 e, como resultado, quando um agente de suspensão misto com uma razão de composição específica era usado, foi confirmado que uma excelente textura foi provida aos pacientes, confirmando que a adesão do paciente pode aumentar.

Claims (12)

1. Composição de suspensão aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende:
hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, um agente de suspensão misto e um agente antiespuma;
em que o agente de suspensão misto é uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e carragenina.
2. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor do hidróxido de alumínio e do hidróxido de magnésio é de 3 a 5% (p/v) em relação à composição de suspensão aquosa, respectivamente.
3. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor da hidroxipropilmetilcelulose é de 0,4 a 0,9% (p/v) em relação à composição de suspensão aquosa.
4. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio é de 0,1 a 0,5% (p/v) em relação à composição de suspensão aquosa.
5. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão do teor da celulose microcristalina e da carboxilmetilcelulose de sódio é de 7:1 a 9:1.
6. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de carragenina é de 0,1 a 0,3% (p/v) em relação à composição de suspensão aquosa.
7. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, em relação à composição de suspensão aquosa,
Petição 870190102686, de 11/10/2019, pág. 29/31
2/3 o teor de cada hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio é de 3 a 5% (p/v), o teor de hidroxipropilmetilcelulose é de 0,4 a 0,9% (p/v), o teor de uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio é de 0,1 a 0,5% (p/v), e o teor de carragenina é de 0,1 a 0,3% (p/v).
8. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, em relação à composição de suspensão aquosa, o teor de cada hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio é de 3,5 a 4,5% (p/v), o teor de hidroxipropilmetilcelulose é de 0,45 a 0,85% (p/v), o teor de uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio é de 0,1 a 0,4% (p/v), e o teor de carragenina é de 0,1 a 0,25% (p/v).
9. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente antiespuma inclui simeticona e uma resina de silicone.
10. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que, com relação à composição de suspensão aquosa, o teor de simeticona é de 0,01 a 0,05% (p/v) e o teor da resina de silicone é de 0,2 a 0,8% (p/v).
11. Composição de suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais selecionados a partir de um adoçante, um conservante, um corretor e um agente colorante.
12. Método para preparar a composição de suspensão aquosa como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
a) preparar uma primeira solução aquosa compreendendo
Petição 870190102686, de 11/10/2019, pág. 30/31
3/3 hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, uma segunda solução aquosa compreendendo um agente antiespuma e uma terceira solução aquosa incluindo carragenina;
b) misturar a primeira solução aquosa e a segunda solução aquosa enquanto se agita, e adicionar e agitar hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na solução misturada agitada;
c) homogeneizar a solução obtida na etapa b); e
d) adicionar e agitar a terceira solução aquosa na solução homogeneizada obtida na etapa c); e
e) adicionar e agitar um aditivo na solução obtida na etapa d), adicionar água purificada e quantificar a solução resultante.
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