JP7090641B2 - 水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む懸濁液及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む懸濁液及びその製造方法に関する。
水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの複合製剤は、制酸力に優れるだけでなく、二つの成分の間の相互作用がなく、食べ物、アルコール及びその他制酸剤に対しても相互作用を起こさないと共に、反動的酸分泌や代謝性アルカローシスを誘発しないので、世界的に広く使われている。
一般的に、懸濁剤は、錠剤又は散剤より好ましいが、これは液状の懸濁剤がより迅速で効果的に溶解されて胃酸と反応してこれを中和する優れた能力を有するからである。
しかし、懸濁剤を製造するためには、製剤を放置しても固体粒子がよく沈降しないこと、沈降した粒子が硬い沈積体であるケーキ（ｃａｋｅ）を作らないで、再分散が容易に行われることを考慮する必要がある。使用前に振ったときにまた元々どおり分散しなければならない。また、患者が服用するときの食感、包装／充填の容易性、微生物汚染の防止なども考慮すべき事項である。
調剤して直ちに服用される懸濁剤ではない限り、溶液中に分散された懸濁液を安定化させるためには、懸濁化剤を多量に用いる必要がある。しかし、懸濁化剤を多量に用いるようになると、通常生体利用率などが変動するので、なるべく懸濁化剤の使用量を減らすことが好ましい。
懸濁剤の製造時に利用可能な懸濁化剤の選択と関連して、大韓民国登録特許第１０－０７２６６９０号（特許文献１）では、懸濁化剤が低温殺菌工程に用いられる温度範囲で熱ゲル化する傾向があり、利用可能な懸濁化剤の選択は、金属イオンと相互作用しないものに既に制限されており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が最も通常的に用いられ、それの制酸剤（金属イオン）との混和性及び６０～７０℃の穏やかな温度で低温殺菌できるという事実のため、最も適切なものと通常的に見なされてきたと言及するとともに、懸濁化剤としてヒドロキシエチルセルロースを用いるようにすると、懸濁化剤が固まる恐れなしに低温殺菌により容易に殺菌できる点を開示する。
しかし、特許文献１を含めた先行文献では、懸濁化剤の特定の組合せの使用が懸濁剤の沈降率、食感などの問題点を改善することができるという点に対しては報告されたことがない。
本出願は、懸濁剤の沈降率、食感、粘度などの問題点を改善することができる水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む懸濁液及びその製造方法を提供しようとする。
通常、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む水性懸濁剤組成物に用いられる懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなセルロース系列の懸濁化剤が用いられ、一般的に単一の懸濁化剤を用いてきた。
しかし、本発明は、単一の懸濁化剤の場合、懸濁剤の沈降率、食感などに問題点がある点を見つけ、このような問題を解決するために特定の組合せの混合懸濁化剤を用いることで懸濁剤の沈降率、食感などの問題点を改善することを特徴とする。
具体的に、本発明は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、混合懸濁化剤及び消泡剤を含み；前記混合懸濁化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカラギーナンの混合物である水性懸濁剤組成物を提供する。
下記実施例で確認できるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（比較例１）、カラギーナン（比較例２）、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（比較例３）をそれぞれ単一の懸濁化剤で含む水性懸濁剤組成物と比較して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカラギーナンを混合懸濁化剤で用いる水性懸濁剤組成物が沈降率及び食感の側面で優れる点を確認することができた。
水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムを含む水性懸濁剤組成物は、胃酸過多、胸やけ、胃部不快感、胃部膨満感、食滞（胃もたれ）、悪心、嘔吐、胃痛、げっぷなどの治療又は改善のために用いられる。
このような水性懸濁剤組成物において水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムは制酸剤として含まれる。
これに制限されるものではないが、本発明の一つの具体例で、前記水性懸濁剤組成物に対する水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの含量は、それぞれ３～５％（ｗ／ｖ）であってもよい。例えば、前記水性懸濁剤組成物に対する水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの含量は、それぞれ３．５～４．５％（ｗ／ｖ）、例えば、３．９～４．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。参考で、水酸化アルミニウムの場合、Ａｌ２Ｏ３で計算すると、約１．５～２．５％（ｗ／ｖ）、すなわち、前記含量の１／２に相応する値で表現され得る。
本発明による水性懸濁剤組成物は、混合懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカラギーナンの混合物を含む。
本発明の一つの具体例で、前記水性懸濁剤組成物に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、０．４～０．９％（ｗ／ｖ）であってもよい。例えば、前記水性懸濁剤組成物に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、例えば、０．４５～０．９％（ｗ／ｖ）、０．５～０．８５％（ｗ／ｖ）、０．５５～０．８％（ｗ／ｖ）、０．５５～０．７５％（ｗ／ｖ）、０．６～０．７％（ｗ／ｖ）であってもよい。
本発明の一つの具体例で、混合懸濁化剤として用いられる微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムは、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ－５８１のように二つの成分が一緒に含まれている賦形剤の形態で用いられてもよく、それぞれ単独の成分で用いられてもよい。
本発明の一つの具体例で、前記水性懸濁剤組成物に対する微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の含量は、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）であってもよい。例えば、前記水性懸濁剤組成物に対する微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の含量は、０．１～０．４％（ｗ／ｖ）、例えば、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）、０．１～０．２５％（ｗ／ｖ）、０．１～０．２％（ｗ／ｖ）であってもよい。
また、前記微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの含量比は、７：１～９：１であってもよい。例えば、前記微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの含量比は、７．５：１～８．５：１であってもよい。
一方、前記水性懸濁剤組成物に対するカラギーナンの含量は、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であってもよい。例えば、前記水性懸濁剤組成物に対するカラギーナンの含量は、例えば、０．１～０．２５％（ｗ／ｖ）、０．１～０．２％（ｗ／ｖ）であってもよい。
前記水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）の含量は、０．０２ｇ／ｍＬであることが好ましく、前記水酸化マグネシウムの含量は、０．０４ｇ／ｍＬであることが好ましい。
本発明による水性懸濁剤組成物は、前記成分外にも消泡剤成分を含むことができる。
特に制限されるものではないが、本発明において消泡剤としては、シメチコンとシリコーン樹脂を用いることができる。
これに制限されるものではないが、前記水性懸濁剤組成物に対するシメチコンの含量は、０．０１～０．０５％（ｗ／ｖ）、例えば、０．０２～０．０４％（ｗ／ｖ）であり、シリコーン樹脂の含量は、０．２～０．８％（ｗ／ｖ）、例えば、０．３～０．６％（ｗ／ｖ）であってもよい。シメチコンは、シメチコンエマルジョンの形態で懸濁剤内に含まれ得、例えば、前記水性懸濁剤組成物に対するシメチコン３０％エマルジョンの含量は、０．０５～０．１５％であってもよい。
本発明による水性懸濁剤組成物は、懸濁剤の組成に含まれ得るその他添加剤を追加で含むことができる。例えば、甘味剤、防腐剤、矯味剤、着香剤及び着色剤のうち一つ以上を追加で含むことが可能である。
甘味剤、防腐剤、矯味剤、着香剤及び着色剤に使用可能な成分は特に制限されるのではなく、当業者が適切に選択して使用可能である。
これに制限されるものではないが、本発明の具体的な一つの実施例で、甘味剤は、ステビオシド、防腐剤は、クロルヘキシジン酢酸塩、矯味剤は、ソルビトール、着香剤は、オレンジ香りエッセンスであってもよい。
本発明による水性懸濁剤組成物は、上述した特定組成の複合懸濁化剤を用いることで優れた沈降率を提供する。
本発明による水性懸濁剤組成物の沈降率は、０．９７～１であって、薬局方の要求に符合する。前記範囲の沈降率は、懸濁剤の物理的安定性と共に均一な分散系を得ることができることを意味する。水に不溶性である水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウム複合懸濁剤において、均一な分散系になっている懸濁剤は、医薬品の生体利用率の再現性あるいは有効性を確保することができることを意味する。
また、本発明による水性懸濁剤組成物は、特定組成比の混合懸濁化剤を用いることで優れた食感を提供する。
上述した本発明の具体例による混合懸濁化剤の組成比は、水性懸濁剤組成物の食感と関連する。
本発明による水性懸濁剤組成物のような経口用懸濁剤組成物は、不溶性薬物の粉末粒子を含んでいるので、食感が悪いことがあり、この場合、患者は服用拒否感を示す恐れがある。したがって、患者の服用順応度を高めるために食感は非常に重要な要素である。
下記実施例で確認できるように、本発明の具体例による混合懸濁化剤の組成比は、水性懸濁剤組成物の食感を有意に改善する。
一方、本発明は、ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む第１水溶液、消泡剤を含む第２水溶液及びカラギーナンを含む第３水溶液を準備し、ｂ）第１水溶液と第２水溶液を混合して撹拌した混合溶液に水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムを加えて撹拌し、ｃ）ステップｂ）で得た溶液を均質化し、ｄ）ステップｃ）で得た均質された溶液に前記第３水溶液を投入して撹拌し、ｅ）ステップｄ）で得た溶液に添加剤を投入して撹拌し、精製水を投入して定量するステップを含む本発明による水性懸濁剤組成物の製造方法を提供する。
より具体的に、本発明による水性懸濁剤組成物は、下のような方法で製造され得る。
１．溶液準備
１．１）溶液１の製造：精製水に矯味剤を投入して５～１０分間撹拌し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投入して５～１０分間撹拌し、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを投入した後３０～６０分間撹拌して、完全分散を確認して膨潤させる。
１．２）溶液２の製造：精製水に消泡剤を投入して１０～２０分間撹拌して分散させて準備する。
１．３）溶液３の製造：精製水にカラギーナンを投入して８０～１００℃で２０～４０分間撹拌して溶解させて準備する。
１．１）溶液１の製造：精製水に矯味剤を投入して５～１０分間撹拌し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投入して５～１０分間撹拌し、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを投入した後３０～６０分間撹拌して、完全分散を確認して膨潤させる。
１．２）溶液２の製造：精製水に消泡剤を投入して１０～２０分間撹拌して分散させて準備する。
１．３）溶液３の製造：精製水にカラギーナンを投入して８０～１００℃で２０～４０分間撹拌して溶解させて準備する。
２．混合
２．１）溶液２を溶液１に混合して５～１０分撹拌する。
２．２）２．１の溶液に水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを投入して１０～２０分間撹拌する。
２．１）溶液２を溶液１に混合して５～１０分撹拌する。
２．２）２．１の溶液に水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを投入して１０～２０分間撹拌する。
３．均質
２．２の溶液に下のような均質を進行する。
２．２の溶液に下のような均質を進行する。
３．１）１次均質：１次圧力は１３０～１５０ｂａｒ、２次圧力は２６～３０ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．２）２次均質：１次圧力は１４０～１６０ｂａｒ、２次圧力は２８～３２ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．３）３次均質：１次圧力は１６０～１８０ｂａｒ、２次圧力は３８～４２ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．２）２次均質：１次圧力は１４０～１６０ｂａｒ、２次圧力は２８～３２ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．３）３次均質：１次圧力は１６０～１８０ｂａｒ、２次圧力は３８～４２ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
４． 定量
４．１）溶液３を３．３の均質された溶液に投入して１０～２０分間撹拌する。
４．２）４．１の溶液にクロルヘキシジン酢酸塩、ステビオシド、オレンジ香りを投入して５～１０分間撹拌する。
４．３）精製水で定量して５～１５分間撹拌して完成する。
４．１）溶液３を３．３の均質された溶液に投入して１０～２０分間撹拌する。
４．２）４．１の溶液にクロルヘキシジン酢酸塩、ステビオシド、オレンジ香りを投入して５～１０分間撹拌する。
４．３）精製水で定量して５～１５分間撹拌して完成する。
本発明の具体的な実施例で、前記製造方法は具体的に次の通りである。
１．溶液準備
１．１）溶液１の製造：精製水にソルビトール液を投入して５分間撹拌し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投入して５分間撹拌し、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを投入した後４０分間撹拌して、完全分散を確認して膨潤させる。；
１．２）溶液２の製造：精製水にシメチコンエマルジョン、ケイ素樹脂を投入して１５分間撹拌して分散させて準備する。；
１．３）溶液３の製造：精製水にカラギーナンを投入して９０℃で３０分間撹拌して溶解させて準備する。
１．１）溶液１の製造：精製水にソルビトール液を投入して５分間撹拌し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投入して５分間撹拌し、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを投入した後４０分間撹拌して、完全分散を確認して膨潤させる。；
１．２）溶液２の製造：精製水にシメチコンエマルジョン、ケイ素樹脂を投入して１５分間撹拌して分散させて準備する。；
１．３）溶液３の製造：精製水にカラギーナンを投入して９０℃で３０分間撹拌して溶解させて準備する。
２．混合
２．１）溶液２を溶液１に混合して５分間撹拌する。
２．２）２．１の溶液に水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを投入して１５分間撹拌する。
２．１）溶液２を溶液１に混合して５分間撹拌する。
２．２）２．１の溶液に水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを投入して１５分間撹拌する。
３．均質化
２．２の溶液を下のように均質化させる。
２．２の溶液を下のように均質化させる。
３．１）１次均質化：１次圧力は１４０ｂａｒ、２次圧力は２８ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．２）２次均質化：１次圧力は１５０ｂａｒ、２次圧力は３０ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．３）３次均質化：１次圧力は１７０ｂａｒ、２次圧力は４０ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．２）２次均質化：１次圧力は１５０ｂａｒ、２次圧力は３０ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
３．３）３次均質化：１次圧力は１７０ｂａｒ、２次圧力は４０ｂａｒに設定して均質化し、精製水で均質器の管内を洗浄する。
４．定量
４．１）溶液３を３．３の均質化された溶液に投入して１５分間撹拌する。
４．２）４．１の溶液に甘味剤、防腐剤、着香剤を投入して５分間撹拌する。
４．３）精製水で定量して１０分間撹拌して完成する。
４．１）溶液３を３．３の均質化された溶液に投入して１５分間撹拌する。
４．２）４．１の溶液に甘味剤、防腐剤、着香剤を投入して５分間撹拌する。
４．３）精製水で定量して１０分間撹拌して完成する。
本出願による水性懸濁剤組成物は、特定組成の混合懸濁化剤を用いて優れた沈降率を確保することで、不溶性の水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムが容易に沈降せず、ケーキ（ｃａｋｅ）を形成せず、再分散が容易になる。優れた沈降率を有する水性懸濁剤組成物は、物理的安定性を有するだけでなく均一な分散係を形成するので、生体利用率の再現性あるいは有効性を確保することができる。また、本発明による水性懸濁剤組成物は、優れた食感を提供して患者の服薬順応度を増加させる。
本発明の利点、特徴及びそれらを達成する方法は、詳細に後述している実施例を参照すると明確になる。しかし、本発明は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態に具現できる。ただし、本実施例は、本発明の開示が完全になるように助け、本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義される。
＜実施例＞
粘度の測定
室温（２０～２５℃）でブルックフィールド粘度計（ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ ＬＶＤＶ－Ｉ Ｐｒｉｍｅ；ｓｅｒｉａｌ Ｎｕｍｂｅｒ ８５７０２９１）でＬＶ ２（６２）スピンドルを用いて測定して粘度値を得た。
粘度の測定
室温（２０～２５℃）でブルックフィールド粘度計（ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ ＬＶＤＶ－Ｉ Ｐｒｉｍｅ；ｓｅｒｉａｌ Ｎｕｍｂｅｒ ８５７０２９１）でＬＶ ２（６２）スピンドルを用いて測定して粘度値を得た。
沈降率の測定
常温条件で５０ｍｌのメスシリンダにサンプルを入れ、１分間強く振って混合して内容物の高さを表示し、これをＨ０とし、３時間の間定置した後に内容物の最終高さをＨと決めて、下の式１で計算した。
常温条件で５０ｍｌのメスシリンダにサンプルを入れ、１分間強く振って混合して内容物の高さを表示し、これをＨ０とし、３時間の間定置した後に内容物の最終高さをＨと決めて、下の式１で計算した。
［式１］
沈降率＝Ｈ／Ｈ０
沈降率＝Ｈ／Ｈ０
食感の評価方法
パネルは、男女の大人合計１０人であり、各サンプルに対して１０人の１０点満点を基準にしてパネルそれぞれの点数を合算し、割り算による平均値で決めた。
パネルは、男女の大人合計１０人であり、各サンプルに対して１０人の１０点満点を基準にしてパネルそれぞれの点数を合算し、割り算による平均値で決めた。
＜製造例Ｉ＞
上述した製造方法によって実施例及び比較例の水性懸濁剤組成物を製造した。
上述した製造方法によって実施例及び比較例の水性懸濁剤組成物を製造した。
実施例１
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ（濃度は０．２５ｇ／ｍｌ）、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であり、製品の粘度が比較的小さくて４７０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ（濃度は０．２５ｇ／ｍｌ）、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であり、製品の粘度が比較的小さくて４７０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
実施例２
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０６５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は１．０であり、製品の粘度が比較的小さくて５４０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０６５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は１．０であり、製品の粘度が比較的小さくて５４０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
実施例３
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０１５ｇ、カラギーナン０．０１ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であり、製品の粘度が比較的小さくて６００ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい.
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０５５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０１５ｇ、カラギーナン０．０１ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であり、製品の粘度が比較的小さくて６００ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい.
実施例４
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０８５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０１ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９７であり、製品の粘度が比較的小さくて６５０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０８５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０１ｇ、カラギーナン０．０１５ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９７であり、製品の粘度が比較的小さくて６５０ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
実施例５
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０４５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０３ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９７であり、製品の粘度が比較的小さくて７０３ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０４５ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０２ｇ、カラギーナン０．０３ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９７であり、製品の粘度が比較的小さくて７０３ｍＰａ.ｓであり、食感がやわらかい。
比較例１
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．７４であった。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．７４であった。
比較例２
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、カラギーナン０．６ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は１．０であったが、ただし、製品の粘度が比較的大きくて１５６０ｍＰａ.ｓであり、食感がよくない。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、カラギーナン０．６ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は１．０であったが、ただし、製品の粘度が比較的大きくて１５６０ｍＰａ.ｓであり、食感がよくない。
比較例３
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であったが、ただし、製品の粘度が多少大きくて１４５０ｍＰａ.ｓであり、食感がよくない。
水酸化アルミニウム（ＡＬ２Ｏ３で計算して）０．２ｇ、水酸化マグネシウム０．４ｇ、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム０．０３ｇ、ソルビトール溶液２．５ｇ、シメチコン０．００８ｇ、シリコーン樹脂０．０４ｇ、ステビオシド０．００２ｇ、酢酸クロルヘキシジン０．００１５ｇ、オレンジ香りエッセンス０．５ｇ、残りは、精製水を１０ｍｌまで含む。検出結果は、製品の沈降率は０．９８であったが、ただし、製品の粘度が多少大きくて１４５０ｍＰａ.ｓであり、食感がよくない。
前記実施例及び比較例を通じて分かるように、本発明は、混合懸濁化剤を用いてアルミニウムマグネシウム懸濁液の沈降率を高めることで薬局方の要求を満足させると同時に、懸濁液の食感がやわらかくて服用が一層容易である。
＜製造例ＩＩ＞
前記実施例１～４で確認した混合懸濁化剤の効果に根拠して、下記組成で混合懸濁化剤の組成比を異にして実施例６～２０をそれぞれ製造した。
前記実施例１～４で確認した混合懸濁化剤の効果に根拠して、下記組成で混合懸濁化剤の組成比を異にして実施例６～２０をそれぞれ製造した。
前記実施例６～２０の水性懸濁剤組成物に対して食感及び沈降率を評価した。
前記表３に示したように、実施例６～２０の水性懸濁剤組成物は、全て０．９９～１の沈降率を示し、混合懸濁化剤を成している成分の組成比に関係なく全て優れた沈降率を示すことが分かった。
このような優れた沈降率は、不溶性の水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムが容易に沈降せず、ケーキ（ｃａｋｅ）を形成せず、再分散を容易にする。優れた沈降率を有する水性懸濁剤組成物は、物理的安定性を有するだけでなく均一な分散系を形成するので、生体利用率の再現性あるいは有効性を確保することができる。
また、実施例６～２０の水性懸濁剤組成物を経口服用した試験者に対して１～１０の点数範囲で食感が高いほど高い点数を付与するようにした結果、特定組成比の混合懸濁化剤を用いる場合、患者に優れた食感を提供して患者の服用順応度を高めることができることを確認することができた。
Claims (11)
- 水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、混合懸濁化剤及び消泡剤を含み；
前記混合懸濁化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカラギーナンの混合物であることを特徴とし、
前記消泡剤は、シメチコン及びシリコーン樹脂であることを特徴とする、水性懸濁剤組成物。 - 前記水性懸濁剤組成物に対する水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの含量は、それぞれ３～５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、０．４～０．９％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対する微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の含量は、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの含量比は、７：１～９：１であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対するカラギーナンの含量は、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対する水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの含量は、それぞれ３～５％（ｗ／ｖ）であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、０．４～０．９％（ｗ／ｖ）であり、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の含量は、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）であり、カラギーナンの含量は、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対する水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの含量は、それぞれ３．５～４．５％（ｗ／ｖ）であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は、０．４５～０．８５％（ｗ／ｖ）であり、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物の含量は、０．１～０．４％（ｗ／ｖ）であり、カラギーナンの含量は、０．１～０．２５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 前記水性懸濁剤組成物に対するシメチコンの含量は、０．０１～０．０５％（ｗ／ｖ）であり、シリコーン樹脂の含量は、０．２～０．８％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- 甘味剤、防腐剤、矯味剤及び着色剤のうち一つ以上を追加で含むことを特徴とする、請求項１に記載の水性懸濁剤組成物。
- ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む第１水溶液、消泡剤を含む第２水溶液及びカラギーナンを含む第３水溶液を準備し、
ｂ）第１水溶液と第２水溶液を混合して撹拌した混合溶液に水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムを加えて撹拌し、
ｃ）ステップｂ）で得た溶液を均質化し、
ｄ）ステップｃ）で得た均質された溶液に前記第３水溶液を投入して撹拌し、
ｅ）ステップｄ）で得た溶液に添加剤を投入して撹拌して精製水を投入して定量するステップを含む請求項１に記載の水性懸濁剤組成物の製造方法。
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