CN103830720A - 一种含缩宫素的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种含缩宫素的药物组合物及其制备方法本发明所述含有缩宫素的药物组合物包括缩宫素、pH4.0～7.0的pH调节剂、等渗调节剂和水。本发明所述含缩宫素的药物组合物稳定性好，在储存过程中缩宫素不容易发生降解现象，明显减少缩宫素降解产生的杂质，可以有效提高缩宫素临床用药的安全性。本发明所述含缩宫素的药物组合物的制备方法操作简单，适合于规模化生产。

Description

一种含缩宫素的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含缩宫素的稳定的药物组合物、药物制剂及其制备方法。

背景技术

缩宫素（Oxytocin），又称催产素，是一种哺乳动物激素，于1895年被发现，主要由下丘脑视上核和室旁核的神经分泌大细胞系统分泌产生，从垂体后叶释放入血液，沿血液循环到达远端的器官发挥作用。

缩宫素是一种由9个氨基酸残基组成的、具有一个二硫键的、具有生物活性的多肽类产品。缩宫素多肽的N末端和C末端分别为半胱氨酸和甘氨酸，其间的七个氨基酸以肽键相连形成一级结构，在此基础上，由于氢键的形成，作用九肽间产生二级螺旋结构；而N末端的半胱氨酸和第6位的半胱氨酸的S结合形成双S键而形成一个内环，加之疏水基团，如9肽中的酪氨酸，亮氨酸和异亮氨酸等形成疏水键，使九肽中的极性基团在内部，而离子基团在外部，使产品内部排斥水相而形成紧密结构的趋势-β折叠，形成生物活性特定的空间结构：活性中心。而缩宫素具有天然的双S键和β-回折的结构决定了缩宫素的生物活性。

在临床上缩宫素被广泛用于引产、催产及预防因分娩后子宫乏力引起的大出血，是目前美国FDA唯一认可用于临床引产的药物。缩宫素还能刺激某些平滑肌细胞，收缩某些血管并有助于一些组织对其他激素和神经的敏感性，如刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。缩宫素可发生作用的组织包括：子宫（包括子宫内膜和子宫肌层）、阴道、乳房、勃起组织和精囊。缩宫素对促进分娩和性高潮时子宫肌肉收缩、减少胎盘分离出血的血管收缩、以及哺乳母亲在听到婴儿啼哭时的泌乳反射，缩宫素都具有特定的作用。

缩宫素不仅可作为育龄妇女生育时催产使用，同时该产品在国际上也被广泛应用于动、植物养殖方面，如用于动物，不仅可提高动物的受胎率及繁殖率，还可提高单位产奶量；用于果树，则不仅可加强果物的优异外观，还能起到催熟的作用。

目前缩宫素主要通过生物提取生产，或采用化学合成法制备，且以生物提取生产的居多。然而由于缩宫素结构中含有二硫键及其他酰胺键，导致在储存过程中容易发生降解现象，杂质有较大增加，在临床使用上有很大的风险。因此提供一种稳定的缩宫素组合物具有重要的临床意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定的含缩宫素的药物组合物及其制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有缩宫素的药物组合物，包括缩宫素和pH4.0～7.0的pH调节剂。

作为优选，所述的pH调节剂为非挥发性酸或缓冲体系。

作为优选，所述非挥发性酸为枸橼酸、酒石酸或磷酸。

作为优选，所述缓冲体系为枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。

作为优选，所述的缩宫素为缩宫素、缩宫素类似物或它们的组合。

作为优选，所述的缩宫素为缩宫素、卡贝缩宫素或它们的组合。

本发明还提供了一种含有缩宫素的药物制剂，包括有效剂量上述含有缩宫素的药物组合物和药用辅料。

作为优选，所述药用辅料为等渗调节剂和/或防腐剂。

作为优选，其为注射液、冻干粉针剂或鼻喷剂。

本发明还提供了一种含有缩宫素的药物制剂的制备方法，将药用辅料加入pH4.0～7.0的pH调节剂中溶解，超滤除热源，然后加入用水溶解的缩宫素，定容无菌过滤即得。

本发明所述含有缩宫素的药物组合物包括缩宫素、pH4.0～7.0的pH调节剂。本发明所述含缩宫素的药物组合物稳定性好，在储存过程中缩宫素不容易发生降解现象，明显减少缩宫素降解产生的杂质，可以有效提高缩宫素临床用药的安全性。本发明所述含缩宫素的药物制剂的制备方法操作简单，适合于规模化生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种含缩宫素的药物组合物、药物制剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有缩宫素的药物组合物，包括缩宫素和pH4.0～7.0的pH调节剂。

本发明通过稳定性试验考察不同pH值对缩宫素溶液的稳定性的影响，结果显示，在60℃时，当pH值由4.0增加至6.0是有关物质变化不明显，而当pH值由6.0增加至7.0时有关物质逐渐增加，当pH值由7.0增加至9.0时有关物质急剧增加，当pH值由4.0降低至3.0时有关物质也急剧增加，表明缩宫素在pH4.0至7.0的范围内稳定性较好。因此本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述pH调节剂的pH值范围为4.0～7.0，优选为4.0～6.0。

由于挥发性的酸如醋酸或盐酸则会因为酸的挥发导致制剂的pH值发生变化，进而发生较大程度的降解，故本发明采用非挥发性的酸或缓冲体系可以较好的控制溶液的pH，因此本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述的pH调节剂优选为非挥发性酸或缓冲体系。

进一步的，按照本发明，所述非挥发性酸优选为枸橼酸、酒石酸或磷酸。

进一步的，按照本发明，所述缓冲体系优选为枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。

本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述pH调节剂的用量按g/mL计为0.005w/v%-10w/v%。

本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素可以是缩宫素、缩宫素类似物或它们的组合。

其中，所述缩宫素类似物是指表现缩宫素活性的任何分子。这些分子可以是一种合成的缩宫素类似物、片断，药学上可接受的缩宫素的盐，或非缩宫素的具有缩宫素样(oxytocin-like)活性的内源性生物分子。总之，缩宫素类似物是指表现的生物活性比缩宫素自身的稍小、相近或更大的任何分子。

本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素类似物可以为4-苏氨酸-1-羟基-去氨基缩宫素；9-去氨基缩宫素，一种含有甘氨酸残基代替甘氨酰胺残基的缩宫素类似物；7-D-脯氨酸缩宫素及其去氨基类似物；(2，4-二异亮氨酸)-缩宫素，一种具有促钠和利尿活性的缩宫素类似物；去氨基缩宫素类似物；一种长效缩宫素(OT)类似物，1-去氨基-1-单卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)；卡贝缩宫素(carbetocin)，一种长效缩宫素类似物；缩宫素类似物[苏氨酰4-甘氨酰7]-缩宫素(TG-OT)；催产加压素，一种与缩宫素和加压素等效的缩宫素类似物；异亮氨酸-conopressin；阿托西班；去氨基-6-卡巴-缩宫素(dC60)，被认为是对一些生理学上重要的酶系统有抗性的、强效的缩宫素类似物；及其类似物。另外，所述缩宫素类似物还可以包括d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT；d[Thr(4)；Lys(8)(5/6C-Flu)]VT；[HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT；[HO(1)][Thr(4)，Lys(8)(5/6C-Flu)]VT；d[Om(8)(5/6C-Flu)]VT；d[Thr(4)，Om(8)(5/6C-Flu)]VT；[HO(1)][Om(8)(5/6C-Flu)]VT；[HO(1)][Thr(4)，Orn(8)(5/6C-Flu)]VT；及其类似物。上述缩宫素类似物中Flu代表荧光素。

在另一个特定的具体例中，本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素类似物是缩宫素的片断。这些片断可以是化学合成的或通过任何已知方式获得的。本发明的缩宫素片断保留的生物活性比缩宫素的稍小、相近或更大。

在另一个具体例中，本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素类似物是一个合成的缩宫素分子，在生物活性方面等同或超过缩宫素。这种类似分子能够以与内源性缩宫素相似的方式发挥作用，包括结合缩宫素受体。这种类型的类似物可以是缩宫素的衍生物或者具有全新的分子结构。

本领域的技术人员应当认识到上面列出的缩宫素类似物只是举例说明，根据所用的特定的缩宫素类似物和需要的生理效果，可以使用多种变化。这些变化在现有文献中是已知的。

进一步的，本发明所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素优选为缩宫素、4-苏氨酸-1-羟基-去氨基缩宫素、9-去氨基缩宫素、7-D-脯氨酸缩宫素、(2，4-二异亮氨酸)-缩宫素、卡贝缩宫素(carbetocin)、去氨基-6-卡巴-缩宫素中的一种或两种以上。更优选为缩宫素、卡贝缩宫素或它们的组合。

本发明还提供了一种含有缩宫素的药物制剂，其包括有效剂量上述含有缩宫素的药物组合物和药用辅料。

其中，所述药用辅料为等渗调节剂和/或防腐剂。

按照本发明，在一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物制剂中所述的等渗调节剂优选为甘露醇、乳糖、甘氨酸、枸橼酸盐、醋酸盐或酒石酸盐中的一种或几种的混合物。

进一步的，在一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物制剂中所述的等渗调节剂优选为甘露醇、乳糖或甘氨酸中的一种或几种的混合物。甘露醇、乳糖和甘氨酸为多羟基化合物，在作为等渗调节剂的同时可提高缩宫素的稳定性，此外还可作为冻干时的支撑剂。

本发明所述含有缩宫素的药物制剂中所述等渗调节剂的用量按g/mL计为1w/v%-98w/v%。

按照本发明，在一些实施方案中，所述含有缩宫素的药物制剂中还包括防腐剂。其中，所述防腐剂优选为间甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞中的一种或两种以上。更优选为三氯叔丁醇和间甲酚中的一种或其二者的组合。

本发明所述含有缩宫素的药物制剂中所述防腐剂的用量按g/mL计，优选为0.001w/v%～1.0w/v%。更优选为0.01w/v%～1.0w/v%。在一些实施例中为0.5w/v%

本领域技术人员可将所述含有缩宫素的药物组合物与药用辅料混合制成含有缩宫素的药物制剂。

按照本发明，本发明所述缩宫素的药物制剂优选为注射液、冻干粉针剂或鼻喷剂。

目前缩宫素的常用剂量为5IU或10IU。如果浓度过低或过高均不利于临床给药。

在一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物制剂为缩宫素注射液，其中所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素的浓度为5IU/mL-100IU/mL。在一些具体实施例中，所述缩宫素的浓度为10IU/mL。

在一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物制剂为缩宫素冻干粉针剂，其中所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素的浓度为5IU/支-10IU/支。在一些具体实施例中，所述缩宫素的浓度为10IU/支。

在另一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物制剂为缩宫素鼻喷剂，其中所述含有缩宫素的药物组合物中所述缩宫素的浓度为5IU/mL-1000IU/mL，在一些具体实施例中，所述缩宫素的浓度为10IU/mL。

本发明还提供了所述的含有缩宫素的药物制剂的制备方法，为将药用辅料加入pH4.0～7.0的pH调节剂中溶解，超滤除热源，然后加入用水溶解的缩宫素，定容，无菌过滤即得。

按照本发明，可以预先配制所述pH4.0～7.0的pH调节剂备用。同时将所述缩宫素预先用水溶解，备用。制备本发明所述的含有缩宫素的药物制剂时将等渗调节剂、防腐剂加入到配制好的pH4.0～7.0的pH调节剂中溶解得到辅料液，之后超滤除去热源，得到辅料超滤液，然后将预先溶解的缩宫素加入到辅料超滤液中定容，最后进行无菌过滤。

其中，所述超滤除热原可以按照现有技术中的常规方法操作。在一些实施方案中，本发明所述含有缩宫素的药物组合物的制备方法中所述超滤除热原具体为采用8KD的超滤膜，在0.10MPa～0.15MPa压力下超滤。

本发明所述的含有缩宫素的药物制剂的制备方法包括但不限于上述制备方法。

本领域技术人员可将本发明所述的含有缩宫素的药物制剂分装后制成注射剂或鼻喷剂，也可方法采用冻干工艺进行冷冻干燥制成冻干粉针剂。其中，所述注射剂或鼻喷剂优选惰性气体保护下制成。

以本发明实施例所制备的含有缩宫素的药物组合物的临床制剂为研究对象，进行全面的稳定性考察。结果显示市售品在25℃放置6个月，有关物质由4.25%增加至7.8%；40℃放置6个月，有关物质由4.25%增加至22.38%。而实施例1、实施例2、实施例3在25℃放置6个月，有关物质由0.5%增加至3.76%；30℃放置6个月，有关物质有0.5%增加至4.68%。表明本发明所述含缩宫素的药物组合物稳定性好，在储存过程中缩宫素不容易发生降解现象，明显减少缩宫素降解产生的杂质。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：pH值对缩宫素溶液稳定性的影响

分别配制pH值为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的缓冲液，采用此缓冲液配制相同浓度的缩宫素溶液，考察该溶液在60℃时的稳定性，结果见表1。

表1不同pH值条件下缩宫素溶液的稳定性数据（60℃）

由表1结果发现，当pH值由4.0增加至6.0是有关物质变化不明显，而当pH值由6.0增加至7.0时有关物质逐渐增加，当pH值由7.0增加至9.0时有关物质急剧增加，当pH值由4.0降低至3.0时有关物质也急剧增加，表明缩宫素在pH4.0至7.0的范围内稳定性较好。

实施例2：本发明所述含有缩宫素的药物制剂

配方：

制备工艺：

按处方量称取枸橼酸、枸橼酸钠，配制一定pH的缓冲溶液，备用。缓冲溶液加入处方量的甘露醇，溶解，混匀，配成辅料液。将辅料液用超滤器仪进行超滤除热源。将缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中并定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护制成注射液。

实施例3：本发明所述含有缩宫素的药物制剂

配方：

制备工艺：

按处方量称取原辅料，备用。将处方量的酒石酸、甘露醇，溶解，用超滤器仪进行超滤除热源。将缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中，加注射用水定容。无菌过滤，分装，采用冻干工艺进行冷冻干燥后充惰性气体保护，制成冻干粉针剂。

实施例4：本发明所述含有缩宫素的药物制剂

配方：

制备工艺：

按处方量称取枸橼酸、枸橼酸钠，配制一定pH的缓冲溶液，备用。缓冲溶液加入处方量的三氯叔丁醇、甘露醇，溶解，混匀，配成辅料液。将辅料液用超滤器仪进行超滤除热源。将缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中并定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护制成鼻喷剂。

实施例5：稳定性试验

以市售品（购自BAXTER公司，1mL:10单位）、本发明实施例2～4所制备的含有缩宫素的药物组合物的临床制剂为研究对象，进行全面的稳定性考察，结果见表2～3。

表225℃加速试验结果

表340℃加速试验结果

表2和表3的结果显示，市售品在25℃放置6个月，有关物质由4.25%增加至7.8%；40℃放置6个月，有关物质由4.25%增加至22.38%。而实施例2、实施例3、实施例4在25℃放置6个月，有关物质由0.5%增加至3.76%；30℃放置6个月，有关物质有0.5%增加至4.68%。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种含有缩宫素的药物组合物，其特征在于，包括缩宫素和pH4.0～7.0的pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为非挥发性酸或缓冲体系。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述非挥发性酸为枸橼酸、酒石酸或磷酸。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲体系为枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的缩宫素为缩宫素、缩宫素类似物或它们的组合。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的缩宫素为缩宫素、卡贝缩宫素或它们的组合。

7.一种含有缩宫素的药物制剂，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-3任意一项所述的含有缩宫素的药物组合物和药用辅料。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述药用辅料为等渗调节剂和/或防腐剂。

9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，其为注射液、冻干粉针剂或鼻喷剂。

10.一种含有缩宫素的药物制剂的制备方法，其特征在于，将药用辅料加入pH4.0～7.0的pH调节剂中溶解，超滤除热源，然后加入用水溶解的缩宫素，定容无菌过滤即得。