CN104056249B - 一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物及其制剂；药物组合物包括卡贝缩宫素、氯化钠和pH调节剂，其中pH调节剂是以杂质I至V、总杂质、不溶性微粒为指标筛选获得的，研究表明，本发明药物组合物制备成的注射液有关物质含量、总杂质含量变化小，不溶性微粒数量低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物及其制剂。
背景技术
产后出血是全球孕妇患病和死亡的最主要原因，每年导致125000名孕妇死亡及2000万名妇女患病，也是目前我国孕产妇死亡的首位原因，我国产后出血的发生率为2％～11％，其中约90％是宫缩乏力所致。当孕妇存在可致宫缩乏力的合并症或并发症时，在剖宫产术中及术后极易发生出血。
产后出血是子宫肌纤维的结构特点和血液凝固机制共同决定的，子宫收缩的动因来自于内源性催产素和前列腺素的释放。细胞内游离钙离子是肌肉兴奋-收缩耦联的活化剂，催产素可以释放和促进钙离子向肌细胞内流动，而前列腺素是钙离子载体，与钙离子形成复合体，将钙离子携带入细胞内。进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白，肌浆蛋白的结和引起子宫收缩与缩复，对宫壁上的血管起压迫止血的作用。同时由于肌肉缩复使血管迂回曲折，血流阻滞，有利于血栓形成，血窦关闭。但是子宫肌纤维收缩后还会放松，因而受压迫的血管可以再度暴露开放并继续出血，因而根本的止血机制是血液凝固。妊娠期血液处于高凝状态，在内源性前列腺素作用下血小板大量聚集，聚集的血小板释放血管活性物质，加强血管收缩，同时亦加强引起粘性变形形成血栓，导致凝血因子的大量释放，进一步发生凝血反应，形成的凝血块可以有效的堵塞胎盘剥离面暴露的血管达到自然止血的目的。
子宫收缩乏力引起产后出血的预防：全国产后出血防治协作研究发现第三产程的时间对产后出血量和产后出血率有显著影响，当第三产程＞10分钟，产后出血量明显增加；第三产程＞20分钟产后出血量增加更加明显。故第三产程时间的减少，子宫收缩良好是减少因子宫收缩乏力引起的产后出血的关键。按摩子宫：助产者连续用一手置于宫底部，拇指在前壁，其余4指在后壁，做均匀有节律性按摩子宫底，经按摩后子宫收缩，亦可一手握拳置于阴道前穹隆顶起子宫前壁，另一手自腹壁按压子宫后壁，使子宫体前屈，两手相对紧压子宫并作按摩。按压时间以子宫恢复正常收缩，并能保持收缩状态为止，通常持续15分钟多能奏效。催产素：催产素能够选择性的兴奋子宫平滑肌，既能增加子宫平滑肌的收缩频率，又能加强其收缩力。临床上催产素的用法通常为肌注或静点10-20U，24小时内用量不超过40U。但宫体注射，宫颈注射，脐静脉注射等局部用药法效果则更佳。宫颈注射催产素20U法，脐静脉注射催产素10U法，产后2小时出血量与肌注催产素组和静脉注射催产素组有显著性差异。
卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素为长。研究表明，当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100μg，在预防子宫张力不足和减少产后出血方面，卡贝缩宫素明显优于安慰剂。在产后的早期给予卡贝缩宫素也可以促进子宫的复旧。
研究表明，卡贝缩宫素结构中在储存过程中容易发生降解现象，杂质有较大增加，在临床使用上有很大的风险。因此提供一种稳定的缩宫素组合物具有重要的临床意义。
发明内容
基于上述原因，申请人针对卡贝缩宫素注射液中5个杂质、总杂质、卡贝缩宫素含量、不溶性微粒为基础，进行多次创造性的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物选定L-谷氨酸和L-精氨酸作为pH调节剂，该药物组合物制备的制剂中5个杂质含量小；稳定性研究表明，本发明药物组合物制剂5个杂质含量、总杂含量以及卡贝缩宫素含量变化小。
本发明通过下述方案实现的。
一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物，药物组合物包括卡贝缩宫素、氯化钠和pH调节剂。
其中pH调节剂为L-谷氨酸和L-精氨酸。
其中药物组合物包括卡贝缩宫素0.1重量份，氯化钠9重量份，L-谷氨酸0.12重量份，L-精氨酸0.06-0.010重量份。
上述所述药物组合物制备成注射液。
上述所述的注射液的制备方法为：
取80％用量注射用水，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得。
上述所述的药物组合物在制备预防治疗子宫收缩乏力和产后出血的药物中的应用。
下述试验是在多次创造性试验基础上，针对本发明技术方案进行的结论性试验。
本发明所述卡贝缩宫素，含量100.3％，杂质I含量为0.02％，杂质II含量未检出，杂质III含量0.01％，杂质IV含量未检出，杂质V含量为0.03％，总杂质含量0.14％。
一、筛选试验I
试验药物：
试验1组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，枸橼酸0.02g。
试验2组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，酒石酸0.02g。
试验3组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，磷酸0.02g。
试验4组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，醋酸0.02g。
试验5组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.02g。
试验6组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.008g。
试验1组至试验5组制备方法：取注射用水80ml，加入酸，加入氯化钠和卡贝缩宫素，溶解完全，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得100支。
试验6组制备方法：取注射用水80ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至100mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得100支。
【有关物质】
取不同注射液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置50ml量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(称取2.5g磷酸二氢钾，置于1000ml容量瓶中，用超纯水溶解并稀释至刻度，用0.1mol/L氢氧化钠调溶液pH为6.5)∶80％乙腈＝75∶25为流动相A，磷酸盐缓冲液∶80％乙腈＝65∶35为流动相B，照下表进行梯度洗脱，检测波长220nm，理论塔板数按卡贝缩宫素计算应不低于5000。梯度洗脱程序如下：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 35 | 0 | 100 |
| 37 | 100 | 0 |
| 45 | 100 | 0 |
照含量测定项下的方法测定，取对照溶液100μl进样，调节检测灵敏度使对照溶液主峰峰高约为记录仪满量程的10～20％，取供试品溶液100μl注入色谱仪，记录色谱图，如显杂质峰，以卡贝缩宫素为标准，RRT0.170-0.190为杂质I，RRT0.430-0.445为杂质II，RRT0.490-0.505为杂质III，RRT0.590-0.600为杂质IV，RRT0.880-0.885为杂质V，其中杂质I小于等于0.2％，杂质II-杂质V小于等于0.1％，总杂质含量小于等于1.0％。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件系统适用性试验以十八烷基硅烷键合砖胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.355g，磷酸氢二钠二水合物3.563g，加水溶解并定容至1000ml。)-乙腈(74∶26)为流动相；流速为1ml/min，检测波长220nm，柱温40℃，理论塔板数按卡贝缩宫素计算应不低于5000。
测定法取卡贝缩宫素对照品适量，精密称定，用空白溶剂(取超纯水适量，用醋酸调pH值为3-4)溶解并制成每1ml约含卡贝缩宫素0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
试验方法：取样品，于40℃温度下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表1；取样品，置于照度为4500lx±500lx的强光下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表2。
表140℃温度下不同制剂杂质含量比较
表2强光条件下不同制剂杂质含量比较
试验小结：上述试验表明，以枸橼酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸和L-精氨酸为辅料的药物组合物，其杂质I含量、杂质II含量、杂质III含量、杂质IV含量、杂质V含量以及总杂质符合质量标准要求，申请人为了获得质量更加优秀的产品质量，进行进一步的研究。
二、筛选试验II
取试验1组、试验5组、试验6组制剂，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，检测结果见表3。
表360℃温度下不同制剂杂质含量比较
试验结论：通过60℃高温试验，试验1组、试验5组的制剂已经不符合质量标准的要求，而试验6组符合质量标准的要求，因此申请人选择L-谷氨酸和L-精氨酸为卡贝缩宫素药物组合物成分。
三、L-精氨酸用量选择试验
试验1组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.005g。
试验2组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.006g。
试验3组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.007g。
试验4组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.008g。
试验5组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.0085g。
试验6组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.0095g。
试验7组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.010g。
试验8组：卡贝缩宫素0.01g，氯化钠0.9g，L-谷氨酸0.012g，L-精氨酸0.011g。
取注射用水80ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至100mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得100支。
试验方法：低温循环试验：取上述不同试验组制剂，1～10℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次，检测。试验结果见表4。
表4低温循环试验检测结果比较
试验结论：上述试验表明，L-精氨酸在0.005g-0.011g范围内有关物质以及总杂质含量均符合质量标准要求，但L-精氨酸为0.005g或为0.011g时，不溶性微粒却不符合质量标准要求(2010版药典二部附IXC第二法显微计数法)，因此申请人选择药物组合物中L-精氨酸重量份为0.006-0.010重量份。
制备实施例
实施例1
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.06g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例2
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.065g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例3
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.07g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例4
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.085g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例5
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.09g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例6
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.095g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例7
卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，L-谷氨酸0.12g，L-精氨酸0.10g。
取注射用水800ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例8
卡贝缩宫素1g，氯化钠90g，L-谷氨酸1.2g，L-精氨酸0.8g。
取注射用水8000ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至10000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得10000支。
实施例9
卡贝缩宫素1g，氯化钠90g，L-谷氨酸1.2g，L-精氨酸0.75g。
取注射用水8000ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至10000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得10000支。
实施例10
卡贝缩宫素1g，氯化钠90g，L-谷氨酸1.2g，L-精氨酸0.85g。
取注射用水8000ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至10000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得10000支。
所述实施例包括但不限于上述。
Claims (3)
1.一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物，其特征在于药物组合物包括卡贝缩宫素0.1重量份，氯化钠9重量份，L-谷氨酸0.12重量份，L-精氨酸0.06-0.010重量份。
2.根据权利要求1所述的一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成注射液。
3.根据权利要求2所述的一种含有活性成分卡贝缩宫素的药物组合物，其中注射液的制备方法为：取80％用量注射用水，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Lin Qionggang road Lhasa 850000 Tibet autonomous region economic and Technological Development Zone No. 6 Patentee after: XIZANG YIMING XIYA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: Lin Qionggang 850000 Lhasa Road, Tibet autonomous region economic and Technological Development Zone Patentee before: XIZANG YIMING XIYA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |