CN107405342B - 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物 - Google Patents

一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107405342B
CN107405342B CN201680013039.4A CN201680013039A CN107405342B CN 107405342 B CN107405342 B CN 107405342B CN 201680013039 A CN201680013039 A CN 201680013039A CN 107405342 B CN107405342 B CN 107405342B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
composition according
hydroxypropyl cellulose
hypromellose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680013039.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107405342A (zh
Inventor
郭辰宁
潘凯
刘凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN107405342A publication Critical patent/CN107405342A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107405342B publication Critical patent/CN107405342B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Abstract

一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物。所述固体药物组合物含有下式(I)所示的N1‑(5‑氯吡啶‑2‑基)‑N2‑[(1S,2R,4S)‑4‑(N,N‑二甲基氨甲酰基)]‑2‑[(5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑噻唑并[5,4‑c]‑吡啶‑2‑甲酰胺基)环己基]乙二酰胺或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的纤维素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纤维素衍生物。本发明的固体药物组合物具有在宽的pH范围内溶出迅速、稳定性良好的特点。

Description

一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物
技术领域
发明涉及一种溶出特性改善的固体药物组合物，其含有对活化的凝血因子显示抑制作用和可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物的化合物。
背景技术
依度沙班，化学名N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺结构如下图所示：
Figure GPA0000245656150000021
依度沙班为凝血因子X(FXa)阻滞剂，对活化的凝血因子FXa显示有效的抑制作用，可用来预防和/或治疗血栓。
依度沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。依度沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。
专利CN102791271B公开了一种含有依度沙班颗粒的制备方法，进一步包含包衣步骤。该方法采用流化床制粒，通过严格控制制粒过程中颗粒间的最大含水量小于10％，最终可制备出在中性条件下溶出良好的依度沙班片。但是该专利的制备方法对制粒设备及制备过程的参数要求非常苛刻。不利于生产规模的扩大和生产过程的控制。
专利WO2008/129846公开了用一种或两种或多种选自纤维素衍生物、聚乙烯化合物、丙烯酸衍生物和糖的包衣剂对片剂进行包衣，可以改善依度沙班片在中性区域溶出度的方法。但是，该方法对片剂包衣增重在5％或以上，远远超出了一般包衣片包衣增重2～3％的范围，在生产中势必会导致包衣时间大大增加，增大能源消耗。同时，5％的包衣增重也不利于包衣过程的参数控制。因此，该专利的公开的方法不利于生产规模的扩大和生产过程的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在不同pH范围内均可迅速溶出的固体药物组合物，并且该固体药物组合物的制备工艺简单，适应不同的制备工艺，参数易于控制，更适合工艺化大生产。
本发明提供了一种固体药物组合物，含有下式(I)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺：
Figure GPA0000245656150000031
或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的纤维素衍生物，且不含包衣或者包衣中不含纤维素衍生物。
本发明提供的固体药物组合物中活性成分是依度沙班溶剂合物(包括水合物)或者药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物(包括水合物)。药学上可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。在上述依度沙班的盐的种类中，优选对甲苯磺酸盐，特别优选对甲苯磺酸盐的一水合物。
Figure GPA0000245656150000032
本发明提供的固体药物组合物中的纤维素衍生物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的两种或两种以上。优选两种纤维素的组合，最优选组合为羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。
本发明提供的固体药物组合物中的两种或者两种以上的纤维素衍生物的总含量为0.1％～60％，优选1％～40％，更优选5～30％(本发明中涉及含量时，计算方式是基于组合物的总重来计算)。
本发明提供的固体药物组合物中的羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素质量比选自1∶100～1∶0.01，优选1∶10～1∶0.1，最优选1∶5～1∶0.2。
本发明提供的固体药物组合物中的羟丙基纤维素含量选自0.05％-30％；优选0.5％-20％，更优选1％-15％，最优选2％-15％。
本发明提供的固体药物组合物中的羟丙甲纤维素含量选自0.05％-30％；优选0.5％-20％，更优选1％-15％，最优选2％-15％。
本发明提供的固体药物组合物中所述羟丙基纤维素选自高取代羟丙基纤维素或低取代羟丙基纤维素，优选高取代羟丙基纤维素，最优选粘度50cP(浓度5％时)以下的低粘度型号的高取代羟丙基纤维素。
本发明提供的固体药物组合物中所述羟丙甲纤维素选自低粘度或者高粘度的羟丙甲纤维素，优选低粘度的羟丙甲纤维素，最优选粘度范围在200cP(浓度5％时)以下的羟丙甲纤维素。
本发明所述的固体药物组合物可以选用多种工艺进行制备，包括但不限于制粒压片法以及粉末直接压片法。
本发明在选用制粒压片法的方案时，制粒方式可选用湿法制粒和干法制粒。本发明选用湿法制粒后再压片的方案时，可以采用流化床制粒或高剪切湿法制粒，纤维素衍生物可以选任意方式加入，包括内加，外加或者分别内外加。例如，可以将纤维素衍生物溶解在水中加入预混好的其他辅料采用高剪切湿法制粒工艺制备。也可以将纤维素衍生物直接与其余原辅料一起预混后加入水制粒，还可以在其余组分制粒完成后将纤维素衍生物以粉末形式加入后混合，以备制片。
本发明对于湿法制粒过程中颗粒的含水量并没有严格的控制，含水量可以大于10％，均可达到本发明的预期效果。
本发明选用干法制粒后再压片的方案时，纤维素衍生物可以在干法制粒前或制粒后加入。例如，可以将一种或两种纤维素衍生物加入预混好的其他辅料碾压制粒。也可以将其余原辅料一起碾压制粒后将纤维素衍生物以粉末形式加入后混合，均可达到本发明的预期效果。另外，还可以加入二氧化硅改善最终颗粒的流动性，有利于压片过程。
本发明所述的固体药物组合物，当采用粉末直接压片制得时，纤维素衍生物直接加入同其余原辅料混合均匀后压片即可。针对粉末流动性较差的问题，通常加入2％的二氧化硅作为助流剂即可解决。
本发明可以采用聚乙烯醇聚乙二醇共聚物包衣，例如Kollicoat IR，但是不限此。
通过本发明制备的片剂，在进行转速为50rpm的桨法溶出试验时，在pH为6.8的溶出介质中，在溶出试验开始后30分钟后依度沙班的平均溶出百分数为70％或更高。在溶出试验开始后60分钟后依度沙班的平均溶出百分数为85％或更高。通过本发明制备的片剂，在进行转速为50rpm的桨法溶出试验时，在pH为6.0的溶出介质中，在溶出试验开始后30分钟后依度沙班的平均溶出百分数为80％或更高。在溶出试验开始后60分钟后依度沙班的平均溶出百分数为90％或更高。
本发明通过同时添加羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素有效的改善了依度沙班制剂在pH接近中性的缓冲盐中的溶出行为。
附图说明
图1显示实施例1的依度沙班片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图2显示实施例2的依度沙班片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图3显示实施例3的依度沙班片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图4显示实施例4的依度沙班片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1
将甲苯磺酸依度沙班、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素(SL)、羟丙甲纤维素(E50)，按表1中的比例，采用高速剪切湿法制粒工艺，以纯化水进行制粒，然后干燥处理，将干颗粒(水分小于2％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片，以Kollicoat IR进行包衣。
表1
Figure GPA0000245656150000051
将实施例1的依度沙班片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在5，10，15，30，45，60min采集样品，并通过紫外光谱仪在290nm进行测定。
实施例1中各处方的依度沙班片的溶出度测定结果及溶出曲线显示在图一中。纵坐标显示依度沙班的溶出率，横坐标显示时间(min)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的依度沙班片(处方D)溶出迅速，在30min即可溶出70％以上，优于未使用本发明片剂。
实施例2
将甲苯磺酸依度沙班、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素(SL)、羟丙甲纤维素(E50)，按表2中的比例，采用碾压制粒法进行干法制粒，将制得的颗粒进行干整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，部分实施例还可添加二氧化硅改善颗粒的流动性。采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片，以Kollicoat IR进行包衣。
表2
Figure GPA0000245656150000061
将实施例2的依度沙班片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在5，10，15，30，45，60min采集样品，并通过紫外光谱仪在290nm进行测定。
实施例2中各处方的依度沙班片的溶出度测定结果及溶出曲线显示在图二中。纵坐标显示依度沙班的溶出率，横坐标显示时间(min)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的依度沙班片(处方G)溶出迅速，在30min即可溶出70％以上，优于未使用本发明的片剂。
实施例3
将甲苯磺酸依度沙班、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素(SL)、羟丙甲纤维素(E50)，硬脂酸镁按表3中的比例，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片，以Kollicoat IR进行包衣。
表3
Figure GPA0000245656150000071
将实施例3的依度沙班片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在5，10，15，30，45，60min采集样品，并通过紫外光谱仪在290nm进行测定。
实施例3中各处方的依度沙班片的溶出度测定结果及溶出曲线显示在图中。三中。纵坐标显示依度沙班的溶出率，横坐标显示时间(min)。结果显示通过本发明提供的组合物制备的依度沙班片(处方K及L)溶出迅速，在30min即可溶出70％以上，优于未使用本发明的片剂。
实施例4
将甲苯磺酸依度沙班、甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素、，硬脂酸镁按表4中的比例，采用相应的制备工艺(粉末直压处方采用类似实施例3的制备工艺，湿法制粒处方采用类似实施例1的制备工艺，干法制粒处方采用类似实施例2的工艺，流化床制粒工艺参考采用专利CN102791271B中的制备方法)。将得到的总混颗粒压片，以含有HPMC的欧巴代进行包衣。
表4
Figure GPA0000245656150000081
将实施例4的依度沙班片进行溶出度考察。采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的pH6.8的磷酸盐缓冲间溶液作为溶出介质，进行片剂的溶出度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为50rpm。在5，10，15，30，45，60min采集样品，并通过紫外光谱仪在290nm进行测定。
实施例4中各处方的依度沙班片的溶出度测定结果及溶出曲线显示在图4中。纵坐标显示依度沙班的溶出率，横坐标显示时间(min)。结果显示专利CN102791271B中的处方在采用粉末直压工艺、高剪切湿法制粒、干法制粒及制粒期间最大含水量大于10％的流化床制粒工艺时，均不能制得溶出良好的片剂。

Claims (27)

1.一种固体药物组合物，含有下式(Ⅰ)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺：
Figure FDA0002386276680000011
或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物为活性成分、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素，其特征在于所述固体组合物不含包衣或者包衣中不含纤维素衍生物。
2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的总含量选自0.1％～60％。
3.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其特征在于所述的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的总含量选自1％～40％。
4.根据权利要求3所述的固体药物组合物，其特征在于所述的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的总含量选自5％～30％。
5.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素质量比选自1:100～1:0.01。
6.根据权利要求5所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素质量比选自1:10～1:0.1。
7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素质量比选自1:5～1:0.2。
8.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素的含量选自0.05％-30％。
9.根据权利要求8所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素的含量选自0.5％-20％。
10.根据权利要求9所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素的含量选自1％-15％。
11.根据权利要求10所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素的含量选自2％-15％。
12.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素的含量选自0.05％-30％。
13.根据权利要求12所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素的含量选自0.5％-20％。
14.根据权利要求13所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素的含量选自1％-15％。
15.根据权利要求14所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素的含量选自2％-15％。
16.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素选自高取代羟丙基纤维素或低取代羟丙基纤维素。
17.根据权利要求16所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素选自高取代羟丙基纤维素。
18.根据权利要求17所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙基纤维素选自粘度范围在50cP以下的低粘度型号的高取代羟丙基纤维素。
19.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素选自低粘度或者高粘度的羟丙甲纤维素。
20.根据权利要求19所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素选自低粘度的羟丙甲纤维素。
21.根据权利要求20所述的固体药物组合物，其特征在于所述羟丙甲纤维素选自粘度范围在200cP以下的羟丙甲纤维素。
22.根据权利要求1-21任一项所述的固体药物组合物，其特征在于化合物为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐的一水合物。
23.一种制备权利要求1-21任一项所述的固体药物组合物的方法，包括将所述活性成分与纤维素衍生物混合的步骤，还包括制粒的步骤，其特征是混合步骤在制粒前或者制粒后。
24.根据权利要求23所述的方法，制粒步骤方法选自湿法制粒和干法制粒。
25.根据权利要求24所述的方法，制粒步骤方法选自湿法制粒，且湿法制粒过程中颗粒含水量大于10％。
26.根据权利要求25所述的方法，进一步包括压片的步骤。
27.一种制备权利要求1-21任一项所述的固体药物组合物的方法，所述方法为粉末直接压片法。
CN201680013039.4A 2015-12-24 2016-12-16 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物 Active CN107405342B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510988763 2015-12-24
CN2015109887636 2015-12-24
PCT/CN2016/110260 WO2017107857A1 (zh) 2015-12-24 2016-12-16 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107405342A CN107405342A (zh) 2017-11-28
CN107405342B true CN107405342B (zh) 2021-05-14

Family

ID=59089030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680013039.4A Active CN107405342B (zh) 2015-12-24 2016-12-16 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN107405342B (zh)
WO (1) WO2017107857A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
CN112741812A (zh) * 2021-02-05 2021-05-04 江苏先声药业有限公司 一种艾多沙班固体药物组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103732227A (zh) * 2011-08-10 2014-04-16 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
CN103919746A (zh) * 2014-04-17 2014-07-16 山东省医药工业研究所 依度沙班缓释片及其制备方法
CA2680039C (en) * 2007-03-29 2015-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising edoxaban, an anticoagulant
US9629808B2 (en) * 2010-02-22 2017-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130064888A1 (en) * 2011-08-08 2013-03-14 Roey Solomonovich Pharmaceutical formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2680039C (en) * 2007-03-29 2015-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising edoxaban, an anticoagulant
US9629808B2 (en) * 2010-02-22 2017-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
CN103732227A (zh) * 2011-08-10 2014-04-16 第一三共株式会社 含有二胺衍生物的药物组合物
CN103919746A (zh) * 2014-04-17 2014-07-16 山东省医药工业研究所 依度沙班缓释片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107405342A (zh) 2017-11-28
WO2017107857A1 (zh) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
AU2008241982B2 (en) Pharmaceutical composition
EP2548556B1 (en) Method for improving dissolvability of anticoagulant
EP3417861B1 (en) Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2742941B1 (en) Pharmaceutical composition containing diamine derivative
EP2907507A1 (en) Pharmaceutical composition comprising apixaban
KR20130030261A (ko) 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
EP2356989A1 (en) Stable tablet containing 4,5-epoxymorphinan derivative
KR20130010509A (ko) 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물
BR112021003655A2 (pt) métodos novos
CN107405342B (zh) 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物
EP2524688B1 (en) Composition for modified release comprising ranolazine
EP2295040A1 (en) Pharmaceutical compositions of pramipexole
KR20180002977A (ko) 방출특성 및 생체이용률이 개선된 소라페닙 토실레이트를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물
EP3701948A1 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline derivative
EP3378479B1 (en) Method for preparing pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
JP2022113667A (ja) エドキサバン含有医薬組成物
EP3378478B1 (en) Pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
EP3154525B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
EP4257136A2 (en) Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
CN105726499B (zh) 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法
CN108463250A (zh) 包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物
GB2569616A (en) Sustained release oral pharmaceutical compositions of dicycloverine
CN105030703A (zh) 一种防治疗栓塞性疾病的利伐沙班片及其制备方法
KR100689862B1 (ko) 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant