CZ20022686A3

CZ20022686A3 - Stabilní farmaceutický přípravek pro nazální, orální nebo sublinguální pouľití

Info

Publication number: CZ20022686A3
Application number: CZ20022686A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Scheidl; Gerhard Hantich; Ernst Hesse; Thomas Zapf
Original assignee: Gebro Pharma Gmbh
Priority date: 2000-02-16
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2003-01-15
Also published as: WO2001060394A1; EP1255557B1; HUP0204550A3; EP1255557A1; AU2652001A; PL357132A1; SI21026B; JP2003529562A; US20030119728A1; NO20023875D0; SK285374B6; HUP0204550A2; SI21026A; AU771251B2; HU229961B1; PT1255557E; DE50100958D1; ATE253928T1; NZ520396A; CA2399822A1

Description

Stabilní farmaceutický přípravek pro nazální, orální nebo sublinguální použití

Oblast techniky

Vynález se týká stabilního farmaceutického přípravku pro nazální, orální nebo sublinguální použití u pacientů ve formě tekutého, výhodně vodného roztoku desmopresinu jako aktivní účinné látky, přičemž tento tekutý roztok obsahuje osmoticky aktivní látky a pufrovací látky, které udržují hodnotu pH v rozsahu 4 až 6, výhodně pH 5.

Dosavadní stav techniky

Desmopresin (l-deamino-8-D-argínin-vasopresín) je peptidový hormon, který je terapeuticky silně účinný. V tekutých farmaceutických přípravcích je tedy přítomen v nízké koncentraci. K zajištění účinnosti přípravku, je nezbytná jeho stabilizace, a tak minimalizace chemické a mikrobiální degradace. Jako konzervační prostředek byl dříve použit benzalkoniumchlorid (US patent 5,482,931 A, případně WO 95/01185) a vhodný pufr, který udržuje hodnotu pH vodného přípravku v rozsahu 4 až 6, výhodně při pH 5. Nej lepší stabilizace desmopresinu byla dosažena v prostředí acetátového pufru.. Ten je však pro praxi nevhodný, poněvadž octová kyselina má nepříjemný pach. V uvedené literatuře se proto také navrhuje pufrující roztok citrát-fosfát, vždy v kombinaci s benzalkonium chloridem jako konzervačním prostředkem, kterému se též připisuje, že zabraňuje adsorbci na stěnách nádoby.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za úlohu stabilizaci účinné látky desmopresinu ve farmaceutickém přípravku právě popsaného druhu dále vylepšit, a to nezávisle na použití, případně druhu konzervačního prostředku.

•· ttt» přípravek podle vynálezu desmopresin, výhodně o

Pokusy překvapivě ukázaly, že se žádané výhody bez potíží dosáhnou s použitím jablečné kyseliny jako pufrující látky, aniž by se musely brát v úvahu nevýhody jiného druhu. Farmaceutický tedy obsahuje jako účinnou látku nižší koncentraci, dále jablečnou kyselinu k stabilizaci desmopresinu a jako pufrující látku k udržení pH v rozsahu 4 až 6, výhodně pH 5 a vhodnou přísadu osmoticky aktivních látek. Jablečná kyselina má tak v souvislosti s předloženým vynálezem dvojí funkci, jednak tvoří pufr k nastavení hodnoty pH, jednak zajišťuje stabilizaci desmopresinu.

Farmaceutické hlavně v léčeni použití přípravku podle vynálezu spočívá antidiuretických poruch, zvláště enuresis nocturna a diabetes insipidus. Dále je možné léčení nemocí krve, jako je například hemofilie A, syndrom Willebrand-Juergense a pooperační krvácení.

Zpravidla postačuje přítomnost pufrující jablečné kyseliny v nízké koncentraci, výhodně v rozsahu 1 až 5 mM, výhodněji při asi 2,5 mM. Jablečná kyselina při tom může být použita jako racemát, což je výhodné finančně. Lze však také použít D- či Lformu, také ve vzájemné kombinaci případně s racemátem.

Jako osmoticky aktivní látka se hodí používaný chlorid sodný.

Vedle jablečné kyseliny mohou být použity další pufry, například octan/octová kyselina, aniž by při tom utrpěly výhody jablečné kyseliny.

Zvláštně výhodné je, že přípravek podle vynálezu lze udržovat bez konzervačních prostředků, stabilizace účinné látky desmopresinu.

zamoření roztoku desmopresinu v soustavě jablečné aseptickým plněním anebo přídavkem antimikrobiálních látek.

Přípravek podle vynálezu se hodí pro nasální, orální nebo sublinguální použití.

Další podstatné znaky a výhody vynálezu vyplynou z popisu následujících příkladů provedení, případně srovnávacích pokusů.

Zde se použily následující roztoky desmopresin acetátu jako receptury aniž by Lze tedy utrpěla zabránit kyseliny * 0* 0 ·0 00 0 0 0 * **** * 000* 0*0 0

0 0 0*0 *00 • 0 «0 ··· 00 0· 0000

Receptura číslo	desmopresin acetát v mg/ml	Konzervační prostředek mg/ml	Pufr (koncentrace v mM)
1	0,100	benz 0,10	DL-jablečná kyselina (2,5)
2	0,10	benz 0,10	jablečná kyselina (25)
3	0,10	benz 0,10	citrónová kyselina a Na₂HPO₄ (celkem 25)
4	0,10	benz 0,10	NaH₂PO₄ (19)pH =1,0
5	0,11	benz 0,10	NaH₂PO₄ (19) pH = 2,0
6	0,10	benz 0,10	NaH₂PO₄ (19) pH = 3,0
7	0,11	benz 0,10	NaH₂PO₄ (19) pH = 4,0
8	0,10	benz 0,10	KH₂PO₄ a Na₂HPO₄ (celkem 19)pH = 5,0
9	0,10	benz 0,13	citrónová kyselina (60) pH = 6,0
10	0,10	benz 0,13	KH₂PO₄ a Na₂HPO₄ (celkem 67)pH = 7,0
11	0,10	benz 0,10	L-jablečná kyselina (2,5)
12	0, 10	benz 0,10	D-jablečná kyselina (2,5)
13	0,10	benz 0,10	jablečná kyselina (2,5)
14	0,10	benz 0,10	jabl/NaAc (2,5)
15	0,10	-	jablečná kyselina (2,5)
16	0,02	benz 0,10	jablečná kyselina (2,5)
17	2,00	benz 0,10	jablečná kyselina (2,5)
18	0,10	benz 0,10	jablečná kyselina (1,0)
19	0,10	benz 0,10	jablečná kyselina (5,0)
20	0, 10	benz 0,05	jablečná kyselina (2,5)
21	0,10	benz 0,20	jablečná kyselina (2,5)
22	0,10	p-hydroxyb. 0,10	jablečná kyselina (2,5)
23	0,10		80% jabl (2,5) a 20% CÍt/PO₄ ³ (25)

• · · · · · · · · · · • «· · · · · · · * · ···· · · · · · · : 4: : · • · ·· · · · · · · · · · · ·

24	0,10	60% jabl (2,5) a 40% cit/PO₄ ³' (25)
25	0,10	50% jabl (2,5) a 50% cit/PO₄ ³ (25)
26	0, 10	40% jabl (2,5) a 60% cit/PO₄ ³ (25)
27	0,10	20% jabl (2,5) a 80% cit/PO₄ ³' (25)

Zde a v následujících tabulkách platí následující zkratky: jabl - jablečná kyselina cit/PO₄ ³’ - citrát - fosfát

Ac - octan

HAc - octová kyselina benz - benzalkonium chlorid

NH₄Ac - octan amonný p-hydroxyb- methyl ester p-hydroxybenzoové kyseliny mM - milimol/litr

Pro přípravu roztoků desmopresinu použitých v následujících pokusech (vždy 11) se udržoval obecně následující postup:

a) Navážka 989,15 g Aqua dest. ad. inj. do 1 1 kádinky.

b) Z toho asi 30 g Aqua dest. dát do kádinky k oplachu.

c) Do zbylé Aqua dest. z bodu a) se rozpustily za míchání magnetickým míchadlem 9,115 g chloridu sodného Ph. Eur. o vysoké čistotě a použitý pufr (v případě jablečné kyseliny 0,335 g) . Nádoby s navážkou se vždy vypláchly s asi 5 g Aqua des. z bodu b).

d) Za míchání se vždy přidalo použité množství desmopresin acetátu 100% (istbezogene Einwaage)a nádoba s navážkou se dvakrát vypláchla přibližně 5 g Aqua dest.

e) Případně se do roztoku přidalo použité množství konzervačního prostředku (většinou benzalkonium chloridu 100 %) (započítaná navážka) a nádoba s navážkou se dvakrát vypláchla přibližně 5 g Aqua dest., roztok se míchal asi 1/2 hodiny.

• to toto to to· *· ·♦ ·«·· · · · ♦ · «· • •to* ««to toto * • A t ·< ·« ··· · V>

• «to·· · · · ··· ·· ·· ··· ·· «· ····

f) Hodnota pH byla upravena přídavkem přibližně 4,2 ml 1 molárního roztoku NaOH na hodnotu pH platnou pro danou recepturu (většinou 5,0 ± 0,2).

g) 1003,0 g roztoku odpovídá 1000 ml.

h) Následovala sterilizační filtrace konečného roztoku sterilizačním filtrem Millipak-Sterifilter.

Látky použité ve všech případech se získaly od následujících výrobců:

Látka	Výrobce
desmopresin acetát	UCB Belgie
Benzalkonium chlorid	Ferrosan
Methyl ester p-hydroxybenzoové kyseliny	Merck Darmstadt
NaCI	Oesterr. Salinen AG, případně Merck
HC1	1 N (Art. Nr. 10448) Merck Darmstadt
NaOH	Plaetzchen, Merck Darmstadt
DL- jablečná kyselina	Merck Darmstadt
Octová kyselina	100% reinst., Merck Darmstadt
Millipak-Filter 0,22 μπι (Durapore®: PVDF)	Millipore

Srovnávací pokus stability desmopresinu

ZByl použit jednak roztok podle stavu techniky (receptura číslo 3) , jednak receptura podle vynálezu (receptura číslo 1) . Obě receptury byly skladovány při 25 °C a 50°C během 10 měsíců a potom byly analyzovány s ohledem na obsah degradačních produktů Gl, G2, G3 a G4, jedná se o následné degradační produkty:

Gl - desmopresin 5-asparagové kyselina

G2 - desmopresin 4-glutamová kyselina

G3 - 9-glycindesmopresin

G4 - isomery desmopresinu 5-asparagové kyseliny.

· 00 ·· ·» • 0 · 0 0 0 · · 0

0 0 0 0 · 00« 00 000 0 0 · 000 00 0· 0 · · 0

Údaje uvedené v následující tabulce udávají degradační produkty vztažené k desmopresinu ( v % A/A, to znamená plošná procenta vztažené na účinnou látku):

Receptura číslo	10 měsíců /	50 °C	10 měsíců / 25	°C
G4	G3	G2	Gl	G4	G3	G2	Gl
3	5,27	1,85	1,16	2,44	0,26	0,18	0,07	0,21
1	3,45	1,19	0,95	1,48	0,14	0,11	0,05	0,13

Jak je zřejmé ze srovnání získaných hodnot čtyř degradačních produktů desmopresinu, vykazuje jablečná kyselina jako pufrující látka podstatně vyšší stabilitu účinné látky desmopresinu než pufr citrát-fosfát a to jak při skladování roztoků při pokojové teplotě, tak v stresových podmínkách.

Stabilita desmopresinu v přítomnosti jablečné kyseliny jako pufrující látky

Předběžnými pokusy se zjistilo, že desmopresin je nej stálejší v oblasti pH = 5,0. Pro tyto předběžné pokusy byly analyzovány přípravky desmopresinu vykazující různé hodnoty pH, a to hodnoty pH 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0 a 7,0. Tyto roztoky se skladovaly v skleněných baňkách 6 týdnů při 50°C a potom byly obvyklým způsobem analyzovány na analytických kolonách. Po 6 týdnech byly hodnoty pH sedmi roztoků nezměněné. Analýzy obsahu desmopresinu a celkové součty dříve zmíněných degradačních produktů Gl, G2, G3 a G4 ukázaly, že desmopresin je nejstabilnější v oblasti pH = 5,0.

Potom byly testovány isotonické roztoky desmopresinu podle receptur 1 a 2. Tyto receptury vykazují jablečnou kyselinu v koncentraci 2,5 mM, případně 25 mM. Hodnota pH obou přípravků byla 5,0. Oba roztoky desmopresinu se skladovaly v skleněných lahvích dva měsíce při 40°C. Potom následovalo stanovení desmopresinu a degradačních produktů 9-glycindesmopresinu (G3) a desmopresin 5-asparagové kyseliny (Gl).

Výsledek je vyjádřen v následující tabulce jako poměr degradačního produktu k desmopresinu, normovaný na recepturu s nejnižším poměrem hmotnosti.

• ? · • '· 4

9· 44 • · 4 • · · • 44 • · 4

4 4·4 «

Receptura číslo	Koncentrace jablečné kyseliny/mM	G1	G3
1	2,5	1,0	1,0
2	25,0	1,9	1,3

Jak je zřejmé z údajů, desmopresin vykazuje ve zředěnéjším pufračním roztoku jablečné kyseliny překvapivě podstatně menší množství degradačních produktů, to znamená vyšší stabilitu. Stabilita desmopresinu v závislosti na chirální formě jablečné kyseliny:

Byly připraveny receptury číslo 1, 11 a 12. Tyto roztoky byly P° skladování v skleněných nádobách hydrolytické třídy 1 po 2 a 4 týdnech při 65 °C analyzovány s ohledem na obsah desmopresinu a množství degradačních produktů.

Dosáhly se následující výsledky:

Receptura číslo	Typ j ablečné kyseliny	Koncentrace desmopresinu v Hg/ml	Suma degradačních produktů v % A/A
2 týdny	4 týdny	2 týdny	4 týdny
1	DL	94,9	93,2	<0,2	0,72
11	L	94,6	93,4	0,2	0,65
12	D	95,1	93,2	<0,2	0,54

Suma rozpadových produktů obsahuje:

desmopresin 5-asparagová kyseliny, desmopresin 4-glutamové kyseliny,

9-glycindesmopresin, isomery desmopresin 5-asparagové kyseliny.

Jak lze vyčíst z údajů, nehraje chirální forma jablečné kyseliny žádnou roli pro stabilitu desmopresinu.

Vliv konzervačního prostředku benzalkonium chloridu na stabilitu desmopresinu:

Pokusně byly připraveny postupně receptury číslo 13, 14 a

15, přičemž v receptuře 14 bylo sníženo množství pufující látky

DL-jablečné kyseliny o 20 % mol/mol a nahrazeno odpovídajícím octanovým pufrem. Při tom se postupovalo následovně:

• 9 • 9 • 9 « · ·

9 · 9 · 9 • 9 9 9 9

9· 9999

Roztoky byly skladovány 7 týdnů při 65 °C a během této doby (po 1, 2, 3, 5,7 týdnech) byly analyzovány s ohledem na obsah desmopresinu a degradačních produktů (Gl, G2, G3 a G4).

Obrázek 1 ukazuje úbytek obsahu desmopresinu, obrázek 2 přírůstek rozpadových produktů Gl až G4, přičemž na obou obrázcích je vynesen na ose x čas t v týdnech. Na ose y je na obrázku 1 vynesena hodnota ln c/c₀, na obrázku 2 degradační produkty v % vztažené na desmopresin.

Následující tabulka ukazuje vypočtené rychlostní konstanty, za předpokladů:

ln c/c₀ = -kt t = 7 týdnů = 4233600 s

T = 65°C.

Receptura číslo	Složení	k 65°C/s^-1 = 10-⁸
13	Jablečná kyselina s benz.	2,98
14	Jablečná kyselina/ octová kyselina s benz.	2,93
15	Jablečná kyselina bez benz.	3,07

Z výše uvedených výsledků se dá udělat závěr, že zlepšená stabilita desmopresinu je způsobena pufrující látkou jablečnou kyselinou a nikoliv přítomností benzalkoníum chloridu, neboť, rozdíl výsledků receptur 13, 14 a 15 je tak malý, že leží v poli experimentálních chyb a tedy je bezvýznamný.

Dále se z výše uvedených výsledků dá vyvodit závěr, že také v přítomnosti dalšího pufru (jako například octan) jablečná kyselina stabilizuje desmopresin lépe než dosud obvyklé pufrační soustavy.

Sledování stability desmopresinu v prostředí pufrující látky jablečné kyseliny ve srovnání s pufrem citrát-fosfát

Při testech stability byl srovnáván roztok podle receptury číslo 1 s recepturou číslo 3, přičemž byla připravena série směsí obou těchto receptur s rozdílnými směsnými poměry. Tyto směsi byly skladovány 4 týdny při 65°C a po 2 a 4 týdnech byly

99 · ·· 09 99 *0 9 · 9 9 0 · *9

9 99 99··· 0 analyzovány s ohledem na obsah desmopresinu a jeho degradačních produktů (G1 až G4).

Výsledky jsou shrnuty v obou následujících tabulkách, přičemž hodnoty pro vedlejší píky jsou v % (A/A), vztaženo na desmopresin, hodnoty pro desmopresin v pg/ml (odpovídá % dané hodnoty).

Označení pro degradační produkty G1 až G4 odpovídají dříve udaným látkám.

Hodnoty po 2 týdnech při 65 °C:

Směsný poměr DL-jablečné kyseliny (receptura číslo 1) k citrátfosfátu (receptura číslo 3)

Poměr	G3	G1	G2	G4	Neznámé píky	Součet píků	Desmopresin
100 :0	0,31	0,29	0,41	0,85	0	1,86	94,85
80:20	0,4	0,41	0,51	1,28	0,41	3,01	94,39
60:40	0,46	0,44	0,57	1,43	0,51	3,41	93,3
50:50	0,46	0,43	0,58	1,42	0,54	3,43	93,28
40:60	0,41	0,4	0,53	1,29	0,32	2,95	93,24
20:80	0,49	0,45	0,64	1,47	0,65	3,7	92,9
0 :100	0,5	0,43	0,67	1,43	0,65	3,68	92,28

Hodnoty po 4 týdnech při 65°C:

Poměr	G3	G1	G2	G4	Neznámé píky	Součet píků	Desmopresin
100 :1	0,64	0,5	0,64	1,62	0,72	4,12	93,21
80:20	0,66	0,62	0,73	2,11	1,23	5,35	92,20
60:40	0,75	0,7	0,85	2,37	1,31	5,98	91,26
50:50	0,69	0,66	0,83	2,18	1,34	5,7	91,43
40:60	0,64	0,61	0,78	2,07	1,49	5,59	91,53
20:80	0,79	0,72	0,95	2,37	1,49	6,32	89,97
0:100	0,84	0,74	0,99	2,34	1,69	6,6	89,74

Z výše uvedených tabulek je zřejmé, že přídavkem pufrující látky jablečné kyseliny k pufru citrát-fosfát dochází k narůstající stabilizaci desmopresinu. To se ukazuje vyšší obsah desmopresinu a také menší obsah degradačních produktů

00 • ·0 i»: :

e

desmopresinu po 2a případně 4 týdnech skladování při 65 °C. Tento experiment také ukazuje lepší schopnost pufrující látky jablečné kyseliny ve srovnání se známými systémy chemicky stabilizovat desmopresin v roztoku.

Sledování stability desmopresinu při různých koncentracích:

Pro testování různé koncentrace účinné látky (desmopresinu), byla receptura číslo 1 modifikována tak, že obsah desmopresin acetátu 0,100 mg/ml byl nahrazen obsahem 2,00 mg/ml (recepturou číslo 17), případně obsahem 0,02 mg/ml (recepturou číslo 16) . Takto připravené roztoky byly skladovány 4 týdny při 65°C a vždy po 2 a 4 týdnech se analyzovaly s ohledem na obsah desmopresinu a jeho degradačních produktů (GI až G4) - vyjádřeno jako součet ploch.

Receptura číslo	desmopresin Acetát (% dané hodnoty) po	Suma rozpadových produktů GI až G4 (% A/A, vztaženo na u desmopresin acetát) po
2 týdnech	4 týdnech	2 týdnech	4 týdnech
17	96,6	91,9	1,76	4,03
16	95,9	92,7	7,9	8,7

Jak ukazují výsledky, jsou receptury dostatečně stabilní, takže je možné měnit obsah desmopresin acetátu v určitém intervalu tak, aniž by tím trpěla stabilita desmopresinu.

Sledování stability desmopresinu v různě koncentrovaných roztocích jablečné kyseliny:

Pro testování vlivu koncentrace pufru (jablečná kyselina), byla receptura číslo 1 modifikována tak, že koncentrace obsahu jablečné kyseliny (2,5 mM) receptury číslo 1 se zaměnila koncentrací 1,0 mM (receptura číslo 18), případně koncentrací 5,0 mM (receptura číslo 19).

Takto připravené roztoky byly skladovány 4 týdny při 65°C a vždy po 2 a 4 týdnech byly analyzovány s ohledem na obsah desmopresinu a jeho rozpadových produktů (GI až G4) - vyjádřeno jako součet ploch.

«· ·· · ·· ·· *»

9 4· · · · « · · · • · 99 9 9 9 9 4 » »13.· · »» · · · · ·· »» ·*· ·· ·* ····

Receptura číslo	desmopresin Acetát (% dané hodnoty) po	Suma rozpadových produktů G1 až G4 (% A/A, vztaženo na desmopresin acetátu) po
2 týdnech	4 týdnech	2 týdnech	4 týdnech
18	97,3	95,3	1,86	3,9
19	96,9	95,4	1,93	4,27

Jak ukazují výsledky, jsou receptury dostatečně stabilní tak, že koncentrace pufrující látky jablečné kyseliny může být v určitém intervalu měněna tak, aniž by tím podstatně trpěla stabilita desmopresinu.

Sledování stability desmopresinu v přítomnosti různých koncentrací benzalkonium chloridu:

Za účelem testování vlivu koncentrace konzervačního prostředku benzalkonium chloridu, byla receptura číslo 1 pozměněna tak, že obsah benzalkonium chloridu 0,100 mg/ml byl změněn na 0,20 mg/ml (receptura číslo 21), případně na koncentraci 0,05 mg/ml (receptura číslo 20).

Takto připravené roztoky byly skladovány 4 týdny při 65°C a vždy po 2 a 4 týdnech byly analyzovány s ohledem na obsah desmopresinu a jeho degradačních produktů (G1 až G4) - vyjádřeno jako plošný součet.

Receptura číslo	desmopresin acetát (% dané hodnoty) po	Suma degradačních - produktů G1 až G4 (% A/A, vztaženo na desmopresin acetát) po
2 týdnech	4 týdnech	2 týdnech	4 týdnech
21	96,9	94,8	1,90	3,97
20	98,5	94,7	1,89	4,09

obsah konzervační látky benzalkonium chloridu	může	být volen
podle potřeby v určitém intervalu tak, že	není	ohrožena
stabilita receptury.
Sledování stability desmopresinu v přítomnosti methyl	esteru p-

hydroxybenzoové kyseliny jako konzervačního prostředku:

• · ·♦ φ « 9 · · · * 1«2· ί* ♦' »*· »· .« »» ···»· ·»···»

Byla připravena receptura číslo 22, která obsahuje jako konzervační prostředek místo benzalkonium chloridu methyl ester p-hydroxybenzoové kyseliny s obsahem 0,2 %.

Takto připravený roztok byl skladován 4 týdny při 65 °C a vždy po 2 a 4 týdnech byl analyzován s ohledem na obsah desmopresinu a jeho degradačních produktů (G2 a G3) - vyjádřeno jako plošný součet.

Receptura číslo	desmopresin acetát (% dané hodnoty) po	Suma degradačních produktů G1 až G4 (% A/A, vztaženo na desmopresin acetát) po
2 týdnech	4 týdnech	2 týdnech	4 týdnech
22	92,7	88,0	1,51	3,0

Výsledky ukazuji ve srovnání s výsledky s benzalkonium chloridem jako konzervačním prostředkem, že tento konzervační prostředek může být nahrazen jiným konzervačním prostředkem (methyl ester_p-hydroxybenzoová kyselina)v případě, kdy benzalkonium chlorid není třeba z důvodů snášenlivostipoužitelný. ,.

Výpočet možné trvanlivosti

Jak bylo zmíněno dříve, činí rychlostní konstanta odbourávání desmopresinu v pufrační soustavě dle vynálezu (receptury 1, 13) 2,98«10⁸s'¹ v přítomnosti benzalkonium chloridu a v nepřítomnosti konzervačního prostředku (receptura 15) 3,07*10⁸s^_1.

Rychlostní konstanta formulace A popsané v US patentu 5,482,931 činí 4,6»10⁸s'¹. Takže rychlost odbourávání desmopresinu v soustavě jablečné kyseliny je snížena o faktor 1,5 - nezávisle na přítomnosti případně nepřítomnosti benzalkonium chloridu. To znamená, že stabilita, a tím možná trvanlivost přípravku podle vynálezu, je zvýšena ve srovnání s přípravkem podle zmíněné formulace A o asi 50 %.

Pro srovnání s formulací B ve výše uvedené literatuře ja ukázáno: Rychlost odbourávání desmopresinu je pro formulaci B

8,0«10⁸s'¹. To znamená, že stabilita desmopresinu v soustavě jablečné kyseliny je 2,6 krát vyšší - nezávisle na přítomnosti ·· 4 44 ·· 44

44·· 44 ♦ 4 444 • 4 44 4 · 4 · 4 · • ι5· · * ♦··*·♦·*

4> 44 444 44 4 4 444· případně nepřítomnosti benzalkonium chloridu - než v soustavě citrát-fosfát. Změnou pufračního systému můžeme docílit více než dvakrát větší stabilitu receptury.

Ve smyslu vynálezu lze desmopresin použít z komerčních zdrojů, to znamená čistý nebo ve formě své soli, například jako octan. Stejně i jablečná kyselina může být použita z komerčních zdrojů, to znamená čistá nebo ve formě své obvyklé soli, například jako sodná sůl. Poněvadž farmaceutický přípravek podle vynálezu je kapalný, jablečná kyselina se vždy vyskytuje v rozpuštěné formě.

I když je voda jako rozpouštědlo zdaleka převažující forma použití, existuje možnost nasadit jiné rozpouštědlo, zvláště alkohol nebo směsi vody s jinými rozpouštědly. Rovněž může přípravek podle vynálezu obsahovat zbytková rozpouštědla v malých množstvích.

Následující příklady ozřejmují podstatu vynálezu:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K přípravě nosního spreje bez konzervačního prostředku k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se do 5 1 skleněné nádoby přidá 4900 g vody (Aqua ad. inj .) a v ní se za míchání rozpustí 45,58 g chloridu sodného, 1,675 g jablečné kyseliny a 0, 5 g desmopresin acetátu. Hodnota pH se nastaví pomocí 1 M NaOH na pH 5. Objem se doplní na 5 1 vodou (Aqua ad. inj.) a tento roztok se plní za aseptických podmínek a použití sterilního filtru Millipak do lahviček z hnědého skla hydrolytické třídy I a uzavře se sterilními pumpičkovými hlavičkami a odpovídajícími nosními adaptory.

Příprava a plnění probíhá ve farmaceutických čistých místnostech za aseptických podmínek.

Příklad 2

K přípravě nosního spreje s benzalkonium chloridem jako konzervačním prostředkem k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se do 1 1 skleněné nádoby přidá 990 g vody (Aqua ad.

• 0 0« 9 40 00 04

00 0 0 0 · 0 · 00

0« 04000 « • lSl· « ·*·*··· *0 00 440 40 0· 00*4 inj . ) a v ní se rozpustí za míchání 9,115 g chloridu sodného, 0,1 g desmopresin acetátu, 0,1 g benzalkonium chloridu, a 0,335 g jablečné kyseliny. Hodnota pH se nastaví asi 4,2 ml 1 M NaOH na pH 5. Objem se doplní na 1 1 vodou (Aqua ad. inj.), roztok se zfiltruje pomocí filtru Millipak a plní do lahviček z hnědého skla a uzavře se pumpičkovými hlavičkami.

Příprava a plnění probíhá ve farmaceutických produkčních místnostech za podmínek s málo zárodky(keimarmen).

Příklad 3

Sublinguální sprej s nízkou koncentrací k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se připraví následovně: Do odpovídající skleněné nádoby se přidá 9900 g vody (Aqua ad. inj.) a v ní se rozpustí 4 g desmopresin acetátu, 1 g benzalkonium chloridu, 91,15 g chloridu sodného a 3,35 g jablečné kyseliny. pH se upraví na hodnotu 5,0. Doplní se na 10 1 vodou (Aqua ad. inj.) . Po filtraci se plní do 100 ml lahviček z hnědého skla s odpovídajícími uzávěry z plastické hmoty.

Příprava a plnění probíhá ve farmaceutických produkčních místnostech za podmínek s málo zárodky.

Příklad 4

K přípravě vysokodávkového sublinguálního spreje k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se rozpustí 2 g desmopresin acetátu, 0,1 g benzalkonium chloridu, 9,115 g chloridu sodného a 0,335 g jablečné kyseliny v 950 g vody (Aqua ad. inj.), pH se upraví na hodnotu 5,0 a doplní se na objem 1 1 vodou (Aqua ad. inj.). Plnění do 50 ml lahviček z hnědého skla s odpovídajícími uzávěry z plastické hmoty probíhá za podmínek s málo zárodky.

Příklad 5

K přípravě sirupu pro orální použití (s methyl esterem phydroxybenzoové kyseliny jako konzervačním prostředkem) k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se rozpustí za míchání 100 g sorbitu, 1,5 g sodné soli sacharinu a 1,675 g jablečné kyseliny v 4,5 1 vody (Aqua purificata) . Pak se do roztoku zamíchá 100 mg desmopresin acetátu a 10 g methyl esteru p·· 0« 0 00 00 00 0 00 0 000 0 0 «0 00 00 00000 0 hydroxybenzoové kyseliny (předem rozpuštěný v horké vodě) a po nastavení hodnoty pH na 5,0 se doplní vodou do objemu 5 1. Plní se do 100 ml skleněných lahviček hydrolytické třídy II.

Výroba probíhá ve farmaceutických produkčních místnostech za podmínek s málo zárodky.

Příklad 6

K přípravě sirupu pro orální použití (s methyl esterem phydroxybenzoové kyseliny a propyl esterem p-hydroxybenzoové kyseliny jako konzervačním prostředkem) k léčení antidiuretických poruch a nemocí krve se rozpustí 60 g sorbitu, 0,9 g sodné soli sacharinu, 60 mg desmopresin acetátu a 1,005 g jablečné kyseliny v 2,7 1 vody (Aqua purificata) . Pak se přidá 5,4 g methyl esteru p-hydroxybenzoové kyseliny a 0,6 g propyl esteru p-hydroxybenzoové kyseliny (předem rozpuštěné v horké vodě). Hodnota pH se nastaví na 5,0, doplní se objem roztoku na 3,0 1 vodou (Aqua purificata) . Plní se za podmínek s málo zárodky do odpovídajících skleněných lahviček uzávěry z plastické hmoty.

Ukázalo se, že může dojít ke změně hodnoty pH, když kvalita skleněných lahviček, do kterých se plní, není dostatečná. Z tohoto důvodu je v rámci účelné přípravy farmaceutického přípravku podle vynálezu, provádět plnění do skleněných nádob hydrolytické třídy I nebo II, zvláště tehdy, když je koncentrace jablečné kyseliny použitého roztoku vysoká.

V předcházejících příkladech uvedené obsahy konzervačního prostředku se mají považovat za čistě ilustrativní. Pokusy se ukázalo, že obsah benzalkonium chloridu v přípravku může ležet výhodně mezi 0,05 až 0,20 mg/ml. Rovněž je v rámci vynálezu zcela možné, aby obsah konzervačního prostředku methyl esteru phydroxybenzoové kyseliny činil 1 až 2,5 mg/ml. Zvláště příznivé hodnoty se ukázaly v rozsahu 1 až 2 mg/ml. Obsah konzervačního prostředku methyl esteru p-hydroxybenzoové kyseliny lze kombinovat s propyl esterem p-hydroxybenzoové kyseliny, přičemž obsah druhé látky je výhodně 0 a 0,2 mg/ml, výhodněji se pohybuje v rozsahu 0,1 až 0,2 mg/ml.

Účinná látka (desmopresin) se výhodně používá v nízké koncentraci od 0,005 až 2 mg/ml. Pro farmaceutika, která jsou zamýšlena pro orální použití, se ukázal jako účelný obsah desmopresinu od 0,005 až 0,04 mg/ml. Pro farmaceutika pro nasální použití je obsah zpravidla vyšší, asi 0,02 až 2 mg/ml, výhodně 0,08 až 1,0 mg/ml. Pro farmaceutika se sublinguálním použitím je naproti tomu obsah desmopresinu zpravidla vyšší, asi 0,4 až 2,0 mg/ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilní nasální, orální nebo sublinguální farmaceutický přípravek pro pacienty ve formě kapalného, výhodně vodného roztoku desmopresinu jako aktivní účinné látky, vyznačující se tím, že roztok obsahuje osmoticky aktivní látku a pufrující látku, která udržuje hodnotu pH v rozsahu 4 až 6, výhodně pH 5, specifický tím, že pufrující látkou ke stabilizaci desmopresinu je jablečná kyselina.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jablečná kyselina je přítomna v nízké koncentraci, výhodně v rozsahu koncentrací 1 až 5 mM, výhodněji při koncentraci asi 2,5 mM.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jablečná kyselina je přítomna jako racemát.
4. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že desmopresin je přítomen v nízké koncentraci, výhodně v koncentračním rozsahu 0,005 až 2 mg/ml.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že přípravek určený pro orální použití obsahuje desmopresin v koncentraci 0,005 až 0,04 mg/ml.
6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že přípravek určený pro nasální použití obsahuje desmopresin v koncentraci 0,02 až 2 mg/ml, výhodně 0,08 až 1,0 mg/ml, výhodněji 0,1 mg/ml.

» ι·δ· i • ·^ι° ♦· * ·· ·· ·» • · · · · · · • · · · · ·

9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999

Ί. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, přípravek určený pro sublinguální použití obsahuje desmopresín v koncentraci 0,4 až 2,0 mg/ml ze
8. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že k úpravě osmotického tlaku se použije NaCl.
9. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že vedle jablečné kyseliny se použije další pufrující systém, například octan/octová kyselina.
10. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přípravek neobsahuje konzervační prostředky.
11. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 9, se tím, že přípravek obsahuje 0,05 až 0,20 alkoniumchloridu.

vyznačuj ící mg/ml benz
12. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 1 až 2,5 mg/ml, výhodně 1 až 2 mg/ml, výhodněji 2,0 mg/ml methylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, případně v kombinaci s až 0,2 mg/ml, výhodně s 0,1 až 0,2 mg/ml a výhodněji s 0,15 až 0,2 mg/ml propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny.
13. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 0,1 mg/ml desmopresinacetátu rozpuštěného ve vodě, DL-jablečnou kyselinu v koncentraci 2,5 mM a NaCl jako osmoticky aktivní látku, také případně 0,10 mg/ml benzalkoniumchloridu jako konzervační prostředek, přičemž se udržuje hodnota pH při asi 5.
14. Přípravek podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jablečná kyselina je přítomna ve formě soli, například jako sodná sůl v rozpuštěném stavu.

·· ft· • ftft ♦ · · • · • · · ftftft ftft • · • ft
15. Způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující přípravek podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se přípravek plní do skleněných nádob hydrolytické třídy I nebo II.
16. Nasální farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle jednoho z nároků 1 až 14.
17. Orální farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle jednoho z nároků 1 až 14.
18. Sublinguální farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle jednoho z nároků 1 až 14.
19. Způsob léčení pacientů trpících antidiuretickými poruchami, výhodně enuresis nocturna a diabetes insipidus, vyznačující se tím, že se podává farmaceutická kompozice podle nároku 16, 17 nebo 18.
20. Způsob léčení pacientů trpících některou z nemocí krve, jako hemofilie A, syndrom Willebrand-Jůrgense a pooperační krvácení, vyznačující se tím, že se podává farmaceutická kompozice podle nároku 16, 17 nebo 18.