JPH0525057A

JPH0525057A - カルシトニンを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH0525057A
Application number: JP3012285A
Authority: JP
Inventors: Bentora Ferdinand; ベントラフエルジナンド
Original assignee: S C Sas LAB KIMIKO FUARUMAKOBI; S C Sas LAB KIMIKO FUARUMAKOBIOROJIKO JI A IEBOORI E CO; Sc Sas Lab Chim Pharmaco Biologico Ga Ieboli & Co
Current assignee: S C Sas LAB KIMIKO FUARUMAKOBI; S C Sas LAB KIMIKO FUARUMAKOBIOROJIKO JI A IEBOORI E CO; Sc Sas Lab Chim Pharmaco Biologico Ga Ieboli & Co
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1993-02-02

Abstract

(57)【要約】【目的】安定で、微生物などに汚染されにくく、良好
なバイオアベイラビリティーをうることのできる鼻腔内
投与のためのカルシトニンを含有する医薬組成物を提供
する。【構成】天然または合成カルシトニンの鼻腔内投与用
の医薬組成物であって、長鎖N-置換アミノ酸を含有する
ことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分としてカルシト
ニンペプチドを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近ご
ろ、カルシトニンはパジェット病(Paget′s disease)、
過カルシウム血症および骨粗鬆症の治療に広く用いられ
ている。

【０００３】カルシトニンの投与範囲を限定している不
都合な点は、カルシトニンはその長鎖ポリペプチド構造
のために不適当な保存もしくは投与条件で容易に分解し
やすいことである。さらに、鼻腔内投与に供されると
き、カルシトニンは鼻粘膜ばかりでなく環境中に存在す
るバクテリアもしくはその他の微生物、または物質によ
る汚染から保護されなければならない。

【０００４】それゆえ、安定で、かつ、製剤を調製する
あいだおよび一般的に長期間１つのマルチドーズディス
ペンサーにより実施される投与期間中の両方において、
環境因子による分解と同様、カルシトニンの速い分解の
原因になっている微生物および酵素による汚染を容易に
防ぐことのできる、カルシトニンを含有する医薬組成物
が望まれている。

【０００５】異なる種類の界面活性剤および（または）
吸収促進剤を使用することを特徴とした、カルシトニン
の鼻腔内投与のための、数多くの製剤が最近、開示され
ている（英国特許公開第2127689 号、ヨーロッパ特許公
開第327756号、同277462号、同183527号および同115627
号明細書参照）。

【０００６】しかしながら、知られている製剤は、バイ
オアベイラビリティ、安定性、許容性および安全性の、
少なくとも１つの点において満足できるものではない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】今や、一般式(I) ：

【０００８】

【化６】

【０００９】で示されるアルキルベタイン類、一般式(I
I)：

【００１０】

【化７】

【００１１】で示されるアルキルアミドベタイン類、一
般式(III) ：

【００１２】

【化８】

【００１３】で示されるアルキルアミドプロピルベタイ
ン類、一般式(IV)：

【００１４】

【化９】

【００１５】で示されるカルボキシル化アルキルイミダ
ゾリン類および一般式(V) ：

【００１６】

【化10】

【００１７】で示されるアルキルグリシン類（式中、Ｒ
およびＲ′はアルキル基、好ましくはＣ₁₀〜Ｃ₂₄のアル
キル基を表わす）よりなる群より選ばれた長鎖N-置換ア
ミノ酸誘導体の１つまたはそれ以上を含有するカルシト
ニンの鼻腔内投与用組成物により、上記の全ての要件が
満たされることが見出された。

【００１８】これらの誘導体は医薬産業においては外用
に使用するための防腐剤および清浄剤として広く用いら
れている。これらを使用することはまた、カルシトニン
を含有する直腸用の組成物にも提案されている（特開昭
56-118013 号公報参照）。しかしながら、直腸投与に関
する技術的な問題は、賦形剤の体内における溶融性や直
腸内の水性分泌物に対する溶解性、それら溶融または溶
解に要する時間、座剤の破壊負荷(breaking load) 、さ
らに室温における賦形剤の物理的状態が固体でなければ
ならないこと、および直腸処方のpHが直腸のpHと相容れ
るものでなければならないことなどである。したがっ
て、このような問題は鼻腔内投与に関する問題とは全く
異なるものであり、それゆえ、鼻腔内投与においてえら
れた有益な効果は、驚くべきものである。

【００１９】すなわち本発明は、カルシトニン、長鎖N-
置換アミノ酸誘導体および随意に保存剤（パラオキシ安
息香酸メチルまたはパラオキシ安息香酸プロピル）およ
び鼻粘膜への投与に適した希釈剤もしくはキャリアーを
含有する鼻への投与のための安定な医薬組成物に関す
る。

【００２０】

【実施例】本発明では「カルシトニン」は天然もしくは
合成のカルシトニンまたは類似の薬理活性を有するポリ
ペプチドを含むものである。いずれも商業的に利用で
き、また、これらの薬理活性が関連していることまでが
のべられている、サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトのカ
ルシトニンならびにエルカトニンがとくに好ましい。本
発明の組成物におけるカルシトニンの量は、選択された
カルシトニンの種類、治療されるべき疾病の重さ、およ
び要求される投与頻度に依存する。

【００２１】長鎖N-置換アミノ酸誘導体は溶液１mlあた
り２〜10mgの量で含有される。

【００２２】N-置換アミノ酸誘導体の好ましい種類はア
ルキルアミドプロピルベタイン類である。

【００２３】パラオキシ安息香酸メチルは、溶液１mlに
つき 1.2〜1.3 mg量含まれうる。

【００２４】パラオキシ安息香酸プロピルは、溶液１ml
につき 0.2〜0.3 mg量含まれうる。液体の希釈剤または
キャリアーはpH約4.0 の等張な緩衝水溶液からなってい
る。

【００２５】つぎに、具体的な実施例をあげて本発明を
さらに詳しく説明する。なお以下の試験は、後に示した
調製例４の製剤を用いて実施した。

【００２６】本発明組成物の安定性試験および微生物汚
染試験はアクタファーマシューティカルテクノロジ
ー(Acta PharmaceuticalTechnology)22巻、247 〜253
頁(1976)に記載された方法にしたがって行なった。これ
は大腸菌(ATCC 8739) 、黄色ブドウ球菌(ATCC 6538) 、
緑膿菌(ATCC 9027) 、カンジダアルビカンス(Candida A
lbicans)(ATCC 10231)、アスペルギルスニガー(Aspergi
llus Niger)(ATCC 16404) を用いて行なう古典的な試験
で、本発明組成物について実施したところ、接種後24時
間以内に最初の細胞数は0.1 ％未満に減少した。

【００２７】すなわち本発明の組成物は大腸菌、黄色ブ
ドウ球菌などの微生物およびカンジダアルビカンス、ア
スペルギルスニガーなどの酵母による微生物の汚染に対
して安定であることがわかった。

【００２８】また、安定性試験において、有効成分は、
窒素置換、ガラス容器中、27℃の温度で２年後安定であ
ることがわかった。結果を表１に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】溶液１mlにつき５ユニットのパンクレアチ
ンと比較した安定性試験において、本発明の組成物は、
室温で30日の観察期間中安定であったが、同条件に同期
間保管された対照組成物では生物学的活性の約60％が失
われた。

【００３１】臨床試験において本発明の組成物は副作用
を起こさなかった。なお臨床試験はニューイングラン
ドジャーナルオブメディスン(New England Journ
alof Medicine) 70 巻、475 〜478 頁(1981)に記載され
た方法にしたがって行なった。

【００３２】バイオアベイラビリティー試験は12匹のア
カゲザルを用いて行なった。これらのアカゲザルには、
ウォッシュアウト期間を15日としたクロスオーバー投与
スケジュールにしたがって、調製例４の鼻用スプレー製
剤および長鎖N-置換アミノ酸誘導体を含まない対照組成
物の鼻用スプレー製剤それぞれカルシトニン50ユニット
相当分を投与した。15分、30分、１時間および２時間後
に血液10mlを採取し、ラジオイムノアッセイ法により分
析した。プラズマ半減期（Ｔ1/2 ）の結果を表２に示
す。

【００３３】

【表２】

【００３４】また、この試験において測定した本発明化
合物投与後のカルシトニン血中濃度を表３に、対照組成
物投与後のカルシトニン血中濃度を表４に示す。

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】これらの表から明らかなように、本発明の
組成物は、長鎖N-置換アミノ酸誘導体を含まない対照組
成物より15分後では約33.3％、30分後では約32.8％、１
時間後では約33％高い血中濃度を示すことがわかった。

【００３８】さらに以下のような調製例をあげて本発明
を説明する。

【００３９】調製例１合成サケカルシトニン 1400 I.U. 塩化ナトリウム 6.0 mg クエン酸ナトリウム・２水和物 4.63 mg クエン酸・１水和物 4.54 mg パラオキシ安息香酸メチル 1.3 mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 mg エデト酸ナトリウム 0.1 mg アルキルベタイン 5.0 mg 蒸留水全量１ml パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸
プロピルを温水に溶解した。約20℃にて撹拌しつつ、緩
衝剤、エデト酸ナトリウム、塩化ナトリウム、アルキル
ベタインおよびカルシトニンを順次その溶液に加えた。
溶液のpHを約 4.0±0.3 にあわせた。溶液をアンバーラ
イトでろ過し、一回の投与につき約50I.U.を投与しうる
ようなスプレーディスペンサーを備えた適当な１型のガ
ラス容器中のバイアルに分注した。

【００４０】調製例２合成サケカルシトニン 700 I.U. 塩化ナトリウム 6.0 mg クエン酸ナトリウム・２水和物 4.63 mg クエン酸・１水和物 4.54 mg パラオキシ安息香酸メチル 1.2 mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.3 ｍｇエデト酸ナトリウム０．１ mg アルキルアミドベタイン 7.5 mg 蒸留水全量１ml 調製例１と同様の方法で調製を行なった。

【００４１】調製例３合成サケカルシトニン 1400 I.U. 塩化ナトリウム 6.0 mg クエン酸ナトリウム・２水和物 4.60 mg クエン酸・１水和物 4.54 mg パラオキシ安息香酸メチル 1.3 mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 mg エデト酸ナトリウム 0.3 mg カルボキシル化アルキルイミダゾリン 2.5 mg アルキルグリシン 3.5 mg 蒸留水全量１ml 調製例１と同様の方法で調製を行なった。

【００４２】調製例４合成サケカルシトニン 1400 I.U. 塩化ナトリウム 6.0 mg クエン酸ナトリウム・２水和物 4.60 mg クエン酸・１水和物 4.54 mg パラオキシ安息香酸メチル 1.3 mg パラオキシ安息香酸プロピル 0.2 mg エデト酸ナトリウム 0.3 mg アルキルアミドプロピルベタイン 0.2 mg アルキルグリシン 3.5 mg 蒸留水全量１ml 調製例１と同様の方法で調製を行なった。

【００４３】

【発明の効果】本発明のカルシトニンを含有する鼻腔内
投与用製剤は、安定で、微生物や酵素にも汚染されにく
く、良好なバイオアベイラビリティーをうることができ
るものであり、副作用もなく、カルシトニンを鼻腔内投
与するうえで、きわめて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】天然または合成カルシトニンおよび長鎖
のN-置換アミノ酸誘導体を含有することを特徴とする鼻
腔内投与のための医薬組成物。
【請求項２】 N-置換アミノ酸誘導体が、一般式(I) ：【化１】で示されるアルキルベタイン類、一般式(II)：【化２】で示されるアルキルアミドベタイン類、一般式(III) ：【化３】で示されるアルキルアミドプロピルベタイン類、一般式
(IV)：【化４】で示されるカルボキシル化アルキルイミダゾリン類、ま
たは一般式(V) ：【化５】で示されるアルキルグリシン類（式中、ＲおよびＲ′は
Ｃ₁₀〜Ｃ₂₄のアルキル基を表わす）からなる群より選ば
れたものである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】 N-置換アミノ酸誘導体が溶液１mlについ
て２〜10mgの濃度で存在する請求項１または２記載の医
薬組成物。
【請求項４】カルシトニンが、サケ、ウナギ、ブタお
よびヒトのカルシトニンならびにエルカトニンからなる
群より選ばれたものである請求項１、２または３記載の
医薬組成物。
【請求項５】液体の希釈剤またはキャリアーが、pH4.
0 ±0.3の等張の緩衝水溶液からなる請求項１、２、３
または４記載の医薬組成物。
【請求項６】パラオキシ安息香酸メチルまたはパラオ
キシ安息香酸プロピルを含有する請求項１、２、３、４
または５記載の医薬組成物。
【請求項７】カルシトニンを50〜400 I.U.量含有する
請求項１、２、３、４、５または６記載の医薬組成物。