FI117544B - Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI117544B
FI117544B FI956310A FI956310A FI117544B FI 117544 B FI117544 B FI 117544B FI 956310 A FI956310 A FI 956310A FI 956310 A FI956310 A FI 956310A FI 117544 B FI117544 B FI 117544B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
composition
phosphate
citrate
biologically active
peptide
Prior art date
Application number
FI956310A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956310A0 (fi
FI956310A (fi
Inventor
Alan Harris
Birgitta Tennhammar-Ekman
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22185761&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI117544(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of FI956310A0 publication Critical patent/FI956310A0/fi
Publication of FI956310A publication Critical patent/FI956310A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117544B publication Critical patent/FI117544B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1 117544
Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten ·.< valmistamiseksi Förfarande för framstallning av stabiliserade farmaceutiska peptidsammansattningar
Keksintö koskee menetelmää stabiloitujen vesipitoisten farmaseuttisten koostumuksten valmistamiseksi pienten ja keskikokoisten peptidien (eikosapeptideihin asti), kuten esimerkiksi desmopressiinin (l-deamino-8-D-arginiini- vasopressiini; DDAVP), nasaalista, oraalista tai parenteraalista antoa varten.
Tässä käytettynä termi "stabiloitu koostumus" tarkoittaa sellaista vesiliuosta terapeuttista käyttöä varten, joka sisältää ainakin yhtä pientä tai keskikokoista, biologisesti aktiivista peptidiä. Tällaisen stabiloinnin tulisi mahdollistaa koostumuksen säilyttäminen huoneenlämpötilassa pidentyneitä ajanjaksoja ilman biologisen aktiivisuuden häviämistä.
Huomattavan määrän biologisesti aktiivisia peptidejä, niiden johdannaisia ja analogeja (seuraavassa nimetty "peptideiksi"), tiedetään olevan terapeuttisesti hyödyllisiä. Niitä annetaan eri syistä usein vesipitoisten koostumusten muodossa, so. steriileinä vesiliuoksina, jotka sisältävät tunnetun määrän peptidiä.
··· • · • * *
Annettavien peptidien biologinen aktiivisuus on usein hyvin korkea. Näin ollen yhteen annokseen tarvitaan vain hyvin pieniä * * . peptidimääriä. Tällaiset laimeat peptidiliuokset eivät yleensä • · * .“I ole stabiileja huoneenlämpötilassa pidentyneitä ajanjaksoja, i * * · "*.* vaikka niitä pidettäisiin suljetuissa säilytysastioissa. Terä-• · · *·* * peuttisesti aktiivinen peptidihormonianalogi desmopressiini on tällainen peptidi. Sen vesiliuosta on säilytettävä lämpötilassa, joka ei ylitä 8 °C:tta. Säilyttäminen korkeammissa lämpötilois- * · · ϊ.,.ϊ sa, kuten esimerkiksi huoneenlämpötilassa, johtaa hydrolyyttis-• ¥ .···. ten ja/tai hapettavien prosessien vaikutuksesta desmopressiinin * * hajoamiseen, joita prosesseja säilöntäaineen, kuten esimerkiksi · . klooributanolin (1,1,l-trikloori-2-metyylipropan-2-oli), lisäys • · ·.*.· ei estä. Klooributanoli suojaa desmopressiiniä kuitenkin tehok- • </ *:**i kaasti mikrobeja vastaan. ' 2 117544
Toinen peptidien laimeisiin vesiliuoksiin liittyvä ongelma on i erittäin pienten peptidimäärien adsorboituminen sen säilytys- t astian seinämiin, jossa liuosta pidetään. Koska tällaiset peptidiliuokset ovat tavallisesti hyvin laimeita, jo erittäin pienten määrien adsorptio saattaa huomattavasti vähentää lääk-keenantoon saatavissa olevaa peptidin määrää.
Erityisen miellyttävä liuoksessa olevien pienten ja keskikokoisten peptidien antotapa tapahtuu nenän limakalvon kautta, joko pisaroina tai sumutteena, joka on vieläkin kätevämpi ja toisto-kelpoisempi. Esimerkiksi desmopressiiniä voidaan tällä tavalla antaa 0,9-%:isessa natriumkloridin vesiliuoksessa (suolaliuoksessa) .
Alalla tunnetaan erilaisia intranasaalisia sumutteen antolait-teita. Tavallisesti peptidit annetaan vesiliuoksissa annostus-sumutuspumppujen (metered-dose spray pumps) avulla, sellaisten kuin esim. Ing. Erich Pfeiffer KG, Radolfzell, Saksa, valmistaa. Vaihtoehtoinen tapa on tietyntyyppinen asteikolla varustettu "rinyyliksi" kutsuttu muoviputki, joka täytetään peptidiä sisäl-tävällä vesiliuoksella osittain. Rinyylin toinen pää pannaan ... suuhun ja toinen pää pannaan haluttuun sieraimeen. Sitten liuos *··[ toimitetaan sieraimeen puhaltamalla.
«···· • ♦ • · φ* Nasaalisesti annettavilla peptideillä on usein erittäin korkea ♦.·.* biologinen aktiivisuus, ja yhteen annokseen tarvitaan vain hyvin • · ·.· · pieni peptidimäärä. Tietty antomuoto voi kuitenkin vaatia nes- teelle minimi tilavuuden hyvää toistettavuutta varten. Näin ollen ä tehokkaat konsentraatioalueet ovat nasaalisesti annettaville : peptideille tavallisesti melko alhaisia. Esimerkiksi yksittäinen ··· ♦ .·;·. desmopressiiniannos nasaalista antoa varten on tyypillisesti 10 * • # M9:n la 40 M9:n välillä, mutta se voi olla niinkin pieni kuin .
• · ♦ *· ’· 2,5 μg ja niin suuri kuin 300 μg. Tyypilliset annostilavuudet * ovat 100 μ1:ΞίΆ 400 μ1:&Άη (4 x 100 μΐ). Nämä annokset otetaan f • ‘li tavallisesti säännöllisesti, kuten esimerkiksi vähintään kerran i * * .·. : päivässä.
• · · * * 3 117544
Keksinnön kohteena on näin ollen edellä mainittujen stabiilisuus- ja säilytysongelmien voittaminen, jotka ongelmat liittyvät pienten ja keskikokoisten peptidien tunnettuihin vesiliuoksiin, erityisesti desmopressiiniä sisältäviin vesiliuoksiin.
Eräänä keksinnön kohteena on tarjota käyttöön peptidiä sisältävä, stabiloitu vesiliuos nasaaliseen, oraaliseen tai paren-teraaliseen antoon, jota vesiliuosta voidaan kätevästi säilyttää huoneenlämpötilassa pidentyneitä ajanjaksoja, esimerkiksi yhden vuoden ajan, ilman sen sisältämän peptidin osittaista tai totaalista hajoamis- tai mikrobikontaminaatioriskiä.
Edelleen keksinnön kohteena on suojata liuoksessa oleva peptidi kiinnittymästä säilytysastian seinämiin ilman, että käytetään erityisesti tähän tarkoitukseen suunniteltuja ylimääräisiä lisäaineita.
Vielä eräänä kohteena on tarjota käyttöön vesipitoinen nasaa-linen tai pisarasumutuskoostumus sellaisten sairausten ja poikkeavien tilojen käsittelyyn, joita lievennetään antamalla pieniä tai keskikokoisia biologisesti aktiivisia peptidejä. r Tämä keksintö koskee menetelmää vesipitoisen koostumuksen ·:**: valmistamiseksi pienten ja keskikokoisten peptidien, erityisesti :*·*: desmopressiinin, antoon, joka koostumus voi säilyttää siihen • j*: sisältyvien aktiivisten biologisten aineosien, kuten peptidien, • · · j .*. peptidianalogien tai peptidien ja/tai niiden analogien seoksien i| • · · * stabiilisuuden ajan kuluessa ja huoneenlämpötilassa. Liuos si- • φ · sältää puskuria, kvaternaarista amiinisäilöntäainetta tai i;
Ji*l . -desinfioimisainetta ja osmoottista painetta säätelevää ainetta.
• · · • · « **· • · *·;·* Valikoiden käytetyllä kvaternaarisella amiinisäilöntäaineella tai -desinfioimisaineella on niiden nimen mukaisten toimintojen ·;··· lisäksi yllättävä kyky estää pieniä ja keskikokoisia peptidi- komponentteja kiinnittymästä säilytysastian seinämiin, erityi- \ • · * •*. sesti polymeerisistä materiaaleista valmistetun säilytysastian seinämiin.
4 117544
Peptidin tai peptidianalogin on edullista olla oksitosiini tai vasopressiini, tai niiden analogeja ja johdannaisia, kuten erityisen edullisesti desmopressiini (jäljempänä myös "DDAVP"). Edullisia ovat myös terlipressiini (N-- triglysyyli-8-lysiini)-vasopressiini), atosiban ((Mpa1, D- Tyr(Et)2, Thr4, Orn8)-ok-sitosiini), karbetosiini ((l-desamino-l-monokarba-2(O-metyyli)-tyrosiini)oksitosiini) ja triptoreliini [D-Trp6]-LHRH.
Puskurin on edullista ylläpitää pH välillä 4,0 ja 6,0. Erityisen edullisesti pH on noin 5,0.
Eräässä suoritustavassa käytetty puskuri on etikkahappo/natrium-asetaatti. Keksinnön mukainen edullinen stabiloitu peptidiliuos sisältää sitraattia ja/tai fosfaattia. Keksinnön mukaisia edullisia puskurisysteemeitä ovat sitruunahappo/dinatriumvetyfos-faatti, natriumdivetyfosfaatti/dinatriumvetyfosfaatti, ja sitruunahappo/natriumsitraatti. Erityisen edullinen puskuri sisältää: sitraattia - fosfaattia - natriumioneja noin mooli- ä suhteesta 1:3:3 noin moolisuhteeseen 1:1:2.
Kvaternaarinen amiinisäilöntäaine tai desinfioimisaine on edul-... lisesti bentsalkonikloridi, (NR1R2R3R4) +C1"; jossa R2,R2 = metyy- *·*. li, R3 = bentsyyli, R4 = välillä CgHi7 ja Ο^Η37. Keksinnön mukainen koostumus sisältää edullisesti kvaternaarista amiini- • · • · .* säilöntäainetta tai desinfioimisainetta konsentraationa välillä :.i.: noin 0,05 - noin 0,2 mg/ml. Erityisen edullinen konsentraatio on * t : noin 0,1 mg/ml. / · · i t ( • « · t
Osmoottista painetta säätelevä aine on edullisesti natriumklo- * .*; ridi. Myös puskurikomponentit vaikuttavat huomattavasti osmoot- • « * · tisen paineen säätelyyn.
• · · * • · • · 4 *· " Keksinnön edullisen muodon mukaisesti koostumus sisältää lisäksi Φ ** * ainakin yhtä limakalvon absorptiota parantavaa ainetta, kuten * ' ' ;*.*· sappisuoloja, makrogolien monolauryylieettereitä, fosfolipidejä « · ,·. : ja fusidaattijohdannaisia.
• · 5 : 117544
Keksinnön mukaisen koostumuksen edullinen suoritustapa sisältää desmopressiiniä 0,025 mg:sta 1,5 mg-.aan, sitruunahappoa 1,35-1,75 mg, dinatriumvetyfosfaattia 2,25-2,65 mg, bentsalko-nium kloridia 0,05-0,20 mg sekä natriumkloridia määränä, joka riittää antamaan koko liuokselle sellaisen osmoottisen paineen, joka vastaa ihmisen plasman osmoottista painetta.
Vielä erään keksinnön edullisen suoritustavan mukaisesti kuvataan myös vesipitoisen sumutuskoostumuksen käyttö sellaisten sairauksien ja poikkeavien tilojen käsittelyyn, joita voidaan hoitaa pienten ja keskikokoisten peptidien nasaalisella annolla.
KUVASSA 1 esitetään graafisesti keksinnön mukaisella tavalla valmistettujen koostumusten stabiilisuustutkimuksen tulokset.
Keksintöä selitetään nyt yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin kokeellisiin esimerkkeihin:
Esimerkki 1
Testikoostumusten valmistus. Valmistettiin viisi desmopressiini ... (DDAVP) -asetaattia sisältävää testikoostumusta nasaalisiin u ··** sumute- tai pisarakoostumuksiin, jotka sisältävät eri säilöntä-• · ·· ♦ * * aineita; koostumukset A, B, C, D ja E (katso taulukko 1). Jokai- • · V nen testinäyte sisälsi 0,089 mg DDAVP vapaata emästä (DDAVP free > base) millilitraa kohti, ja taulukossa 1 osoitetaan kussakin • · i järjestelmässä käytetty puskurityyppi. Liuottimena käytettiin
Millipore -suodatettua vettä. ; : Koostumukset A ja B valmistettiin tämän kuvauksen mukaisesti.
• · · ·*·
Koostumukset C, D ja E valmistettiin muiden säilöntäaineiden » · · *· vertailevaa tutkimista varten.
e · • * · * · * • · ***** Tunnetun, puskuroimattoman Minirin (DDAVP) -sumutteen, joka ; * "Rv .*.*. sisältää NaCl:ia ja klooributanolia, stabiilisuudella on käyt- ^ • · ,·. : tökelpoinen 3 vuoden varastointi-ikä kylmävarastoinnissa sul- * · * jetuissa lasiastioissa pidettynä. Se ei ole stabiili huoneen- 117544 β lämpötilassa varastoitaessa pidentyneitä ajanjaksoja. Huomaa, että koostumus E sisältää NaCl:ia ja klooributanolia, mutta se , on puskuroitu liuos.
Taulukko 1
Stabiloidut desmopressiinikoostumukset (määrät/ml) A ja B tarkoittavat keksinnön mukaisia koostumuksia; C, D, E tarkoittavat vertailun vuoksi valmistettuja koostumuksia
Koostumus NaCl BH B~Na+ Säilöntäaine mg mg (mmol) mg mg A 8,74 AcOH (mmol) NaOAc bentsalkonium- 2,96-10-3 0,58 kloridi, 0,1 B 6,29 sitruunahappo Na2HPC>4 bentsalkonium- 1.56 2,43 kloridi, 0,1 C 5,24 sitruunahappo Na2HP04 bentsyyli- 1,97 1,83 alkoholi, 10,0 D 6,30 sitruunahappo Na2HP04 metyyli-p-hydroksi- 1.56 2,43 bentsoaatti *, 0,80 propyyli-p- hydroksi- ···, bentsoaatti**, 0,2 0 • · E 5,64 sitruunahappo Na2HPC>4 klooributanoli .. 1,97 1,83 5,00 ♦ · • ' 1 " "" 1 “ . ·*· * metyyliparaben; ** propyyliparaben k • · · f · ♦ A » · ·
Esimerkki 2 • « » ψ , , Stabiilisuuden tutkiminen peptidin hajoamisen toteamisella.
« f · i » · ***/ Esimerkissä 1 valmistettuja DDAVP-koostumuksia säilytettiin 10 • · i *'* ml:n pienissä lasipulloissa (hydrolyyttinen luokka 1, varustettu i\j Teflon-tulpilla) pimeässä 65 °C;ssa 13 viikkoon asti. Näytteet otettiin 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11 ja 13 viikon kuluttua ja niistä analysoitiin DDAVP HPLChllä [Varian Star -systeemi; Lichrospher rh l PR -18 5 μτα -pylväs (50 x 4 mm) ,· gradienttieluutio eri asetonit- * » » *· '* riiliosuuksilla/0,0667 M fosfaattipuskurin vesiliuosta pH 7] .
7 117544
Tulokset esitetään graafisesti kuvassa 1 ja osoitetaan keksinnön mukaisen koostumuksen ensiluokkainen stabilointivaikutus. Kuvan n 1 sisältämää kokeellista aineistoa käytettiin myös ensimmäisen asteen nopeusvakioiden (first order rate constants) laskemiseen, jotka esitetään taulukossa 2, alla.
Taulukko 2
Ensiasteen nopeusvakiot desmopressiinin hajoamiselle
Koostumus k (s-1) Korrelaatiokerroin A 4,6110"® 0,98 B 8,0110"® 0,98 C 1,6-10-7 0,97 D 8,8110"® 0,96 E ~ 9·10"7 0,83
Esimerkki 3 Käyttökelpoisen varastointi-iän laskeminen. Koostumuksille A, B, C ja D saatiin Arrheniuksen aktivaatioenergiat (Ea) kuvan 1 käyrien kulmakertoimista ja vastaavista varastointitutkimuksis- * 1 1 i.».: ta, jotka suoritettiin 37 °C:ssa, 50 °C:ssa ja 60 °C:ssa. Koos- V. tumus E ei osoittanut Arrhenius-tyyppistä käyttäytymistä, koska . se oli toistaiseksi vähiten stabiili yhdiste.
* · · «e· • t • · ♦ • 1 e
Varastointiaika, jolloin jokaisen koostumuksen kokonais- DDAVP- * · · • pitoisuus väheni 10 %:lla (tgo) 25 °C:ssa ja 30 °C1.ssa, "käyttökelpoinen varastointi-ikä", laskettiin Ea:n perusteella, mikä • te ϊ on taulukoitu alla taulukossa 3.
'•f 1 « « « ' · : • 1♦ r e e··1· • · e 1 < ··· · · · » i t » 1 · ♦ · · e ·· • φ 117544 8 ' ?
Taulukko 3
Stabiloitujen desmopressiinikoostumusten käyttökelpoinen varastointi -ikä vuosina (tgg)
Koostumus Aktivaatioenergia tgo
(Ea, kj/mol) 25° C 30° C
A 123,5 27,0 11,9 B 115,1 12,9 6,0 C 115,5 5,7 2,7 D 102,8 7,4 3,7
Kuten taulukossa 3 esitetään, desmopressiini säilyy koostumuksissa A ja B pidentyneitä ajanjaksoja huoneenlämpötilassa, mikä siten osoittaa tämän keksinnön säilytettävyyden ja käytettävyyden pitkiä ajanjaksoja ilman jäähdyttämistä.
Esimerkki 4
Intranasaalisen desmopressiinin oton vertailu. 24 terveelle, paastoavalle miespuoliselle koehenkilölle annettiin (satunnais- ***; tetusti) desmopressiiniä (20 μΐ) intranasaalisesti sumutemuo-·· · dossa (200 μΐ) , käyttämällä joko koostumusta B tai kaupallisesti ·,·. saatavaa puskuroimatonta MinirinR- formulaatiota, joka sisältää i • ·
Iflooributanolia säilöntäaineena. Verinäytteet otettiin aika « · ♦ .**! ajoin ja desmopressiinin plasmatasoja seurattiin yli 12 tunnin • · ♦ • · · ”.* ajan desmopressiinispesifisellä RIA-plasma-analyysillä (Lundin, • m · *·* S. et ai., Acta Endocrinologica (Kööpenhamina) 108 (1985) 170-183). Kahdelle koostumukselle havaittiin pääpiirteittäin * · :.· : samanlainen desmopressiinin plasmatason profiili. Tämä on odot- • · * : tamaton tulos, koska H.A. Batts et ai. (J. Pharm. Pharmacol.
: 1989, 156-159) havaitsi klooributanolin ja bentsalkonium klori- * «· din eroavan merkittävästi niiden vaikutuksessa limaripsien • · . (mucociliary) kuljetusnopeuteen sammakon suulakimallissa.
* · *.*.· Limaripsien tyhjentymisnopeus vaikuttaa verrattain hitaaseen .
• · :.*'t peptidien ja muiden nasaalisesti annettavien biologisesti aktiivisten yhdisteiden ottoon.
9 117544
Esimerkki 5
Desmopressiinin absorptiota estävä vaikutus. Desmopressiinin steriileitä vesiliuoksia, jotka on merkitty 125I:llä (noin 10 000 CPM/ml), jotka vesiliuokset sisältävät bentsalkoniklori-dia + suolaliuosta, klooributanolia + suolaliuosta, tai pelkästään suolaliuosta, kaikkia inkuboitiin polystyreeni-, polypropeeni- ja lasiputkissa 24 tuntia ympäristön lämpötilassa.
Liuoksissa, jotka sisälsivät bentsalkonium kloridia ja klooributanolia, kumpaakin erikseen, desmopressiini osoitti merkityksetöntä adsorptiota, kun taas muoviputkissa olevasta säilöntäaineet tomasta liuoksesta vain noin puolet desmopressiinin määrästä voitiin ottaa talteen.
Vaikkakin tästä keksinnöstä on kuvattu tässä eri ominaisuuksia ja suoritustapoja, on mahdollista, että alan asiantuntija voisi muuntaa keksinnön eri näkökohtia ja tavoittaa samat päämäärät.
Tämä esitys ottaa sellaiset muunnokset huomioon sen henkeen ja ; piiriin kuuluvina.
*·· • · ·· * · • · • · • · m m • » · ···'.
• · ·1».
* · « ··· · • · » • · · t · • · · *♦·' • · · · • · · • · · · * t · • · 1 • · * 1 • · • · ♦ * 1 « • « » · » · · • ·· • 1

Claims (9)

117544
1. Menetelmä potilaalle oraalisesti, parenteraalisesti tai nasaalisesti annettavan stabiilin, vesipitoisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumuksessa on ainakin yksi biologisesti aktiivinen peptidi, joka on oksitosiini, vasopressiini, terlipressiini, atosiban, karbetosiini tai triptoreliini, tai niiden analogeja ja johdannaisia, tunnettu siitä, että muodostetaan seos sekoittamalla: a) mainittua biologisesti aktiivista peptidiä; ja b) puskuria, joka on sitraatti, fosfaatti tai sitraatin ja fosfaatin seos, joka puskuri säilyttää mainitun koostumuksen pH-arvon 4,0:n ja 6,0:n välillä, edullisesti noin 5,0:ssä; lisäämällä bentsalkonium kloridia; ja säätelemällä osmoottista painetta sellaisella osmoottista painetta säätelevällä aineella, että mainittu koostumus pystyy .···. ylläpitämään mainitun biologisesti aktiivisen peptidin • · • · · toiminnallisesti stabiilissa tilassa pidentyneitä ajanjaksoja • · huoneenlämpötilassa. • · * * Φ > ' ;< • · · • · · llf : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä koostumuksen • · · • · * # valmistamiseksi, tunnettu siitä, että koostumuksen osmoottista • · · ' ' * painetta säätelevä aine on natriumkloridi. * * · Φ • · *
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä koostumuksen * · * ; valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu sitraatin ja • * * • * fosfaatin puskuriseos sisältää natriumioneja siten, että • * .h sitraatin, fosfaatin ja natriumionien moolisuhteet ovat • · !**. vastaavasti välillä noin 1:3:3- noin 1:1:2. • · * • ·* * · 11 117544
4. Patenttivaatimusten 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu peptidi on desmopressiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ainakin yhden biologisesti aktiivisen peptidin, joka on oksitosiini, vasopressiini, terlipressiini, atosiban, karbetosiini tai triptoreliini, tai niiden analogeja ja johdannaisia, nasaalisesti annettavan, vesipitoisen koostumuksen valmistamiseksi tunnettu siitä, että muodostetaan seos sekoittamalla: a) mainittua biologisesti aktiivista peptidiä; ja b) puskuria, joka on sitraatti, fosfaatti tai sitraatin ja h fosfaatin seos, joka puskuri pitää mainitun koostumuksen pH- arvon 4,0:n ja 6,0:n välillä, edullisesti noin 5,0:ssä; lisäämällä bentsalkonium kloridia; ja ,···. säätelemällä osmoottista painetta sellaisella osmoottista * · • * * painetta säätelevällä aineella, että mainittu koostumus pystyy m · ylläpitämään mainitun biologisesti aktiivisen peptidin • φ • * . toiminnallisesti stabiilissa tilassa pidentyneitä ajanjaksoja • · · : huoneenlämpötilassa. • » · • · * * * * ·#·
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä koostumuksen ··· valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu peptidi on *··· desmopressiini. • t · • · • · * * · · • ·
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä koostumuksen • · valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu puskuri sisältää * * • · sellaisen sitraatin ja dinatriumvetyfosfaatin seoksen, että • · · * * * sitraatin, fosfaatin ja natriumionien moolisuhteet ovat vastaavasti välillä noin 1:3:3- noin 1:1:2. 117544 12 '
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä stabiilin vesipitoisen koostumuksen valmistamiseksi nasaalista antoa varten, tunnettu siitä, että muodostetaan seos sekoittamalla: a) 0,025 mg - 1,5 mg desmopressiiniasetaattia; b) 1,35 mg - 1,75 mg sitruunahappoa; ja c) 2,25 mg - 2,65 mg dinatriumvetyfosfaattia; sekä lisätään 0,05 mg - 0,20 mg bentsalkonium kloridia; ja natriumkloridia sellainen määrä, joka riittää antamaan mainitulle koostumukselle osmoottisen paineen, joka vastaa ihmisen plasman osmoottista painetta, siten että mainittu koostumus pystyy ylläpitämään mainitun biologisesti aktiivisen peptidin toiminnallisesti stabiilissa tilassa pidentyneitä ajanjaksoja huoneenlämpötilassa.
9. Patenttivaatimusten 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä stabiilin vesipitoisen koostumuksen valmistamiseksi tunnettu ·**Φ *...1 2 3 siitä, että desmopressiinia sisältävän sumutuskoostumuksen " ’ muodostamiseksi suljettava säilytysastia täytetään mainitulla ·« « • « « ί .1 stabiililla vesipitoisella koostumuksella. • · 1 • · · ···, • · ··« * · · * · · * · · * · · • 1 · • · » • 1 1 . I • · · * · • « *** • · · · · * « · · 2 · • · 3 • 1 • 1 • · · • 1 · * · 117544 * 13
FI956310A 1993-06-29 1995-12-28 Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi FI117544B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8456393 1993-06-29
US08/084,563 US5482931A (en) 1993-06-29 1993-06-29 Stabilized pharmaceutical peptide compositions
PCT/SE1994/000622 WO1995001185A1 (en) 1993-06-29 1994-06-22 Stabilized pharmaceutical peptide compositions
SE9400622 1994-06-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956310A0 FI956310A0 (fi) 1995-12-28
FI956310A FI956310A (fi) 1995-12-28
FI117544B true FI117544B (fi) 2006-11-30

Family

ID=22185761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956310A FI117544B (fi) 1993-06-29 1995-12-28 Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5482931A (fi)
EP (1) EP0710122B1 (fi)
JP (1) JP3795520B2 (fi)
KR (1) KR100195323B1 (fi)
CN (1) CN1109558C (fi)
AT (1) ATE210462T1 (fi)
CA (1) CA2166296C (fi)
CZ (1) CZ283186B6 (fi)
DE (1) DE69429431T2 (fi)
DK (1) DK0710122T3 (fi)
ES (1) ES2168301T3 (fi)
FI (1) FI117544B (fi)
HK (1) HK1000903A1 (fi)
HU (1) HU220044B (fi)
NZ (1) NZ268441A (fi)
PL (1) PL184437B1 (fi)
PT (1) PT710122E (fi)
RU (1) RU2140281C1 (fi)
SK (1) SK281470B6 (fi)
WO (1) WO1995001185A1 (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5674850A (en) * 1993-12-23 1997-10-07 Ferring Ab High purity desmopressin produced in large single batches
DE69424940T2 (de) * 1993-06-29 2000-12-28 Ferring B.V., Hoofdorp Synthese zyklischer peptide
GB9320232D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 C V Lab Ltd Alginate wound dressing
SE9400918L (sv) * 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
US5763398A (en) * 1996-06-20 1998-06-09 Ferring B.V. Nasal administration of desmopressin
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5922680A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Ferring, B.V. Stabilized composition for oral administration of peptides
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6979442B1 (en) 1998-08-17 2005-12-27 Pfizer Inc. Stabilized protein compositions
US6187332B1 (en) * 1999-06-14 2001-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Acidic buffered nasal spray
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
US6894026B1 (en) * 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
EP1121935B1 (en) * 2000-02-04 2008-08-13 Patents Exploitation Company B.V. Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
JP2001233787A (ja) * 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
WO2003097080A1 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A stable aqueous composition of a peptide
BR0306685A (pt) 2002-05-21 2005-04-26 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Composição farmacêutica contendo grelina
WO2004084859A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
US7094545B2 (en) 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
EP1500390B1 (en) 2003-07-25 2005-08-17 Ferring B.V. Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
CA2576473C (en) 2004-08-24 2015-06-30 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation of physiologically active peptide
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
US20060051384A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
EP2417986A1 (en) * 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
US8476319B2 (en) * 2005-03-10 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
BRPI0608691A2 (pt) * 2005-03-10 2010-12-07 3M Innovative Properties Co composição antimicrobiana, e, métodos para matar ou inativar microorganismos em tecido da mucosa de um mamìfero, para tratar uma lesão ou ferimento infectado, para descolonização de microorganismos, para proporcionar eficácia antimicrobiana residual sobre uma superfìcie e para tratar uma condição
EP1858482B1 (en) * 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20060293243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Navneet Puri Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
US20060287243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Navneet Puri Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
US9023793B2 (en) 2006-09-29 2015-05-05 Retrophin, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
US8338491B2 (en) 2006-10-27 2012-12-25 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions
NZ581452A (en) * 2007-06-07 2012-11-30 Kyalin Bioscience Inc Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
ES2319054B1 (es) * 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
EP2161030A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-10 Rijksuniversiteit te Groningen Oxytocin formulations and uses thereof
MX343193B (es) 2009-06-18 2016-10-26 Allergan Inc Administracion segura de desmopresina.
JO3400B1 (ar) 2010-09-30 2019-10-20 Ferring Bv مركب صيدلاني من كاربيتوسين
CN102440957B (zh) * 2011-12-16 2013-09-25 深圳市健元医药科技有限公司 醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法
CN103830720A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含缩宫素的药物组合物
EP4331670A3 (en) 2015-01-07 2024-05-29 Tonix Pharma Limited Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US11318183B2 (en) 2018-03-20 2022-05-03 Mankind Pharma Ltd. Stable pharmaceutical composition of vasopressin
WO2019239386A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Ferring B.V. Terlipressin compositions and uses thereof
US20200093884A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Mark C. Manning Stable intranasal formulations of carbetocin
CA3112190A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Carbetocin drug product and process for preparing same
CN113453661A (zh) * 2018-12-21 2021-09-28 艾瑞克有限公司 新组合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB199922A (en) * 1922-05-29 1923-07-05 George Fargher Hight Improvements in door holders
GB1202607A (en) * 1968-01-10 1970-08-19 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to stable glucagon solutions and their preparation
US4271068A (en) * 1968-05-10 1981-06-02 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cystine-containing peptides
CH517705A (de) * 1969-12-16 1972-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden
GB1454105A (en) * 1972-11-04 1976-10-27 Hoechst Ag Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor
DE2254043C2 (de) * 1972-11-04 1985-01-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt LH-Releasing Hormon zur nasalen Applikation
US3929758A (en) * 1974-09-12 1975-12-30 Armour Pharma Cyclization of cysteine-containing peptides
US4033940A (en) * 1975-11-12 1977-07-05 Armour Pharmaceutical Company Cyclization of peptides
US4093610A (en) * 1977-01-31 1978-06-06 American Home Products Corporation Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor
US4216141A (en) * 1978-07-19 1980-08-05 The Salk Institute For Biological Studies Method for cyclization of peptides
DE2923787A1 (de) * 1979-06-12 1980-12-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
GB2127689B (en) * 1982-10-05 1986-07-09 Sandoz Ltd Calcitonin inhalation compositions
IE56021B1 (en) * 1982-10-13 1991-03-27 Akzo Nv Peptides
JPS61194034A (ja) * 1985-02-25 1986-08-28 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
JPH0651637B2 (ja) * 1985-03-28 1994-07-06 エーザイ株式会社 ペプタイドの吸着防止組成物
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
PT84342B (pt) * 1986-02-25 1989-09-14 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de compostos de vasopressina
US5066716A (en) * 1988-12-13 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides
JP2514249B2 (ja) * 1989-05-23 1996-07-10 帝人株式会社 安定化されたカルシトニン類医薬組成物
EP0432431B1 (en) * 1989-11-16 1993-06-16 PHIDEA S.p.A. Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient
JP2951681B2 (ja) * 1990-02-23 1999-09-20 株式会社資生堂 経粘膜投与用薬剤組成物
JPH0674209B2 (ja) * 1990-09-17 1994-09-21 旭化成工業株式会社 カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
PT708657E (pt) * 1993-06-29 2001-11-30 Ferring Bv Composicoes para administracao nasal de desmopressina

Also Published As

Publication number Publication date
FI956310A0 (fi) 1995-12-28
ATE210462T1 (de) 2001-12-15
CA2166296A1 (en) 1995-01-12
HUT73775A (en) 1996-09-30
CZ339195A3 (en) 1997-01-15
DE69429431D1 (de) 2002-01-24
KR100195323B1 (ko) 1999-06-15
ES2168301T3 (es) 2002-06-16
US5482931A (en) 1996-01-09
EP0710122A1 (en) 1996-05-08
HU220044B (hu) 2001-10-28
PT710122E (pt) 2002-05-31
PL184437B1 (pl) 2002-10-31
DE69429431T2 (de) 2002-05-02
SK281470B6 (sk) 2001-04-09
EP0710122B1 (en) 2001-12-12
RU2140281C1 (ru) 1999-10-27
JP3795520B2 (ja) 2006-07-12
PL312203A1 (en) 1996-04-01
CN1126440A (zh) 1996-07-10
HU9503842D0 (en) 1996-02-28
FI956310A (fi) 1995-12-28
CZ283186B6 (cs) 1998-01-14
SK165195A3 (en) 1997-02-05
DK0710122T3 (da) 2002-03-11
JPH09502424A (ja) 1997-03-11
CA2166296C (en) 1998-06-23
HK1000903A1 (en) 2002-06-28
WO1995001185A1 (en) 1995-01-12
KR960703340A (ko) 1996-08-17
CN1109558C (zh) 2003-05-28
NZ268441A (en) 1996-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI117544B (fi) Menetelmä stabiloitujen farmaseuttisten peptidikoostumusten valmistamiseksi
CA2166312C (en) Compositions for nasal administration of desmopressin
KR100397034B1 (ko) 비강투여용비무기식염용액
RU96102017A (ru) Стабилизированные фармацевтические пептидные составы
US6686365B2 (en) Pharmaceutical composition
EA008308B1 (ru) Жидкие стабилизированные белковые составы в фармацевтических контейнерах с покрытием
CN1396828A (zh) 含有培美西德以及一硫代甘油l－半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物
US6949509B2 (en) Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
US20030216302A1 (en) Stable aqueous composition of a peptide
AU744502B2 (en) Stable mitoxantron solutions
EP1121935B1 (en) Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
MXPA97007899A (en) Compositions of oxytocin and vasopressin analogues for administration no o
MXPA00010224A (en) Stable mitoxantron solutions

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 117544

Country of ref document: FI

MA Patent expired