CN101002939A - 一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，特别是一种包含有效治疗剂量的苯并咪唑类质子泵抑制剂和缓冲物质以及药剂学上可接受的辅料的治疗与胃酸相关疾病的药物组合物制剂。苯并咪唑类质子泵抑制剂与缓冲物质组份形成均匀混合物并配合药剂学上可接受的辅料制成制剂。该药物制剂与常规采用肠溶制剂或延迟、缓释制剂的释药部位不同，利用该组合物制备的制剂到达胃部即刻释放苯并咪唑类质子泵抑制剂，能够迅速起效；该药物中缓冲物质可以中和酸或(和)增加质子泵抑制剂的稳定性，减缓质子泵抑制剂在胃酸中的降解。

Description

一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂

技术领域

本发明涉及一类治疗与胃酸相关疾病的药物组合制剂，特别是一种包含有效治疗剂量的苯并咪唑类质子泵抑制剂和缓冲物质以及药剂学上可接受辅料的治疗与胃酸相关疾病的药物组合物。

背景技术

消化性溃疡是指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，在流行病学方面，消化性溃疡为一常见病，其发病率在不同时期，不同地区差别较大，总的发病率约占人口的10～20％。消化性溃疡发病机制目前认为可能是由于胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)、胃泌素等攻击因子增强，黏膜屏障、黏膜血流、黏膜修复、前列腺素等防御因子减弱。20世纪80后期以来，新型抑酸剂质子泵抑制剂的问世，使溃疡病治疗前进了一大步。

已知，苯并咪唑类质子泵抑制剂通过在胃酸分泌途径的最后步骤控制胃酸分泌，用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。因此，一般来讲，它可用于预防和治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病，包括十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管逆流病、侵蚀性食管炎、胃食管逆流弱反应症(poorly responsive symptomaticgastroesophageal reflux disease)、病态胃肠道高分泌病(pathologicalgastrointestinal hypersecretory disease)、卓-艾综合症、烧心、食管病、酸性消化不良等。

但是，苯并咪唑类质子泵抑制剂在酸性和中性环境中不稳定，显然包含苯并咪唑类质子泵抑制剂的口服固体制剂必须避免与酸性胃液接触。使用肠溶包衣技术可以避免苯并咪唑类质子泵抑制剂与酸性胃液接触。如EP247983中描述了代表性苯并咪唑类质子泵抑制剂奥美拉唑的肠衣制剂。US4,786,503描述的肠衣制剂，具有一个包含药物的碱盐的核心或一个包含药物和一种碱反应物的核心。EP247983中描述的口服制剂和WO96/01623中描述的片剂是肠溶衣分层制剂的实例，它们包含或不包含用于将酸性肠溶衣材料与易受酸影响的质子泵抑制剂分开的隔离层。WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，包含活性成分与碱性物质结合的层，由疏水性物质组成的屏障层和肠溶层包衣的惰性核。这些已经公开的属于不同公司的专利申请描述了质子泵抑制剂化合物的肠衣制剂。

中国专利号ZL00809336.9描述了一种用半透膜包衣的核心材料，其中核心材料包含质子泵抑制剂活性组份以及与活性组份一起混合的一种或多种碱添加剂、一种或多种膨胀剂和选择性使用的药学上可接受的赋形剂。该口服制剂没有使用肠衣，但也是在肠部释放质子泵抑制剂。

现有技术制备的质子泵抑制剂的口服给药系统均是在到达肠部以后才开始释放药物。这样虽然能够保护质子泵抑制剂免受酸性胃液破坏，但药物的起效时间也被推迟。典型的苯并咪唑类质子泵缓释制剂单剂量给药后吸收较差，并且个体间的最大血药浓度、达峰时间、AUC差异较大。

发明内容

本发明的目的是提供了一种不需制成肠溶制剂，可以在胃部即刻开始释放苯并咪唑类质子泵抑制剂，而且可以有效阻止胃酸对苯并类咪唑质子泵抑制剂降解的通过口服给药治疗与胃酸相关疾病的组合物。当药物进入胃部时，药物溶解，其缓冲物质形成微型缓冲池，该微型缓冲池有效阻隔胃酸对苯并咪唑类质子泵抑制剂的降解作用。

本发明的目的可以通过如下措施实现：

这类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其包括有效治疗剂量的苯并咪唑类质子泵抑制剂、缓冲物质以及药剂学上可接受的辅料，其特征在于，苯并咪唑类质子泵抑制剂与缓冲物质组份形成均匀混合物并配合药剂学上可接受的辅料制成制剂。

本发明目的进一步可以通过如下措施来实现：

所述苯并咪唑类质子泵抑制剂包括：泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑钠(rabeprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)，或者对映体、异构体、前药、自由碱基或者盐中的一种物质或几种物质的组合。

所述缓冲物质为：碱金属的碳酸盐、碱土金属的缓冲物质、氨基酸、氨基酸盐、黏膜保护剂中的一种或几种的组合。

所述缓冲物质为：碳酸氢钠、碳酸氢钾、钙缓冲物、镁缓冲物、铝缓冲物、醋酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸氢钙、柠檬酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氧化镁、铝酸镁、碳酸镁、硅酸镁、柠檬酸镁、氢氧化铝、磷酸铝、铝碳酸镁，氢氧化铝/碳酸氢钠共沉物、甘氨酸铝、氢氧化铝镁、柠檬酸钠、酒石酸钠、醋酸钠、碳酸钠，碳酸钾、柠檬酸钾，多磷酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、磷酸二氢钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾，磷酸镁、磷酸钾、磷酸钠、三(羟甲基)甲胺，L-赖氨酸、L-精氨酸、组氨酸、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、硫糖铝等中的一种或几种的组合。

所述药物组合物可以制成如下剂型：片剂、胶囊、丸剂、散剂、泡腾片或胶囊、混悬片、咀嚼片、颗粒剂、小球、复合片剂或胶囊以及任一前述药剂与水或其它溶剂混合制成的液体制剂。

所述辅料为可以相容的药物载体，该药物载体包括粘合剂或润湿剂、稳定剂、增溶剂、助悬剂、调味剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、着色剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、螯合剂、等渗剂中的一种或几种的组合。

所述粘合剂或润湿剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、预胶化淀粉、果胶、卡拉胶、水及不同浓度的乙醇中的一种或几种的组合。

所述增溶剂是α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、璜丁基β-环糊精、γ-环糊精、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯中一种或几种的组合。

所述崩解剂是羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、海藻酸钠中的一种或几种的组合。

所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的一种或几种的组合。

所述稀释剂或填充剂是乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、磷酸氢钙、磷酸钙、微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉、可溶性淀粉中的一种或几种的组合。

所述的治疗与胃酸有关疾病的药物组合物可用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管逆流病、侵蚀性食管炎、胃食管逆流弱反应症(poorly responsivesymptomatic gastroesophageal reflux disease)、病态胃肠道高分泌病(pathologicalgastrointestinal hypersecretory disease)、卓-艾综合症、烧心、食管病、酸性消化不良的疾病。

本发明相比现有技术具有如下优点：

1、与常规采用肠溶制剂或延迟、缓释制剂的释药部位不同，利用该组合物制备的制剂到达胃部即刻释放苯并咪唑类质子泵抑制剂，能够迅速起效。

2、该药物中缓冲物质可以中和酸或(和)增加质子泵抑制剂稳定性，减缓质子泵抑制剂在胃酸中的降解。

3、当药物进入胃部时，药物溶解，其缓冲物质形成微型缓冲池，该微型缓冲池有效阻隔胃酸对苯并咪唑类质子泵抑制剂的降解作用。

4、该药物中泮托拉唑或其它质子泵抑制剂的剂量范围可以是1～300mg/天。标准的大约日剂量是：兰索拉唑30毫克、泮托拉唑40毫克、雷贝拉唑20毫克、奥美拉唑20毫克，和等效药理作用的下列质子泵抑制剂：帕利拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)。

5、本发明的组合物制成的质子泵抑制剂制剂可以通过口服、口胃管或肠管给予患者。例如，可以通过鼻饲管或其他置于胃肠道的留置管给予的液体药剂。

具体实施方式

下列实施例的用意在于示范说明本发明。这些实施例不以任何形式限制本发明所及的范围。

实施例一、泮托拉唑片

处方：

泮托拉唑        40g

甘油磷酸钙      150g

碳酸氢钠        450g

羧甲淀粉钠      20g

硬脂酸镁        6g

制备过程如下：先后将处方量的羧甲淀粉钠、甘油磷酸钙、碳酸氢钠、硬脂酸镁、泮托拉唑混合均匀，最后将混合物料直接压片，制成1000片，每片含40毫克泮托拉唑。

实施例二、雷贝拉唑钠胶囊

处方：

雷贝拉唑钠      10g

碳酸氢钠        550g

羧甲基淀粉钠    20g

硬脂酸镁        6g

制备过程如下：将处方量的碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、雷贝拉唑钠混合均匀，再将混合物填充胶囊，制成1000粒，每粒含10mg雷贝拉唑钠。

实施例三、兰索拉唑散剂

处方：

兰索拉唑    15g

碳酸氢钠    900g

木糖醇      100g

乳糖        100g

制备过程如下：将处方量的碳酸氢钠、木糖醇、乳糖、兰索拉唑混合均匀，再将混合物料分装成1000小袋，则每袋含15mg兰索拉唑。

实施例四、来明拉唑咀嚼片

处方：

来明拉唑    40g

碳酸氢钠    600g

氢氧化镁    600g

乳糖        100g

羧甲淀粉钠  40g

制备过程如下：将处方量的来明拉唑、羧甲淀粉钠、乳糖、碳酸氢钠、氢氧化镁混合均匀，再将混合物料直接压片，制成1000片，每片含来明拉唑40mg。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明权利要求范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明权利要求的涵盖范围。

Claims (12)

1.一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其包括有效治疗剂量的苯并咪唑类质子泵抑制剂、缓冲物质以及药剂学上可接受的辅料，其特征在于，苯并咪唑类质子泵抑制剂与缓冲物质组份形成均匀混合物并配合药剂学上可接受的辅料制成制剂。

2.根据权利要求1所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述苯并咪唑类质子泵抑制剂为：兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑钠(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、或其对映体、异构体、前药、自由碱基或盐中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述缓冲物质为：碱金属的碳酸盐和重碳酸盐、碱土金属的缓冲物质、氨基酸、氨基酸盐、胃肠道黏膜保护剂中的一种或几种的组合。

4.根据权利要求1或3所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述缓冲物质为：碳酸氢钠、碳酸氢钾、钙缓冲物、镁缓冲物、铝缓冲物、醋酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸氢钙、柠檬酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氧化镁、铝酸镁、碳酸镁、硅酸镁、柠檬酸镁、氢氧化铝、磷酸铝、铝碳酸镁，氢氧化铝/碳酸氢钠共沉物、甘氨酸铝、氢氧化铝镁、柠檬酸钠、酒石酸钠、醋酸钠、碳酸钠，碳酸钾、柠檬酸钾，多磷酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、磷酸二氢钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾，磷酸镁、磷酸钾、磷酸钠、三(羟甲基)甲胺，L-赖氨酸、L-精氨酸、组氨酸、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、硫糖铝等中的一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述药物组合物可以制成如下剂型：片剂、胶囊、丸剂、散剂、泡腾片或胶囊、混悬片、咀嚼片、颗粒剂、小球、复合片剂或胶囊以及任一前述药剂与水或其它溶剂混合制成的液体制剂。

6.根据权利要求1所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述辅料为可以相容的药物载体，该药物载体为粘合剂或润湿剂、稳定剂、增溶剂、助悬剂、调味剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、着色剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、螯合剂、等渗剂中的一种或几种的组合。

7.根据权利要求6所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述粘合剂或润湿剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉、聚乙二醇、壳聚糖、麦芽糊精、预胶化淀粉、果胶、卡拉胶、水及不同浓度的乙醇中的一种或几种的组合。

8.根据权利要求6所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述增溶剂是α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、璜丁基β-环糊精、γ-环糊精、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯中一种或几种的组合。

9.根据权利要求6所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述崩解剂是羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、海藻酸钠中的一种或几种的组合。

10.根据权利要求6所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的一种或几种的组合。

11.根据权利要求6所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述稀释剂或填充剂是乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、磷酸氢钙、磷酸钙、微晶纤维素、羟丙纤维素、淀粉、可溶性淀粉中的一种或几种的组合。

12.根据权利要求1所述的一类治疗与胃酸有关疾病的药物组合制剂，其特征在于，所述药物可用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管逆流病、侵蚀性食管炎、胃食管逆流弱反应症(poorly responsive symptomatic gastroesophagealreflux disease)、病态胃肠道高分泌病(pathological gastrointestinal hypersecretorydisease)、卓-艾综合症、烧心、食管病、酸性消化不良的疾病。