CN103655454A - 一种兰索拉唑药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种兰索拉唑药物组合物，包含兰索拉唑15-30重量份、抗酸剂300-1000重量份、增溶剂0.5-5重量份以及药用辅料。抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种，优选的抗酸剂为碳酸氢钠或/和氢氧化镁、碳酸氢钾或/和氧化镁、碳酸氢钠或/和镁碳酸铝。本发明提供兰索拉唑药物组合物还包含增溶剂，可有效改善兰索拉唑的溶出度和溶出速率，与微粉化处理工方式相比较，简化了工艺，降低了成本。本发明提供了兰索拉唑药物组合物的制备方法，采用内加法和外加法混合抗酸剂，降低抗酸剂的用量，同时使抗酸效果更好。

Description

一种兰索拉唑药物组合物

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

质子泵抑制剂（PPIs）是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在官腔的酸性环境下， 与H⁺结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁细胞分泌胃酸的最后步骤，是目前作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。

兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30％以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4 倍。同时，其溶解度比奥美拉唑更低，而耐酸力则相比奥美拉唑要好。兰索拉唑为选择性抑制胃壁细胞H/K-ATP 酶的抗溃疡药物，能抑制各种原因引起的胃酸分泌作用，并具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用。

一方面，由于兰索拉唑溶解性极差，溶出速率和溶解度受到很大限制。

中国专利CN 101773502A 公开了一种兰索拉唑药物组合物，含有微粉化的兰索拉唑及亲水性辅料，将主药兰索拉唑微粉化处理至50μm以下，最小至150-500纳米，使兰索拉唑溶解度提高了约30%。但是普通的微粉化设备一般可处理药物至最小几微米，处理至纳米级别需要高精密的设备，生产成本极高，不便于大规模工业生产。

另一方面，由于质子泵抑制剂类在酸性环境中极易降解，所以通常的质子泵抑制剂口服制剂都采用肠溶包衣的方式防止活性成分在酸性环境中降解，肠溶包衣在保护活性成分的同时也使得质子泵抑制剂的抑酸作用被推迟，血药浓度达峰慢，不利于治疗。

因此，很多研究者将质子泵抑制剂与酸中和剂进行组合制备成胃溶型制剂，利用酸中和剂/抑酸剂中和胃酸，为质子泵抑制剂提供相对中性的环境，使药物溶出，发挥药效。

中国专利CN 102114037 A公开了一种复方兰索拉唑组合物，它是以兰索拉唑、碳酸氢钠及氢氧化镁为活性成分，按(0.75-2) ∶ 37.5 ∶ 17.15 的比例存在制成口服制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊、分散片、咀嚼片等。

中国专利CN102198109A公开了一种兰索拉唑药物组合物片剂，所述兰索拉唑药物组合物片剂包括以下质量份的组分：兰索拉唑20-30 份、碳酸氢钠400-450 份、磷酸氢钙100-150 份、氢氧化镁600-700 份、填充剂250-500 份、崩解剂40-50份、矫味剂50-100 份、粘合剂80-100 份、润滑剂20-25 份。本发明兰索拉唑药物组合物片剂，利用碳酸氢钠、磷酸氢钙和氢氧化镁代替肠溶包衣，不仅可抑制胃酸分泌，防止兰索拉唑被胃酸降解，而且药物吸收快，能快速达到峰浓度水平。但上述兰索拉唑药物组合物的溶出度和耐酸性有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中兰索拉唑药物组合物溶出度低和耐酸性差的技术问题，为此本发明提供一种兰索拉唑药物组合物，包含兰索拉唑15-30重量份、抗酸剂300-1000重量份、增溶剂0.5-5重量份以及药用辅料，所述兰索拉唑包括其光学异构体及其药用盐，光学异构体包括左旋兰索拉唑、右旋兰索拉唑及消旋兰索拉唑。药用盐包括钠盐、镁盐。

优选的抗酸剂为430-600重量份。

本发明所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种，优选的抗酸剂为碳酸氢钠或/和氢氧化镁、碳酸氢钾或/和氧化镁、碳酸氢钠或/和镁碳酸铝。

本发明所述增溶剂选自吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇、Solutol® HS 15、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选的增溶剂为Solutol® HS 15或/和十二烷基硫酸钠。

本发明提供的兰索拉唑药物组合物，在一种优选的实施方案中，兰索拉唑15重量份，碳酸氢钠280重量份，氢氧化镁150重量份，十二烷基硫酸钠3重量份，或者兰索拉唑30重量份，碳酸氢钠280重量份 ，氢氧化镁180重量份，十二烷基硫酸钠3重量份。

在另一种优选的实施方案中，兰索拉唑15重量份 ，碳酸氢钾300重量份，氧化镁160重量份，十二烷基硫酸钠3重量份，或者兰索拉唑30重量份，碳酸氢钾300重量份，氧化镁200重量份，Solutol® HS 15 3重量份。

在又一种优选的实施方案中，兰索拉唑15重量份，碳酸氢钠280重量份，镁碳酸铝300重量份，Solutol®HS15 3重量份或者兰索拉唑30重量份，碳酸氢钠280重量份，镁碳酸铝320重量份，Solutol® HS 15 3重量份。

本发明所述的兰索拉唑药物组合物的制剂形式选自片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂、散剂 、泡腾片、双层片、多层片、软胶囊、丸剂、干混悬剂、注射用无菌粉末，优选为胶囊剂。

本发明还涉及一种制备兰索拉唑药物组合物的方法：

将原辅料分别粉碎、过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分抗酸剂、助溶剂混合均匀，加入少许粘合剂制粒；加入剩余抗酸剂和其它辅料，制粒，整粒，干燥后，制成相应剂型。。

与现有技术的兰索拉唑药物组合物相比，本发明具有以下优点：

（1）本发明研究人员，经过长期试验探索发现，将兰索拉唑微粉化处理至平均粒度50μm以下，对溶解度改善无明显效果，进一步，增加微粉化工序不利于节约成本，本发明兰索拉唑药物组合物通过添加增溶剂可以有效改善兰索拉唑的溶出度和溶出速率，使兰索拉唑组合物的溶出度超过90%，比之采用微粉化方式，简化了工艺，降低了生产成本；同时通过通过加入抗酸剂能够中和胃中胃酸，为兰索拉唑提供相对中性的酸碱环境，有利于兰索拉唑药效的发挥。

（2）本发明制备兰索拉唑药物组合物的方法，采用内加法和外加法混入抗酸剂，比单纯地将主药与抗酸剂直接混合，酸中和效果效果更好，可以降低抗酸剂的用量，使得抗酸效果更好，药物耐酸力值更高。

具体实施方式

以下实施例用于进一步补充说明书，不以任何方式限制说明书

实施例 1

兰索拉唑胶囊

制备方法：取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分氢氧化镁、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒；再与剩余氢氧化镁、碳酸氢钠、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例 2

兰索拉唑胶囊

实施例 3

兰索拉唑胶囊

实施例 4

兰索拉唑胶囊

实施例 5

兰索拉唑胶囊

实施例 6

兰索拉唑胶囊

实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例 7

兰索拉唑片剂

制备方法：取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分氢氧化镁、十二烷基硫酸钠混合均匀，制粒；再与剩余氢氧化镁、碳酸氢钠、CMC-Na混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，加入硬脂酸镁压片。

实施例 8

兰索拉唑颗粒剂

制备方法：取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分氢氧化镁、十二烷基硫酸钠混合均匀，再与剩余氢氧化镁、碳酸氢钠、CMC-Na、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，干燥，整粒，装袋。

实施例 9

兰索拉唑胶囊

制备方法：取原辅料分别粉碎，过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分碳酸氢钠、泊洛沙姆混合均匀，制粒；再与剩余碳酸氢钠、硬脂酸镁混合均匀，加入10%淀粉浆，制粒，整粒，干燥后装入空胶囊壳中。

实施例 10

兰索拉唑胶囊

实施例 11

兰索拉唑胶囊

实施例 12

兰索拉唑胶囊

实施例10-12制备方法同实施例9。

实验例 1

增溶方式筛选

为了考察不同增溶方式产生的增溶效果，我们分别采用微粉化和增溶剂两种方式进行对比，如下表组分，按照实施例1制备方法制成颗粒，进行对比试验。实验组选用两种增溶剂Solutol® HS15，十二烷基硫酸钠进行考察，微粉组按照中国专利CN 101773502A所述将兰索拉唑原料微粉化至平均粒径50μm，对照组不添加增溶剂，不进行微粉处理。

具体处方见表1：

表1 兰索拉唑药物组合物不同增溶方式处方

上述颗粒，按照中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第三法装置，进行溶出度检测，分别在15min，30min，45min时采样检测，所得结果见表2。

表2 兰索拉唑药物组合物不同增溶方式溶出结果（%）

以上可知，采用十二烷基硫酸钠和Solutol® HS 15作为增溶剂，使兰索拉唑组合物的溶出度在45min时超过90%，明显高于微粉组和对照组，说明采用增溶剂增溶方式可行且效果良好；比之采用微粉化方式，简化了工艺，降低了生产成本，有益效果显著。

实验例 2

本发明兰索拉唑药物组合物，处方中降低了抗酸剂的用量，采用内加法和外加法将主药兰索拉唑和抗酸剂混合，使得抗酸效果更好，药物耐酸力值更高。

取实施例1-6制备的兰索拉唑胶囊，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第三法）装置，以0.02mol/L盐酸溶液250ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取滤液，加流动相稀释作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑标准品至相同浓度，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，测定主药含量，所得结果为耐酸力。

耐酸力（%）＝ A样×W对×供试品稀释倍数×对照品含量 ×100/（A对×对照品稀释倍数×标示量）

另，按照中国专利CN 102133224 A实施例1处方兰索拉唑15mg，碳酸氢钠600，氢氧化镁700以及其他辅料制备成咀嚼片，为对照组。

另，取市售肠溶胶囊（湖北潜龙药业有限公司，兰索拉唑胶囊剂30mg，国药准字200666197）按照相同操作，测定耐酸力，结果见表3。

表3 耐酸力测定结果

	市售	对照组	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
									耐酸力（%）	57.24	70.22	80.08	83.17	82.14	82.06	84.11	81.95

以上可以看出，本发明实施例1-6采用内加法和外加法制备的兰索拉唑制剂，尽管降低了抗酸剂的用量，但抗酸效果良好，明显优于市售和对照。虽然本发明已经通过上述具体实施例对其进行了详细阐述，但是，本专业普通技术人员应该明白，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变化，均属于本发明所要保护的范围。

Claims (10)

1.一种兰索拉唑药物组合物，包含兰索拉唑15-30重量份、抗酸剂300-1000重量份、增溶剂0.5-5重量份以及药用辅料，所述兰索拉唑包括其光学异构体及其药用盐。

2.根据权利要求1所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为430-600重量份。

3.根据权利要求1或2所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钠或/和氢氧化镁。

5.根据权利要求3所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钾或/和氧化镁。

6.根据权利要求3所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述抗酸剂为碳酸氢钠或/和镁碳酸铝。

7.根据权利要求1至6任一所述的兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述增溶剂选自吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇、Solutol® HS 15、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述兰索拉唑药物组合物，其特征在于：所述增溶剂为Solutol® HS 15或/和十二烷基硫酸钠。

9.根据权利要求1至8任一权利要求所述的兰索拉唑药物组合物，所述组合物的制剂形式选自片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂、散剂 、泡腾片、双层片、多层片、软胶囊、丸剂、干混悬剂、注射用无菌粉末。

10.制备权利要求1-9任一权利要求所述兰索拉唑药物组合物的方法，包括以下步骤：

将原辅料分别粉碎、过筛；等量递增法将主药兰索拉唑与一部分抗酸剂、增溶剂混合均匀，加入少许粘合剂制粒；加入剩余抗酸剂和其它辅料，制粒，整粒，干燥后，制成相应剂型。