KR20080042144A

KR20080042144A - 안정화 및 보존된 케토티펜 안과 조성물

Info

Publication number: KR20080042144A
Application number: KR1020087007224A
Authority: KR
Inventors: 푸-파오 차오; 미셸 피. 웡; 샤우 퐁 옌
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2008-05-14
Also published as: CA2619582A1; US20120157496A1; US20070048389A1; MX2008002654A; EP2343048A3; AU2006282978A1; US20110028516A1; US20130165480A1; EP2343048A2; WO2007025092A3; EP1922059B1; CN101252911A; BRPI0615394B8; AU2010235948B2; RU2444361C2; ES2592914T3; JP2009506064A; EP1922059A2; BRPI0615394B1; RU2008111065A

Abstract

케토티펜 및 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 과산화수소의 과산화수소 양을 제공하는 과산화수소 공급원을 포함하는 안과 조성물, 및 상기 안과 조성물을 사용하는 알레르기성 결막염의 치료 및 예방 방법이 본원에서 제공된다.

케토티펜, 과산화수소, 알레르기성 결막염

Description

안정화 및 보존된 케토티펜 안과 조성물 {STABILIZED AND PRESERVED KETOTIFEN OPHTHALMIC COMPOSITIONS}

본 발명은 알레르기성 결막염의 치료에 사용하기 위한, 제약 활성 작용제로서의 케토티펜 및 보존제로서의 과산화수소의 공급원을 포함하는 안과 조성물에 관한 것이다. 본원에 그 전문이 참조로 명백히 포함되는 미국 특허 제5,725,887호 ('887 특허) 및 미국 특허 제5,607,698호, 및 출원 번호 11/078,209에는 안정화된 과산화수소를 사용하는 안과 용액의 보존 방법 및 그와 같이 보존된 조성물이 개시 및 청구되어 있다. 그러나, 과산화수소는 강력한 산화제이다. 몇몇 화학물질 또는 약물 물질이 과산화수소와 상용성이지 않다. 즉, 과산화수소에 의해 화학적 산화되기 쉽다. 케토티펜은 과산화수소에 의해 화학적 산화되기 쉬운 제약 활성 작용제이다. 케토티펜이 중성 pH, 즉 약 pH 7에서 제형화될 경우에는 저 농도의 과산화수소와 상용성이지 않지만, 케토티펜이 중성 pH보다 낮은 pH에서 제형화될 경우에는 저 농도의 과산화수소와 상용성임이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.

<발명의 요약>

한 측면에서,

(a) 케토티펜 염;

(b) 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 미량으로 과산화수소를 제공하는 과산 화수소 공급원; 및

(c) 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제

를 포함하며, 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH를 가지는 안과 조성물이 제공된다.

또다른 측면에서,

(a) 케토티펜 염;

(b) 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 양으로 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원; 및

(c) 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제

를 포함하며, 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH를 가지는 안과 조성물을 유효량으로, 알레르기성 결막염에 걸렸거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체에 국소 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 결막염의 치료 및 예방 방법이 제공된다.

본 발명은 케토티펜 염, 약 0.001 내지 약 0.1％ (중량/부피 (w/v))의 양으로 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원 및 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제를 포함하는 안정한 안과 조성물에 관한 것이다. 안과 조성물은 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH에서, 예를 들면 약 3.5 내지 약 6의 pH에서 제형화된다. 따라서, 케토티펜의 산 형태가 케토티펜의 중성 형태보다 더 안정하다.

케토티펜 염은 예를 들면, 케토티펜 히드로클로라이드, 케토티펜 히드로브로마이드, 케토티펜 파모에이트, 케토티펜 말레에이트, 케토티펜 술페이트 및 케토티펜 푸마레이트이다. 바람직한 케토티펜 염은 케토티펜 푸마레이트이다. 케토티펜으로서 케토티펜 염의 농도는 전형적으로 약 0.01 내지 약 0.1％ (w/v)이며, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 0.06％ (w/v)이다.

과산화수소 안정화제, 특히 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산) 또는 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산으로 안정화된 퍼옥시 화합물이 미량으로 본 발명의 안과 조성물을 위한 보존제로서 사용될 수 있다. 과산화수소 공급원은 수중에서 가수분해되어 과산화수소를 생성하는 임의의 퍼옥시 화합물이다. 효과적인 생성량의 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원의 예는 과붕산나트륨, 과붕산나트륨 4수화물, 과산화나트륨 및 과산화요소를 포함한다. 유기 퍼옥시 화합물인 퍼아세트산은 본 발명의 시스템을 이용하여 안정화될 수 없음이 밝혀졌다.

과산화수소 공급원은 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 과산화수소, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.01％ (w/v)의 과산화수소를 제공하는 충분량으로 존재한다. 예를 들면, 과산화수소 공급원인 과붕산나트륨 4수화물은 약 0.005 내지 약 0.05％ (w/v)의 양으로 존재할 수 있다.

본원에서 사용되는 "과산화수소 안정화제"는 포스포네이트, 포스페이트, 스탄네이트 등을 비롯한 퍼옥시 화합물의 임의의 공지된 안정화제를 의미한다. 생리적으로 적합한 포스폰산 염도 사용될 수 있으며, 그 예로는 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌-포스폰산) 및 그의 생리적으로 적합한 염 및 1-히드록시에틸렌-1,1-디포스폰산 및 그의 생리적으로 허용되는 염이 있다. 본 발명의 실시에 유용한 퍼옥시 화합물의 다른 안정화제는 '887 특허에, 특히 컬럼 5의 제55행 내지 컬럼 6의 제34행에 개시되어 있다.

상기 안정화제는 하기 기재된 거의 모든 적용 범위에서 사용될 수 있다. 그러나, 용액이 히드로겔 소프트 콘택트 렌즈와 접촉하게 되면, 스탄네이트 안정화제는 렌즈 물질을 "흐리게" 하는 경향이 있기 때문에 피해야 한다.

퍼옥시 안정화제가 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌-포스폰산)인 경우, 이는 조성물 중에 약 0.001 내지 약 0.02％ (w/v)의 양으로 또는 약 0.002 내지 약 0.012％ (w/v)의 양으로 존재할 수 있다.

퍼옥시 안정화제가 1-히드록시에틸렌-1,1-디포스폰산인 경우, 이는 조성물 중에 약 0.002 내지 약 0.2％ (w/v)의 양으로 존재할 수 있다.

디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌-포스폰산) (미국 미주리주 세인트루이스 소재의 몬산토 컴파니(Monsanto Company)에 의해 상표명 디퀘스트(DEQUEST) 2060으로 시판됨) 및 그의 생리적으로 적합한 염 및 1-히드록시에틸렌-1,1-디포스폰산 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 제외한 다른 안정화제가 생리적으로 허용되는 양으로 사용된다.

가용성 알칼리 토금속 염이 보존된 용액의 약 0.002 내지 약 0.2％ (w/v)의 양으로, 또는 보존된 용액의 약 0.01 내지 약 0.1％ (w/v)의 양으로 안과 조성물에 사용될 수 있다. 마그네슘 및 칼슘의 수용성 염이 그러한 알칼리 토금속 염이다. 이러한 가용성 알칼리 토금속 염의 첨가는 소량의 과산화수소로 보존된 안과 조성물의 항진균 보존 효과를 증가시킨다.

상기 명시한 바와 같이, 본 발명의 안과 조성물은 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 중성 pH보다 낮은 pH 값에서, 예를 들면 약 3.5 내지 약 6의 pH에서, 바람직하게는 약 3.8 내지 약 5.5의 pH에서, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 5.3의 pH에서 제형화된다. 예를 들면, 안과 조성물은 3.5 내지 6의 pH에서, 바람직하게는 3.8 내지 5.5의 pH에서, 보다 바람직하게는 4 내지 5.3의 pH에서 제형화된다. pH는, 사용되는 양에서 생리적으로 허용되는 성질의 산 또는 염기, 예를 들면 염산 및 수산화나트륨을 적합한 양으로 혼입함으로써 필요에 따라 조정할 수 있다.

본 발명에 따른 안과 조성물 중에 1종 이상의 통상적이고, 실질적으로 불활성이며, 생리적으로 허용되는 장성(tonicity) 증진제가 존재할 수 있다. 적합한 이러한 장성 증진제는 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 알칼리 금속 할라이드, 포스페이트, 인산수소 및 보레이트를 포함한다. 염화나트륨, 인산나트륨 (1염기성) 및 인산나트륨 (2염기성)이 바람직하다. 이러한 장성 증진제의 기능은 눈에 점적되는 조성물이 대략 생리적 장성을 갖도록 하거나, 또는 상기 언급한 퍼옥시드 함량으로 인해 눈과 접촉시키기 전에 희석이 필요한 경우에 희석시 그러한 장성을 갖도록 하는데 기여하는 것이다.

바람직하게는, 충분한 장성 증진제가 안과 조성물 중에 존재하여 상기 조성물은 실질적으로 등장성이거나, 또는 조성물 중 과산화수소의 분해 또는 희석시에 생성 조성물은 실질적으로 등장성, 예를 들면 0.9 중량％ (w/v)의 염화나트륨 수용액과 실질적으로 동등한 장성을 갖는다. 바람직하게는, 안과 조성물 중에 존재하는 장성 증진제의 양은 약 0.01 내지 약 1％ (w/v)이다.

본 발명의 안과 조성물은 또한 1종 이상의 점도 증진제를 포함할 수 있다. 점도 증진제에는 예를 들면 셀룰로스계 에테르, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 및 에틸히드록시에틸 셀룰로스; 폴리아크릴산; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트; 카라기난; 구아, 카라야, 아가로스, 로커스트콩 및 크산탄 검이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

예를 들어, 본 발명의 안과 조성물은 케토티펜 푸마레이트 약 0.0138 내지 약 0.138％ (w/v), 및 과붕산나트륨 약 0.005 내지 약 0.5％ (w/v), 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌-포스폰산) 및 그의 생리적으로 적합한 염 약 0.001 내지 약 0.01％ (w/v) 또는 1-히드록시에틸렌-1,1-디포스폰산 및 그의 생리적으로 허용되는 염 약 0.002 내지 약 0.2％ (w/v)를 포함하며, 약 3.5 내지 약 6의 pH를 가진다. 정제수를 첨가하여 총 100％가 되도록 한다.

본 발명의 안과 조성물은, 예를 들어 용액을 100℃로 24시간 동안 가열하는 것과 같은 가속화된 조건하에서도 우수한 안정성으로 특징화된다. 따라서, 이들 조성물의 저장 수명이 연장된다. 또한, 본 발명의 조성물은 과산화수소 분해 이후의 생리적 허용가능성으로 특징화된다.

안과 조성물 중에 과산화수소를 사용하는 또다른 이점은, 일단 과산화수소가 눈과 접촉하게 되면 미량의 과산화수소가 파괴된다는 것이다. 예를 들어, 눈 조직에 존재하는 카탈라제는 과산화수소를 물과 산소로 분해시킬 것이다. 그 결과, 안과 조성물은 적용시에 보존제가 없는 상태가 되어 부작용을 현저히 최소화하게 된다. 무해한 화합물을 분해시키지 못하는 것과 같이, 다른 보존제와 관련된 문제점이 제거된다.

본 발명의 안과 조성물은 통상의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 과산화수소 및 물을 제외한 모든 성분들을 용기에 넣고, 신선한, 바람직하게는 농축된 과산화수소를 상기 용기에 첨가하면서 혼합할 수 있다. 별법으로, 건조 성분들을 적은 분량의 액체 안정화제와 함께 혼합한 다음 나머지 안정화제를 첨가하고, 이어서 과산화수소 및 대부분의 물을 첨가할 수 있다. 이어서 다른 성분, 예를 들면 장성 조절제 및 점도 증진제를 첨가하거나 형성된 조성물을 이러한 작용제에 첨가할 수 있다. 당업자라면 본 발명의 조성물을 제형화하는 방식에 있어서 수많은 변법을 알 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 알레르기성 결막염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 상기한 안과 조성물을 알레르기성 결막염에 걸렸거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법의 한 실시양태에서, 안과 조성물은 알레르기성 결막염으로 인한 눈의 가려움증 치료 및 감소를 위해, 또한 계절성 알레르기성 결막염의 징후 또는 임의 증상의 치료 및 감소를 위해 눈에, 바람직하게는 점안액 형태로 국소 적용할 수 있다. 안과 조성물의 투여량은 알레르기성 결막염의 중증도 및 조성물 중 케토티펜 염의 농도에 따라 다를 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 조성물을 사용하는 경우 1 내지 10 방울, 또는 1 내지 5 방울, 또는 1 내지 3 방울을 한번에 투여한다.

상기 방법의 또다른 실시양태에서, 안과 조성물은 또한 콘택트 렌즈 관리 용액, 예를 들면 콘택트 렌즈 습윤화, 보관, 윤활, 세정, 살균 용액, 및 미용 관리 용액에 사용하도록 제형화될 수 있다. 본 발명의 안과 조성물은 임의의 제약상 허용되는 팩키지로 팩키징될 수 있지만, 이를 점적기 병과 같은 눌러짜는 플라스틱 다중-용량 용기에 팩키징하는 것이 바람직하다. 이러한 병은, 예를 들어 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 또는 이들의 혼합물로 제작할 수 있다. 점적기 병은 전형적으로 1 방울당 약 12 ㎕ 내지 약 50 ㎕를 분배할 것이다. 퍼옥시드 활성을 "중화"시키는 것이 바람직한 경우, 세정, 용액과 백금, 카탈라제 또는 과산화수소를 분해하는 것으로 공지된 임의의 다른 물질의 접촉과 같은 임의의 공지 수단이 충분할 것이다. 추가의 생리적으로 적합한 퍼옥시드 중화제는 환원제, 예컨대 피루브산 및 그의 적합한 염, 예컨대 나트륨염을 포함한다.

하기 실시예는 예시 목적으로 제시된 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니라, 본 발명에 따라 안정화된 안과 조성물의 안정성을 입증하기 위한 것이다. 모든 부는 달리 언급하지 않는 한 ％ (w/v)로 나타낸다.

실시예 1

케토티펜-과붕산염 제형
제형	케토티펜 푸마레이트 (mg/mL)	pH	NaCl (mg/mL)	과붕산나트륨．4H₂O (mg/mL)	디퀘스트 (mg/mL)	붕산 (mg/mL)	붕산나트륨 (mg/mL)
1	0.345	6.3	6.65	0.27	0.06	5.0	0.05
2	0	6.3	6.65	0.27	0.06	5.0	0.05
3	0	5.3	6.65	0.27	0.06	5.0	0.05
4	0.345	5.3	6.65	0.2	0.06	5.0	0.05

병에 제형을 충전하고 제형을 55℃에서 다양한 시간 동안 보관함으로써 표 1에 나타낸 제형의 안정성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 요약하였다.

폴리프로필렌 병에 충전하고 55℃에서 보관한 샘플의 케토티펜 푸마레이트 농도 (mg/mL)
제형	초기	55℃에서 1주	55℃에서 2주	55℃에서 4주
1	0.340	0.319	0.323	0.296
2	0.00	0.00	0.00	0.00
3	0.00	0.00	0.00	0.00
4	0.336	0.337	0.342	0.341

표 2에 열거한 제형은 안과 용액의 보존에 대하여 FDA에 의해 요구되는 USP 보존제 효과 검사 기준을 충족시켰다.

표 2에 나타낸 결과는 케토티펜이 평가 조건하에서, 특히 제형 1보다 낮은 pH에서 제형화된 제형 4에서 안정함을 나타낸다.

케토티펜 과붕산염 제형
제형 1	0.025％ 케토티펜 (0.0345％ 케토티펜 푸마레이트)
	2％ 프로필렌 글리콜
	0.3％ HPMC (E4M)
	0.006％ 디퀘스트 2060
	0.028％ 과붕산나트륨
	부피가 되도록 첨가된 정제수
	5.487로 pH 조정
	장성 296 mOsm/kg
제형 2	병 10개의 자디토르 (Zaditor) 26.38 g [0.025％ 케토티펜 (0.0345％ 케토티펜 푸마레이트, 2.5 mL)]을 함께 넣음
	60 ppm 디퀘스트 2060
	0.028％ 과붕산나트륨
	pH = 4.484

제형을 100℃에서 24시간 동안 가열함으로써 표 3에 나타낸 제형의 안정성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 4에 요약하였다.

100℃에서 24시간 동안 가열한 케토티펜 과붕산염 제형
제형	과붕산나트륨의 안정성 (고온 안정성, ％)	케토티펜의 안정성 (％)	pH
제형	과붕산나트륨의 안정성 (고온 안정성, ％)	케토티펜의 안정성 (％)	가열 전	가열 후
1	79.7	92.6	5.49	4.87
2	93.3	102.7	4.48	4.43

표 4에 나타낸 결과는 케토티펜이 상기한 가속화된 조건하에서 안정함을 나타낸다.

Claims

(a) 케토티펜 염;

(b) 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 미량으로 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원; 및

(c) 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제

를 포함하며, 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH를 가지는 안과 조성물.
제1항에 있어서, pH가 약 3.5 내지 약 6인 조성물.
제1항에 있어서, pH가 4 내지 5.3인 조성물.
제1항에 있어서, 케토티펜 염이 약 0.01 내지 약 0.1％ (w/v) 농도의 케토티펜 푸마레이트인 조성물.
제1항에 있어서, 과산화수소 공급원이 과붕산나트륨, 과붕산나트륨 4수화물, 과산화나트륨 및 과산화요소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 과산화수소 공급원이 약 0.001 내지 약 0.01％ (w/v)의 양 으로 과산화수소를 제공하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 1종 이상의 과산화수소 안정화제가 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산), 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 및 이들의 생리적으로 적합한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제7항에 있어서, 약 0.001 내지 약 0.02％ (w/v)의 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산) 또는 그의 생리적으로 적합한 염을 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 약 0.002 내지 약 0.2％ (w/v)의 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 또는 그의 생리적으로 적합한 염을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 장성(tonicity) 증진제를 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,

(a) 케토티펜으로서 케토티펜 염 약 0.02 내지 약 0.06％ (w/v);

(b) 과산화수소 약 0.001 내지 약 0.01％ (w/v); 및

(c) 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제

를 포함하며, 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH를 가지는 조성물.
(a) 케토티펜 염;

(b) 약 0.001 내지 약 0.1％ (w/v)의 양으로 과산화수소를 제공하는 과산화수소 공급원; 및

(c) 1종 이상의 안과용으로 적합한 과산화수소 안정화제

를 포함하며, 과산화수소에 의한 산화에 대해 케토티펜 염을 안정화하기에 충분한 pH를 가지는 안과 조성물을 유효량으로, 알레르기성 결막염에 걸렸거나 또는 그에 걸리기 쉬운 대상체에 국소 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 결막염의 치료 및 예방 방법.
제12항에 있어서, 조성물의 pH가 약 3.5 내지 약 6인 방법.
제12항에 있어서, 조성물의 pH가 4 내지 5.3인 방법.
제12항에 있어서, 케토티펜 염이 약 0.01 내지 약 0.1％ (w/v) 농도의 케토티펜 푸마레이트인 방법.
제12항에 있어서, 과산화수소 공급원이 과산화수소, 과붕산나트륨, 과산화나트륨 및 과산화요소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제12항에 있어서, 과산화수소 공급원이 약 0.001 내지 약 0.01％ (w/v)의 양으로 과산화수소를 제공하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 1종 이상의 과산화수소 안정화제가 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산), 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 및 이들의 생리적으로 적합한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제18항에 있어서, 조성물이 약 0.001 내지 약 0.02％ (w/v)의 디에틸렌 트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산) 또는 그의 생리적으로 적합한 염을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 조성물이 약 0.002 내지 약 0.2％ (w/v)의 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 또는 그의 생리적으로 적합한 염을 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 조성물이 장성 증진제를 더 포함하는 것인 방법.
알레르기성 결막염의 치료 및 예방에 있어서의 제1항의 조성물의 용도.