CN102228678A

CN102228678A - 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102228678A
Application number: CN2011101695324A
Authority: CN
Inventors: 郑春莲; 谢圣坤; 马亚平; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-06-22
Filing date: 2011-06-22
Publication date: 2011-11-02

Abstract

本发明涉及一种含卡贝缩宫素的稳定的药物组合物及其制备方法，一种含有卡贝缩宫素的稳定的药物组合物，其包含贝缩宫素、pH调节剂、等渗调节剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。该药物组合物主要以液体形式存在，通过非肠道给药，主要有注射液、鼻喷剂的形式。

Description

一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及多肽药物的制剂组合物的制备方法，尤其涉及含有卡贝缩宫素的药物制剂组合物及制备方法。

背景技术

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达到高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

无论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率于幅度方面都比催产素要长。两个加拿大的随机、双盲研究，对剖宫产术中单次静脉使用卡贝缩宫素和缩宫素进行了比较，发现对有出血倾向、需额外使用缩宫素者，卡贝缩宫素耐受好，与缩宫素一样有效甚更有效。

目前，卡贝缩宫素的市售产品，商品名为巧特欣^®，其在稳定性试验中出现pH变化，杂质有增加较大的现象，在临床使用上会产生一定的风险，因此提供一种能增加卡贝缩宫素稳定性的制剂组合物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明提供一种可提高卡贝缩宫素稳定性的药物组合物。

一种含有卡贝缩宫素的稳定的药物组合物，其包含卡贝缩宫素、pH调节剂、等渗调节剂及药学上可接受的辅料。该药物组合物，包括：

1）卡贝缩宫素；

2）pH调节剂；

3）药物组合物的pH范围在3-7之间；

4）等渗调节剂。

其中：卡贝缩宫素浓度优选为10-1000ug/ml。

pH调节剂优选为枸橼酸，酒石酸、磷酸或非挥发性酸；或枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲体系、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液缓冲中的任意一种。

pH范围在3-7之间，优选3-6之间。

等渗调节剂包括甘露醇、乳糖或蔗糖等多羟基化合物；或氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐一种或几种的混合物。

药学上可接受的辅料，包括甲硫氨酸、甘氨酸。

本发明还提供一种卡贝缩宫素的稳定的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制pH为3-7的溶液，备用；

（2）将等渗调节剂用上述溶液溶解；

（3）将步骤（2）的溶液进行超滤除热源；

（4）将卡贝缩宫素溶解并加入步骤（3）超滤液中定容；

（5）无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

具体的实施方式

本发明涉及一种含卡贝缩宫素的稳定的药物组合物，该药物组合物主要以液体形式存在，通过非肠道给药，主要有注射液、鼻喷剂的形式。

一种含有卡贝缩宫素的稳定的药物组合物，其包含贝缩宫素、pH调节剂、等渗调节剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。

该药物组合物优选方案为：

1）卡贝缩宫素浓度为10-1000ug/ml；

2）pH调节剂为枸橼酸，酒石酸、磷酸或非挥发性酸；或枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲体系、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种；

3）药物组合物的pH范围在3-7之间，优选3-6之间；

4）等渗调节剂包括甘露醇、乳糖、蔗糖等多羟基化合物、氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐一种或几种的混合物；

5）药学上可接受的辅料，包括甲硫氨酸、甘氨酸。

上述药物制剂中，本发明所含卡贝缩宫素的浓度为10-1000ug/ml。

上述药物制剂中，为了使溶液的pH保持在恒定的值，本发明的pH调节剂为非挥发性酸或缓冲液体系。 pH值恒定能有效稳定卡贝缩宫素的降解，所谓“恒定的pH”是指在3-7之间，优选pH在3-6之间。pH低于3时，给药时人体耐受性差；pH高于7时，药物稳定性差。pH在3-6之间，药物稳定性提高，且给药时人体耐受性好。

非挥发性酸包括枸橼酸，酒石酸、磷酸、优选枸橼酸或酒石酸。缓冲体系包括下述物质：枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲体系、或磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液，优选醋酸盐缓冲液。缓冲液的浓度可以在约2mM到约500mM范围内，其有明显的缓冲能力；优选2mM到100mM，不但有较强的缓冲能力，还能节省缓冲剂的用量。

本发明的等渗调节剂可以是多羟基化合物，如糖或糖醇，例如葡萄糖，海藻糖，壳聚糖或蔗糖，甘露醇，山梨醇或肌醇，优选甘露醇。多羟基化合物的浓度可以在约占溶液的1-20%范围内，优选3-10%。用于控制渗透压符合生理范围值之内。

本发明的等渗调节剂还包括氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐一种或几种的混合物。优选氯化钠。浓度可以是0.1-10%，优选0.1-0.9%。也可以用于控制渗透压符合生理范围值之内。

本发明的药学可接受的辅料为甲硫氨酸、甘氨酸，浓度为0.001%-0.1%，可以避免卡贝缩宫素被氧化。

本发明提供了制备卡贝缩宫素无菌制剂的工艺，该工艺采用超滤去除热源，可以有效降低卡贝缩宫素的在生产过程的损失率，充氮气保护，避免卡贝缩宫素被氧化，中所述的制备过程包括以下步骤：

（1）配制pH3-7的溶液，备用。

（2）向上述溶液中加入等渗调节剂，溶解，混匀。

（3）将辅料液用超滤器仪进行超滤除热源。

（4）将卡贝缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中并定容。

（5）无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

实施例

下列实施例用于说明本发明，而不是用于对其进行限制。

实施例1

卡贝缩宫素	0.1g
		氯化钠	9g
冰醋酸	0.41g
		醋酸钠	0.1g
加注射用水至	1000ml

制备工艺：

按处方量称取冰醋酸、醋酸钠，配制pH缓冲溶液，备用。缓冲溶液加入处方量的氯化钠，溶解，混匀，从而配成辅料液。将辅料液用超滤器仪进行超滤除热源。将卡贝缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中并定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

实施例2

卡贝缩宫素	0.1g
		氯化钠	9g
酒石酸	调pH4.0
		加注射用水至	1000ml

制备工艺：

按处方量称取原辅料，备用。将处方量的氯化钠，溶解，用超滤器仪进行超滤除热源。将卡贝缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料超滤液中，添加注射用水接近总体积，用酒石酸调pH4.0，最后加注射用水定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

实施例3

卡贝缩宫素	0.1g
		甘露醇	45.5g
冰醋酸	0.41g
		醋酸钠	0.1g
甲硫氨酸	0.05g
		加注射用水至	1000ml

制备工艺：

按处方量称取冰醋酸、醋酸钠，配制pH缓冲溶液，备用。缓冲溶液加入处方量的甘露醇，溶解，混匀，配成辅料液。将辅料液用超滤器仪进行超滤除热源。将甲硫氨酸、卡贝缩宫素溶解并加入已超滤好的辅料液中并定容。无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

实施例4：

稳定性试验数据显示，巧特欣^®在25℃，6个月，pH由3.8升至4.2；40℃，6个月，pH有3.8升至4.2，而实施例1、实施例2、实施例3的pH仍维持3.8。

巧特欣^®在25℃放置6个月，有关物质有2.2%增加至4.0%；40℃放置6个月，有关物质有2.2%增加至5.7%。而实施例1、实施例2、实施例3在25℃放置6个月，有关物质有1.2%增加至2.0%；40℃放置6个月，有关物质有1.2%增加至2.8%。

表1 25℃加速试验结果

表2 40℃加速试验结果

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种含有卡贝缩宫素的药物组合物，其特征在于：

包括：

1）卡贝缩宫素；

2）pH调节剂；

3）药物组合物的pH范围在3-7之间；

4）等渗调节剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：pH范围在3-6之间。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：pH调节剂为枸橼酸，酒石酸、磷酸或非挥发性酸；或枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲体系、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：pH调节剂为枸橼酸，酒石酸、磷酸或非挥发性酸；或枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲体系、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于：含有等渗调节剂，等渗调节剂包括甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于：卡贝缩宫素浓度为10-1000ug/ml。

7.根据权利要求5任意一项所述的药物组合物，其特征在于：卡贝缩宫素浓度为10-1000ug/ml。

8.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于：含有甲硫氨酸或甘氨酸。

9.一种根据权利要求1-8任意一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

配制pH为3-7的溶液，备用；

将等渗调节剂用上述溶液溶解；

将步骤（2）的溶液进行超滤除热源；

将卡贝缩宫素溶解并加入步骤（3）超滤液中定容；

无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。

10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）配制溶液的pH为3-6。