CN103860492A - 盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，由如下重量百分比的组分制备而成：1-15重量%的盐酸奈比洛尔、60-90重量%的亲水性辅料、0-5重量%的粘合剂、1-20重量%的崩解剂、0.3-5重量%的助流剂、0.1-3重量%的润滑剂、0-2重量%的着色剂。此外，本发明还公开了盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物的制备方法。本发明的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物及其制备方法，具有优良的崩解性能和溶出性能，且该组合物质量稳定、制备工艺简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的说，涉及新的包含奈必洛尔的口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术
奈必洛尔（Nebivolol）是美国强生（Johnson&Johnson）公司开发的一种口服选择性β1受体阻滞剂。1997年5月首次在德国和荷兰上市，后又陆续在意大利、英国、保加利亚、俄罗斯、日本、阿根廷、比利时、卢森堡、泰国等国上市。2007年经FDA批准在美国上市，商品名为用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。其化学名为2,2’-[亚氨基二（亚甲基）]双[6－氟－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇]，或二［2－羟基－2－(6氟－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－)］乙基胺，药用形式为奈必洛尔的盐酸盐，即盐酸奈必洛尔，结构式如下：
口服是药物实施的一般优选途径，口服固体制剂为产生药效，药物需口服后在可接受的时间内在患者体内达到适宜的血药浓度，换言之，药物在体内必须具有良好的生物利用度。药物口服后首先需要在体液（胃液或肠液）中溶解，药物在体液中的溶解速率是影响口服药物生物利用度的非常关键的因素。盐酸奈必洛尔是结晶型药物，水溶性极差，口服时由于溶解性差导致在胃肠道吸收不足而使得生物利用度较低，因此，如何增加水溶性和溶解速率，从而提高盐酸奈必洛尔的生物利用度，成为制备固体制剂的关键因素。
为改善盐酸奈必洛尔的溶解速率，从而提高其口服生物利用度，已有多篇专利和文献进行报道：
詹森药业的中国专利ZL95191662.9公开了一种盐酸奈必洛尔固体制剂及其制备方法。为了增加主药的溶解速率，发明人采用将药物微粉化的工艺减小药物粒径从而增加药物的比表面积。微粉化后粒径需要严格控制在20μm及以下，甚至要小到8μm，另外，该专利还在处方中添加了表面活性剂作为增溶剂以增加药物的溶解度。
中国专利ZL200710086681.8通过将主药粉碎至一定的粒径后（不需要微粉化）加入表面活性剂来制备盐酸奈必洛尔口服固体制剂。
中国专利ZL200580025850.6公开了一种盐酸奈必洛尔的口服固体制剂，通过将主药溶解至适宜的粘合剂溶液中进行制粒，再加工成固体制剂。其特点在于未加入表面活性剂，直接将无定型的主药溶解后分散至赋形剂中，这样能达到比微粉化更好地效果，但有机溶剂的使用增加了生产成本，且在生产过程中存在安全隐患。
现有文献表明，为了制备具有良好体内生物利用度的盐酸奈必洛尔口服固体制剂，通常有四种方式：
（1）.加入增溶剂来增加主药的溶解度；
（2）.将主药微粉化；
（3）.制备无定型盐酸奈必洛尔，并将主药和粘合剂一起分散至有机溶剂中进行制粒；
（4）.将主药微粉化并加入增溶剂。
微粉化过程不仅费时、成本昂贵，且微粉化过程和后续的加工过程会产生大量的粉尘，对操作人员的健康不利，且微粉化物有较强的静电，不易混合均匀。无定型的盐酸奈必洛尔和市售品所用的晶型不一致，疗效是否和市售品一致还需长期的临床试验进行验证。增溶剂为表面活性剂，是一种通过降低溶解界面表面张力达到增溶目的的物质。表面活性剂用于口服给药的安全性已经受到质疑，另外，其对胃肠膜的影响比较复杂，已经表明，大多数的表面活性剂能与胃肠膜相互作用从而增加膜的通透性和局部损伤，膜通透性增加和损伤后导致病毒和病原化合物的侵入和吸收。高血压的控制需要长期给药治疗，在此类药物中需尽量避免表面活性剂的使用。
因此，通过现有技术制备的盐酸奈必洛尔口服固体制剂不仅工艺复杂、生产成本高、且临床应用存在一定的安全隐患。
发明内容
为了提供一种工艺简单易控、更适于工业化生产、且安全性更高的盐酸奈必洛尔口服固体制剂，本发明人经过大量的实验研究发现，采用没有微粉化盐酸奈必洛尔作为活性成分，同时处方不添加表面活性剂制备本发明的药物组合物，可表现出和原研厂家市售品同样优异的溶解特性，成功克服了现有技术存在的不足。
本发明的目的是提供一种盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物。
本发明另一个目的是提供了一种盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物的制备方法。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物，由下列重量百分比的组分制备而成：
1-15重量%的盐酸奈必洛尔；
60-90重量%的亲水性辅料；
0-5重量%的粘合剂；
1-20重量%的崩解剂；
0.3-5重量%的助流剂；
0.1-3重量%的润滑剂；
0-2重量%的着色剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，相对于药物组合物总重量60-90%的亲水性辅料，包括制备固体分散体的亲水性载体和亲水性填充剂，其中，亲水性载体的含量为相对于药物组合物总重量10-38%，亲水性填充剂的含量为相对于药物组合物总重量22-88%。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，亲水性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、聚乙二醇（例如PEG2000、4000和6000）、枸橼酸、右旋糖苷、半乳糖、蔗糖、泊洛沙姆、尿素、或聚乙烯醇中的一种或多种，优选地，为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙纤维素。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，亲水性填充剂选自乳糖（例如一水或无水乳糖）、可溶性淀粉、甘露醇、山梨醇和可压性蔗糖中的一种或多种，优选地，为乳糖、可溶性淀粉和甘露醇中的一种或多种，更加优选地，为乳糖。
在本发明的实施方案中，本发明提供的的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种。这里，所述的粘合剂可采用粘合剂的溶液，即将粘合剂完全溶解于溶剂中；所述的溶剂可以为水和各种有机溶剂，或任意比例的水、有机溶剂混合溶剂，也可以不选择粘合剂采用粉末直接压片工艺进行组合物的制备。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾和淀粉中的一种或多种，优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾中的一种或多种，最优选地，为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的助流剂选自二氧化硅。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，任选地，还包含相对于药物组合物总重量0-2%的着色剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物，优选地，是由下列相对于药物组合物重量百分比的组分制备而成：
2-12重量%的盐酸奈比洛尔；
70-90重量%的亲水性辅料；
0-2重量%的粘合剂；
1-15重量%的崩解剂；
0.5-3重量%的助流剂；
0.3-2重量%的润滑剂；
0-1重量%的着色剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，相对于药物组合物总重量70-90%的亲水性辅料包括制备固体分散体的亲水性载体和亲水性填充剂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的亲水性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、聚乙二醇（例如PEG2000、4000和6000）、枸橼酸、右旋糖苷、半乳糖、蔗糖、泊洛沙姆、尿素、聚乙烯醇，优选地，为聚乙烯吡咯烷酮和羟丙纤维素。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的亲水性填充剂选自乳糖（例如一水或无水乳糖）、可溶性淀粉、甘露醇、山梨醇、可压性蔗糖中的一种或多种，优选地，为乳糖、可溶性淀粉和甘露醇中的一种或多种，更加优选地为乳糖。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾和淀粉中的一种或多种，优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、和波拉克林钾中的一种或多种，最优选地，为交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的助流剂为二氧化硅。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，其中，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，任选地，还包含相对于药物组合物总重量0-2%的着色剂。
本发明所述的盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物，最优选地，由下列相对于药物组合物重量百分比的组分制备而成：
2.5-6.5重量%的盐酸奈比洛尔
75-90重量%的亲水性辅料；
0-1重量%的粘合剂；
1-15重量%的崩解剂；
1-3重量%的助流剂；
0.5-1.5重量%的润滑剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，为盐酸奈必洛尔口服固体制剂，优选地，为片剂或胶囊，最优选地，为片剂。
另一方面，本发明还提供了上述盐酸奈必洛尔口服固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）固体分散体的制备；
（2）采用直压型的亲水性填充剂作为空白颗粒，或水性填充剂制备空白颗粒；
（3）将空白颗粒、固体分散体、崩解剂、助流剂和润滑剂均匀混合；
（4）加工成目标制剂。
具体的说，本发明提供的一种盐酸奈比洛尔口服固体药物组合物的制备方法，包括：
（1）固体分散体的制备：将盐酸奈必洛尔和亲水性载体混合，采用研磨、球磨或粉碎等方式制备固体分散体，优选地，采用球磨工艺制备，其中，盐酸奈比洛尔与亲水性载体的重量比为1:1～1:20，优选地，为1:1～1:15，更加优选地，为1:1～1:10；
（2）空白颗粒的制备：采用湿法制粒或干法制粒制备空白颗粒，优选地，采用湿法制粒技术制备；
（3）混合：将空白颗粒、固体分散体、崩解剂、助流剂和润滑剂混合均匀即可，可以采用制剂领域共知的混合工艺进行混合，对混合的方式和设备没有特殊的要求；
（4）加工目标制剂；
加工混合物成为口服固体制剂的方法取决于目标剂型，当目标剂型为片剂时，可以采用旋转式压片机进行压片，该片剂可以是圆形、胶囊型和其它形状，表面可以是水平的或凸的或其边缘平整的。所述片剂可以有划线或断开标记，也可以带有符号或其它标记。此外，压制的片剂可以包非功能性的衣膜，以掩盖药物的味道或提高样品的稳定性。压制的片剂也可以包含功能性的衣膜，例如包裹肠溶性衣膜和缓释衣膜以改变药物的释放位置和速率。当目标剂型为胶囊时，可以采用胶囊填充机将混合后的样品直接进行胶囊填充。
本发明所述的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物的制备方法，其中，步骤（1）所述固体分散体的粒径不大于120μm，优选地，分散体的粒径不大于100μm，更加优选地，粒径不大于80μm以下。
本发明所述的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物的制备工艺中，其中，步骤（2）所述采用制粒技术进行制粒时，首选湿法制粒技术，对粘合剂、粘合剂的溶剂、粘合剂的浓度没有特殊要求，可以湿法剪切制粒、旋转式制粒、挤出-滚圆制粒和滚筒挤压制粒，也可以采用流化床进行一步制粒，对干燥温度没有也没有明确的限制。
本发明所述的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物的制备工艺中，其中，步骤（2）所述采用制粒技术进行制粒时，为了保证总混时混合均一性和成品具有良好的含量均匀度，空白颗粒的粒径应为100μm～1000μm，优选地，粒径应为200μm～700μm。
本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体药物组合物，在0.1M盐酸溶液45分钟药物溶出度均为80%以上。
本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体组合物，和现有技术比较具有如下特性：
（1）主药未进行微粉化处理，工艺简单，生产成本更低，具有良好的经济效益，更适合工业化生产；
（2）处方未添加表面活性剂进行增溶，临床应用更加安全；
（3）在未对主药进行微粉化处理和处方中未添加增溶剂，本发明得组合物具有市售品同样优良的溶出速率；
（4）具有较好含量均一性；
（5）经过长达6个月加速试验的考察，本发明提供的盐酸奈必洛尔口服固体组合物各项指标均未发生显著变化，质量稳定。
附图说明
图1表示的是各实施例和参比制剂
的溶出曲线图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，不应将此理解为本发明的上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
空白颗粒的制备：将处方量的乳糖和可溶性淀粉过筛后混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干整粒；
混合：将空白颗粒、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例2：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
空白颗粒的制备：将处方量的乳糖和甘露醇过筛后混合均匀后，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干整粒；
混合：将空白颗粒、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例3：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
空白颗粒的制备：将处方量的乳糖加入聚乙烯吡咯烷酮溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干整粒；
混合：将空白颗粒、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例4：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
空白颗粒的制备：将处方量的乳糖加入聚乙烯吡咯烷酮溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干整粒；
混合：将空白颗粒、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例5：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和羟丙纤维素，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
空白颗粒的制备：将处方量的乳糖加入羟丙纤维素溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干整粒；
混合：将空白颗粒、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例6：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
混合：将乳糖（SD200）、固体分散体、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例7：盐酸奈必洛尔片剂的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨制备固体分散体；
混合：将乳糖（SD200）、固体分散体、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
压片：将混合后的颗粒压制成片剂。
实施例8：盐酸奈必洛尔胶囊的制备
固体分散体的制备：分别精密称取处方量的盐酸奈必洛尔和聚乙烯吡咯烷酮，置于行星式球磨机中，开启机器球磨10分钟制备固体分散体；
混合：将乳糖（SD200）、固体分散体、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀；
胶囊填充：将混合后的颗粒填充成胶囊。
实施例8：含量均匀度的检查
经检测，各实施例制备样品的含量均匀度均符合规定。
实施例9：溶出曲线的检查
测定实施例1～实施例7和市售品
10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟的溶出曲线（依据中国药典2010版二部附录XC第二法），结果见表1。
表1溶出曲线检测结果
以时间为横坐标，各个时间的累积溶出率为纵坐标绘制各实施例和参比制剂的溶出曲线图见图1。
溶出曲线试验结果表明，在期望的45分钟内，本发明的盐酸奈必洛尔口服固体制剂和参比制剂
都很好的溶出了至少80%的主药，事实上，至少80%的主药均在30分钟内溶出。进一步计算各实施例样品相对于参比制剂
的f2因子，结果见表2。
表2f2因子计算结果
结果表明，各实施例样品与参比制剂
的f2因子均大于50，表明自制品和市售品的溶出模式基本一致。
实施例10：加速试验
将实施例6的样品和参比制剂同时进行加速实验，以性状、有关物质、异构体比例和含量均匀度、含量、溶出度为考察指标，实验结果见表3。
样品包装：铝塑泡罩
加速：40℃，RH75%
表3加速实验结果
试验结果表明，采用拟市售包装，在加速试验（40℃±2℃，相对湿度为75％±5％）条件下考察，本发明得组合物放置6个月，各项检测指标与0月相比无明显变化，表明产品质量稳定、可控。
且与原研市售品进行比较，0月实施例6样品有关物质的单杂和总杂明显小于原研市售品，在加速考察的过程中，施例6样品有关物质的单杂和总杂的增长幅度明显小于原研市售品，实施例6样品的质量明显好于原研市售品。
Claims (10)
1.一种盐酸奈必洛尔的口服固体药物组合物，由下列重量百分比的组分制备而成：
1-15重量%的盐酸奈必洛尔；
60-90重量%的亲水性辅料；
0-5重量%的粘合剂；
1-20重量%的崩解剂；
0.3-5重量%的助流剂；
0.1-3重量%的润滑剂；
0-2重量%的着色剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
2.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，是由下列相对于药物组合物重量百分比的组分制备而成：
2-12重量%的盐酸奈比洛尔；
70-90重量%的亲水性辅料；
0-2重量%的粘合剂；
1-15重量%的崩解剂；
0.5-3重量%的助流剂；
0.3-2重量%的润滑剂；
0-1重量%的着色剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
3.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，由下列相对于药物组合物重量百分比的组分制备而成：
2.5-6.5重量%的盐酸奈比洛尔
75-90重量%的亲水性辅料；
0-1重量%的粘合剂；
1-15重量%的崩解剂；
1-3重量%的助流剂；
0.5-1.5重量%的润滑剂；
这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其中，所述的亲水性辅料包括制备固体分散体的亲水性载体和亲水性填充剂；所述的亲水性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、聚乙二醇（例如，聚乙二醇2000、4000或6000）、枸橼酸、右旋糖苷、半乳糖、蔗糖、泊洛沙姆、尿素、聚乙烯醇，优选地，为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙纤维素；
所述的亲水性填充剂选自乳糖、可溶性淀粉、甘露醇、山梨醇、可压性蔗糖中的一种或多种，优选地，为乳糖、可溶性淀粉和甘露醇中的一种或多种，更加优选地为乳糖。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其中，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其中，所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代-羟丙纤维素、波拉克林钾和淀粉中的一种或多种，优选地，为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾中的一种或多种，最优选地，为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其中，所述的助流剂选自二氧化硅。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的口服固体药物组合物，其为片剂或胶囊剂，优选地为片剂。
10.权利要求1至9中任一权利要求所述口服固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）固体分散体的制备；
（2）采用直压型的亲水性填充剂作为空白颗粒，或水性填充剂制备空白颗粒；
（3）将空白颗粒、固体分散体、崩解剂、助流剂和润滑剂均匀混合；
（4）加工成目标制剂。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106727352A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 江苏开元医药化工有限公司 | 一种盐酸奈必洛尔固体分散体的制备方法及其产物 |
| CN108463250A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-08-28 | 艾力森制药公司 | 包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101862321A (zh) * | 2009-04-03 | 2010-10-20 | 四川滇虹医药开发有限公司 | 一种具有血管扩张作用和β1受体阻滞作用的药物组合物 |
-
2012
- 2012-12-18 CN CN201210551656.3A patent/CN103860492A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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