CN108463250A - 包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有改善奈比洛尔溶解率的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物用于预防或治疗心血管疾病,包含奈比洛尔或其药学上可接受的盐、碱化剂和药学上可接受的添加剂,所述药物组合物不会降低奈比洛尔的溶解率,并不仅能在诸如pH为1.2的低pH显著提高溶解率,而且在pH为5‑7时相对高的pH下也能显著提高溶解率,因此可预期改善治疗效果。此外,由于不需要微粉化奈比洛尔以及不需要添加润湿剂,所述药物组合物可降低制备成本,并在pH变化的情况下溶解率偏差很小,能在进食前、后使生物利用度的偏差最小化,从而能保持恒定的药理学作用,也因此在制备含奈比洛尔或其他活性成分如罗苏伐他汀钙的复合制剂时,该药物组合物非常有用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有改善奈比洛尔溶解率的药物组合物及其制备方法。更具体地,本发明涉及一种具有改善的溶解率的药物组合物,其包含作为活性成分的奈比洛尔或其药学上可接受的盐,碱化剂和药学上可接受的添加剂。
背景技术
β-受体阻滞剂用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞、心脏异常、偏头痛或特发性震颤等。
奈比洛尔是一种β-受体阻滞剂,它由以下化学结构式1所示的2,2′-亚氨基双乙醇的衍生物,是具有四个手性中心的中心对称结构。
[化学结构式1]
奈比洛尔是D-和L-型对映体的混合物,它是一种β-受体阻断剂,对β1-肾上腺素能受体具有高度选择性,并具有与对内皮氧化氮的作用相关的血管舒张活性,这使得奈比洛尔不同于其他常规β-受体阻滞剂。据认为,奈比洛尔通过血管内皮中的L-精氨酸-氮氧化物途径增加氮氧化物的浓度,并据发现奈比洛尔能改善内皮功能障碍和血管弹性。此外,已知奈比洛尔具有有利于血管内皮功能的抗氧化作用,因此,奈比洛尔作为一种有效的抗高血压剂,对血管内皮和心血管系统具有有益的作用。奈比洛尔还被发现对诸如高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化和内皮功能障碍等心血管疾病有效。
为了方便使用,药物组合物一般以适合口服的固体制剂,即片剂等,提供,在这种情况下极其需要考虑生物利用度。影响生物利用度的关键因素是体内溶解过程,这可以通过实验室中的溶解试验得到的溶解率来确定。在这方面,奈比洛尔存在着在相对高的pH下溶解率非常低的问题。
为了解决奈比洛尔的所述问题,韩国专利公开文本NO.0361636公开了一种微粉化奈比洛尔的方法。然而,微粒化的奈比洛尔仍然存在溶解率低的问题,并且在禁食或进食条件下生物利用度也存在很大偏差。欧洲专利No.0145067公开了一种通过将润湿剂添加至微粉化的奈比洛尔来改善奈比洛尔溶解率的方法。韩国专利No.896266公开了一种不使用润湿剂的具有改善的溶解率盐酸盐形式的奈比洛尔,并且韩国专利公开No.2011-0130872中公开了使用淀粉和结晶形式的奈比洛尔的药物组合物以改善奈比洛尔溶解率。
然而,在常规方法中,奈比洛尔应研磨并筛分以微粉化,由于增加了加工时间和成本,该方法极不方便且不经济。添加润湿剂也会增加制造成本。另外,禁食或进食条件下生物利用度的较大偏差可能会降低治疗效果。
此外,在常规方法中,仅证实了pH值在1.2至4之间奈比洛尔的溶解率,并且未验证奈比洛尔在水中的溶解率。根据本发明之前进行的初步实验,证实,当在水中测试时,所有奈比洛尔制剂有70%以下的低溶解率。当以降低溶解率的药物的制剂给药时,药物的口服吸收效果和生物利用度可能降低,这可导致药物在人体内的功效降低。因此,急需开发一种奈比洛尔制剂,以确保令人满意的溶解率而不会在体内产生偏差。
考虑到以上情况,本发明人已深入研究制备具有稳定和增强的溶解率的奈比洛尔制剂,其在体内pH变化的情况下,溶解率没有偏差,并且本发明人发现,在包含奈比洛尔的药物组合物中添加碱化剂时,即使在pH在5至7或在水中以及在低pH下,溶解率显著提高,以完成本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供具有改善溶解度的奈比洛尔的药物组合物及其制备方法。
[技术方案]
根据本发明的一个方面,提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物,包括奈比洛尔或其药学上可接受的盐,碱化剂和药学上可接受的添加剂。
在一种实施方式中,奈比洛尔的药学上可接受的盐优选为奈比洛尔盐酸盐,基于100重量份的所述组合物,可包含0.2至10重量份的奈比洛尔盐酸盐。
当碱化剂悬浮或溶解在水中时,其pH值优选为8-12,并可选自由氧化镁、碳酸镁和硅酸镁铝组成的组。此外,基于100重量份组合物,可包含0.02至10重量份的碱化剂。
在另一实施方式中,药物组合物可进一步包括用于预防或治疗心血管疾病的附加活性成分。附加活性成分可为选自以下组中的至少一种:所述组由氢氯噻嗪、雷米普利、依那普利、乐卡地平、尼索地平、氨氯地平、氯沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及其药学上可接受的盐组成,且优选为罗苏伐他汀钙。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于制备药物组合物的方法,其包括以下步骤:
a)将奈比洛尔或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合;
b)配制混合物。
其中,在步骤a)或b)中添加碱化剂。
[有益效果]
本发明的药物组合物不会引起奈比洛尔溶解率的降低,且不仅能在诸如pH为1.2的低pH下,还可在pH为5-7时相对高的pH下显著提高溶解率,因此可预期改善治疗效果。此外,由于不需要微粉化奈比洛尔以及不需要添加润湿剂,药物组合物可降低制备成本,并由于在pH变化的情况下溶解率偏差很小,能在禁食或进食条件下尽量减小生物利用度偏差,从而能保持恒定的药理学作用,因此,在制备奈比洛尔制剂或含有附加活性成分如罗苏伐他汀钙的复合制剂时,该药物组合物非常有用。
附图说明
图1是示出根据桨法测量的实施例1至6和比较例1至3的制剂中奈比洛尔在水中随时间变化的溶解率的曲线图。
具体实施方式
在下文中,将进一步解释本发明。
根据本发明的药物组合物的活性成分奈比洛尔,其由如下的化学结构式1表示,是一种高度选择性的β1受体阻滞剂,已知在控制高血压方面是有效的。
[化学结构式1]
根据本发明的组合物中,只要保持奈比洛尔的等效药理学活性,奈比洛尔可以以各种形式使用,例如游离碱或其药学上可接受的盐。
对于药学上可接受的盐,由于奈比洛尔是碱性的,它可以用酸进行处理,将其转化成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸的实例包括无机酸如氢卤酸(例如盐酸,氢溴酸),硫酸,硝酸,磷酸等;或有机酸如乙酸,丙酸,羟基乙酸,2-羟基丙酸,2-氧代丙酸,乙二酸,丙二酸,丁二酸,(Z)-2-丁烯二酸,(E)-2-丁烯二酸,2-羟基丁二酸,2,3-二羟基丁二酸,2-羟基-1,2,3-丙三羧酸,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸,甲苯磺酸,环己烷氨基磺酸,2-羟基苯甲酸,4-氨基-2-羟基苯甲酸等。根据本发明,酸加成盐优选为盐酸盐。
如有需要,药物组合物中的奈比洛尔或其药学上可接受的盐的量可在可接受的范围内调整,并且,基于100重量份组合物,优选0.2~10重量份,更加优选1~4重量份。根据本发明的一个实施方式,基于100重量份组合物,奈比洛尔作为奈比洛尔盐酸盐形式,奈比洛尔的量为1.5至3.6重量份。
根据本发明,药物组合物的特征在于,药物组合物包含碱化剂以解决比如水中pH为5.0~7.0时奈比洛尔或其药学上可接受的盐的溶解率降低的问题,从而降低吸收和生物利用度。众所周知,奈比洛尔为弱碱性物质,其溶解度和溶解率随着pH的增加而减小。令人惊讶的是,本发明人发现奈比洛尔的溶解率随着碱化剂的添加而显着增加,这对本领域技术人员而言是非常出乎意料的,而由本发明人首次证实。
在本发明的优选实施例中,可以选择悬浮或溶解在水中时pH为8-12的碱化剂。例如,氧化镁,碳酸镁或硅酸镁铝是优选的。根据本发明,通过将碱化剂加入奈比洛尔或其药学上可接受的盐中,在低pH例如pH1.2时,以及在pH为5~7例如在水中时,可以获得的奈比洛尔的优异溶解率,从而当活体给药时,即使pH变化,也能维持药物的高溶解率。因此,可以解决奈比洛尔低溶解率和因此在体内溶解率突然变化的问题。
本发明中的组合物中,基于100重量份该组合物,碱化剂的量优选为0.02~10重量份,更优选为0.04~4重量份。基于100重量份该组合物,若碱化剂的量小于0.02重量份,其改善溶解率的效果可能会减弱,而基于100重量份该组合物,碱化剂的量超过10重量份,这会导致奈比洛尔溶解率的降低。在本发明的实施例中,将含有奈比洛尔与作为碱化剂的碳酸镁、氧化镁和硅酸镁铝中的每一种(实施例1至5)、含有碱化剂的奈比洛尔和罗苏伐他汀的复合制剂(实施例6至9)与类似于不含碱化剂的商业产品的制剂(比较例1)和比较例2和3的制剂进行比较,证实了实施例的组合物中的奈比洛尔在水中有着显著高的溶解率。
除了活性成分和碱化剂之外,根据本发明的药物组合物进一步在不影响本发明效果的范围内包含药学上可接受的添加剂。具体而言,药学上可接受的添加剂可以是选自由填料、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂组成的组中的至少一种。
可用于本发明组合物中的填料的实例包括纤维素衍生物如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素等;淀粉如马铃薯淀粉,、玉米淀粉等;乳糖;果糖等。
粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶等。
崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、预糊化淀粉、交聚维酮等。
助流剂的实例包括胶体二氧化硅、偏硅酸镁铝等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯等。
在优选的实施例中,基于100重量份的组合物,本发明的药物组合物可包括40至95重量份的填料,1至10重量份的粘合剂,1至10重量份的崩解剂,0.1至2重量份的助流剂,0.1至2重量份的润滑剂,作为药学上可接受的添加剂。
根据本发明的改善溶解率的药物组合物的给药方式没有特别限制,可以是适用于各种给药途径中的任何一种,例如口服、肠胃外(即肌内、皮下、静脉注射等)。本发明组合物口服给药是特别优选的。用于口服给药的制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、混悬剂等。为了方便使用,优选地,本发明组合物可作为口服给药的固体制剂提供,如片剂或胶囊。无论给药的制剂如何,组合物的溶解率都不会降低,且在体内的pH的变化的情况下溶解率也几乎没有偏差,因此根据本发明的组合物可有效使用。
根据本发明的组合物使用诸如碳酸镁、氧化镁和硅酸镁铝的碱化剂,因此,不需诸如微粉化奈比洛尔或添加润湿剂的复杂和高成本工艺,如在实施例中所证实的,所述组合物在开始溶解后的15分钟内可确保极佳的80%或更高的溶解率,同时在水中的溶解率也不降低。因此,根据本发明的组合物可以降低制造成本,因为不需要微粉化奈比洛尔或者不需要加入润湿剂,并且,因为随pH变化溶解率几乎没有偏差,因而可以尽量减小在禁食或进食条件下生物利用度偏差的情形,从而保证了恒定的药理作用和改善的治疗效果。
本发明的药物组合物可以根据常规固体口服剂型的制造方法制备,例如,直接压片、湿法制粒、干法制粒等。根据本发明,制备药物组合物优选的方法包括步骤:a)将奈比洛尔或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以形成混合物;和b)配制混合物。其中在步骤a)或b)中加入碱化剂。
优选地,混合步骤可包括将含有有效量的奈比洛尔或其药学上可接受的盐的活性成分与药学上可接受的添加剂混合形成混合物并将混合物压制成颗粒的步骤。更加优选的,可通过湿法造粒法来制备颗粒。
优选地,配制步骤可包括将由混合物制备的颗粒与其余药学上可接受的添加剂混合并压制成片剂。在根据本发明的制备方法中,碱化剂可以在混合步骤中与将被制粒的活性成分和添加剂混合,或者在配制步骤中与在混合步骤中制备的颗粒和其余药学上可接受的添加剂进行后混合。
在进一步实施方式中,制造方法可进一步包括通过常规方法涂覆配制的药物组合物的步骤。
除了奈比洛尔或其药学上可接受的盐之外,本发明的药物组合物进一步包括用于预防或治疗心血管疾病的附加活性成分,所述心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化、代谢病症、内皮功能障碍等。用于预防和治疗心血管疾病的附加活性成分的实例包括但不限于氢氯噻嗪、雷米普利、依那普利、乐卡地平、尼索地平、氨氯地平、氯沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀或其药学上可接受的盐。在优选的实施例中,活性成分进一步为罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐,更优选的是,罗苏伐他汀钙。
本发明的方法
在下文中,通过实施例详细说明本发明。以下实施例旨在进一步说明本发明而不限制其范围。
实施例1~3
按照表1所示的组成,将奈比洛尔盐酸盐与添加剂混合,并将溶解有吐温-80的纯净水加入其中。根据湿式造粒法将该混合物用于制备颗粒。随后,将作为碱化剂的氧化镁、碳酸镁或硅酸镁铝和其余添加剂与所述颗粒进行后混合,并将作为润滑剂的胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入其中。使用直径为8.6mm的圆形冲头的压片机(STP Machinery Co.,Ltd.,ZP198Model)将所得物压制成片剂(239.2mg/片)。
下表1示出了每片片剂的组分含量。
[表1]
实施例4和5
根据表2所示的组成,将奈比洛尔盐酸盐与添加剂混合,并将纯净水加入其中。根据湿式造粒法将该混合物用于制备颗粒。随后,将作为碱化剂的氧化镁、碳酸镁或硅酸镁铝和剩余添加剂与颗粒进行后混合,并将作为润滑剂的胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入其中。使用直径为10.0mm的圆形冲头的压片机(STPMachinery Co.,Ltd.,ZP198Model)将所得物压制成片剂(350.0mg/片)。
实施例6和7
根据表2所示的成分,将奈比洛尔盐酸盐与添加剂混合,并将溶解有BHA和吐温-80的纯净水和乙醇的混合物加入其中。根据湿式造粒法将该混合物用于制备颗粒。随后,将作瑞舒伐他汀钙,为碱化剂的硅酸镁铝和剩余添加剂与颗粒进行后混合,并将作为润滑剂的胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入其中。使用直径为10.0mm或7.5mm的圆形冲头的压片机(STPMachinery Co.,Ltd.,ZP198Model)将所得物压制成片剂(350.0mg/片:实施例6;147.0mg/片:实施例7)。
通过喷涂溶解在80%乙醇水中的欧巴代03B28796(Colorcon,Inc.)至由上述所得到的片剂制成膜包衣片剂。
下表2示出了每片片剂的组分含量。
[表2]
实施例8和9
根据表3所示的组成,将奈比洛尔盐酸盐与添加剂混合,并将溶解有吐温-80的纯净水和乙醇的混合物加入其中。根据湿式造粒法将该混合物用于制备颗粒。随后,将瑞舒伐他汀钙,作为碱化剂的碳酸镁以及剩余添加剂与所述颗粒进行后混合,并将作为润滑剂的胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入其中。使用直径为10.0mm的圆形冲头的压片机(STPMachinery Co.,Ltd.,ZP198Model)将所得物压制成片剂(350.0mg/片)。
通过喷涂溶解在80%乙醇中的欧巴代03B28796(Colorcon,Inc.)至由上述所得到的片剂制成膜包衣片剂。
[表3]
比较例1和3
根据表4所示的组分,奈比洛尔盐酸盐与添加剂混合,并向其中加入溶解有吐温-80的纯化水(比较例1和2)或纯净水(比较例3)。根据湿法造粒法将该混合物制备颗粒。随后,将剩余添加剂与颗粒进行后混合,并将作为润滑剂的胶体二氧化硅和硬脂酸镁加入其中。使用直径为8.6mm或10.0mm的圆形冲头的压片机(STP Machinery Co.,Ltd。,ZP198Model)将所得物压制成片剂(239.2mg/片:类似于市售产品的比较例1;350.0mg/片:比较例2和3)。
[表4]
实验例:水中溶解度试验
对实施例1至6,8和9以及比较例1至3中制备的片剂进行药物溶解试验以确定奈比洛尔的溶解率。
使用桨法,以水为溶解介质,在转速50rpm的条件下进行溶解试验。在试验开始后5、10、15、30、45、90和120分钟,每个试验溶液取出5mL通过膜过滤并在如下条件下用高效液相色谱分析以计算相对于标准溶液的溶解率。表5和图1示出了结果。
高效液相色谱分析条件
检测器:UV 225nm
柱:Xbridge C18,4.6×150mm,5μm
流动相:缓冲液/甲醇(40/60)
(缓冲液:3.4g硫酸氢四丁基铵溶于1L水中)
流速:1.0mL/分钟
进样量:20μL
[表5]
样品 | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
实施例1 | 0.0 | 68.4 | 85.9 | 87.1 | 90.7 | 91.1 | 91.5 | 91.7 | 92.4 |
实施例2 | 0.0 | 64.7 | 78.7 | 86.0 | 87.2 | 88.7 | 90.0 | 91.5 | 93.3 |
实施例3 | 0.0 | 68.1 | 75.8 | 84.2 | 84.8 | 85.4 | 86.0 | 86.6 | 87.1 |
实施例4 | 0.0 | 71.8 | 83.7 | 85.8 | 92.3 | 92.6 | 93.0 | 93.3 | 93.7 |
实施例5 | 0.0 | 74.2 | 81.9 | 84.4 | 87.8 | 88.4 | 90.0 | 91.8 | 93.0 |
实施例6 | 0.0 | 80.6 | 91.3 | 93.0 | 95.6 | 96.9 | 97.6 | 98.0 | 98.3 |
实施例8 | 0.0 | 68.3 | 88.8 | 91.9 | 93.8 | - | - | - | - |
实施例9 | 0.0 | 68.0 | 78.8 | 83.5 | 87.8 | - | - | - | - |
比较例1 | 0.0 | 0.0 | 1.9 | 2.4 | 4.9 | 7.4 | 10.2 | 13.7 | 15.7 |
比较例2 | 0.0 | 56.6 | 57.0 | 55.4 | 55.5 | 55.9 | 54.7 | 54.6 | 54.5 |
比较例3 | 0.0 | 53.1 | 50.7 | 44.1 | 34.1 | 26.8 | 21.5 | 13.2 | 11.5 |
如表5和图1所证实的,本发明的所有奈比洛尔制剂和包含奈比洛尔和瑞舒伐他汀的复合制剂在试验开始15分钟内表现出优异的溶解率:83%至93%,而在比较例1至3中没有添加碱化剂制备的片剂甚至在试验开始2小时后仍表现出非常低的溶解率。
此外,证实了使用碳酸镁作为碱化剂(实施例8和9)的奈比洛尔和瑞舒伐他汀的复合制剂以及使用硅酸镁铝(实施例6和7)的奈比洛尔和瑞舒伐他汀的复合制剂在试验开始15分钟后的溶解率为80%以上。
上述结果表明,无论碱化剂的类型如何,奈比洛尔制剂以及包含奈比洛尔和用于预防或治疗心血管疾病的附加活性成分的复合制剂能在pH相对高的水中具有改善奈比洛尔溶解率的效果。
Claims (10)
1.一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物,该药物组合物包括:奈比洛尔或其药学上可接受的盐,碱化剂和药学上可接受的添加剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,所述奈比洛尔的药学上可接受的盐为奈比洛尔盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,当悬浮或溶解在水中时,所述碱化剂显示的pH为8-12。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中,所述碱化剂是选自由氧化镁、碳酸镁和硅酸镁铝所组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,基于100重量份的所述组合物,所述奈比洛尔或其药学上可接受的盐的含量为0.2至10重量份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中,基于100重量份的所述组合物,所述碱化剂的含量为0.02至10重量份。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,进一步包括用于预防或治疗心血管疾病的附加活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其中,用于预防或治疗心血管疾病的活性成分为选自下组中的至少一种,所述组由氢氯噻嗪、雷米普利、依那普利、乐卡地平、尼索地平、氨氯地平、氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及其药学上可接受的盐组成。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中,用于预防或治疗心血管疾病的活性成分是罗苏伐他汀钙。
10.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法,包括以下步骤:
a)将奈比洛尔或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合以形成混合物;和
b)配制混合物,
其中在步骤a)或b)中加入碱化剂。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024055984A1 (zh) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 奈必洛尔与氨氯地平组合物、其制备方法及应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101022791A (zh) * | 2004-06-04 | 2007-08-22 | 麦兰实验室公司 | 含奈必洛尔的组合物 |
CN100508971C (zh) * | 2007-03-30 | 2009-07-08 | 北京福瑞康正医药技术研究所 | 一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物 |
CN102304103A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-04 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用 |
US20130022676A1 (en) * | 2010-03-05 | 2013-01-24 | University Of Strathclyde | Pulsatile drug release |
CN103655454A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-03-26 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 一种兰索拉唑药物组合物 |
CN103816124A (zh) * | 2014-03-19 | 2014-05-28 | 深圳致君制药有限公司 | 一种埃索美拉唑含药微丸组合物及其制备方法 |
CN103860492A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 | 盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法 |
CN104688708A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2378272C2 (ru) * | 2004-07-30 | 2010-01-10 | Торрент Фармасьютикалз Лимитед | Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола |
EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
EP1890691A2 (en) * | 2005-05-31 | 2008-02-27 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comrising nebivolol |
FR2920311B1 (fr) * | 2007-08-31 | 2010-06-18 | Galenix Innovations | Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation |
CN101361720A (zh) * | 2008-10-08 | 2009-02-11 | 刘全胜 | 盐酸奈必洛尔口腔崩解片及其制备方法 |
US20100143486A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
WO2011028016A2 (ko) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | 한올바이오파마주식회사 | 베타 아드레날린 차단제와 안지오텐신-2 수용체 길항제를 포함하는 약제학적제제 |
KR20110117758A (ko) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | 한올바이오파마주식회사 | 베타 아드레날린 차단제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 약제학적 제제 |
KR20110130872A (ko) * | 2010-05-28 | 2011-12-06 | 현대약품 주식회사 | 결정형 염산 네비볼롤을 포함하는 약학 조성물 및 제조방법 |
WO2014031161A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Forest Laboratories Holdings Limited | Chemical compositions |
-
2016
- 2016-12-15 KR KR1020160171842A patent/KR102203229B1/ko active IP Right Grant
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- 2016-12-16 AU AU2016385282A patent/AU2016385282B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101022791A (zh) * | 2004-06-04 | 2007-08-22 | 麦兰实验室公司 | 含奈必洛尔的组合物 |
CN100508971C (zh) * | 2007-03-30 | 2009-07-08 | 北京福瑞康正医药技术研究所 | 一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物 |
US20130022676A1 (en) * | 2010-03-05 | 2013-01-24 | University Of Strathclyde | Pulsatile drug release |
CN102304103A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-04 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用 |
CN103860492A (zh) * | 2012-12-18 | 2014-06-18 | 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 | 盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法 |
CN104688708A (zh) * | 2013-12-06 | 2015-06-10 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法 |
CN103655454A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-03-26 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 一种兰索拉唑药物组合物 |
CN103816124A (zh) * | 2014-03-19 | 2014-05-28 | 深圳致君制药有限公司 | 一种埃索美拉唑含药微丸组合物及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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