JP2024056722A - 制御された卵巣刺激のための組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】不妊症の処置における使用のための医薬組成物を提供する。【解決手段】組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）医薬組成物であって、組換えｈＣＧが、α２，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含み、ｈＣＧが、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含み、ならびに組換えＦＳＨの組換えｈＣＧに対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの量：μｇ単位のｒｈＣＧの量）が、１２：１～６：１である、医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、不妊症の処置のための組成物および医薬製品に関する。

体外受精（ＩＶＦ）等の生殖補助医療（ＡＲＴ）は、よく知られている。ＡＲＴは一般
に、卵胞のコホートが完全成熟するように刺激される、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）の
ステップを要求する。標準ＣＯＳレジメンは、複数の卵胞発生を刺激するための、単独で
の、または黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性と組み合わせた、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）
等のゴナドトロピンの投与を含む。通常、ＣＯＳは、計画された卵母細胞回収前に排卵を
誘導し得る早発性ＬＨサージを防止するために、刺激に先立ちおよび／またはその最中に
、ＧｎＲＨアナログまたはＧｎＲＨアゴニストの投与を要求する。ＣＯＳに一般に使用さ
れる医薬組成物は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）およびＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）を含む組
換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）、尿由来ＦＳＨ、組換えＦＳＨ＋ＬＨ調製物、尿由来
メノトロピン［ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）］ならびに高度に精製されたヒト閉
経期ゴナドトロピン（ＨＰ－ｈＭＧ）を含む。

卵巣応答が高すぎる場合、ＣＯＳは、重症例では生命を脅かすことになる場合がある、
卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクを伴い得る。ＣＯＳに対する女性の卵巣応答潜
在力を予測する能力は、個人化または個別化されたＣＯＳプロトコールの開発を可能にし
得る。斯かる個別化プロトコールは、例えば、ＣＯＳに対し過剰な卵巣応答を有すると予
測される女性におけるＯＨＳＳのリスクを低下させることができる、および／または応答
不良者とクラス分けされた女性における妊娠の機会を改善することができる。現在、抗ミ
ュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清中濃度が、卵巣予備能の信頼できるバイオマーカーと
して確立されている（Ｄｅｗａｉｌｌｙら、２０１４年）。ＡＭＨのレベルは、ＣＯＳに
おけるゴナドトロピンに対する卵巣応答と正に相関する。よって、高レベルのＡＭＨは、
過剰な卵巣応答の優れた予測因子、およびＯＨＳＳのリスクの指標である一方、低レベル
のＡＭＨは、ＣＯＳに対する卵巣応答不良を予測する。

臨床研究は、昨年、ＡＭＨを初期に使用しないが、卵巣応答の他の予測因子に基づく、
ＣＯＳのための個別化投薬レジメンの開発に着目した。そのような予測因子は、年齢、ボ
ディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、ＦＳＨおよび胞状卵胞計数（ＡＦＣ）を含む。典
型例として、ＣＯＮＳＯＲＴ試験は、ＣＯＳのための最適なｒＦＳＨ出発用量を予測する
ために基礎ＦＳＨ、ＢＭＩ、年齢およびＡＦＣを取り込む投薬アルゴリズムを適用した（
Ｏｌｉｖｅｎｎｅｓら、２００９年）。ＣＯＮＳＯＲＴ投薬アルゴリズムは、ＡＲＴのた
めのｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標））用量を個別化し、基礎ＦＳＨ、ＢＭＩおよびＡ
ＦＣの患者特徴に従って３７．５ＩＵ増分を割り当てる。ＣＯＮＳＯＲＴは、長いアゴニ
スト処置プロトコールの下で刺激を受けている正常排卵の１８～３４歳女性を包括した、
前向き無対照国際的１８施設パイロット試験であった。組換えＦＳＨ用量が、アルゴリズ
ムによって割り当てられ、ＯＨＳＳのリスクのみのために変更されることが意図された。
主要エンドポイントは、回収された卵母細胞の数であった。総計１６１名の患者を含む５
種の用量群を解析した：７５ＩＵ（ｎ＝４８）、１１２．５ＩＵ（ｎ＝４５）、１５０Ｉ
Ｕ（ｎ＝３４）、１８７．５ＩＵ（ｎ＝２４）、２２５ＩＵ（ｎ＝１０）。不適切な応答
によるキャンセルは、７５ＩＵ群（１２／４８）において予想よりも高かった。全体的に
見て、中央値９．０個の卵母細胞が回収された（それぞれ７５、１１２．５、１５０、１
８７．５および２２５ＩＵ群において８．５、８．０、１０．０、１２．０および８．０
個）。開始された臨床妊娠率／サイクルは、それぞれ３１．３、３１．１、３５．３、５
０．０および２０．０％であった（全体的に、３４．２％）。２名の患者が、重症ＯＨＳ
Ｓを有した。ＣＯＮＳＯＲＴアルゴリズムが、この予備試験において適切な卵母細胞収量
および優れた妊娠率を達成したことが結論された。しかし、キャンセル率の低下には、ア
ルゴリズムの調整が必要とされるであろう。よって、刺激に対する適切な応答および／ま
たはＯＨＳＳのリスク減少をもたらす、より信頼できる個別化ＣＯＳプロトコールの必要
がある。

上に示す通り、標準ＣＯＳプロトコールは、複数卵胞成長を誘導して、ＩＶＦに十分な
卵母細胞を得るために毎日のＦＳＨ投与を要求する。ＦＳＨは、下垂体前葉によって分泌
される天然のホルモンである。女性において、ＦＳＨは、各天然サイクルにおいて排卵す
る単一主席卵胞の成長を毎月誘導する。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンＬＨおよび
ＣＧにも共通している９２アミノ酸アルファサブユニット、ならびにホルモンの生物学的
特異性を付与するＦＳＨに特有の１１１アミノ酸ベータサブユニットを含む（Ｐｉｅｒｃ
ｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１９８１年）。各サブユニットは、複合炭水化物残基の付加に
よって翻訳後修飾される。両方のサブユニットが、Ｎ結合型グリカン取付けのための２個
の部位を保有し、アルファサブユニットはアミノ酸５２および７８に、ベータサブユニッ
トはアミノ酸残基７および２４に保有する（ＲａｔｈｎａｍおよびＳａｘｅｎａ、１９７
５年、ＳａｘｅｎａおよびＲａｔｈｎａｍ、１９７６年）。このようにして、ＦＳＨは、
質量で約３０％までグリコシル化される（ＤｉａｓおよびＶａｎ Ｒｏｅｙ、２００１年
、Ｆｏｘら、２００１年）。

閉経後女性の尿から精製されたＦＳＨが、自然生殖における排卵を促進すると共に、複
数卵胞成長を誘導してＡＲＴに十分な卵母細胞を得るために、不妊症処置において長年使
用されてきた。最近まで、フォリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）、Ｍｅｒｃ
ｋ Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）およびフォリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯ
Ｎ（商標）／ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標）、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）
等、卵巣刺激のために唯一承認されたｒＦＳＨ製品は、チャイニーズハムスター卵巣（Ｃ
ＨＯ）細胞株に由来した。

存在する様々なアイソフォームの量の差に関する、ＦＳＨ調製物に関連した相当な不均
一性がある。個々のＦＳＨアイソフォームは、同一アミノ酸配列を示すが、そのグリコシ
ル化の程度が異なる。このような特定のアイソフォームは、それらの炭水化物分枝構造不
均一性および異なる量のシアル酸（末端糖）取込みによって特徴付けることができ、これ
らは両者共に、特異的なアイソフォーム生理活性に影響を与えると思われる。

天然ＦＳＨのグリコシル化は、高度に複雑である。天然由来の下垂体ＦＳＨにおけるグ
リカンは、１、２、３および４本のアンテナを有する（antennary）グリカンの組合せを
含み得る広範囲の構造を含有することができる（ＰｉｅｒｃｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１
９８１年、Ｒｙａｎら、１９８７年、ＢａｅｎｚｉｇｅｒおよびＧｒｅｅｎ、１９８８年
）。グリカンは、さらなる修飾を保有することができる：コアフコシル化、バイセクト型
（bisecting）グルコサミン、アセチルラクトサミンにより伸長された鎖、部分的または
完全シアリル化、α２，３およびα２，６結合によるシアリル化、ならびにガラクトース
に代えて置換された硫酸化ガラクトサミン（Ｄａｌｐａｔｈａｄｏら、２００６年）。さ
らに、個々のグリコシル化部位におけるグリカン構造の分布の間には差がある。匹敵する
レベルのグリカンの複雑さが、個体の血清および閉経後女性の尿に由来するＦＳＨに見出
された（Ｗｉｄｅら、２００７年）。

ｒＦＳＨ製品のグリコシル化は、宿主細胞株に存在するグリコシルトランスフェラーゼ
の範囲を反映する。操作されたＣＨＯ細胞に由来する市販のｒＦＳＨ製品は、天然の産物
に見出されるものよりも限定された範囲のグリカン修飾を有する。ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳ
Ｈに見出される低下したグリカン不均一性の例として、バイセクト型グルコサミンの欠如
および低下した含量のコアフコシル化およびアセチルラクトサミン伸長が挙げられる（Ｈ
ａｒｄら、１９９０年）。加えて、ＣＨＯ細胞は、α２，３結合を使用してシアル酸を付
加することしかできない（Ｋａｇａｗａら、１９８８年、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８
年、Ｓｖｅｎｓｓｏｎら、１９９０年）；ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨは、α２，３結合型シ
アル酸のみを含み、α２，６結合型シアル酸を含まない。

よって、ＣＨＯ細胞由来ＦＳＨは、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の混合物を
前者優勢で有するグリカンを含有する天然に産生されたＦＳＨ（例えば、ヒト下垂体／血
清／尿ＦＳＨ）とは異なる。

本出願人らは、ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣ
Ｔ／ＧＢ２００９／０００９７８の主題である、ヒト細胞株由来ｒＦＳＨを開発した。α
２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えＦＳＨは、ｒＦＳＨ
およびα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を操作す
ることにより作製された。発現された産物は、高度に酸性であり、α２，３およびα２，
６結合型シアル酸の両方の混合を保有する；後者は、内在性シアリルトランスフェラーゼ
活性によってもたらされる。シアル酸結合の型、α２，３またはα２，６型が、ＦＳＨの
生物学的クリアランスに劇的な影響を有し得ることが判明した。α２，３およびα２，６
結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えＦＳＨは、従来のＣＨＯ細胞において発現
されたｒＦＳＨを上回る２種の利点を有する：第一に、材料が、２種のシアリルトランス
フェラーゼの組み合わせた活性により、より高度にシアリル化されていること；第二に、
材料が、天然ＦＳＨにより密接に似ていること。これは、α２，３結合型シアル酸のみを
有し（Ｋａｇａｗａら、１９８８年、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８年、Ｓｖｅｎｓｓｏ
ｎら、１９９０年）、減少したシアル酸含量を有する（Ｕｌｌｏａ－Ａｇｕｉｒｒｅら、
１９９５年、Ａｎｄｅｒｓｅｎら、２００４年）ＣＨＯ細胞由来組換え製品と比較して、
より生物学的に適切である可能性がある。

ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００
９／０００９７８の主題であるヒト細胞株由来組換えＦＳＨのアミノ酸配列は、ネイティ
ブの配列であり、天然ヒトＦＳＨおよび現存するＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品と同一である。
しかし、本出願人らは、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する
ヒト由来組換えＦＳＨ製品（すなわち、例えば、ヒト細胞株を操作することにより作製さ
れたヒト細胞株において産生または発現された組換えＦＳＨ）が、（例えば、個別化）Ｃ
ＯＳプロトコールにおいて利用された場合に特に有効であり得ることを見出した。

２０１６年１２月１３日に、欧州委員会（ＥＣ）は、体外受精（ＩＶＦ）サイクル等の
生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている女性における複数卵胞の発生のための制御された卵
巣刺激における使用のための、ヒト細胞株由来組換え卵胞刺激ホルモン（ヒトｒＦＳＨ）
である、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ、別名ＦＥ ９９９０４９
としても知られる）の販売承認を許可した。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、ヒト細胞株
に由来する最初のｒＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ
）製品は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８に開示されている方法
によって産生される。

ＦＥ ９９９０４９および回収された卵母細胞の数の用量応答関係性を決定することを
目的として、ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者において、２種のランダム化、対照、査定者盲検、並
行群間、多施設第２相抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）層別化臨床試験を、そのうち１種
は欧州で１種は日本で行った。両方の臨床試験において、ランダム化は、スクリーニング
時のＡＭＨレベルに従って層別化された；低ＡＭＨ（５．０～１４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）ま
たは高ＡＭＨ（１５．０～４４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）。欧州の用量応答第２相臨床試験にお
いて、５．２μｇ／日～１２．１μｇ／日に及ぶＦＥ ９９９０４９の５種の用量が調査
され、承認されたｒＦＳＨ製品（ＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）、１５０ＩＵ／日）の参照群も
含まれた。日本の用量応答第２相臨床試験において、ＦＥ ９９９０４９の３種の用量（
６μｇ／日、９μｇ／日および１２μｇ／日）が調査され、承認されたｒＦＳＨ製品（Ｆ
ＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標）、１５０ＩＵ／日）の標準治療法も含まれた。現在、フォリト
ロピンベータ（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標））は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルにおける制
御された卵巣刺激のために日本で承認された唯一の薬用製品である。

欧州および日本の第２相臨床試験において、一日用量は、刺激期間を通じて固定された
。両方の臨床試験において、回収された卵母細胞の数に関してＦＥ ９９９０４９の統計
的に有意な用量応答関係性が、集団全体およびＡＭＨランダム化層毎に観察された。許容
される妊娠率が全ＦＥ ９９９０４９用量により達成された。さらに、観察されるＦＥ
９９９０４９用量応答プロファイルは、欧州の臨床試験および日本の臨床試験で同様であ
った。

この研究は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ、ＦＥ ９９９０４
９）製品の投薬のための個別化ＣＯＳプロトコールの開発を可能にした。

本出願人らは、移植のための２個の高品質胚の選択を可能にするためには、９個前後の
卵母細胞を回収することが一般に必要であることを以前に見出した。

本出願人らは、低ＡＭＨ（１リットル当たりＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象
に対し、これを達成するために相当に高用量のフォリトロピンデルタが要求される（例え
ば１２μｇ）ことを見出した。この用量において、低ＡＭＨを有する対象の６０％から８
～１４個の卵母細胞が回収されるであろう。これは、対象の３３％のみから８～１４個の
卵母細胞が回収される、１５０ＩＵ ＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）で処置された低ＡＭＨを有
する対象の処置を上回る、予想外かつ有意な改善である。本出願人らは、患者の体重に従
ってこの用量を調整する必要がないことを見出した。

しかし、集団の６０％（および不妊症に関して処置される３０歳未満の女性の８０％）
は、高ＡＭＨ（すなわち、≧１５ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨ）を有する。これらの対象に関し
て、平均して９～１１個の卵母細胞を回収することは一般に相当に簡単である；刺激プロ
トコールに伴う問題は、ＯＨＳＳのリスクである。本出願人らは、低用量のフォリトロピ
ンデルタを投薬された患者において、回収された卵母細胞および対象の体重の間に関係性
があることを見出した。これは、固定用量のＦＳＨ（当技術分野で普通のことである）に
よる処置に伴うリスクが存在し得ることを意味する。本出願人らは、ＦＳＨの用量ならび
に対象のＡＭＨレベルおよび体重の間の関係性を確立し、これは、従来の処置プロトコー
ルと比較して、回収された卵母細胞の許容されるまたは改善された数による、改善された
安全性プロファイル（低下したＯＨＳＳリスク）をもたらす。

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の薬量学は、患者毎に個別化され、有益な安全性／有効性
プロファイルに関連付けられた卵巣応答を得ることを目標とする、すなわち、適切な数の
回収された卵母細胞を達成し、ＯＨＳＳを防止するための介入を低下させることを目標と
する。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、マイクログラム単位で投薬される。

第１の処置サイクルのため、個々の一日用量は、女性の血清ＡＭＨ濃度およびその体重
に基づいて決定されるであろう。用量は、次のＲｏｃｈｅ製診断検査：ＥＬＥＣＳＹＳ（
商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッセイによって測定されたＡＭＨの最近の決定（すなわ
ち、過去１２カ月間以内）に基づくべきである。個々の一日用量は、刺激期間を通じて維
持されるべきである。

ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性のため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用
量は、体重に無関係に１２マイクログラムである。

ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性のため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用
量は、ＡＭＨ濃度の増加により０．１９から０．１０マイクログラム／ｋｇへと減少する
（下の表Ａ）。

用量は、注射ペンの投薬目盛にマッチするように、最も近い０．３３マイクログラムの
倍数に丸めるべきである。第１の処置サイクルのための最大一日用量は、１２マイクログ
ラムである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）用量の計算のため、体重は、刺激開始の直前に
、靴およびオーバーコートを脱いで測定されるべきである。

ＡＭＨ濃度は、ｐｍｏｌ／Ｌ単位で表現されるべきであり、整数になるように四捨五入
されるべきである。ＡＭＨ濃度が、ｎｇ／ｍＬ単位で表される場合、濃度は、使用前に７
．１４を掛けることによりｐｍｏｌ／Ｌに変換されるべきである（ｎｇ／ｍＬ×７．１４
＝ｐｍｏｌ／Ｌ）。

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）による処置は、月経性出血の開始後２または３日目に開始
されるべきである。適切な卵胞発生（≧３個の卵胞≧１７ｍｍ）が達成されるまで処置は
続けられ、これは平均して、処置９日目までである（範囲５～２０日間）。２５０マイク
ログラムの組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）または５，０００ＩＵのｈＣＧの
単一注射が、最終卵胞成熟を誘導するために投与される。過剰卵胞発生（≧２５個の卵胞
≧１２ｍｍの）の患者において、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）による処置は、停止される
べきであり、ｈＣＧによる最終卵胞成熟の誘発は行われるべきではない。

その後の処置サイクルのため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用量は、以前のサイ
クルにおける患者の卵巣応答に応じて維持または改変されるべきである。患者が、ＯＨＳ
Ｓを発症することなく以前のサイクルにおいて適切な卵巣応答を有した場合、同じ一日用
量が使用されるべきである。以前のサイクルにおいて卵巣過少応答の場合、その後のサイ
クルにおける一日用量は、観察される応答の程度に応じて、２５％または５０％増加させ
るべきである。以前のサイクルにおいて卵巣過剰応答の場合、その後のサイクルにおける
一日用量は、観察される応答の程度に応じて、２０％または３３％減少させるべきである
。以前のサイクルにおいてＯＨＳＳを発症したまたはＯＨＳＳのリスクがある患者におい
て、その後のサイクルのための一日用量は、ＯＨＳＳまたはＯＨＳＳリスクが起こったサ
イクルの用量よりも３３％低い。最大一日用量は、２４マイクログラムである。

女性の血清ＡＭＨおよび体重に基づくＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）個別化投薬レジメン
の有効性および安全性は、欧州、北アメリカおよびラテンアメリカを含む１１カ国で行わ
れた、大規模第３相臨床試験、ＥＳＴＨＥＲ－１（欧州および世界の他の地域におけるヒ
トｒＦＳＨによる根拠に基づく刺激臨床試験（Evidence based Stimulation Trial with
Human rFSH in Europe and Rest of World））において確認された。ＥＳＴＨＥＲ－１臨
床試験は、次の処置のうち一方による制御された卵巣刺激へと１：１にランダム化された
１，３２６名のＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者において行われた：１）刺激を通じて固定された一
日用量によるその個別化投薬レジメンにおけるＦＥ ９９９０４９、または２）１５０Ｉ
Ｕ／日の標準出発用量での承認されたＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品（フォリトロピンアルファ
、ＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標））と、それに続く刺激中の対象の卵胞応答に基づく用量調整。
その個別化投薬レジメンにおけるＦＥ ９９９０４９は、進行中の妊娠率（３０．７％対
３１．６％）および進行中の着床率（３５．２％対３５．８％）に関してフォリトロピン
アルファに対して非劣性であることが実証された。集団全体に関して、回収された卵母細
胞の数の観点から、処置群の間に統計的に有意な差はなく、平均して、ＦＥ ９９９０４
９は１０．０個、フォリトロピンアルファは１０．４個であった。そうであるにもかかわ
らず、個別化ＦＥ ９９９０４９投薬レジメンは、フォリトロピンアルファと比較して、
平均して８．０対７．０で、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（過少応答のリスク
がある集団）の間に統計的に有意により多い回収された卵母細胞、および平均して１１．
６対１３．３で、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（過剰応答のリスクがある集団
）の間に統計的に有意により少ない卵母細胞をもたらした。ＦＥ ９９９０４９治療法に
よる卵巣応答におけるこのシフトの直接の臨床関連性は、フォリトロピンアルファと比較
して、極端な卵巣応答を有する患者が統計的に有意により少ないこととして実現された、
すなわち、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間の＜４個の卵母細胞（１２％対１
８％）およびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間の≧１５または≧２０個の卵母
細胞（２８％対３５％および１０％対１６％）。ＦＥ ９９９０４９の固定用量個別化投
薬レジメンとは対照的な、フォリトロピンアルファ群における患者の３７％の刺激中の用
量調整の実施にもかかわらず、８～１４個の卵母細胞としてＦＥ ９９９０４９に関して
定義された適切な卵巣応答を有する患者のパーセンテージは、ＦＥ ９９９０４９で処置
された場合、フォリトロピンアルファと比較して、より多くの患者によって到達され、す
なわち、４３％対３８％であった。それぞれ平均して９０μｇおよび１０４μｇで、ＦＥ
９９９０４９群における、ＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品群と比較して統計的に有意により低
い総ゴナドトロピン用量が観察された。

ゴナドトロピン処置に伴う最も重篤なリスクは、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）であ
る。全体的に見て、ＥＳＴＨＥＲ－１第３相臨床試験において、ＯＨＳＳおよび／または
初期ＯＨＳＳの予防的介入は、ＦＥ ９９９０４９サイクルの４．４％およびフォリトロ
ピンアルファサイクルの６．５％において起こった。中等度／重症ＯＨＳＳおよび／また
は初期ＯＨＳＳのための予防的介入は、それぞれＦＥ ９９９０４９およびフォリトロピ
ンアルファによる処置サイクルの３．３％および５．６％の発生率で観察された。

上に説明されている通り、ＣＯＳプロトコールは、ＦＳＨおよびＬＨ活性を使用するこ
ともでき、後者は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の形態であり得る。ヒト絨毛性
ゴナドトロピン（ｈＣＧ）は、ヒトの胎盤によって産生される天然の糖タンパク質である
。正常妊娠中に；胎盤によって分泌されたｈＣＧは、ＬＨ分泌減少後に黄体を維持し、エ
ストロゲンおよびプロゲステロンの継続した分泌を支持して、初期妊娠の胚着床および発
生を確実にする。正常月経周期中に、ＬＨは、主席卵胞の発生および成熟においてＦＳＨ
を支持し、ｈＣＧは、ＬＨ受容体のアゴニストでもあるため、この役割においてＬＨに代
わることができる。

ｈＣＧは、他の糖タンパク質ホルモンＬＨおよびＦＳＨにも共通している９２アミノ酸
アルファサブユニット、ならびにホルモン特異性を規定するｈＣＧに特有の１４５アミノ
酸ベータサブユニットを含む。各サブユニットは、複合炭水化物残基の付加によって翻訳
後修飾される。アルファサブユニットは、アミノ酸５２および７８に２個のＮ結合型グリ
コシル化部位を含有し、ベータサブユニットは、アミノ酸１３および３０に２個のＮ結合
型グリコシル化部位ならびにアミノ酸１２１、１２７、１３２および１３８に４個のＯ結
合型グリコシル化部位を含有する。

妊娠中の女性の尿から抽出されたｈＣＧ［ＣＨＯＲＡＧＯＮ（商標）（Ｆｅｒｒｉｎｇ
）］が、不妊症処置において長年使用されてきた。尿から抽出されたｈＣＧの産生は、大
量の尿の収集および処理が関与する。組換えバージョンのｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬＬ
Ｅ（商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）も利用でき、これはＣＨＯ細胞において発現さ
れる。

本出願人らは、ＷＯ２０１１／０４２６８８Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣ
Ｔ／ＧＢ２０１０／００１８５４の主題である、ヒト細胞株由来組換えｈＣＧを開発した
。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えｈＣＧは、ｒｈ
ＣＧおよびα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を操
作することにより作製された。発現された産物は、高度に酸性であり、α２，３およびα
２，６結合型シアル酸の両方の混合を保有する；後者は、内在性シアリルトランスフェラ
ーゼ活性によってもたらされる。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物
を有する組換えｈＣＧは、従来のＣＨＯ細胞において発現されたｒｈＣＧを上回る２種の
利点を有する：第一に、材料が、２種のシアリルトランスフェラーゼの組み合わせた活性
により、より高度にシアリル化されていること；第二に、材料が、天然ｈＣＧにより密接
に似ていること。

ＦＥ ９９９３０２は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記載
されている方法によって産生されたヒト細胞株由来組換えｈＣＧである。ＦＥ ９９９３
０２は、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中であり、例え
ばｒＦＳＨと組み合わせた毎日の投与として与えられる、不妊症の処置に意図される。Ｆ
Ｅ ９９９３０２は、ＦＥ ９９９０４９（フォリトロピンデルタ、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ
（商標））と同じヒト細胞株において産生される。これは、ヒト由来細胞株、ＰＥＲ．Ｃ
６（商標）であり、ＣＨＯ細胞から産生される組換えｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（
商標）からこれを区別する。ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株は長年、一般に市販されている
。さらに、Ｐｅｒ．Ｃ６細胞は、欧州培養細胞系統保存機関（European Collection of C
ell Cultures）ＥＣＡＣＣ、英国に受託番号９６０２２９４０において寄託された。寄託
された生物学的材料を参照する欧州特許出願は、Ｃｒｕｃｅｌｌ Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂ．
Ｖ．によって１９９６年６月１４日に出願されたＥＰ１４４５３３２２Ａ１である。細胞
株は、本出願日においてＥＰＣ規則３３に基づく依頼により入手できたと共に、市販され
ている。

投与されるＦＥ ９９９３０２の用量は、最終製品に意図されるため、質量によって指
定される。第Ｉ相臨床試験は、４～２５６μｇのＦＥ ９９９３０２の単一皮下投与、な
らびに８μｇ／日および１６μｇ／日のＦＥ ９９９３０２の反復投与が、安全でかつ耐
容性が良く、いかなる安全上の懸念も引き起こさなかったことを示した。ＦＥ ９９９３
０２は、ＣＨＯ細胞由来ｈＣＧ製品を上回る、改善された薬物動態（ＡＵＣ）を実証した
。

上述の個別化フォリトロピンデルタ処置（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））の開発成功後
に、本出願人らは、ｒＦＳＨ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）、ＦＥ ９９９０４９、フォ
リトロピンデルタ）およびｒｈＣＧ（ＦＥ ９９９３０２）の両方を最適な処置比で含む
組み合わせた製剤を開発した。ＦＳＨおよびｈＣＧが一緒に投与されるプロトコールにお
いて、同じ調製物中にこの２種の活性成分を有して、患者のための注射の数を最小化する
ことが有利である。しかし、投薬が個別化される（すなわち、薬物の用量が、個々の患者
に対し特別に仕立てられるため、異なる患者が、顕著に異なる用量を受けることができる
）場合、ありとあらゆる患者に適した、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含む単一製剤を提供
することが困難となる場合がある。例えば、ＦＳＨの量は、上述のプロトコールに従って
個別化することができるが、ＦＳＨ：ｈＣＧの固定比での同じ調製物中のｈＣＧの包含は
、投与されるＦＳＨの量に応じて、ｈＣＧの量が、少なすぎる（無効）または多すぎる（
無効および／または潜在的に重篤な副作用をもたらし易い）ことを意味することができる
。

本出願人らは、患者のＡＭＨレベルおよび体重がいかなるものであっても、ＦＳＨおよ
びｈＣＧの有効かつ安全な投薬をもたらすＦＳＨおよびｈＣＧの比で、ＦＳＨおよびｈＣ
Ｇの両方を含む単一の組成物を開発した。請求される組成物は、例えば、ＡＭＨに基づき
、薬学的に有効なｈＣＧの用量と共に、患者のＡＭＨレベル、その体重に応じた、ＦＳＨ
の個別化投薬を可能にする。実施例１において提案される第ＩＩ相臨床試験が、指定の用
量および比でのＦＳＨおよびｈＣＧの投与が、例えば、改善された胚盤胞および／または
胚品質（例えば、カテゴリー３ＢＢまたはより優れた胚盤胞の改善された発生）の観点か
ら特に有効であることを実証するであろうと考えられる。より多くの優れた品質の胚盤胞
は、より多くの凍結胚移植、したがって、より高い累積的（すなわち、組み合わせた新鮮
および凍結）妊娠率を可能にする。胚盤胞品質は、所望の成果が妊娠および／または累積
的妊娠率の増加である第３相臨床試験を設計するための、最良の指標として考慮される。
改善された胚着床が、指定の用量および比でのＦＳＨおよびｈＣＧの投与にも起因し得る
ことが考えられる。請求される組成物は、また、例えば低下したＯＨＳＳリスクを伴って
、以前の処置（例えば、以前のＣＯＳサイクル）において不十分な卵巣応答を有した患者
の処置に有効であり得る（例えば、より高用量で）。

現在、組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記載されて
いる方法によって産生されたヒト（ＰＥＲ．Ｃ６（商標））細胞株由来組換えｈＣＧであ
るＦＥ ９９９３０２を含むことが好まれる。しかし、ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標）およ
びＣＨＯＲＡＧＯＮ（商標）等、他のｈＣＧ製品を組成物において使用することができる
ことが認められるであろう。

発明の詳細な説明

第１の態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患
者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およ
び組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、
１日当たり１１～１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈ
ＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する
重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１
～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように
投与されるものである、組成物が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ
単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：
１、１：１等であり得る。

好ましくは、組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む単一の組成物（例えば、単一の医薬
組成物）である。

組成物は、組換えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇの用量で投与されるものであり
、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用
量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が
、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：１または１．５：１と
なるように投与されるものである、使用のため組成物であり得る。比（μｇ単位のｒＦＳ
Ｈの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１
、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。

組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対
する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：
１または１．５：１である、使用のため組成物であり得る。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）お
よび組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが
、１日当たり１１～１３μｇ、例えば、１２μｇの用量で投与されるものであり、組換え
ｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対す
る重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１
または１．５：１［例えば、１２μｇ ｒＦＳＨの一日用量と４μｇのｒｈＣＧの一日用
量（３：１）または１２μｇ ｒＦＳＨの一日用量と８μｇのｒｈＣＧの一日用量（１．
５：１）］となるように投与されるものである、組成物が提供される。

組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；ま
たは１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与することがで
きる。

不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨの上記
用量および組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する
患者に投与するステップとを含むことができる。患者の血清ＡＭＨレベルに基づき患者を
（処置に先立ち）同定するステップは、ＦＳＨの用量およびｈＣＧの用量が患者に最初に
投与される直前に（例えば、０～２日前に）行われ得る。患者の血清ＡＭＨレベルを決定
するステップは、用量が患者に最初に投与される最大１２カ月前に行われ得る。好ましく
は、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッセ
イ（スイスのＲｏｃｈｅから入手可、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照）によって決定
（測定）される。

さらなる態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有す
る患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）
および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１
日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等
しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の
、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μ
ｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例
えば、１２：１、６：１、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、
組成物が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用
量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る
。

好ましくは、組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む単一の組成物（例えば、単一の医薬
組成物）である。

組成物は、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換
えＦＳＨの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの
用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用
量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：
１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用のため組
成物であり得る。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）
は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。

組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量が、６μｇの最小用量～１２μｇの最大用
量である、使用のため組成物であり得る。

組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対
する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：
１または１．５：１である、使用のため組成物であり得る。

ある態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患
者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およ
び組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１日当
たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるも
のであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当
たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日
用量）が、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供さ
れる。

組成物は、（ｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４～０．
１９μｇの用量で投与されるものである、１５～２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベ
ルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり
患者の体重１ｋｇ当たり０．１１～０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５～
３４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；また
は（ｉｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０～０．１１μ
ｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベル
を有する患者の処置に従った使用のための組成物であり得る。

不妊症の処置は、血清ＡＭＨレベルに基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップ
を含むことができる。不妊症の処置は、ＦＳＨおよびｈＣＧの定義された用量を、定義さ
れた血清ＡＭＨレベルを有すると同定された患者に投与するステップを含むことができる
。例えば、不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づき患者を（処置に
先立ち）同定するステップと、用量を、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えば、ＡＭＨ≧１
６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／
Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する
と同定された（処置に先立ち）患者に投与するステップとを含むことができる。

患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップ
は、用量が患者に最初に投与される直前に（例えば、０～２日前に）行われ得る。患者を
同定するステップは、以前に決定された血清ＡＭＨレベル（例えば、用量が患者に最初に
投与される最大１２カ月前に決定された血清ＡＭＨレベル）に基づくことができる。好ま
しくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノア
ッセイ（スイスのＲｏｃｈｅから入手可、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照）によって
決定（測定）される。患者の体重は、用量が患者に最初に投与される直前に（例えば、０
～２日前に）決定することができる。患者の体重を決定するステップは、よく知られてい
る通り、秤を使用することができる。

好ましくは、ｒＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株由来組換えＦＳＨ）は、α２，３およびα
２，６－シアリル化を含む。本発明に係る使用のためのｒＦＳＨは、α２，３－シアリル
化である総シアリル化の１％～９９％を有することができる。本発明に係る使用のための
ｒＦＳＨは、α２，６－シアリル化である総シアリル化の１％～９９％を有することがで
きる。組換えＦＳＨは、総シアリル化の１％～５０％のα２，６－シアリル化、および総
シアリル化の５０％～９９％のα２，３－シアリル化を有することができる。好ましくは
、総シアリル化の８０～９５％、例えば、８０～９０％、例えば、８２～８９％、例えば
、８５～８９％は、α２，３－シアリル化である。好ましくは、総シアリル化の５～２０
％、例えば、１０～２０％、例えば、１１～１８％、例えば、１１～１５％は、α２，６
－シアリル化である。

好ましくは、組換えｈＣＧは、α２，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含
む。本発明に係る使用のためのｒｈＣＧは、α２，３－シアリル化である総シアリル化の
１％～９９％を有することができる。本発明に係る使用のためのｒｈＣＧは、α２，６－
シアリル化である総シアリル化の１％～９９％を有することができる。組換えｈＣＧは、
総シアリル化の１％～５０％のα２，６－シアリル化、および総シアリル化の５０％～９
９％のα２，３－シアリル化を有することができる。ｒｈＣＧは、好ましくは、テトラ（
４Ｓ）シアリル化構造をさらに含むことができる。ｒｈＣＧは、好ましくは、モノ（１Ｓ
）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造をさらに含むことが
できる。モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造
は、例えば、ＷＯ２０１１／０４２６８８に記載されている通り、当技術分野でよく知ら
れている。

本明細書では、「シアリル化」とは、ＦＳＨ（またはｈＣＧ）炭水化物構造に存在する
シアル酸残基の量を意味するものである。α２，３－シアリル化は、２，３位におけるシ
アリル化を意味し（当技術分野でよく知られている通り）、α２，６シアリル化は、２，
６位におけるシアリル化を意味する（同様に当技術分野でよく知られている）。よって、
「総シアリル化の％は、α２，３シアリル化であり得る」は、２，３位においてシアリル
化された、ＦＳＨ（またはｈＣＧ）に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。用語「α
２，６－シアリル化である総シアリル化の％」は、２，６位においてシアリル化された、
ＦＳＨ（またはｈＣＧ）に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。ｒＦＳＨおよび／ま
たはｈＣＧは、単一のアイソフォームまたはアイソフォームの混合物として存在すること
ができる。

患者は、女性患者である。患者は、３０歳を超えていてよく、３７歳を超えていてもよ
い。患者は、少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗していてもよい。具体例で
は、組成物は、３０歳を超えた患者、少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗し
た患者の処置のための組成物である。患者は、最大３サイクルの不妊症処置に以前に失敗
していてもよい。

不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞を促進するための処置（例えば、カテゴリー３Ｂ
Ｂ以上の胚盤胞、例えば、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリ
ー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）、および／または胚着床を
改善するための処置であり得る。本明細書では、「優れた品質の胚盤胞」は、カテゴリー
３ＢＢ以上（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４
ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５
ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６
ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ）として定義される。不妊症の処置は、卵母細胞
回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加さ
せるための不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮ
ＡＬ－Ｆ（商標）による処置と比較して、例えば、実施例１を参照）。不妊症の処置は、
受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数を増加させるための不妊症の処置であり得る（例えば、
Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）による処置と比較して）。

さらなる態様における本発明に従って、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換
えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）医薬組成物であって、
組換えＦＳＨの組換えｈＣＧに対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの量：μｇ単位のｒｈ
ＣＧの量）が、３：１または１．５：１である、医薬組成物が提供される。

本明細書では、「処置の１日目」は、「刺激の１日目」とも称されるが、（例えば、組
換え）ＦＳＨおよび（例えば、組換え）ｈＣＧの用量が患者に投与される初日を指す。処
置（刺激）の１日目は、患者の月経周期の１、２または３日目、好ましくは、２日目また
は３日目に行われ得る。換言すれば、処置（刺激）の１日目は、ＧｎＲＨアンタゴニスト
またはＧｎＲＨアゴニストプロトコールによる臨床診療において適用される通り、患者が
月経性出血を始めてから１、２または３日後、好ましくは、２または３日後であり得る。

ＦＳＨおよびｈＣＧの用量は、処置の１日目に開始し、２～２０日間続けることができ
る、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９または２０日間続けることができる。ＦＳＨおよびｈＣＧの用量
は、処置の１日目に開始し、７～１３日間、例えば、９～１３日間、例えば、１０～１３
日間、例えば、１０～１１日間続けることができる。ＦＳＨおよびｈＣＧの用量は、上述
の一日用量に等しい用量で投与することができる。例えば、組成物は、１２μｇ ＦＳＨ
および８μｇ ｈＣＧの一日用量、または３日毎の３６μｇ ＦＳＨおよび２４μｇ ｈ
ＣＧの当量（例えば、１、４、７日目における投与のため等々）での投与のための組成物
であり得る。

組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧによる処置の１日目
に先立つ内在性ゴナドトロピン産生を抑制する（異なる）医薬組成物による患者の前処置
後に投与することができる（例えば、対象が、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲ
Ｈアンタゴニスト等で（前）処置された後に）。本明細書では、用語「前処置される」ま
たは「前処置」は、長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールによる臨床診療において適用さ
れる通り、ＦＳＨおよびｈＣＧによる処置の１日目に先立つ内在性ゴナドトロピン産生を
抑制する医薬組成物の投与を指す。よって、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は
、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（商標）、ＬＵＰＲＯＮ（商標）、ＤＥ
ＣＡＰＥＰＴＹＬ（商標））の投与後（例えば、その投与の開始後、例えば、その毎日投
与の開始後）の１２～１６、例えば、１３～１５、例えば、１４日目の投与のためのもの
であり得る。組成物は、ＧｎＲＨアゴニストとの投与のための組成物であり得る。

他の例では、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（
例えば、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（商標）、ＣＥＴＲＯＲＥＬＩＸ（商標））の投与に先立つ
投与のため、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５または６日前の投与のためのも
のであり得る。製品は、ＧｎＲＨアンタゴニストとの投与のためのものであり得る。

好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、最終卵胞成熟を誘導するた
めの高用量のｈＣＧ（例えば、４，０００～１１，０００ＩＵ ｈＣＧ、例えば、５，０
００ＩＵ ｈＣＧ、１０，０００ＩＵ ｈＣＧ等；または１５０～３５０マイクログラム
組換えｈＣＧ、例えば、２５０マイクログラム組換えｈＣＧ）の投与に先立つ投与のため
のものである。

上に収載されている用量は、患者の（対象の）第１の刺激プロトコールにおける不妊症
の処置のためのものであり得る。さらなる刺激サイクルのため、第１のサイクルにおける
実際の卵巣応答に応じて用量を調整することができることが認められるであろう。

あらゆる態様では、不妊症の処置が、ＣＯＳのステップであるか、またはこれを含むこ
とが好まれる。好ましくは、患者は、女性患者である（男性は、卵巣を持たない）。不妊
症の原因は、男性不妊症を患う女性のパートナーである場合があるが、ＣＯＳによって処
置されるのは女性であることが認められるであろう。

本出願人らは、「個別化」ＣＯＳプロトコールを考案したが、それによると、有効量の
ｈＣＧと共に、その特異的ＡＭＨレベルに基づき、特異的な特徴を有する組換えＦＳＨの
特異的な用量を使用して患者を処置し、これにより、刺激に対する適切な応答の見込みを
増加させる（例えば、低い応答潜在力を有する患者における）、および／またはＯＨＳＳ
リスクを減少させる（例えば、高いまたは過剰な応答者としてクラス分けされた患者にお
ける）。

ＡＭＨの血清レベルは、いずれかの検証されたＡＭＨアッセイによって決定（例えば、
測定）することができる。血清ＡＭＨレベルは、ＡＭＨ Ｇｅｎ－ＩＩ酵素結合免疫吸着
測定法、キット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔｅｘ
ａｓ）を使用して測定することができる。血清ＡＭＨレベルは、自動ＡＭＨ ＡＣＣＥＳ
Ｓ（商標）アッセイ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔ
ｅｘａｓ）を使用して測定することができる。好ましくは、血清ＡＭＨレベルは、Ｒｏｃ
ｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨアッセイを使用して測
定される。他のアッセイを使用してもよい。

本明細書では、血清ＡＭＨ値は一般に、ｐｍｏｌ／Ｌを単位として列挙される。これは
、変換式、１ｎｇ／ｍｌ ＡＭＨ＝７．１ｐｍｏｌ／Ｌ ＡＭＨを使用してｎｇ／ｍＬに
変換することができる。

本明細書では、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用されている。

本明細書では、用語「不妊症の処置」は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）、または制御
された卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップもしくはステージを含む方法、例えば、体外受精（
ＩＶＦ）もしくは卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）による不妊症の処置を含む。用語「
不妊症の処置」は、子宮内膜症、例えば、ステージＩもしくはステージＩＩ子宮内膜症を
有する対象における、および／または無排卵性不妊症、例えば、ＷＨＯ ＩＩ型無排卵性
不妊症を有する対象における、および／または男性要因の不妊症を有するパートナーを有
する対象における不妊症の処置を含む、卵管性または未解明の不妊症を有する対象におけ
る不妊症の処置を含む。製品（または組成物）は、子宮内膜症を有する対象における、例
えば、様々なステージの子宮内膜症に関する米国生殖医学会議（American Society for R
eproductive Medicine）（ＡＳＲＭ）分類系（ステージＩＶ、最も重症；ステージＩ、最
も軽症）によって定義されるステージＩまたはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象にお
ける不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）
のものであり得る［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏ
ｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：１９９６． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ １９９７
；６７，８１７ ８２１．］。

組成物または医薬は、初期卵胞期において１～１６ＩＵ／Ｌ、例えば、１～１５ＩＵ／
Ｌ、例えば、１～１２ＩＵ／Ｌの正常血清ＦＳＨレベルを有する対象における不妊症の処
置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得
る。

組成物または医薬は、１８～４２歳、例えば、２５～３７歳または３０～４２歳の対象
における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のた
め）のものであり得る。製品は、ＢＭＩ＞１かつＢＭＩ＜３５ｋｇ／ｍ^２を有する対象、
例えば、ＢＭＩ＞１８かつＢＭＩ＜３２ｋｇ／ｍ^２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１８
かつＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ^２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞２０かつＢＭＩ＜２５ｋｇ
／ｍ^２を有する対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御
された卵巣刺激のため）のものであり得る。

ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧは、ヒト細胞株、好ましくは、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株に
おいて産生または発現させることができる。ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧは、ＰＥＲ．Ｃ６（
商標）細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）由来細胞株または改変されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）
細胞株において産生または発現させることができる。ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株におい
て産生または発現されたｒＦＳＨは、［細胞株の］内在性シアリルトランスフェラーゼ活
性によってもたらされた一部のα２，６結合型シアル酸（α２，６シアリル化）を含み、
内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされた一部のα２，３結合型シア
ル酸（α２，３シアリル化）を含むであろう。細胞株は、α２，３－シアリルトランスフ
ェラーゼを使用して改変することができる。細胞株は、α２，６－シアリルトランスフェ
ラーゼを使用して改変することができる。その代わりにまたはその上、ｒＦＳＨは、［細
胞株の］内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされたα２，６結合型シ
アル酸（α２，６シアリル化）を含むことができる。本明細書では、用語「ヒト由来組換
えＦＳＨ」は、ヒト細胞株において産生または発現された組換えＦＳＨ（例えば、ヒト細
胞株を操作することにより作製された組換えＦＳＨ）を意味する。

組成物は、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、不妊症の処置のためのものである。
不妊症の処置は、ＡＲＴに先立つＣＯＳを含むことができる。医薬組成物は、例えば、公
知ＦＳＨ調製物が使用される医療適用において使用することができる。

組成物または医薬組成物は、薬物投与のいずれかの経路、例えば、経口、直腸、非経口
的、経皮（例えば、パッチ技術）、静脈内、筋肉内、皮下、大槽内、腟内、腹腔内、局所
的（粉末、軟膏または液滴）のために、またはバッカル錠もしくは点鼻薬として、よく知
られている組成物へと製剤化することができる。典型的な組成物は、とりわけ、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版（Ｍａｔ
ｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９７５年）、１４０５～１４１２および
１４６１～８７頁、ならびにｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ、
第１４版（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
、１９７５年）に記載されている通り、塩および保存料、バッファーその他を含む、水溶
液、無毒性賦形剤等、薬学的に許容される担体を含む。

適した水性および非水性医薬品担体、希釈剤、溶媒または媒体の例として、水、エタノ
ール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）
、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの適した混合物、植物油（オリーブ油等）
、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。本発明の組成物は、
保存料、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤および分散剤等が挙げられるがこれらに限定されな
い、添加物を含むこともできる。抗細菌および抗真菌剤が、微生物の増殖を防止するため
に含まれていてもよく、これらは、例えば、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラ
ベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸その他を含む。保存料が含まれる場合
、ベンジルアルコール、フェノールおよび／またはｍ－クレゾールが好まれる；しかし、
保存料は、決してこれらの例に限定されない。さらに、糖、塩化ナトリウム、アミノ酸等
の等張剤を含むことが望ましい可能性がある。

好ましくは、組成物または医薬は、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧ、ならびにポリソ
ルベート２０、Ｌ－メチオニン、フェノールおよび塩酸アルギニンのうち１種または複数
を含む。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用直前に滅
菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の
滅菌剤を取り込むことにより、滅菌することができる。注射用製剤は、いずれか適した容
器、例えば、バイアル、予め充填されたシリンジ、注射カートリッジその他の中に供給す
ることができる。

組成物または医薬は、単一回使用または複数回使用（複数用量）のために製剤化するこ
とができる。組成物または医薬が、複数回使用のために製剤化される場合、１種または複
数の保存料が含まれることが好まれる。保存料が含まれる場合、ベンジルアルコール、フ
ェノールまたはｍ－クレゾールが好まれる；しかし、保存料は、決してこれらの例に限定
されない。単一回使用または複数回使用に製剤化された組成物または医薬は、アミノ酸ま
たはアミノ酸の組合せをさらに含むことができる。好ましくは、アミノ酸は、アルギニン
であり、例えば、アルギニンまたはより好ましくは塩酸アルギニンとして添加される。

組成物または医薬は、バイアル、予め充填されたカートリッジ（例えば、単一回投与ま
たは複数回使用のための）または例えば、複数用量の投与のための「ペン」等の注射デバ
イス等の容器内に含まれ得る。

組成物または医薬組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む製剤（例えば、注射用製剤）で
あり得る。組成物または医薬は、いずれか適切な包装内に供給することができる。例えば
、組成物または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含有する多数の容器（例えば、予め
充填されたシリンジまたはバイアル）を含むことができる。シリンジまたはバイアルは、
ブリスター包装または滅菌性を維持する他の手段の中に包装することができる。いずれか
の組成物または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧ製剤を使用するための説明書を必要に応じて
含有することができる。

医薬組成物の様々な構成成分のｐＨおよび正確な濃度は、本分野における日常業務に従
って調整される。ＧＯＯＤＭＡＮおよびＧＩＬＭＡＮのＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧ
ＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＥＳ、第７版を参照されたい。
好まれる実施形態では、本発明の組成物または医薬は、非経口的投与のための組成物とし
て供給される。非経口的製剤の調製のための一般方法は、当技術分野で公知であり、ＲＥ
ＭＩＮＧＴＯＮ；ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲ
ＭＡＣＹ、上記参照、７８０～８２０頁に記載されている。非経口的組成物は、液体製剤
中に、または投与直前に滅菌注射用媒体と混合される固体として供給することができる。
特に好まれる実施形態では、非経口的組成物は、投与および投薬量均一性を容易にするた
めの投薬量単位形態で供給される。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
（例えば、女性）患者における不妊症の処置の方法であって、患者に、組換え卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単
一の）組成物を投与するステップを含み、組換えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇの
またはそれに等しい用量で投与され、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量
の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：
μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、
例えば、３：１または１．５：１となるように投与される、方法が提供される。比（μｇ
単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６
：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり
１１～１３μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当た
りの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一
日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．
５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ
単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６
：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。好ましくは、組換えＦＳＨの
１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦ
ＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１である。
好ましくは、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換え
ｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与さ
れるものである。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換
えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有
する患者に投与するステップとを含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有す
る（例えば、女性）患者における不妊症の処置の方法であって、患者に、組換え卵胞刺激
ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、
単一の）組成物を投与するステップを含み、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当た
り０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与され、組換えｈ
ＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する
重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１
～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように
投与される、方法が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣ
Ｇの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等
であり得る。組成物は、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換
えＦＳＨの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用
量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量
：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１
、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位の
ｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、
３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は
、好ましくは、６μｇの最小用量～１２μｇの最大用量である。好ましくは、組換えＦＳ
Ｈの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位の
ｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であ
る。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよ
び組換えｈＣＧの上記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステ
ップとを含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
患者における不妊症の処置のための（単一の）医薬の製造における、組換え卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の使用であって、組換
えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであ
り、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの
用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）
が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：１または１．５：１
となるように投与されるものである、使用が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日
用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１
、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１１～１３μｇの用量
で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈ
ＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒ
ｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：
１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日
用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１
、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧ
の１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣ
Ｇの一日用量）は、好ましくは、３：１または１．５：１である。好ましくは、組換えＦ
ＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μ
ｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるものである。不妊
症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換え
ｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するス
テップとを含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
患者における不妊症の処置のための（単一の）医薬の製造における、組換え卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の使用であって、組成
物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたは
それに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たり
の用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日
用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５
：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用が提供
される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例え
ば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組成物は、
１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与す
ることができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１
日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの
一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１、例えば、３：１または
１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μ
ｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５
：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は、６μｇの最小用量～１
２μｇの最大用量であり得る。好ましくは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換え
ｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位の
ｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１である。不妊症の処置は、患者の血清
ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、定
義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。

本発明の組成物を、例えば、より高い用量で使用して、不妊症の先立つ一連の処置を受
けた患者、または他の理由によりより高い用量のＦＳＨを要求する患者を処置することが
できる。

よって、さらなる態様における本発明に従って、５～７個の卵母細胞が（患者から）回
収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ
一連の処置）を受けた患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激
ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であ
って、組換えＦＳＨが、１日当たり１４～１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与され
るものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１
日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの
一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与される
ものである、組成物が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１４～１６μｇの用量で
投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣ
Ｇの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈ
ＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与
することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用
量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は
、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１５μｇの用量で投
与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用
量で投与することができる。

さらなる態様における本発明に従って、０～４個の卵母細胞が（患者から）回収された
不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処
置）または不十分な卵巣応答によりキャンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた
患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）お
よび組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが
、１日当たり１８～２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換え
ｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対す
る重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：
１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、組成物が
提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１８～２４μｇの用量で投与することができ、
組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量
に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、
１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与することができる。組
換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μ
ｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５
：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり２０μｇの用量で投与することができ、組
換えｈＣＧは、１日当たり６．６７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与す
ることができる。

さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のため
の、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ
）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４～１６μｇのまたはそれに等
しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の
、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μ
ｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１とな
るように投与されるものである、組成物が提供される。

さらなる態様における本発明に従って、不妊症の処置における使用のための、組換え卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成
物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８～２４μｇのまたはそれに等しい用量で投
与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣ
Ｇの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈ
ＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与
されるものである、組成物が提供される。

本発明のこれらの態様では、不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステ
ップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭ
Ｈレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。組換えＦＳＨは、α２
，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含むことができ、必要に応じて、総シア
リル化の１％～５０％は、α２，６－シアリル化であってよく、総シアリル化の５０％～
９９％は、α２，３－シアリル化であってよい。組換えｈＣＧは、α２，６－シアリル化
およびα２，３－シアリル化を含むことができ、必要に応じて、ｈＣＧは、モノ（１Ｓ）
、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含む。患者は、３０
歳を超えることができる、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失
敗していてもよい。不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以
上の胚盤胞（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４
ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５
ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６
ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進することができる（例えば、卵母細胞
回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加さ
せることができる）、または胚着床を改善することができる。

本発明のこれらの態様は、対応する処置方法、ならびに対応する処置における使用のた
めの医薬の製造におけるＦＳＨおよびｈＣＧの使用を含む。

本発明の組成物は、全般的に、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含む単一の組成物を含む。

しかし、本発明の他の態様では、別々のまたは一緒の投与のためのものとなり得る、別
々のＦＳＨおよびｈＣＧ組成物を含む製品が提供される。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例え
ば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇの
またはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日
当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨ
の一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～
１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換えＦＳＨは、１
日当たり１１～１３μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの
１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦ
ＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：
１～１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の
、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μ
ｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨお
よび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換
えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与することができる。不妊症の処
置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧ
の上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップ
とを含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する
患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例え
ば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ
当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるもの
であり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当た
りの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用
量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるもので
ある、製品が提供される。ｒＦＳＨは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０
．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの
１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦ
ＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：
１～１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は
、６μｇの最小用量～１２μｇの最大用量であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量
の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：
μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。製品は、（ｉ
）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４～０．１９μｇの用量で
投与されるものである、１５～２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の
処置における使用のため；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ
当たり０．１１～０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５～３４．９ｐｍｏｌ
／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉｉ）組換
えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０～０．１１μｇ組換えＦＳＨの
用量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処
置に従った使用のための製品であり得る。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決
定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、定義された血清ＡＭ
Ｈレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、５～７個の卵母細胞が（患者から）回収された
不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処
置）を受けた患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞
刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４
～１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換え
ＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単
位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例え
ば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換え
ＦＳＨは、１日当たり１４～１６μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組
換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μ
ｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、
例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである。組換えＦＳＨの１日当
たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの
一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組
換えＦＳＨは、１日当たり１５μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日
当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用量で投与することができる。不妊症の処置
は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの
上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップと
を含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、０～４個の卵母細胞が（患者から）回収された
不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処
置）または不十分な卵巣応答によりキャンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた
患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン
（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例え
ば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８～２４μｇの
またはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日
当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨ
の一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～
１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換えＦＳＨは、１
日当たり１８～２４μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの
１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦ
ＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：
１～１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の
、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μ
ｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは
、１日当たり２０μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり６．６
７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与することができる。不妊症の処置は
、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上
記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを
含むことができる。

さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のため
の製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛
性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換
えＦＳＨが、１日当たり１４～１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであ
り、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの
用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）
が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである
、製品が提供される。

さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のため
の製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛
性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換
えＦＳＨが、１日当たり１８～２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであ
り；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの
用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）
が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである
、製品が提供される。

組換えＦＳＨは、α２，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含むことができ
、必要に応じて、総シアリル化の１％～５０％は、α２，６－シアリル化であり、総シア
リル化の５０％～９９％は、α２，３－シアリル化である。組換えｈＣＧは、α２，６－
シアリル化およびα２，３－シアリル化を含むことができ、必要に応じて、ｈＣＧは、モ
ノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含む。患
者は、３０歳を超えていてもよく、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に
以前に失敗していてもよい。不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー
３ＢＢ以上の胚盤胞（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４
ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５
ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６
ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進することができる（例えば、
卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数
を増加させることができる）、または胚着床を改善することができる。

本発明のこれらの態様は、対応する処置方法、ならびに対応する処置における使用のた
めの医薬の製造におけるＦＳＨおよびｈＣＧの使用を含む。

定義
本明細書で使用されている技術および科学用語は、他に規定がなければ、本発明が属す
る生殖補助医療の技術分野の当業者によって一般的に理解されている意義を有する。本明
細書では、当業者に知られた様々な方法論の参照が為される。本発明の実行において、当
業者に知られたいずれか適した材料および／または方法を利用することができる。しかし
、特異的な材料および方法が記載されている。次の記載および実施例において参照が為さ
れている材料、試薬その他は、他に記述がなければ、商業的供給源から入手可能である。

本明細書で定義されているいずれかの定義および用語は、他にそれに反することが明示
的に記述されていない限り、本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて同じ意義お
よび目的を有することを意味することを理解されたい。

本明細書において、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」
は、単数のみを指定すると明確に記述されない限り、単数および複数の両方を指定する。

本明細書において、用語「約」は、数または範囲が、数または範囲が使用されている文
脈に応じて当業者によって理解される通り、表記されている正確な数または範囲に限定さ
れないが、列挙されている数または範囲前後の範囲を包含することを意味する。それ以外
のことが当技術分野における文脈または慣例から明らかでない限り、「約」は、特定の用
語の最大でプラスマイナス１０％を意味する。

本明細書では、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用されている。

１．５：１の組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に
対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、組
換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μ
ｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）３：２と同じである。よ
って、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧが、１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧ
の１日当たりの用量で投与されるものである、本発明に係る使用のための組成物は、１．
５：１または３：２の組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの
用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）
を有すると本明細書で称することができる。

ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧの一日用量は、マイクログラム単位で指定され、これは、μｇ
またはｍｃｇと省略することができる。

本明細書では、用語「不妊症の処置」は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）による不妊症
の処置、または制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップもしくはステージを含む方法、
例えば体外受精（ＩＶＦ）もしくは卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）を含む。用語「不
妊症の処置」は、子宮内膜症、例えば、ステージＩもしくはステージＩＩ子宮内膜症を有
する対象、および／または男性要因の不妊症を有するパートナーを有する対象における不
妊症の処置を含む、卵管性または未解明の不妊症を有する対象における不妊症の処置を含
む。組成物は、子宮内膜症を有する対象における、例えば、様々なステージの子宮内膜症
に関する米国生殖医学会議（ＡＳＲＭ）分類系（ステージＩＶ、最も重症；ステージＩ、
最も軽症）によって定義されている、ステージＩまたはステージＩＩ子宮内膜症を有する
対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激
のため）のものであり得る［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄ
ｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ ｆｏｒ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ： １９９６． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ
１９９７； ６７，８１７ ８２１．］。

本明細書では、用語「ＧｎＲＨアゴニスト」は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニス
トを意味する。ＧｎＲＨアゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモンの生物学的標的であ
るゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）のアゴニストとして作用する薬
物療法の１クラスである。

本明細書では、用語「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、ゴナドトロピン放出ホルモンアン
タゴニストを意味する。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体
（ＧｎＲＨ受容体）、よって、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用をアンタ
ゴナイズする薬物療法の１クラスである。

用語「卵胞」は、本明細書では、未成熟卵または卵母細胞を含有する体液で満たされた
嚢である卵巣卵胞を意味する。

胚盤胞は、ヒト（または他の哺乳類）の初期発生において形成する。ヒトにおいて、胚
盤胞形成は、受精の約５日後に始まる。（ＩＶＦ）における胚盤胞の使用は一般に、制御
された卵巣刺激サイクルに起因する多数の卵母細胞の女性からの回収（収集）；１個また
は複数の卵母細胞の受精（精子注入）および５日間にわたる受精した卵（卵母細胞）の培
養による、胚盤胞の形成（すなわち、受精した卵母細胞を胚盤胞期へと発生させる）；な
らびに子宮内への胚盤胞の着床が関与する。

本明細書に記載されているあらゆる態様に従って、本明細書に記載されている不妊症の
処置が、ＣＯＳのステップであるまたはこれを含むことが好まれる。不妊症の原因は、男
性不妊症を患う女性のパートナーである可能性があるが、本発明に従って、ＣＯＳによっ
て処置されるのは女性（woman/female）であることが認められるであろう。

本明細書に記載されている不妊症の処置は、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている排卵
性女性における複数の卵胞の発生、ならびに新鮮および／または凍結保存胚移植後の妊娠
のためのものであり得、それに有効であり得る。

本明細書に記載されている不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー
３ＢＢ以上の胚盤胞）の促進（例えば、卵母細胞回収後５日目にカテゴリー３ＢＢ以上の
胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）および／または胚着床の改善のためのもの
であり得、それに有効であり得る。本明細書では、「優れた品質の胚盤胞」は、カテゴリ
ー３ＢＢ以上（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、
４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、
５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、
６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ）として定義される。不妊症の処置は、卵母細
胞回収後５日目にカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置で
あり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ－Ｆ（商標）による処
置と比較して）。不妊症の処置は、受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数を増加させるための
不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ－Ｆ（
商標）による処置と比較して）。

本明細書において、「刺激の１日目」とも称される「処置の１日目」は、（例えば、組
換え）ＦＳＨの用量が患者に投与される初日を指す。処置（刺激）の１日目は、患者の月
経周期の１、２または３日目に、例えば、２日目または３日目に行われ得る。換言すれば
、処置（刺激）の１日目は、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストプロトコ
ールによる臨床診療におけるこの用語の用法と一致して、患者が月経性出血を始めてから
１、２または３日後、例えば、２または３日後であり得る。用語「処置中」は、ＦＳＨが
患者に投与されている当日（単数または複数）を意味する。

実施例１:長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールにおいて制御された卵巣刺激を受けてい
る女性におけるフォリトロピンデルタ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））へのアドオン（ad
d-on）処置としてのＦＥ ９９９３０２の有効性および安全性を調査するための、ランダ
ム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、用量範囲臨床試験
ＦＥ ９９９３０２は、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発
中の組換えヒトコリオゴナドトロピン（ｒｈＣＧ）であり、組換えヒト卵胞刺激ホルモン
（ｒＦＳＨ）と組み合わせた毎日の投与として与えられる不妊症の処置に意図される。Ｆ
Ｅ ９９９３０２は、ヒト由来細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）において産生され、チャイ
ニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から産生される組換えｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬ
ＬＥ（商標）からこれを区別する。投与されるＦＥ ９９９３０２の用量は、最終製品に
意図されるため、質量によって指定される。ＦＥ ９９９３０２は、ＷＯ２０１１／０４
２６８８Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記
載されている方法によって産生される。第Ｉ相臨床試験は、４～２５６μｇ ＦＥ ９９
９３０２の単一皮下投与、ならびに１日当たり８μｇおよび１日当たり１６μｇ ＦＥ
９９９３０２の反復投与が、安全でかつ耐容性が良く、いかなる安全上の懸念も引き起こ
さなかったことを示した。下方調節された男性におけるｒｈＣＧの単一投与後に、平均Ａ
ＵＣは、ＦＥ ９９９３０２では、ＣＨＯ細胞において発現されたｒｈＣＧよりも１．５
倍大きかった。平均Ｃｍａｘは、２種の調製物で同様であった。ＡＵＣの差に従って、見
かけ上のクリアランス（すなわち、比ＣＬ／Ｆ）は、それぞれ、より長い末端半減期（４
７対３２時間）によって説明される通り、ＦＥ ９９９３０２で、より低かった（ＣＬ／
Ｆ ０．５対０．８Ｌ／ｈ）。見かけ上の分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は匹敵した。テストステ
ロンの濃度（ｈＣＧ曝露に対する応答としてのテストステロンの産生を反映する）は、僅
かな遅延で薬物動態プロファイルを反映し、ＦＥ ９９９３０２により５９％高いＡＵＣ
をもたらした。ＦＥ ９９９３０２の薬物動態パラメータは、それぞれ１２５および１２
８μｇの用量で、男性および女性において匹敵した。

材料と方法
本臨床試験は、長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールに従って制御された卵巣刺激を受
けている３０～４２歳の患者の第１または第２のサイクルにおける、フォリトロピンデル
タ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））へのアドオン処置としてのＦＥ ９９９３０２の有効
性および安全性を調査するための、第２相、多施設、二重盲検、ランダム化、並行群間用
量範囲臨床試験である。本臨床試験は、胚盤胞品質および処置の全体的成果成功に関する
他の臨床的に関連性がある指標における、ＦＥ ９９９３０２の加えられた効果を実証す
るように設計された。胚盤胞品質は、所望の成果が妊娠および／または累積的妊娠率の増
加である、第３相臨床試験を設計するための最良の指標として考慮される。

第ＩＩ相用量範囲臨床試験の目的は、ＡＲＴに先立つＣＯＳのためにフォリトロピンデ
ルタへのアドオン処置として投与された場合の、ＦＥ９９９３０２の有効性および安全性
を試験することである。ＣＯＳのためにｈＣＧがＦＳＨに補充された以前の対照臨床試験
に基づき、ＦＥ ９９９３０２処置が、優れた品質の胚盤胞の総数と共に、新鮮胚移植後
の着床を改善し得ることが期待される。優れた品質の胚盤胞の数の増加および着床の改善
は、新鮮胚移植後の処置サイクルにおける妊娠の変化を増加させるであろう。より多くの
数の優れた品質の胚盤胞はまた、凍結胚移植の潜在力を有する、より多くの凍結保存胚盤
胞をもたらし、これにより、いずれか所与の処置サイクルの累積的妊娠率を増加させるで
あろう。

ＦＥ ９９９３０２の治療ウィンドウは、相対的に不確実であるため、この第２相用量
範囲臨床試験は、ＡＲＴに先立つＣＯＳのためにフォリトロピンデルタと組み合わせて投
与された場合の、ＦＥ ９９９３０２の幅広い用量範囲の有効性および安全性を調査する
ように設計される。本臨床試験において、適格な全対象は、スクリーニング時におけるま
たはスクリーニングの最大３カ月前の血清ＡＭＨレベル、およびランダム化時の体重に基
づきフォリトロピンデルタの個別化用量を受けることになるため、ＣＯＳは、損なわれな
いであろう。

これは、６００名の対象をランダム化するように計画され、そのうち、およそ５００名
の対象は、ＦＥ ９９９３０２の５種の用量（１、２、４、８または１２μｇ）のうち１
種へとランダム化され、およそ１００名の対象は、プラセボへとランダム化されるであろ
う。ランダム化に適格な６００名の対象を達成するには、最大６６０名の対象がスクリー
ニングされるべきであると推定される。

算入基準
１．スクリーニング評価に先立ちサインされたインフォームドコンセント文書。
２．臨床試験責任医師によって判断される良好な身体的および精神的健康であること。
３．スクリーニング時における、５．０～３５．０ｐｍｏｌ／Ｌの抗ミュラー管ホルモン
（ＡＭＨ）レベル（中央検査室にてＥｌｅｃｓｙｓ（商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッ
セイ［Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ］により測定）。
４．３０～４２歳の間の閉経前女性。対象は、インフォームドコンセントのサイン時に、
少なくとも３０歳（３０回目の誕生日を含む）かつ４２歳以下（４３回目の誕生日の前日
まで）でなければならない。
５．男性パートナーまたは精子提供者由来の新鮮または凍結された射精された精液を使用
した体外受精（ＩＶＦ）および／または卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）に適格な、卵
管性不妊症、未解明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩと診断された、または男性要
因の不妊症と診断されたパートナーを有する不妊女性。
６．対象＜３５歳では、スクリーニング前に少なくとも１年間の不妊症、または対象≧３
５歳では、少なくとも６カ月間の不妊症（卵管性または重症男性要因不妊症の場合は適用
されない）。
７．臨床試験サイクルは、対象の第１または第２の制御された卵巣刺激サイクルとなり、
対象は、体重およびＡＭＨに基づくフォリトロピンデルタによる個別化処置に適さなけれ
ばならない、すなわち、フォリトロピンデルタによる以前のサイクルは許可されない。
８．排卵性であると推測される、２４～３５日間（両方を含めた）の規則的な月経周期。
９．スクリーニングに先立つ６カ月以内の、予想される正常機能と一致した子宮を立証す
る、子宮卵管造影法、子宮鏡検査、生理食塩水注入超音波検査または経腟超音波法（例え
ば、直径３ｃｍよりも大きい粘膜下または壁内子宮筋腫として定義される臨床的に干渉す
る子宮筋腫の証拠なし、ポリープなし、および妊娠機会低下に関連する先天性構造異常な
し）。
１０．スクリーニングに先立つ１年以内の、有意な異常（例えば、ゴナドトロピン使用の
禁忌となるであろう、肥大した卵巣）の証拠がない、両方の卵巣の存在および適切な可視
化、ならびに正常な付属器（例えば、卵管水腫なし）を立証する経腟超音波法。両方の卵
巣が、卵母細胞回収に利用できなければならない。
１１．１～１５ＩＵ／Ｌの間の、ＦＳＨの初期卵胞期（サイクル２～５日目）血清レベル
（中央検査室にて測定）。
１２．ランダム化に先立つ１年以内の、陰性血清Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型
肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体検査。
１３．スクリーニング時における、１７．５～３２．０ｋｇ／ｍ２（両方を含めた）の間
のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）。
１４．第１のＧｎＲＨアゴニスト投与後２８日以内に確認された下方調節。
１５．不妊症の原因に関係なく、ＩＣＳＩを受け入れる意思がある。
１６．≦３７歳の場合、単一胚盤胞移植を受け入れる意思がある。≧３８歳の場合、単一
の優れた品質の胚盤胞の移植を受け入れる、または優れた品質の胚盤胞が利用できない場
合は最大２個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。
１７．臨床試験サイクルに起源をもち、ランダム化後１年以内に行われた胚盤胞による凍
結保存サイクルにおける移植当たり最大２個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。

除外基準
１．無排卵または分かっている子宮内膜症ステージＩＩＩ～ＩＶ（改訂米国生殖医学会議
［ＡＳＲＭ］分類、１９９６年により定義）を伴う、分かっている多嚢胞性卵巣症候群（
ＰＣＯＳ）。
２．直径≧１２ｍｍを有する＜４個の卵胞の発生として定義される、ＩＶＦ／ＩＣＳＩの
ための以前の制御された卵巣刺激サイクルにおける不良応答。
３．直径≧１２ｍｍを有する≧２５個の卵胞の発生として定義される、ＩＶＦ／ＩＣＳＩ
のための以前の制御された卵巣刺激サイクルにおける過剰卵巣応答。
４．刺激１日目におけるランダム化に先立つ下方調節後の経腟超音波法において観察され
る、１個または複数の卵胞≧１０ｍｍ（嚢胞を含む）（嚢胞の穿刺は、ランダム化に先立
ち許可される）。
５．反復性流産（妊娠［子宮外妊娠を除外（excl.）］の超音波確認の後かつ妊娠２４週
目より前の３度の連続した喪失として定義）の分かっている病歴。
６．適用できる場合、本臨床試験における精子注入に使用される精子の供給源に依存して
、対象またはそのパートナー／精子提供者の分かっている異常核型。パートナー精子が使
用されることになり、精子産生が重症に損なわれる（濃度＜百万個／ｍＬ）場合、Ｙ染色
体微小欠失なしを含む正常核型が立証されなければならない。
７．いずれか分かっている臨床的に有意な全身性疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病
）。
８．分かっている遺伝性または後天性血栓性素因疾患。
９．活動性動脈もしくは静脈血栓塞栓症または重症血栓性静脈炎、またはこれらの事象の
病歴。
１０．分かっているポルフィリン症。
１１．制御された甲状腺機能疾患を除いた、いずれか分かっている内分泌性または代謝性
異常（下垂体、副腎、膵臓、肝臓または腎臓）。
１２．抗ｈＣＧ抗体の分かっている存在（対象の診療記録において利用できる情報に基づ
く；すなわち、本臨床試験で行われる抗ＦＥ ９９９３０２抗体解析には基づかない）。
１３．ゴナドトロピンの使用が禁忌となるであろう、卵巣、乳房、子宮、副腎、下垂体ま
たは視床下部の分かっている腫瘍。
１４．腎または肝機能の分かっている障害。
１５．臨床試験責任医師によって臨床的に関連性があると判断される、および／または介
入を要求する、スクリーニング時における臨床化学および血液学検査またはランダム化時
におけるバイタルサインのいずれかの異常所見。
１６．現在授乳中。
１７．未診断の腟出血。
１８．スクリーニングに先立つ３年以内に観察される臨床有意性の分かっている異常子宮
頸部細胞診（臨床有意性が解消されていない限り）。
１９．ゴナドトロピン刺激を妨げるまたは妊娠機会低下に関連する、スクリーニング時に
おける婦人科試験での所見、例えば、先天性子宮異常または保持された子宮内デバイス。
２０．スクリーニング時における、また、下方調節開始に先立つ、妊娠（陰性妊娠検査が
立証されなければならない）または妊娠の禁忌。
２１．分かっている現在活動性の骨盤内炎症性疾患。
２２．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含む、スクリーニング前の最後の月
経周期における妊孕性修飾因子の使用、または経口避妊薬、プロゲストーゲンもしくはエ
ストロゲン調製物による周期のプログラミング。
２３．スクリーニング前の最後の月経周期におけるホルモン調製物（甲状腺薬物療法を除
いて）の使用。
２４．化学療法（妊娠性状態を除いて）または放射線療法の分かっている履歴。
２５．現在もしくは過去（スクリーニングに先立つ１年以内）の、アルコールもしくは薬
物乱用、および／または現在（先月）の、１週間当たり１４ユニットを超えるアルコール
摂取。
２６．現在または過去（スクリーニングに先立つ９０日以内）の、１日当たり１０本を超
えるシガレットの喫煙習慣。
２７．本臨床試験に使用されている薬用製品中のいずれかの活性成分または賦形剤に対す
る過敏症。
２８．本臨床試験における以前の参加（すなわち、再スクリーニングは許可されない）。
２９．スクリーニングに先立つ最後の９０日間におけるいずれかの登録されていない臨床
試験薬の使用。

主要エンドポイント：
卵母細胞回収後５日目における優れた品質の胚盤胞の数（グレード３ＢＢ以上）

副次的エンドポイント
・ 卵母細胞回収後５日目に少なくとも１個の優れた品質の胚盤胞を有する対象（グレ
ード３ＢＢ以上）
・ 卵母細胞回収後５日目に少なくとも２個の優れた品質の胚盤胞を有する対象（グレ
ード３ＢＢ以上）
・ 卵母細胞回収後３日目における胚の数および品質
・ 卵母細胞回収後５日目における胚盤胞の数および品質
・ 刺激１日目から刺激６日目、刺激８日目、刺激の終わり（プロゲステロン、１７－
ＯＨ－プロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、エストラジオール、イ
ンヒビンＡ、インヒビンＢ、ＦＳＨおよびＬＨ）および卵母細胞回収（プロゲステロン、
１７－ＯＨ－プロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、エストラジオー
ル）にかけての血清ホルモンレベルの変化
・ 刺激６日目および刺激の終わりにおける卵胞の数およびサイズ
・ 陽性βｈＣＧ（移植１３～１５日後に陽性血清βｈＣＧ検査）
・ 臨床妊娠（移植５～６週間後に少なくとも１個の胎嚢）
・ 生体妊娠（移植５～６週間後に胎児心拍動を有する少なくとも１個の子宮内胎嚢）
・ 進行中の妊娠（移植１０～１１週間後に少なくとも１個の子宮内生存可能胎児）
・ 回収された卵母細胞の数
・ 中期ＩＩ卵母細胞の数
・ 受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数
・ 総ゴナドトロピン用量および刺激日数
・ サイクルキャンセルの発生率
・ 刺激１、６および８日目ならびに刺激の終わりにおけるＦＥ ９９９３０２の血清
中濃度
・ 卵巣過剰刺激症候群（初期または後期、いずれかのグレード）の発生率
・ 有害事象の発生率および強度
・ 臨床化学および血液学パラメータの循環レベルの変化
・ 刺激期間において対象によって評価される、ＦＥ ９９９３０２投与後の注射部位
反応の発生率および強度（発赤、疼痛、そう痒、腫脹および皮下出血）
・ 全体的な、および中和能力を有する、処置誘導性抗ＦＥ ９９９３０２抗体の発生
率
・ 多胎児妊娠、生化学的妊娠、自然流産、子宮外妊娠（医療／外科的介入ありおよび
なし）および双生児消失の発生率

適格な対象は、その月経周期の黄体期中期（すなわち、サイクル２１～２４日目）に、
ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン酢酸塩、ＧＯＮＡＰＥＰＴＹＬ（商標））０．１ｍ
ｇ／日、皮下により下方調節を開始するであろう。下垂体下方調節が確認された場合（血
清エストラジオール＜５０ｐｇ／ｍｌまたは１８０ｐｍｏｌ／ｌ；地域検査室）、卵巣刺
激は、１４日（±１日間）後に開始することになり、ＧｎＲＨアゴニストによる処置は、
刺激期間の終わりまで続けられる。

刺激１日目に、下方調節された対象は、１、２、４、８もしくは１２μｇのＦＥ ９９
９３０２またはプラセボの固定一日用量を受けるようにランダム化されるであろう。全ラ
ンダム化対象は、刺激期間を通じて、スクリーニング時におけるそのＡＭＨレベル（ＥＬ
ＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ Ｐｌｕｓイムノアッセイ［Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃｓ］によって測定）および刺激１日目のその体重に基づいて決定された、フォリトロピ
ンデルタの個別化固定一日用量も受けるであろう（表Ｃを参照）。

刺激中に、対象は、刺激１および６日目に、それ以降は少なくとも１日おきに経腟超音
波法によってモニターされるであろう。主席の卵胞が≧１５ｍｍに達したら、経腟超音波
法は、毎日行われなければならない。最終卵胞成熟の誘発は、直径≧１７ｍｍを有する≧
３個の卵胞が観察され次第、速やかに為されるであろう。直径≧１２ｍｍを有する＜２５
個の卵胞が存在する場合、ｈＣＧ（ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標））２５０μｇの単一用量
が投与されるであろうが、直径≧１２ｍｍを有する≧２５個の卵胞が存在する場合、サイ
クルは、キャンセルされるべきである。

卵母細胞回収は、最終卵胞成熟の誘発の３６時間（±２時間）後に行われるであろう。
授精した卵母細胞は全て、タイムラプスモニタリングのためにＥＭＢＲＹＯＳＣＯＰＥ（
商標）（Ｖｉｔｒｏｌｉｆｅ）においてインキュベートされ、胚発生は、移植当日まで記
録されるであろう。卵母細胞回収後３日目における胚品質の評価は、地域で為されるであ
ろう。卵母細胞回収後５日目における胚盤胞品質の評価は、地域および中央で為され、３
種のパラメータの評価からなる：当技術分野でよく知られている、胚盤胞増大化およびハ
ッチング状態（グレード１～６）、胚盤胞内部細胞塊グレード分け（グレードＡ～Ｄ）な
らびに栄養外胚葉グレード分け（グレードＡ～Ｄ）。胚盤胞は、内部細胞塊および栄養外
胚葉に関するＤ－カテゴリーを追加した、当技術分野でよく知られている、Ｇａｒｄｎｅ
ｒ＆Ｓｃｈｏｏｌｃｒａｆｔの方式を使用することにより、数値的スコアを与えられるで
あろう。主要エンドポイントは、中央評価（２名の独立した査定者によって為される）に
基づく。

全対象のため、胚盤胞移植は、卵母細胞回収後５日目に行われる。単一胚盤胞移植は、
対象≦３７歳にとって義務的である。対象≧３８歳において、移植ポリシーは、利用でき
る胚盤胞の品質に依存する、すなわち、少なくとも１個の優れた品質の胚盤胞を有する場
合は単一胚盤胞移植であり、優れた品質の胚盤胞がない場合は（２個の胚盤胞が利用でき
る場合）最大２個の胚盤胞の移植である。残っている胚盤胞は、凍結保存することができ
、地域のガイドラインおよび規制に従って、臨床試験完了後に対象が使用することができ
る。

ＦＥ ９９９３０２／プラセボ投薬レジメン
対象は、皮下注射として、１、２、４、８もしくは１２μｇのＦＥ ９９９３０２また
はプラセボの一日用量を受けるようにランダム化されるであろう（実施例１を参照）。一
日用量は、刺激期間を通じて固定されるであろう。投薬は、最終卵胞成熟の誘発に関する
基準が満たされるまで続くであろう。対象は、ＦＥ ９９９３０２で最大２０日間処置す
ることができる。

フォリトロピンデルタ投薬レジメン
ランダム化された対象は、スクリーニング時におけるそのＡＭＨレベルおよび刺激１日
目におけるその体重に基づいて決定されたその個々の用量を有するであろう。低ＡＭＨを
有する対象（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ）のため、一日フォリトロピンデルタ用量は、体重に無
関係に１２μｇである。高ＡＭＨ（≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象のため、一日フォ
リトロピンデルタ用量は、連続的目盛で、０．１９～０．１０μｇ／ｋｇに及ぶ、すなわ
ち、実際のＡＭＨおよび体重に依存する。

一日フォリトロピンデルタ用量は、刺激期間を通じて固定されるであろう。最大の許可
される一日フォリトロピンデルタ用量は、１２μｇである。投薬は、最終卵胞成熟の誘発
に関する基準が満たされるまで続くであろう。対象は、フォリトロピンデルタで最大２０
日間処置することができる。惰性継続（Coasting）は許可されない。

完全フォリトロピンデルタ投薬レジメンは、下の表Ｂに詳細に作表されている。

フォリトロピンデルタは、腹部に毎日の皮下注射（複数可）として投与される。局所的
注射部位反応を最小化するために、注射部位を定期的に変化させることが賢明であるが、
これは常に、ＦＥ ９９９３０２またはプラセボに関する注射部位反応およびフォリトロ
ピンデルタに関する注射部位反応の間の区別を可能にするために、対象の臍の右側となる
べきである。

上述から、ある特定の患者（例えば、低ＡＭＨを有する患者、高ＡＭＨおよび重い体重
を有する患者）が、ＦＳＨおよびｈＣＧを１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；
または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるであ
ろうことが認められるであろう。換言すれば、ある特定の患者は、組換えＦＳＨの１日当
たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの
一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、投薬を
為されるであろう。本臨床試験は、これらの用量および比が、高度に有効であり（例えば
、カテゴリーＢＢまたはそれを超える卵母細胞の数；着床の増加等の観点から）、そのＡ
ＭＨレベルおよび体重がいかなるものであっても、あらゆる患者のためのＦＳＨおよびｈ
ＣＧによる個別化処置をもたらすことになる単一の組成物に至る道を表すことを実証する
であろうことが予想される。

第Ｉ相結果に基づき、組成物（および処置プロトコール）におけるｈＣＧの包含が、ま
た、請求される組成物が以前の処置（例えば、以前のＣＯＳサイクル（単数または複数）
）において不十分な卵巣応答を有した患者の処置に安全かつ有効であり得る（例えば、よ
り高い用量で）ことを意味するであろうことも予想される。ｈＣＧの包含は、これらの患
者が、１５または２０μｇ ＦＳＨ（ｈＣＧと共に）の投薬量によって有効に処置され得
ることを意味することが予想され、この投薬量は、これらの患者の処置に使用されている
現在の最大用量（２４μｇ ＦＳＨ）よりも相当に少ない。

実施例２：ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）およびｈＣＧの組み合わせた組成物
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、ＷＯ２０１３／０２０９９６およびＷＯ２００９／１
２７８２６Ａに開示されている方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株にお
いて発現された組換えＦＳＨである。

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の販売承認取得者は、デンマーク、２３００コペンハーゲ
ンＳ、カイフィスカーズプラッズ（Kay Fiskers Plads）１１のＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓであり、これは、英国では、英国、ＵＢ７ ７ＰＳ、
ウェストドレイトン、チャーチロード、ドレイトンホールのＦｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手できる。

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）中の活性物質は、フォリトロピンデルタ（ＦＥ９９９０４
９）である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、高度にシアリル化されており、α２，３お
よびα２，６－シアリル化を含み、総シアリル化の約８５％～９０％はα２，３－シアリ
ル化であり、総シアリル化の約１０％～１５％はα２，６－シアリル化である。

ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、注射用の清澄かつ無色の溶液である（注射）。１ミリ
リットルの溶液は、溶液の各１ミリリットルに３３．３マイクログラムのフォリトロピン
デルタを含有する。他の成分は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、硫
酸ナトリウム十水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、濃縮リン酸、水酸化ナトリウム
および注射用の水である。

ＦＥ９９９３０２は、ＷＯ２０１１／０４２６８８ＡおよびＷＯ２０１６／１７０１１
３Ａに開示されている方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において発現
された組換えｈＣＧである。ＦＥ９９９３０２は、高度にシアリル化されており、α２，
３およびα２，６－シアリル化、ならびにモノ、ジ、トリおよびテトラシアリル化構造の
混合を含む。

実施例２Ａ
ＦＥ ９９９３０２は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、３：１
または１．５：１のＦＳＨ：ｈＣＧ比で、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）溶液に添加するこ
とができる。１ミリリットルの組み合わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび３３
．３μｇ ＦＥ ９９９３０２を含有することができる、または１ミリリットルの組み合
わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび６６．７μｇ ＦＥ ９９９３０２を含有
することができる。

実施例２Ｂ
別の例では、ＦＥ ９９９３０２および組換えＦＳＨ（例えば、ＷＯ２０１３／０２０
９９６およびＷＯ２００９／１２７８２６Ａに開示されている方法によって操作されたＰ
ＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において発現された組換えＦＳＨ）の組み合わせた製品は、フ
ェノール、ポリソルベート２０、Ｌ－メチオニン、塩酸アルギニン、塩酸、水酸化ナトリ
ウムおよび注射用の水をさらに含有することができる。

例としての組成物を次に示す（水酸化ナトリウムおよび塩酸は、ｐＨ６．８になるよう
に添加され、１ｍＬ当たりの活性成分の量は、３：１または１．５：１比に応じて、上に
提示される）：
５．０ｍｇ／ｍｌのフェノール
０．００５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０
０．１５ｍｇ／ｍｌのＬ－メチオニン
１５０ｍＭのＬ－塩酸アルギニン
適量の塩酸
適量の水酸化ナトリウム
ｐＨ６．８（範囲６．０～８．０）
注射用の水

１ミリリットルの溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび３３．３μｇ ＦＥ ９９９
３０２を含有することができる（３：１の比ＦＳＨ：ｈＣＧ）、または１ミリリットルの
組み合わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび６６．７μｇ ＦＥ ９９９３０２
を含有することができる（比１．５：１）。

例としての組成物は、本発明に従った投与に適する。

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Claims (27)

1. 血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用
   のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（
   ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇのまたはそ
   れに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの
   用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用
   量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：
   １となるように投与されるものである、組成物。
2. 組換えＦＳＨが、１日当たり１１～１３μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈ
   ＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する
   重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１
   ～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、請求項１に
   記載の使用のための組成物。
3. 組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比
   （μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１
   ．５：１である、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
4. 組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧが、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；ま
   たは１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるもので
   ある、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
5. 不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび
   組換えｈＣＧの前記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与
   するステップとを含む、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
6. ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者における不妊症の処置における使
   用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン
   （ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０
   ９～０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換
   えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対
   する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５
   ：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、組成物
   。
7. 組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９～０．１９μｇ組換えＦＳＨの
   用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組
   換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単
   位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるよ
   うに投与されるものである、請求項６に記載の使用のための組成物。
8. 組換えＦＳＨの１日当たりの用量が、６μｇの最小用量～１２μｇの最大用量である、
   請求項６または請求項７に記載の使用のための組成物。
9. 組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比
   （μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１
   ．５：１である、請求項６～８のいずれかに記載の使用のための組成物。
10. （ｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４～０．１９μｇの
    用量で投与されるものである、１５～２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する
    患者の処置における；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当た
    り０．１１～０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５～３４．９ｐｍｏｌ／Ｌ
    の血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のための；または（ｉｉｉ）組換え
    ＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０～０．１１μｇ組換えＦＳＨの用
    量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置
    に従った使用のための、請求項６～９のいずれかに記載の使用のための組成物。
11. 不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび
    組換えｈＣＧの前記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステッ
    プとを含む、請求項６～１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
12. ５～７個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制
    御された卵巣刺激による前回の不妊症の先立つ一連の処置）を受けた患者における不妊症
    の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛
    性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４～
    １６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦ
    ＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位
    のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば
    、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
13. 組換えＦＳＨが、１日当たり１４～１６μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈ
    ＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する
    重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１
    ～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、請求項１２
    に記載の使用のための組成物。
14. 組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比
    （μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１
    ．５：１である、請求項１２または請求項１３に記載の使用のための組成物。
15. 組換えＦＳＨが、１日当たり１５μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが
    、１日当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用量で投与されるものである、請求項
    １２～１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
16. ０～４個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制
    御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）または不十分な卵巣応答によりキャ
    ンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた患者における不妊症の処置における使用
    のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（
    ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８～２４μｇのまたはそ
    れに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの
    用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用
    量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１、例えば、３：１～１．５：
    １となるように投与されるものである、組成物。
17. 組換えＦＳＨが、１日当たり１８～２４μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈ
    ＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する
    重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１
    ～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、請求項１６
    に記載の使用のための組成物。
18. 組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比
    （μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１
    ．５：１である、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための組成物。
19. 組換えＦＳＨが、１日当たり２０μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが
    、１日当たり６．６７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与されるものであ
    る、請求項１６～１８のいずれかに記載の使用のための組成物。
20. 不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび
    組換えｈＣＧの前記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与
    するステップとを含む、請求項１２～１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
21. 患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）
    および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨ
    が、１日当たり１４～１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換
    えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対
    する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５
    ：１～１：１、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、組成物
    。
22. 不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換え
    ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当た
    り１８～２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、
    組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（
    μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１～１：１
    、例えば、３：１～１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
23. 組換えＦＳＨが、α２，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含み、総シアリ
    ル化の１％～５０％が、α２，６－シアリル化であってよく、かつ総シアリル化の５０％
    ～９９％が、α２，３－シアリル化であってもよい、いずれか先行する請求項に記載の使
    用のための組成物。
24. 組換えｈＣＧが、α２，６－シアリル化およびα２，３－シアリル化を含み、ｈＣＧが
    、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含ん
    でいてもよい、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
25. 患者が、３０歳を超える、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に
    失敗した、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
26. 不妊症の処置が、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞（すな
    わち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４
    ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５
    ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６
    ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進するためのものである（例えば、卵母細胞回収後３日目
    および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不
    妊症の処置）、または胚着床を改善するためのものである、いずれか先行する請求項に記
    載の使用のための組成物。
27. 組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
    を含む（例えば、単一の）医薬組成物であって、組換えＦＳＨの組換えｈＣＧに対する重
    量比（μｇ単位のｒＦＳＨの量：μｇ単位のｒｈＣＧの量）が、３：１または１．５：１
    である、医薬組成物。