TWI478716B - 包含聚乙二醇之濃縮溶液、包含其之容器與套組、製備其之方法及其用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於治療便秘或糞便阻塞之溶液。詳言之，其係關於用於製備包含聚乙二醇(PEG)及電解質之溶液的濃縮物。
便秘為通常產生不適之普遍病狀。存留於結腸及/或直腸中之糞便實體會產生不爽及令人頭痛之感覺。在長時間便秘之極端情況下，會因直腸中存在硬糞塊或糞石而導致排便困難。
已開發多種便秘治療法，包括膳食安排(例如增加膳食纖維含量且去除認為會引起便秘之食物)、輕瀉劑及灌腸劑。輕瀉劑為促進及幫助排便之藥劑。滲透性輕瀉劑(osmotic laxative)用於使水保留在結腸腔內，從而抵消結腸之正常脫水作用。滲透性輕瀉劑藉由抑制結腸之脫水作用而產生較軟、較蓬鬆且較易排出之糞便流。
目前使用之許多滲透性輕瀉劑治療包含聚乙二醇(PEG)及電解質。各種該等PEG/電解質產品在許多國家有售。該產品之一實例為MOVICOL(Edra AG之註冊商標，僅授權於Norgine公司集團，且在英國由Norgine Limited、Chaplin House、Widewater Place、Moorhall Road、Harefield、Uxbridge、Middlesex UB9 6NS、United Kingdom銷售)。MOVICOL以含有13.8 g供製成口服溶液之粉末的藥囊形式提供。每一藥囊含有：13.1250 g聚乙二醇(Macrogol)(PEG)3350、0.3507 g氯化鈉、0.1785 g重碳酸鈉及0.0466 g氯化鉀。此為MOVICOL之標準劑量。其亦含有調味劑及甜味劑。自1995年起，MOVICOL已有售。MOVICOL PLAIN基本上與MOVICOL相同，但MOVICOL PLAIN不含有調味劑或甜味劑，因此，為了針對甜味劑之鉀含量進行調整，其含有略多的氯化鉀。每一MOVICOL PLAIN藥囊含有：13.1250 g聚乙二醇(PEG)3350、0.3508 g氯化鈉、0.1786 g重碳酸鈉及0.0502 g氯化鉀。當用水將MOVICOL或MOVICOL PLAIN製成飲料至125毫升體積時，每一藥囊提供以下之等效物：每公升65毫莫耳鈉、每公升53毫莫耳氯化物、每公升17毫莫耳碳酸氫鹽及每公升5.4毫莫耳鉀。
一個標準劑量之MOVICOL以粉末形式提供於一個藥囊中作為單位治療。建議患者將藥囊之粉末內含物與水組合組成125 ml飲料。發現實務上溶解會用去一些時間。重要的是，使用MOVICOL類型之溶液，患者不試圖藉由加熱加快溶解，因為加熱將導致碳酸氫鹽組分分解。粉末溶解所用之時間在由專業護理提供者製備溶液的護理中心或醫院環境中會造成低效率。在自投藥之家庭環境中，會引起患者受挫及患者服用不完全溶解之製劑的風險，此將降低治療之功效。藥囊由層狀物製成，該層狀物由4層組成：低密度聚乙烯、鋁、低密度聚乙烯及紙。一些患者在操作及撕開藥囊方面有困難。該等藥囊不可重複使用。
為治療便秘，建議患者根據便秘之嚴重程度服用溶解至125 ml之一個藥囊，每日1-3次。使用MOVICOL治療通常持續約2週。在多種情形下，推薦使用MOVICOL進行2週以上治療，尤其在服用引起便秘之藥物(例如類鴉片，諸如嗎啡鹼)或患有與便秘相關之疾病(例如帕金森氏病(Parkinson's disease)或多發性硬化症(MS))的患者中更是如此。通常，對於在該等慢性治療情形下之長期治療，每日劑量數可下調至一或兩個。
為治療糞便阻塞，推薦之治療為每日8個藥囊(各溶解至125 ml)，在6小時內服用。可能需要彼劑量數歷時達3天。
MOVICOL藥囊可提供於具有2、6、8、10、20、30、50、60或100個藥囊之盒子中。並非所有包裝大小之盒子在任何時間均一定有售。所銷售之盒子的實例為盒子中含有6、30或100個藥囊(亦即6、30或100個標準劑量)之彼等盒子。彼等盒子具有以下尺寸：
6個藥囊之包裝：
尺寸為14.5 cm×3.7 cm×13.0 cm，提供每包裝697.45 cm3
，亦即每標準劑量116.24 cm3
之體積。
30個藥囊之包裝：
尺寸為14.5 cm×9.0 cm×13.0 cm，提供每包裝1696.50 cm3
，亦即每標準劑量56.55 cm3
之體積。
100個藥囊之包裝：
尺寸為29.0 cm×14.5 cm×12.5 cm，提供每包裝5256.25 cm3
，亦即每標準劑量52.56 cm3
之體積。
每一藥囊經量測為大約12 cm×7 cm且為平的，當裝滿時，鼓起至約1 cm之厚度。
因為許多患者長期(亦即歷時長時段)服用MOVICOL或類似治療便秘之溶液，所以通常必需在患者家中或在護理中心或醫院藥物儲存櫃中儲存此等大的多包盒子。在患者家中或在護理中心或醫院中，藥品必須謹慎且安全地儲存，且藥品儲存空間通常受到重視。必需的多包盒子佔據大量空間可能成本較高且帶來困難。
供稀釋之一些藥物的濃縮溶液為已知的，且少數有售。儘管有售之粉末PEG/電解質組成物之使用有實際改良的空間，但尚未開發出用於商品化之供稀釋成含有PEG之輕瀉劑的PEG/電解質之濃縮溶液。已提出PEG/硫酸鈉灌洗溶液之濃縮溶液(參見WO 2005/049049及JP H1-132527)，但該等溶液尚未商品化。在WO 2005/049049中揭示「聚乙二醇之濃縮溶液化學上穩定且不支持微生物生長」且因此不需要防腐劑。在JP H1-132527中所呈現之資料顯示在含118 g/L PEG 4000、11.4 g/L硫酸鈉、1.48 g/L硫酸鉀、2.93 g/L氯化鈉及3.37 g/L重碳酸鈉之溶液中，以及1.5、2及2.5倍彼等濃度之溶液中，「完全無微生物繁殖」。因此揭示不需要「滅菌或添加防腐劑」。然而，與彼等公開案相對照，本發明者已發現，PEG、氯化鈉、氯化鉀及重碳酸鈉(且無硫酸鈉)之濃縮溶液支持微生物生長至不可接受之程度。
本發明者已發現，在包含具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG、(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉、(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀及(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)(其中N在範圍2至8內)之溶液中，例如在包含具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG、8.0 g/L至20 g/L氯化鈉、1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀及3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)之溶液中，防腐劑為必要的。在該溶液中包括適合量之適合防腐劑可限制或消除微生物生長。
因此，為了克服上文所提及之困難，提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；
(e)N×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N為在2至8範圍內之數字。
溶液為供以水稀釋N倍以提供攝取用之溶液之濃縮物，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之70 g/L至130 g/L PEG；
(b)1.6 g/L至4.0 g/L氯化鈉；
(c)0.2 g/L至0.6 g/L氯化鉀；
(d)0.6 g/L至2.2 g/L重碳酸鈉；
(e)一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之一定量之甜味劑。
濃縮溶液較佳附有指導使用者用水稀釋N倍之說明書。N不必為整數，但對於各組分而言，其為相同數字。將體積V之溶液稀釋N倍需要添加體積(N-1)×V之水。較佳地，N為3至7，例如4至6，例如5。
較佳地，PEG之量為N×(70至120)g/L，更佳為N×(80至120)g/L，更佳為N×(95至115)g/L，例如N×105 g/L。較佳地，氯化鈉之量為N×(2.1至3.5)g/L，更佳為N×(2.4至3.2)g/L，更佳為N×(2.6至3.0)g/L，例如約N×2.8 g，例如N×2.8056 g/L。較佳地，氯化鉀之量為N×(0.28至0.45)g/L，更佳為N×(0.32至0.42)g/L，更佳為N×(0.35至0.40)g/L，例如約N×0.37 g/L，例如N×0.3728 g/L。較佳地，重碳酸鈉之量為N×(1.1至1.7)g/L，更佳為N×(1.2至1.6)g/L，更佳為N×(1.35至1.50)g/L，例如約N×1.4 g/L，例如N×1.428 g/L。
舉例而言，本發明提供濃縮物水溶液，該濃縮物水溶液包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
本發明溶液較佳實質上不含任何硫酸鹽組分。詳言之，本發明溶液較佳實質上不含硫酸鈉。在此上下文中，「實質上不含任何硫酸鹽組分」意謂不含任何添加之硫酸鹽組分。其他添加組分中或溶液中所用之水中可能存在可忽略量之硫酸鹽。在此上下文中，該等量為非實質性的。
在使用時，用額外水稀釋本發明溶液以提供供患者飲用之醫藥品。因此，本發明溶液可視為濃縮物。在使用時，本發明溶液例如用約其體積4倍之水稀釋以產生約5倍稀釋之溶液。舉例而言，可用75 ml至125 ml水稀釋25 ml單位之濃縮溶液以產生100 ml至150 ml溶液。
在本發明之上下文中，「溶液」包括由將組分(a)至(g)與水混合或組合得到之任何混合物(無論混合物是否完全溶解)。在一較佳具體實例中，組分(a)至(g)完全溶解。
已發現本發明溶液尤其適宜用於提供一或多個以下優點：
1.相較於先前技術之乾粉組成物，其可在較短時間內製成供飲用之醫藥品溶液。
2.相較於先前技術之乾粉藥囊，其使得能夠儲存體積較小之醫藥品。
3.其具有醫藥產品可接受之足夠長之擱置壽命。
此等優點詳述如下：
1.已發現相較於先前技術之乾粉，本發明溶液可較快地稀釋至攝取所需之濃度。供攝取之濃度的溶液基本上在本發明濃縮溶液與稀釋水混合後立即製備。不用耽擱時間進行乾粉溶解。快速製備溶液以供攝取可縮短製備醫藥品所用之時間。彼時間縮短可使得在由專業護理提供者製備溶液的護理中心或醫院環境中效率得以改良。在自投藥之家庭環境中，其降低患者受挫之風險且改善患者順應性。
2.單位治療可於單位容器中提供。適合之容器包括瓶子、小袋、小瓶或密封杯。該等容器具有容納單位治療所需之適當體積。較佳地，該等容器不包括氣袋或明顯浪費的空間。如此，使儲存空間最小。倘若單位容器具有供有效填充之適當形狀(例如圓柱形、立方形或六邊形，但可能為許多其他形狀)，且倘若使浪費體積最小，則單位治療可儲存在僅比其自身體積略大之體積中。因此，當本發明溶液包含每公升525 g之PEG 3350且N為5時，則需要25 ml來提供標準劑量中之13.125 g的PEG且在儲存時其將佔據(連同其容器)僅略大於25 cm3
，例如30 cm3
之體積。此表示相較於上文關於包含相同量之成分的乾粉藥囊所提及之每單位治療(亦即每標準劑量)所需的50 cm3
以上儲存空間，節省空間約20 cm3
。
本發明溶液可於具有用於多個單位治療之體積的容器中提供。因此，本發明進一步提供容器，其含有用於任何適宜數目之單位治療的足夠溶液。舉例而言，容器可提供1、2、4、5、8、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80或100個單位治療。舉例而言，若本發明溶液包含每公升525 g之PEG 3350，且需要25 ml來提供標準劑量中13.125 g PEG，則容器可提供25 ml、50 ml、100 ml、125 ml、150 ml、200 ml、250 ml、300 ml、375 ml、500 ml、625 ml、750 ml、875 ml或1公升溶液。舉例而言，容器可含有一或多個單位治療之溶液，各單位治療具有體積為20 ml至50 ml(例如25 ml)，或各單位治療具有體積為7.5 ml至25 ml(例如12.5 ml)。舉例而言，本發明容器(例如瓶子)提供100 ml、150 ml、250 ml或500 ml本發明溶液。
適合之容器包括瓶子，例如具有可重複閉合之閉合件之瓶子。可重複閉合之閉合件可預止兒童開啟。可重複閉合之閉合件可使原包裝是否完好顯而易見。容器可例如由塑膠或玻璃製成，例如由聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate；PET)製成。該等容器橫截面可為圓形，例如可為正圓柱形。該等容器可為透明、半透明或不透明的；容器可有顏色，例如琥珀色。
再次鑒於提供標準劑量中13.125 g PEG之25 ml單位治療，則20個單位治療可於500 ml體積之容器中提供。容器可設計成使所佔不必要空間最小之形狀且因此20個單位治療可儲存於僅略超過500 cm3
之體積中。亦即各單位治療僅佔略大於25 cm3
之體積。此表示相較於上文關於包含相同量之成分的乾粉藥囊所提及之每標準劑量所需的50 cm3
以上儲存空間，節省空間約20 cm3
。
另外，含有多個單位治療之容器具有進一步之實際及環境優點，因為其較易使用且產生的浪費比多個藥囊少。該容器可潛在地重複使用或再循環，此對於藥囊而言是不可能的。
3.如上文所提及，與公開技術相對照，本發明者已發現，在包含具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG、(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉、(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀及(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)(當N在範圍2至8內時)之溶液中，例如在包含具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG、8.0 g/L至20 g/L氯化鈉、1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀及3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)之溶液中，防腐劑為必要的。該溶液中包括適合量之適合防腐劑可限制或消除微生物生長，且因此達成可接受之擱置壽命或儲存壽命。
各國家及地區藥典設置口服製劑關於其支持微生物生長之傾向所必須滿足的準則。舉例而言，為了符合歐洲藥典(European Pharmacopoeia)關於口服製劑之準則，溶液必須滿足以下條件：對於細菌而言，經14天，活微生物之數目下降3個對數單位(典型地使用綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa
)、大腸桿菌(Escherichia coli
)及金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus
)進行評定，對於各菌均要求該下降值)，且對於酵母及黴菌而言，經14天，下降1個對數單位(典型地使用白色念珠菌(Candida albicans
)及黑麴黴(Aspergilus niger
)進行評定)。又，對於細菌及酵母/黴菌而言，隨後自14天至28天必須無增加。已發現，在包含具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG、(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉、(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀及(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)(其中N在範圍2至8內)之溶液，例如包含具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG、8.0 g/L至20 g/L氯化鈉、1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀及3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉(且無硫酸鈉)之溶液中，若不包括有效防腐劑，則酵母及黴菌生長抑制不符合此等準則。
已知用於液態口服製劑之各種防腐劑。該等防腐劑之實例包括對羥苯甲酸丙酯鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇及苯氧基乙醇。已知用於液態口服製劑(包括食品)之其他防腐劑包括苯甲酸、去氫乙酸、山梨酸、溴硝丙二醇(Bronopol)、丙二醇及三乙酸甘油酯。在一些製劑中使用醇類作為防腐劑。
防腐劑組分可包含一種、兩種或兩種以上防腐劑。防腐劑可為(i)與溶液之其他組分分開且與其混合的組分；(ii)本發明溶液的調味劑組分(f)、甜味劑組分(g)或其他組分之組成部分；或(iii)(i)與(ii)兩者。
尤佳防腐劑為在鹼性pH值下具有活性及/或不會隨時間降解之彼等防腐劑。較佳防腐劑包括對羥苯甲酸丙酯鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧基乙醇、丙二醇、三乙酸甘油酯及彼等兩種或兩種以上之摻合物。對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇及苯氧基乙醇及彼等兩種或兩種以上之摻合物尤佳。適當防腐劑可以鹽形式提供，例如鈉鹽。在本發明溶液中，防腐劑較佳不以鹽形式提供；若防腐劑以鹽形式提供，則電解質組分(b)至(d)可能需要調整以使得各電解質之總濃度保持在所需水準。舉例而言，若使用鈉鹽形式之防腐劑，則可能必需降低存在之氯化鈉量。
重要的是，任何口服調配物中之防腐劑含量不超過口服使用所推薦之安全含量。對於將每日數次給予患者之口服製劑，重要的是，防腐劑之累積含量足夠低，使得不超過推薦之每日攝入含量。較佳防腐劑具有已由適合之管理機構(例如EFSA)確認之每日容許攝入量(acceptable daily intake；ADI)。對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、苯甲醇及彼等兩種或兩種以上之摻合物尤佳。
對於本發明溶液，已發現防腐劑可以每公升溶液0.5 g至10 g(亦即0.05 w/v%至1 w/v%)，例如每公升溶液1.5 g至7.0 g(亦即0.15 w/v%至0.7 w/v%)之含量存在。舉例而言，防腐劑可以每公升溶液1.0 g至5.0 g(亦即0.1 w/v%至0.5 w/v%)，例如每公升溶液2.0 g至4.0 g(亦即0.2 w/v%至0.4 w/v%)之含量存在。舉例而言，防腐劑可以每公升溶液N×(0.1至2.0)g，例如每公升溶液N×(0.3至1.4)g，例如每公升溶液N×(0.2至1.0)g，例如每公升溶液N×(0.4至0.8)g之含量存在。
某些防腐劑在水中具有有限溶解度。防腐劑之有效性可藉由包括增溶劑而改良。增溶劑之實例包括苯甲醇、苯氧基乙醇及丙二醇。增溶劑可為(i)與溶液之其他組分分開且與其混合的組分；(ii)本發明溶液的防腐劑組分(e)、調味劑組分(f)、甜味劑組分(g)或其他組分之組成部分；或(iii)(i)與(ii)兩者。重要的是，任何口服調配物中之增溶劑的含量不超過推薦之安全含量。
在一較佳具體實例中，防腐劑包含20-30 wt%(相對於防腐劑重量)對羥苯甲酸酯(其可為單一對羥苯甲酸酯或對羥苯甲酸酯之混合物)，及70-80 wt%增溶劑。因此，較佳地，在一具體實例中，本發明溶液包括對羥苯甲酸甲酯與對羥苯甲酸乙酯中之一者或兩者及苯甲醇。在一具體實例中，本發明溶液包括對羥苯甲酸甲酯與對羥苯甲酸乙酯中之一者或兩者及苯氧基乙醇。
因此，適合之防腐劑應滿足多個準則：其應在鹼性pH值下具有活性及/或不會隨時間降解，且當以人類服用安全之量使用時，應足夠有效地滿足國家及地區藥典關於微生物生長之準則。
已發現對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇之摻合物作為本發明溶液(不含有硫酸鈉)中的防腐劑組分尤其有效，且使用特別低含量之防腐劑達成有效抗微生物防腐。較佳地，本發明溶液包括對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇中之所有三者。舉例而言，其可以如下重量比存在：對羥苯甲酸甲酯：對羥苯甲酸乙酯：苯甲醇為1至3:1:5至12，例如1.5至2.5:1:7至9。舉例而言，該比率為18:9:73。已發現對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇之摻合物防止黑麴黴之生長尤其有效。彼黴菌在高滲壓度之溶液(例如濃縮溶液，諸如本發明之彼等濃縮溶液)中尤其具有挑戰性。
較佳地，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇之摻合物以如下含量存在：每公升溶液N×(0.3至1.4)g，較佳為每公升溶液1.5 g至7.0 g(亦即0.15 w/v%至0.70 w/v%)，較佳為每公升溶液2.0 g至7.0 g(亦即0.20 w/v%至0.70 w/v%)，例如(尤其當溶液包含橙汁調味劑時)每公升溶液2.5 g至7.0 g(亦即0.25 w/v%至0.7 w/v%)，例如每公升溶液2.5 g至5.0 g(亦即0.25 w/v%至0.5 w/v%)。較佳溶液包含每公升2.5 g或3.5 g對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇之摻合物，例如每公升2.5 g或3.5 g對羥苯甲酸甲酯(18%)、對羥苯甲酸乙酯(9%)及苯甲醇(73%)之摻合物，wt%以防腐劑組分之重量計。
因此，本發明之較佳濃縮溶液包含：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；
(e)N×(0.3至1.4)g/L防腐劑，其包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或苯甲醇、或其中兩種或兩種以上之混合物；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
舉例而言，本發明之較佳濃縮溶液包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(e)1.5 g/L至7.0 g/L防腐劑，其包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或苯甲醇、或其中兩種或兩種以上之混合物；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
亦已發現對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇之摻合物作為本發明溶液(不含有硫酸鈉)中的防腐劑具有良好有效性。舉例而言，本發明溶液包括對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇中之所有三者。舉例而言，其可以如下重量比存在：對羥苯甲酸甲酯：對羥苯甲酸乙酯：苯氧基乙醇為1至3:1:5至12，例如1.2至2.5:1:7至9。舉例而言，該比率為18:9:73或15:10:75。
對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇之摻合物可以如下含量存在：每公升溶液N×(1.0 g至2.0 g)，較佳為每公升溶液5.0 g至10 g(亦即0.5至1.0 w/v%)，例如每公升溶液5.0 g至8.0 g(亦即0.5至0.8 w/v%)。舉例而言，溶液包含每公升5.0 g對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇之摻合物，例如每公升5.0 g對羥苯甲酸甲酯(18%)、對羥苯甲酸乙酯(9%)及苯氧基乙醇(73%)之摻合物，wt%以防腐劑組分之重量計。
在另一具體實例中，本發明之濃縮溶液包含：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；
(e)N×(2.0至2.0)g/L防腐劑，其包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或苯氧基乙醇、或其中兩種或兩種以上之混合物；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
舉例而言，濃縮物水溶液包含以下濃度之以下組分：
(a)350 g/L至600 g/L平均分子量為2500至4500之PEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(e)5.0 g/L至10.0 g/L防腐劑，其包含對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或苯氧基乙醇、或其中兩種或兩種以上之混合物；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
用於本發明溶液中的聚乙二醇(PEG)具有平均分子量(例如重量平均分子量)為2500 Da至4500 Da。PEG可具有平均分子量為3000至4000。舉例而言，PEG可為如國家藥典中所定義之PEG 3350或PEG 4000。一些國家藥典中認可之適合之PEG的其他實例包括Macrogol類，例如Macrogol 4000。視情況，用於本發明之組成物中的PEG可包含兩種或兩種以上不同PEG化合物。
視本發明溶液中的PEG之分子量而定，PEG之濃度上限可受PEG之水溶解度限制。對於N之某些值而言，出於溶解度原因，N×(70至130)g/L量中之(70至130)g因數需要接近(70至130)g範圍之下端。因此，本發明溶液較佳包含每公升350 g至600 g之量的PEG，該量較佳在下限為每公升400 g、450 g或500 g且上限獨立地為每公升600 g、575 g或550 g之範圍中；例如每公升500 g至550 g。舉例而言，本發明溶液可包含每公升525 g PEG，例如每公升525 g PEG 3350。
本發明溶液較佳包含每公升欲製造之溶液8.0 g至20 g之量的氯化鈉，該量較佳在下限為每公升10 g、11 g、12 g或13 g且上限獨立地為每公升18 g、17 g、16 g或15 g之範圍內；例如每公升13 g至15 g。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約14 g氯化鈉，例如每公升14.028 g。
本發明溶液較佳包含每公升1.0 g至3.0 g之量的氯化鉀，該量較佳在下限為每公升1.2 g、1.4 g、1.6 g、1.7 g或1.8 g且上限獨立地為每公升2.7 g、2.5 g、2.3 g、2.1 g或2.0 g之範圍內；例如每公升1.6 g至2.1 g，例如每公升1.8 g至1.9 g。舉例而言，本發明溶液可包含每公升1.864 g氯化鉀。本發明之替代溶液可包含每公升1.268 g或2.008 g氯化鉀。在一具體實例中，鉀離子含量可由除氯化鉀外之鉀鹽提供。
本發明溶液較佳包含每公升3.0 g至11 g之量的重碳酸鈉(sodium bicarbonate)(亦已知為碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate))，該量較佳在下限為每公升5.0 g、6.0 g、6.5 g或7.0 g且上限獨立地為每公升10 g、9.0 g、8.0 g或7.5 g之範圍內；例如每公升6.5 g至8.0 g。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約7.1 g，例如每公升7.140 g。
在本發明溶液中，組分PEG、氯化鈉、氯化鉀及重碳酸鈉之重量比較佳為約13.125(PEG):0.3507(NaCl):0.0466(KCl):0.1785(NaHCO3
)，亦即約282(PEG):7.5(NaCl):1(KCl):3.8(NaHCO3
)。舉例而言，其可在以下範圍內：250至450(PEG):5至15(NaCl):1(KCl):3至7.5(NaHCO3
)，例如250至300(PEG):5至10(NaCl):1(KCl):3至5(NaHCO3
)，例如在範圍275至285(PEG):7至8(NaCl):1(KCl):3.6至4.0(NaHCO3
)內。
在本發明溶液的另一具體實例中，組分氯化鈉、氯化鉀及重碳酸鈉中之個別離子的莫耳比較佳為約65(Na+
):53(Cl-
):5.0(K+
):17(HCO3 -
)，亦即約13(Na+
):10.6(Cl-
):1(K+
):3.4(HCO3 -
)。舉例而言，其可在範圍11至15(Na+
):8至13(Cl-
):1(K+
):2.8至4.0(HCO3 -
)內，例如在範圍12至14(Na+
):9至11(Cl-
):1(K+
):3.2至3.6(HCO3 -
)內。
本發明提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(16至52)mmol/LPEG；
(b1)N×(34至94)mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(b2)N×(2.7至8.0)mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(c)N×(30至76)mmol/L氯離子；
(d)N×(7至26)mmol/L重碳酸根離子；
(e)N×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
溶液為供以水稀釋N倍以提供攝取用之溶液之濃縮物，該濃縮物包含以下濃度之以下組分:
(a)具有平均分子量為2500至4500之16 mmol/L至52 mmol/LPEG；
(b1)34 mmol/L至94 mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(b2) 2.7 mmol/L至8.0 mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(c) 30 mmol/L至76 mmol/L氯離子；
(d) 7 mmol/L至26 mmol/L重碳酸根離子；
(e) 一定量之防腐劑；
(f) 視情況選用之一定量之調味劑；及
(g) 視情況選用之一定量之甜味劑。
濃縮溶液較佳附有指導使用者用水稀釋N倍之說明書。N不必為整數，但對於各組分而言，其為相同數字。將體積V之溶液稀釋N倍需要添加體積(N-1)×V之水。較佳地，N為3至7，例如4至6，例如5。
較佳地，PEG之濃度為N×(28至36)mmol/L，例如N×31.3mmol/L。較佳地，鈉離子之濃度為N×(49至80)mmol/L，更佳為N×(60至70)mmol/L，例如N×65 mmol/L。較佳地，鉀離子之濃度為N×(3.8至6.0)mmol/L，更佳為N×(5.1至5.7)mmol/L，例如N×5.4mmol/L。較佳地，氯離子之濃度為N×(40至66)mmol/L，更佳為N×(47至59)mmol/L，例如N×53mmol/L。較佳地，重碳酸根離子之濃度為N×(13至20)mmol/L，更佳為N×(15至19)mmol/L，例如N×17 mmol/L。
舉例而言，本發明提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之78 mmol/L至240 mmol/LPEG；
(b1)173 mmol/L至473 mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(b2)13 mmol/L至40 mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(c)150 mmol/L至382 mmol/L氯離子；
(d)36 mmol/L至131 mmol/L重碳酸根離子；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
本發明溶液較佳包含每公升173 mmol至473 mmol之量的以鈉離子形式存在之鈉，該量較佳在下限為每公升231 mmol、259 mmol、282 mmol或305 mmol且上限獨立地為每公升427 mmol、398 mmol、369 mmol或345 mmol之範圍內；例如每公升305 mmol至345 mmol。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約325 mmol以鈉離子形式存在之鈉。
在一具體實例中，本發明溶液較佳包含每公升14 mmol至43 mmol之量的以鉀離子形式存在之鉀，該量較佳在下限為每公升17 mmol、23 mmol或26 mmol且上限獨立地為每公升39 mmol、34 mmol或29 mmol之範圍內；例如每公升26 mmol至29 mmol。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約27 mmol以鉀離子形式存在之鉀。
在另一具體實例中，本發明溶液較佳包含每公升13 mmol至40 mmol之量的以鉀離子形式存在之鉀，該量較佳在下限為每公升16 mmol、19 mmol、21 mmol、23 mmol或24 mmol且上限獨立地為每公升36 mmol、34 mmol、31 mmol、28 mmol或27 mmol範圍內；例如每公升21 mmol至28 mmol，例如每公升24 mmol至25 mmol。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約25 mmol以鉀離子形式存在之鉀。
本發明溶液較佳包含每公升150 mmol至382 mmol之量的氯離子，該量較佳在下限為每公升187 mmol、207 mmol、226 mmol或245 mmol且上限獨立地為每公升344 mmol、325 mmol、305 mmol或284 mmol之範圍內；例如每公升246 mmol至281 mmol。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約265 mmol氯離子。
本發明溶液較佳包含每公升36 mmol至131 mmol之量的重碳酸根離子，該量較佳在下限為每公升60 mmol、71 mmol、77 mmol或83 mmol且上限獨立地為每公升119 mmol、107 mmol、95 mmol或89 mmol之範圍內；例如每公升77 mmol至95 mmol。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約85 mmol。
本發明溶液視情況包含一或多種調味劑。調味劑有助於使供攝取之稀釋形式之溶液對於某些患者而言更可口。
所需調味劑之精確含量視所需調味劑之密度及所述調味劑之性質與濃度而定。典型地，調味劑可以每公升N×(0.2至2) g，例如每公升1 g至10 g，例如每公升1 g至5 g，尤其每公升2 g至4 g，例如每公升3.2 g之含量存在。可使用之調味劑的實例包括橘子、檸檬萊姆(lemon-lime)、檸檬、柑橘、巧克力、熱帶水果、真蘆薈、茶、草莓、葡萄柚、黑醋栗、鳳梨及香草。較佳調味劑為橙汁調味劑及熱帶水果調味劑。亦可使用柑橘調味劑。
彼等及其他適合之調味劑購自各種調味劑製造商及供應者，例如International Flavours and Fragrances公司(Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB9 8LG,England)、Ungerer & Company(Sealand Road,Chester,England CH1 4LP)、Firmenich(Firmenich UK有限公司,Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)或S. Black有限公司(Foxholes Business Park,John Tate Road,Hertford,Herts,SG13 7YH,United Kingdom)。
本發明溶液可包含一或多種甜味劑。較佳甜味劑包括阿斯巴甜糖(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)(乙醯磺胺酸K(acesulfame K))、蔗糖素及糖精及其組合。舉例而言，本發明溶液可包含蔗糖素及乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)中之一者或兩者。典型地，甜味劑可以每公升N×(0.02至0.2)g，例如每公升0.1 g至1 g之含量存在。
在一具體實例中，乙醯磺胺酸鉀以每公升N×(0.04至0.12)g、較佳每公升0.20至0.60 g之量存在，該量較佳在下限為每公升0.20 g、0.30 g或0.35 g且上限獨立地為每公升0.60 g、0.50 g或0.45 g之範圍內。舉例而言，本發明溶液可包含每公升0.40 g乙醯磺胺酸K。
在一具體實例中，本發明溶液較佳包含每公升1.0至3.0 mmol之量的乙醯磺胺酸(acesulfame)離子，該量較佳在下限為每公升1.0 mmol、1.5 mmol或1.7 mmol且上限獨立地為每公升3.0 mmol、2.5 mmol或2.2 mmol之範圍內。舉例而言，本發明溶液可包含每公升約2.0 mmol乙醯磺胺酸離子。
在一具體實例中，本發明提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(16至52)mmol/LPEG；
(b1)N×(34至94)mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(c1)N×(2.7至8.0)mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(b2)N×(30至76)mmol/L氯離子；
(d)N×(7至26)mmol/L重碳酸根離子；
(e)N×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g1)N×(0.29至0.45)mmol/L乙醯磺胺酸離子；
(g2)視情況選用之N×一定量之其他甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
溶液為供以水稀釋N倍以提供溶液以供攝取之濃縮物，該濃縮物包含以下濃度之以下組分：
(a)16 mmol/L至52 mmol/L平均分子量為2500至4500之PEG；
(b1)34 mmol/L至94 mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(c1)2.7 mmol/L至8.0 mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(b2)30 mmol/L至76 mmol/L氯離子；
(d)7 mmol/L至26 mmol/L重碳酸根離子；
(e)一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之一定量之調味劑；及
(g1)0.29 mmol/L至0.45 mmol/L乙醯磺胺酸離子；
(g2)視情況選用之一定量之其他甜味劑。
濃縮溶液較佳附有指導使用者用水稀釋N倍之說明書。N不必為整數，但對於各組分而言，其為相同數字。將體積V之溶液稀釋N倍需要添加體積(N-1)×V之水。較佳地，N為3至7，例如4至6，例如5。
舉例而言，在一具體實例中，本發明提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之78 mmol/L至240 mmol/LPEG；
(b1) 173 mmol/L至473 mmol/L以鈉離子形式存在之鈉；
(c) 14 mmol/L至43 mmol/L以鉀離子形式存在之鉀；
(b2)150 mmol/L至382 mmol/L氯離子；
(d)36 mmol/L至131 mmol/L重碳酸根離子；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g1)1.0 mmol/L至3.0 mmol/L乙醯磺胺酸離子；
(g2)視情況選用之其他甜味劑。
在本發明溶液的一具體實例中，組分氯化鈉、氯化鉀、重碳酸鈉及乙醯磺胺酸鉀中之個別離子的莫耳比較佳為約65(Na+
):53(C1-
):5.4(K+
):17(HCO3 -
)，亦即約12(Na+
):10(C1-
):1(K+
):3(HCO3 -
)。舉例而言，該莫耳比可在範圍10至14(Na+
):8至12(Cl-
):1(K+
):2.5至3.7(HCO3 -
)內，例如在範圍11至13(Na+
):9至11(Cl-
):1(K+
):2.9至3.3(HCO3 -
)內。
在一具體實例中，蔗糖素以每公升N×(0.012至0.04)g、較佳每公升0.06 g至0.20 g之量存在，該量較佳在下限為每公升0.06 g、0.08 g或0.10 g且上限獨立地為每公升0.20 g、0.18 g、0.16 g或0.14 g之範圍內。舉例而言，本發明溶液可包含每公升0.12 g蔗糖素。
在一具體實例中，溶液包含蔗糖素與乙醯磺胺酸鉀(乙醯磺胺酸K)兩者。較佳地，乙醯磺胺酸K以每公升0.20 g至0.60 g之量存在且蔗糖素以每公升0.06 g至0.20 g之量存在。較佳地，乙醯磺胺酸K以下限為每公升0.20、0.30或0.35 g且上限獨立地為每公升0.60 g、0.50 g或0.45 g之範圍內的量存在，且蔗糖素以下限為每公升0.06、0.08或0.10 g且上限獨立地為每公升0.20 g、0.18 g、0.16 g或0.14 g之範圍內的量存在。舉例而言，本發明溶液可包含每公升0.40 g乙醯磺胺酸K及每公升0.12 g蔗糖素。
本發明溶液較佳實質上不含添加之檸檬酸根離子。檸檬酸根離子例如由檸檬酸及檸檬酸鈉提供。一些水果調味劑可固有地含有少量檸檬酸。在此上下文中彼等量並不視為實質性的。本發明溶液較佳實質上不含添加之酸。氫離子例如由有機酸(例如檸檬酸或抗壞血酸)或無機酸(例如鹽酸)提供。一些水果調味劑可固有地含有少量有機酸。在此上下文中彼等量並不視為實質性的。本發明溶液的pH值較佳為8.0至11.0，較佳為8.0至10.5，例如8.4至9.0。pH值之量測可例如使用Hanna Instruments「pH ep」溫度補償pH計進行。
本發明進一步提供製備本發明之濃縮溶液的方法，該方法包含將以下組分與水組合至以下濃度：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；
(e)N×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
舉例而言，該方法包含將以下組分與水組合至以下濃度：
(a)具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
視防腐劑、視情況選用之調味劑或視情況選用之甜味劑的特性及該等組分之量而定，在製備濃縮物之方法期間使液體混合物升溫可為有益的。舉例而言，在組合防腐劑與濃縮物之一或多種其他組分之前使水(或其一部分)升溫以溶解防腐劑可為有益的。發現為了製備1公升包含以下之濃縮溶液，需要約549 ml水：(a)具有平均分子量為2500至4500之525 g/LPEG；(b)14.028 g/L氯化鈉；(c)1.864 g/L氯化鉀；(d)7.140 g/L重碳酸鈉；(e)2.5 g/L或3.5 g/L防腐劑；(f)3.2 g/L調味劑；及(g)0.52 g/L甜味劑(例如，其可包含0.40 g/L乙醯磺胺酸K及0.12 g/L蔗糖素)。
在濃縮溶液在製備之後不久即使用的某些情況下，濃縮溶液可能不需要添加防腐劑組分。因此，提供水溶液，其包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0) g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6) g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2) g/L重碳酸鈉；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
溶液為供以水稀釋N倍以提供攝取用之溶液之濃縮物，該溶液包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之70 g/L至130 g/LPEG；
(b)1.6 g/L至4.0 g/L氯化鈉；
(c)0.2 g/L至0.6 g/L氯化鉀；
(d)0.6 g/L至2.2 g/L重碳酸鈉；
(f)視情況選用之一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之一定量之甜味劑。
濃縮溶液較佳附有指導使用者用水稀釋N倍之說明書。N不必為整數，但對於各組分而言，其為相同數字。將體積V之溶液稀釋N倍需要添加體積(N-1)×V之水。較佳地，N為3至7，例如4至6，例如5。
舉例而言，該溶液具有以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
在除關於添加之防腐劑組分外的所有態樣，溶液具有本文別處所述之較佳特徵。亦提供包含該等溶液之容器及套組、製備該等溶液之方法。
本發明溶液的一較佳具體實例為包含以下濃度之以下組分的水溶液：
(a)具有平均分子量為2500至4500之525 g/LPEG；
(b)14.028 g/L氯化鈉；
(c)1.864 g/L氯化鉀；
(d)7.140 g/L重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
舉例而言，防腐劑可以2.5 g/L或3.5 g/L之濃度存在。舉例而言，調味劑可以3.2 g/L之濃度存在。舉例而言，甜味劑可以0.52 g/L之濃度存在(例如，其可包含0.40 g乙醯磺胺酸K及0.12 g蔗糖素)。該溶液典型地稀釋5倍以供使用。
本發明溶液的一較佳具體實例為包含以下濃度之以下組分的水溶液：
(a)具有平均分子量為2500至4500之420 g/LPEG；
(b)11.2224 g/L氯化鈉；
(c)1.4912 g/L氯化鉀；
(d)5.712 g/L重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
舉例而言，防腐劑可以2.0 g/L或2.8 g/L之濃度存在。舉例而言，調味劑可以2.56 g/L之濃度存在。舉例而言，甜味劑可以0.416 g/L之濃度存在(例如，其可包含0.32 g乙醯磺胺酸K及0.096 g蔗糖素)。該溶液典型地稀釋4倍以供使用。
如上文所論述，在使用時，將本發明溶液與額外水組合以提供供患者飲用之醫藥品。本發明溶液例如用約其體積4倍之水稀釋以產生稀釋約5倍之溶液(對於N=5之情況而言)。舉例而言，可用75 ml至125 ml水稀釋25 ml單位溶液產生100 ml至150 ml溶液。尤其在家庭環境中，極精確稀釋通常不可能或不方便。在患者說明書中，稀釋步驟可稱為用水稀釋25 ml單位溶液(其可稱為「5湯匙」)以製成125 ml溶液(其可稱為「約半杯溶液」)。舉例而言，用100 ml水稀釋25 ml單位溶液產生125 ml最終溶液以供飲用。
典型劑量為125 ml經稀釋之溶液，且該劑量較佳含有下表中所示量的活性成分(除任何防腐劑、調味劑及甜味劑外)。因為MOVICOL PLAIN溶液中無乙醯磺胺酸K甜味劑存在使得其必需增加氯化鉀之量，所以對於「原味」溶液展示單獨組量。在替代環境(例如兒科使用或患有輕度便秘之患者)中，典型劑量為62.5 ml之經稀釋之溶液且該劑量較佳含有下表中所示之替代量的活性成分：
為製備125 ml劑量，用水稀釋適當體積的本發明之濃縮溶液以得到125 ml。
因此，本發明進一步提供本發明溶液的單位治療，該單位治療具有當用水稀釋至125 ml時提供11 g至15 g PEG所必需之體積。本發明溶液的替代單位治療具有當稀釋至62.5 ml時提供5.5 g至7.5 g PEG所必需之體積。舉例而言，單位治療具有提供剛剛上表中所示之量的組分所必需之體積。
舉例而言，單位治療可為10 ml至50 ml本發明之濃縮溶液。舉例而言，若本發明溶液包含每公升525 g PEG 3350，則需要25 ml提供上表中所示之量的PEG。因此，單位治療較佳為20 ml至40 ml，例如25 ml至30 ml，尤其為25 ml。因此，本發明進一步提供含有10 ml至50 ml本發明溶液的單位治療。較佳地，單位治療為20 ml至40 ml，例如25 ml至30 ml，尤其為25 ml。為用於上文所提及之替代環境(例如兒科使用或患有輕度便秘之患者)，單位治療中之所有量均減半。
本發明提供包含7.8 ml至62.5 ml水之單位治療，該單位治療包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(70至130)g/LPEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；
(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；
(e)N×一定量之防腐劑
(f)視情況存在之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
其中N在2至8之範圍內。
舉例而言，單位治療可包含10 ml至50 ml水溶液，該水溶液包含以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之350 g/L至600 g/LPEG；
(b)8.0 g/L至20 g/L氯化鈉；
(c)1.0 g/L至3.0 g/L氯化鉀；
(d)3.0 g/L至11 g/L重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
在較佳態樣中，單位治療中之溶液具有上文關於本發明溶液所提及之特徵。
單位治療可包含7.8 ml至62.5 ml、例如10 ml至50 ml水溶液，該水溶液包含以下重量之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之3.50 g至30 gPEG；
(b)0.08 g至1.0 g氯化鈉；
(c)0.01 g至0.15 g氯化鉀；
(d)0.03 g至0.55 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
較佳單位治療包含10 ml至50 ml水溶液，該水溶液包含以下重量之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之11 g至15 gPEG；
(b)0.3 g至0.4 g氯化鈉；
(c)0.035 g至0.055 g氯化鉀；
(d)0.15 g至0.25 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
較佳單位治療包含20 ml至50 ml水溶液，該水溶液包含以下重量之以下組分：
(a)具有平均分子量為3350之13.125 gPEG；
(b)0.3507 g氯化鈉；
(c)0.0466 g氯化鉀；
(d)0.1785 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
該單位治療例如供以水稀釋，水之體積視該等成分之濃度而定。20 ml單位治療典型地將與105 ml水組合；25 ml單位治療典型地將與100 ml水組合；30 ml單位治療典型地將與95 ml水組合；40 ml單位治療典型地將與85 ml水組合且50 ml單位治療典型地將與75 ml水組合。
為用於上文所提及之替代環境(例如兒科使用或患有輕度便秘之患者)，單位治療中之所有量均減半。因此，替代較佳單位治療包含10 ml至25 ml水溶液，該水溶液包含以下重量之以下組分：
(a)具有平均分子量為3350之6.563 gPEG；
(b)0.01754 g氯化鈉；
(c)0.0233 g氯化鉀；
(d)0.0893 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
該單位治療例如供以水稀釋，水之體積視該等成分之濃度而定。10 ml單位治療典型地將與52.5 ml水組合；15 ml單位治療典型地將與47.5 ml水組合；20 ml單位治療典型地將與42.5 ml水組合；25 ml單位治療典型地將與37.5 ml水組合。
如上文所提及，本發明提供含有本發明溶液的容器。
該容器可例如含有：
(a)具有平均分子量為2500至4500之N×(10至16) gPEG；
(b)N×(0.26至0.44) g氯化鈉；
(c)N×(0.035至0.056) g氯化鉀；
(d)N×(0.14至0.22) g重碳酸鈉；
(e)N×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及
(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；
(h)水補足至體積V；
其中N為1至80，V為20 ml至1000 ml，且V(以ml計)使得V/N67.5。
舉例而言，容器可含有：
(a)x
×262.50 g聚乙二醇(PEG) 3350；
(b)x
×7.014 g氯化鈉；
(c)x
×0.932 g氯化鉀；
(d)x
×3.570 g重碳酸鈉；
(e)x
×一定量之防腐劑；
(f)視情況選用之x
×一定量之調味劑；
(g)視情況選用之x
×一定量之甜味劑；及
(h)水補足至x
×500 ml；
其中x
為0.5至2，例如x
為0.5或1。
該容器可例如含有：
(a)262.50 g PEG 3350；
(b)7.014 g氯化鈉；
(c)0.932 g氯化鉀；
(d)3.570 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；
(g)視情況選用之甜味劑；及
(h)水補足至500 ml。
替代容器可含有：
(a)131.25 g PEG 3350；
(b)3.507 g氯化鈉；
(c)0.466 g氯化鉀；
(d)1.785 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；
(g)視情況選用之甜味劑；及
(h)水補足至250 ml。
替代容器可含有：
(a)78.75 g PEG 3350；
(b)2.1042 g氯化鈉；
(c)0.2796 g氯化鉀；
(d)1.071 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；
(g)視情況選用之甜味劑；及
(h)水補足至150 ml。
替代容器可含有：
(a)52.5 g PEG 3350；
(b)1.4028 g氯化鈉；
(c)0.1864 g氯化鉀；
(d)0.714 g重碳酸鈉；
(e)防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；
(g)視情況選用之甜味劑；及
(h)水補足100 ml。
在該等容器中，防腐劑、調味劑及甜味劑之較佳量及特性如上文關於本發明溶液所述，必要時針對容器中之水量進行調整。
視情況在包含多個治療單位之容器中提供的本發明溶液較佳配備使用說明書。該等說明書可指導使用者用規定體積之水稀釋規定體積之本發明溶液。舉例而言，說明書可指導使用者將溶液稀釋至125 ml體積以供使用。若本發明溶液包含每公升525 g PEG 3350，則需要25 ml提供上表中所示之量的PEG，且說明書可指導使用者用100 ml水稀釋25 ml溶液。25 ml等同於慣用5湯匙。100 ml等同於慣用「半杯水」。對於此形式之藥物典型地所需的精確度而言，諸如「湯匙」及「杯」之粗略體積單位通常為足夠的，且患者資訊可適當地用短語表達。為用於上文所提及之替代環境(例如兒科使用或患有輕度便秘之患者)，說明書可指導使用者用50 ml水稀釋12.5 ml溶液。12.5 ml等同於慣用2.5湯匙。50 ml等同於慣用「四分之一杯水」。
本發明進一步提供套組，其包含含有本發明溶液的容器以及如上文所述之說明書，該說明書例如指導使用者用特定體積之水稀釋規定體積之本發明溶液。本發明進一步提供一種套組，其包含含有本發明溶液的容器以及用於量出規定體積之溶液的量測附件。量測附件之實例包括量杯、量匙、量管及注射器。若本發明溶液包含每公升525 g PEG 3350，則需要25 ml提供上表中所示之量的PEG。因此，量測附件較佳能夠自瓶子中量出25 ml單位治療。
量測附件可適用於附接至容器，例如其可呈蓋子之形式，該蓋子在儲存時套在容器之閉合件上並夾緊於其上且可與容器分開以量出所需體積之溶液。量測附件可具有量測體積使得若干量測附件提供所需單位治療體積。舉例而言，為提供25 ml單位治療體積，量測附件可提供25 ml、12.5 ml(需要2次)、8.333 ml(需要3次)、6.25 ml(需要4次)或5 ml(需要5次)之體積。適合之量測附件可將所需體積作為其總容量，或其可具備一或多個分度線以指示所需體積。在一具體實例中，量測附件為提供25 ml單位體積之量測的蓋子。為用於上文所提及之替代環境(例如兒科使用或患有輕度便秘之患者)中，本文所提及之體積均減半。為分配及銷售，容器可提供於外部包裝(諸如紙盒)中。說明書可提供於外部包裝內之媒介(例如紙)上。說明書可印刷於外部包裝或容器自身上。紙盒可容納容器、量測附件及說明書。
本發明提供製備治療便秘或糞便阻塞之溶液的方法，該方法包含將一定體積(例如治療單位體積)之本發明溶液與水組合。本發明提供製備輕瀉劑溶液之方法，其包含將一定體積(例如治療單位體積)之本發明溶液與水組合。本發明進一步提供輕瀉劑溶液或糞便阻塞治療溶液，其藉由組合本發明溶液與水來製備。
在本發明溶液已藉由與水組合而稀釋後，所得輕瀉劑溶液適合用於治療便秘或糞便阻塞。因此，本發明亦提供治療便秘或糞便阻塞之方法，其包含向個體經口投予藉由組合本發明溶液與水所製備之輕瀉劑溶液。本發明亦提供藉由組合本發明溶液與水所製備之溶液，其用作醫藥品；舉例而言，醫藥品可用於治療便秘或糞便阻塞。用於本發明方法中之溶液具有上文關於本發明溶液所述的較佳特徵。
在一較佳療法中，根據個體反應或便秘之嚴重程度，指導患者服用用100 ml水稀釋之25 ml本發明溶液，分次給藥，每日1-3次。為治療糞便阻塞，根據個體反應或糞便阻塞之嚴重程度，指導患者服用用100 ml水稀釋之25 ml本發明溶液，每日1-8次。
本發明進一步提供水溶液，其具有以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之70 g/L至130 g/LPEG；
(b)1.6 g/L至4.0 g/L氯化鈉；
(c)0.2 g/L至0.6 g/L氯化鉀；
(d)0.6 g/L至2.2 g/L重碳酸鈉；
(e)視情況選用之防腐劑；
(f)視情況選用之調味劑；及
(g1)蔗糖素；
(g2)視情況選用之其他甜味劑。
已發現溶液具有特別可接受之味道。蔗糖素可例如以每公升0.012 g至0.04 g之量存在，該量較佳在下限為每公升0.012 g、0.016 g或0.020 g且上限獨立地為每公升0.004 g、0.036 g、0.032 g或0.028 g之範圍內。舉例而言，該溶液可包含每公升0.024 g蔗糖素。溶液可包含本文別處所述之類型的視情況選用之防腐劑(e)、視情況選用之調味劑(f)及視情況選用之其他甜味劑(g2)。該溶液中之組分(a)至(g2)的濃度較佳為在稀釋上述本發明之濃縮溶液後得到之量，例如，組分之濃度可為上文相對於本發明之濃縮溶液所述之彼組分濃度的五分之一。溶液適合用作醫藥品，例如用於治療便秘或糞便阻塞，且亦提供治療該等病狀之方法。規定組分可以與水組合之形式提供以提供該溶液。舉例而言，該等組分可以濃縮水溶液或乾粉形式提供。乾粉可以藥囊形式提供，該藥囊例如含有單位劑量。舉例而言，藥囊可含有13.1250 g聚乙二醇3350、0.3507 g氯化鈉、0.1785 g重碳酸鈉、0.0466 g或0.0502 g氯化鉀及蔗糖素。
本發明進一步提供水溶液，其具有以下濃度之以下組分：
(a)具有平均分子量為2500至4500之70 g/L至130 g/LPEG；
(b)1.6 g/L至4.0 g/L氯化鈉；
(c)0.2 g/L至0.6 g/L氯化鉀；
(d)0.6 g/L至2.2 g/L重碳酸鈉；
(e)視情況選用之防腐劑；
(f)選自橙汁及熱帶水果之調味劑；及
(g)視情況選用之甜味劑。
已發現該溶液具有特別可接受之味道。選自橙汁及熱帶水果調味劑之調味劑可以每公升0.2 g至2.0 g，例如每公升0.2 g至1 g，尤其每公升0.4 g至0.8 g，例如每公升0.64 g之含量存在。該溶液可包含本文別處所述之類型的視情況選用之防腐劑(e)及視情況選用之甜味劑(g)。該溶液中之組分(a)至(g)的濃度較佳為在稀釋上述本發明之濃縮溶液後得到之量，例如，組分之濃度可為上文相對於本發明之濃縮溶液所述之彼組分濃度的五分之一。溶液適合用作醫藥品，例如用於治療便秘或糞便阻塞，且亦提供治療該等病狀之方法。規定組分可以與水組合之形式提供以提供該溶液。舉例而言，該等組分可以濃縮水溶液或乾粉形式提供。乾粉可以藥囊形式提供，該藥囊例如含有單位劑量。舉例而言，藥囊可含有13.1250 g Macrogol(聚乙二醇)3350、0.3507 g氯化鈉、0.1785 g重碳酸鈉、0.0466 g或0.0502 g氯化鉀、及選自橙汁及熱帶水果之調味劑。
實施例
以下非限制性實施例說明本發明。實施例中之所有溶液均包含表1之組分。
實施例1、2及3：溶液之微生物學測試
在以下實施例1、2及3之每一者中，如下進行微生物學測試：
根據歐洲藥典(EP)5.6，章節2.6 12「非無菌產品之微生物學檢查(總活好氧菌計數)」測定樣品之微生物學情況。在實施例1、2及3之各情況下，在樣品中未偵測到微生物污染物且推斷該等樣品良好可見且處於含有小於10個菌落形成單位/公克(CFU/g)之微生物學情況中。在一些但非所有情況下，量測樣品之pH值。pH值量測可使用HannaInstruments「pH ep」溫度補償pH計進行。在一些情況下，在開始測試之前調整樣品之pH值(如所指示)。
微生物挑戰測試方案：
將5份20 g之各樣品轉移至無菌玻璃瓶中且分別用0.2 ml如下文所詳述之測試物種的培養物接種。所用之測試物種包括表2中所示之以下物種，該等物種在表中以下文所用之縮寫提及。
使用無菌器具混合接種之樣品部分且在室溫下儲存。接著遵循EP 1999之挑戰測試方案。在下文之結果表中，初始接種物含量(以CFU/g計)在第一行給出，且14天及28天後存在之CFU/g數在隨後幾行中給出。對於白色念珠菌及黑麴黴，表中給出「因數」。彼因數為到14天時CFU/g數自初始接種物含量降低之倍數。EP通過準則如表3中所示，其如歐洲藥典(EP)6.0，章節5.1.3「抗微生物防腐作用之功效」中之表5.1.3-.3口服製劑
中所示。
比較實施例1：無防腐劑之溶液的微生物學測試
製備溶液1A及1B，該等溶液每32.5 ml含有上表1中所示之量的組分(例外為對於溶液1B而言，無乙醯磺胺酸K，且氯化鉀之量為0.0502 g)以及表4中之組分。(在各情況下製備1公升溶液，其在1A之情況下含有總重量為424.95 g之固體且在1B之情況下含有421.68 g固體)。
檸檬萊姆調味劑為在英國由Norgine Limited(Chaplin House,Widewater Place,Moorhall Road,Harefield,Uxbridge,Middlesex UB9 6NS,United Kingdom)銷售之MOVICOL粉末中之調味劑。溶液1A及1B最易於藉由分別溶解市售MOVICOL檸檬萊姆調味劑粉末及MOVICOL PLAIN(亦即無調味劑)粉末來製備。該等溶液可藉由將20個市售藥囊溶解於水中至650 ml來製備。
1B溶液未對酵母達成所需對數降低。1A溶液未對酵母或黴菌達成所需對數降低。因此，可見無任何防腐劑之溶液不適合用作製備口服醫藥品之濃縮物。
實施例2：包括防腐劑之溶液的微生物學測試
製備溶液2A至2Q。各溶液含有表1中所示之組分，以及表6a及6b中所示之個別組分。
對羥苯甲酸丙酯鈉(4-羥基苯甲酸丙酯鈉)可以商標名Iscaguard PS購得。對羥苯甲酸甲酯(18%)、對羥苯甲酸乙酯(9%)及苯甲醇(73%)之摻合物可以商標名Iscaguard MEB購得。苯氧基乙醇可以商標名Iscaguard PE購得。對羥苯甲酸甲酯可以商標名Iscaguard M購得。對羥苯甲酸乙酯可以商標名Iscaguard E購得。對羥苯甲酸丙酯可以商標名Iscaguard P購得。對羥苯甲酸甲酯(18%)、對羥苯甲酸乙酯(9%)及苯氧基乙醇(73%)之摻合物可以商標名Iscaguard MEP購得。所有彼等Iscaguard產品均可購自ISCA UK有限公司(Nine Mile Point Industrial Estate,Crosskeys,Newport,NP11 7HZ,UK)。對羥苯甲酸甲酯(15%)、對羥苯甲酸乙酯(10%)及苯氧基乙醇(75%)之摻合物以商標名Paratexin BSB購自S. Black有限公司(Foxholes Business Park,John Tate Road,Hertford,Herts,SG13 7YH,United Kingdom)。
在表6a及6b中，調味劑「TF」為熱帶水果且調味劑「OJ」為橙汁。其可購自Firmenich UK有限公司(Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)。表6a及6b中展示防腐功效測試結果(僅白色念珠菌及黑麴黴)之概述。表7至11b中展示細節。
製備1公升批量之溶液2A及2B，製備500 ml批量之溶液2C、2D、2E及2H，且製備200 ml批量之溶液2F及2G。
製備500 ml批量之溶液2I及2J。製備250 ml批量之溶液2K、2L、2M、2N、2P及2Q。
自表7至11中之結果(概述於表6中)可見，在測定中大部分防腐劑達成活微生物之數目降低。可見對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇之摻合物的組合對於黴菌(黑麴黴)尤其有效。
2A、2B、2M、2N、2P及2Q溶液關於黴菌(黑麴黴)未達成通過歐洲藥典準則所需之對數降低，但觀察到活微生物之數目降低。在14天時間點，2F溶液未達成細菌(金黃色葡萄球菌)或黴菌(黑麴黴)之所需對數降低。同樣，在14天時間點，2G溶液未達成細菌(金黃色葡萄球菌)或黴菌(黑麴黴)之所需對數降低。溶液2I亦未達成細菌金黃色葡萄球菌之所需對數降低。在溶液2L中，觀察到黑麴黴再生長。
因此，儘管溶液2A、2B、2F、2G、2I、2L、2M、2N、2P及2Q顯示各生物體之活微生物的數目降低，但可見在使用測試含量之防腐劑下，未達成足以用於口服藥物用途之防腐作用。
2C、2D、2E、2H、2J及2K溶液達成細菌、酵母及黴菌之所需對數降低。因此，可見溶液適於口服藥物用途。
實施例3：包括對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯及苯甲醇防腐劑摻合物之溶液的微生物學測試
製備溶液3A至3D。各溶液含有表1中所示之組分，以及表12中所示之個別組分。
在表12中，調味劑「OJ」為可購自Firmenich UK有限公司(Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)之橙汁調味劑。
製備各200 ml批量之溶液3A至3D。
製備溶液3E至3G。各溶液含有表1中所示之組分，以及表14中所示之個別組分。
在表14中，調味劑「TF」為可購自Firmenich UK有限公司(Hayes Road,Southall,Middlesex UB2 5NN)之熱帶水果。
藉由將防腐劑添加至500 ml含有其他組分之儲備溶液中製備各500 ml批量之溶液3E至3G，該儲備溶液以2公升體積製備。
在0.1%、0.15%及0.2%含量之防腐劑下，3A、3B及3C溶液未達成黴菌(黑麴黴)之所需對數降低。在使用0.25%含量之防腐劑下，溶液3D針對所有測試物種均達成所需對數降低。因此，可見溶液3D適於藥物用途。
實施例4：本發明溶液
製備溶液4A至4B。該等溶液含有表16中所示之組分。
含表16中所示之4A及4B之組分的溶液針對所有測試物種(綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌及黑麴黴)達成如上述歐洲藥典所要求之所需對數降低。因此，可見溶液4A及4B適於口服藥物用途。
實施例5：含有本發明溶液的容器
瓶子5a：500 ml聚對苯二甲酸乙二酯(PET)瓶含有500 ml以上實施例4中所述之溶液4A。該瓶子具有可重複閉合之閉合件及套在該閉合件上並夾緊於其上之蓋子。該蓋子適於量測25 ml單位治療體積。瓶子與使用說明書一起提供於紙盒中。該等說明書包括應量出25 ml溶液且用100 ml水稀釋得到125 ml治療劑量之說明。
在類似瓶子中，瓶子5b含有500 ml以上實施例4中所述之溶液4B；瓶子5c為含有250 ml溶液4A之250 ml聚對苯二甲酸乙二酯(PET)瓶；且瓶子5d為含有250 ml以上實施例4中所述之溶液4B的250 ml聚對苯二甲酸乙二酯(PET)瓶。
瓶子5e、5f、5g及5h分別與瓶子5a、5b、5c及5d相同，但具有適於量測12.5 ml單位治療體積之蓋子，及包括應量出12.5 ml溶液且用50 ml水稀釋得到62.5 ml治療劑量之說明的說明書。
Claims (29)
- 一種水溶液，其包含以下濃度之以下組分：(a)具有平均分子量為2500至4500的N×(70至130)g/L之聚乙二醇(PEG)；(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化鈉；(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化鉀；(d)N×(0.6至2.2)g/L重碳酸鈉；(e)N×一定量之防腐劑；(f)視情況選用之N×一定量之調味劑；及(g)視情況選用之N×一定量之甜味劑；其中N在2至8之範圍內，且其中該防腐劑包含對羥苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對羥苯甲酸乙酯(ethyl paraben)及苯甲醇。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該溶液包含N×(0.3至1.4)g/L防腐劑。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其包含N×(0.02至0.2)g/L甜味劑，及/或該溶液包含N×(0.2至2)g/L調味劑。
- 如申請專利範圍第3項之溶液，其中該甜味劑包含乙醯磺胺酸K(acesulfame K)及蔗糖素(sucralose)中之一者或兩者。
- 如申請專利範圍第3或4項之溶液，其中該調味劑為橙汁或熱帶水果調味劑。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其中組分(a)至(g) 係完全溶解。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其包含以下濃度之以下組分：(a)具有平均分子量為2500至4500的350g/L至600g/L之聚乙二醇(PEG)；(b)8.0g/L至20g/L氯化鈉；(c)1.0g/L至3.0g/L氯化鉀；(d)3.0g/L至11g/L重碳酸鈉；(e)防腐劑；(f)視情況選用之調味劑；及(g)視情況選用之甜味劑。
- 如申請專利範圍第7項之溶液，其中該溶液包含1.5g/L至7.0g/L防腐劑。
- 如申請專利範圍第7項之溶液，其包含0.1g/L至1.0g/L甜味劑，及/或該溶液包含1.0g/L至10g/L調味劑。
- 如申請專利範圍第9項之溶液，其中該甜味劑包含乙醯磺胺酸K及蔗糖素中之一者或兩者。
- 如申請專利範圍第9或10項之溶液，其中該調味劑為橙汁或熱帶水果調味劑。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其包含以下濃度之以下組分：(a)具有平均分子量為2500至4500的525g/L之聚乙二醇(PEG)；(b)14.028g/L氯化鈉； (c)1.864g/L氯化鉀；(d)7.140g/L重碳酸鈉；(e)防腐劑；(f)視情況選用之調味劑；及(g)視情況選用之甜味劑。
- 如申請專利範圍第12項之溶液，其包含：(e)2.5或3.5g/L防腐劑；(f)3.2g/L調味劑；及(g)0.52g/L甜味劑。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其實質上不含任何硫酸鹽組分。
- 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該防腐劑在鹼性pH值下具有活性及/或不會隨時間降解。
- 如申請專利範圍第1至4、6至10及12至15項中任一項之溶液，其中對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯或苯甲醇係以對羥苯甲酸甲酯：對羥苯甲酸乙酯：苯甲醇為3：1：5至12之重量比例存在。
- 一種水溶液，其包含以下組分：
- 一種容器，其含有如申請專利範圍第1至17項中任一項之溶液。
- 如申請專利範圍第18項之容器，其含有25ml、100ml、150ml、250ml或500ml之溶液。
- 如申請專利範圍第18或19項之容器，其含有：(a)x ×262.50g聚乙二醇(PEG)3350；(b)x ×7.014g氯化鈉；(c)x ×0.932g氯化鉀；(d)x ×3.570g重碳酸鈉；(e)x ×一定量之防腐劑；(f)視情況選用之x ×一定量之調味劑；(g)視情況選用之x ×一定量之甜味劑；及(h)水補足至x ×500ml；其中x 為0.5至2。
- 如申請專利範圍第20項之容器，其中x 為0.5或1。
- 一種套組，其包含如申請專利範圍第18至21項中任一項之容器以及使用說明書。
- 如申請專利範圍第22項之套組，其中該使用說明書 指導使用者用規定體積之水稀釋規定體積之該溶液。
- 一種套組，其包含如申請專利範圍第18至21項中任一項之容器或如申請專利範圍第22或23項之套組，連同用於量出所規定體積之該溶液的量測附件。
- 一種製備如申請專利範圍第1至17項中任一項之濃縮溶液的方法，其包含將組分(a)至(g)與水組合。
- 一種製備治療便秘或糞便阻塞之溶液的方法，該方法包含將如申請專利範圍第1至17項中任一項之溶液與水組合。
- 一種溶液，其係藉由將如申請專利範圍第1至17項中任一項之溶液與水組合來製備。
- 如申請專利範圍第27項之溶液，其用作為醫藥品。
- 如申請專利範圍第28項之溶液，其用於治療便秘或糞便阻塞。
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