TW202237173A - 用於受控的卵巢刺激之組成物及方法 - Google Patents
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Abstract
描述了使用FSH之方法以及包括FSH的組成物，用於在不孕症的治療中使用。
Description
本發明涉及用於治療不孕症之方法、組成物和藥物產品。
輔助生殖技術（ART）如體外授精（IVF）和顯微授精為人熟知。ART通常需要受控的卵巢刺激（COS）之步驟，在該步驟中，將一組卵泡刺激至完全成熟。標準的COS方案包括將如促卵泡激素（FSH）的促性腺激素單獨或與黃體生成激素（LH）活性組合施用，以刺激多個卵泡發育。通常，COS需要在刺激前和/或刺激期間施用GnRH類似物（GnRH促效劑）或GnRH拮抗劑，以防止LH過早激增，LH過早激增可能會在計畫的卵母細胞提取前誘導排卵。通常用於COS的藥物組成物包括重組促卵泡激素（rFSH）（包括REKOVELLE
®和GONAL-F
®）、尿源FSH、重組FSH + LH製劑、尿源尿促性素[人更年期促性腺激素（hMG）]和高度純化的人更年期促性腺激素（HP-hMG）。
在卵巢反應過高之情況下，COS可能與卵巢過度功能亢進症（OHSS）風險有關，這可能導致COS週期取消，並且在嚴重的情況下可能危及生命。預測婦女對COS的卵巢反應潛能的能力可以允許開發個人化或個體化之COS方案。例如，此類個體化的方案可以降低預測對COS具有過度卵巢反應的婦女中OHSS的風險，並防止COS週期的取消。抗苗勒管激素（Anti Mullerian Hormone，AMH）的水平與COS期間卵巢對促性腺激素的反應直接相關。因此，高水平的AMH係過度卵巢反應的良好的預測因子並且是OHSS風險之指標，而低水平的AMH則可預測對COS的不良卵巢反應。
臨床研究過去幾年集中在COS個體化給藥方案的開發上，最初未使用AMH而是基於卵巢反應之其他預測因子。該等預測因子包括年齡、體重指數（BMI）、FSH和竇卵泡計數（AFC）。
如上所述，標準的COS方案需要每天施用FSH以誘導多個卵泡生長，從而獲得足夠用於IVF的卵母細胞。FSH係由垂體前葉分泌的天然激素。在健康婦女中，FSH每月誘導單個優勢卵泡的生長，該卵泡在每個天然週期期間排卵。從絕經後婦女的尿液中純化的FSH已經在不孕症治療中使用多年，既促進自然生殖中的排卵，又誘導多個卵泡生長，以獲得足夠用於ART的卵母細胞。
到目前為止，唯一被批准用於卵巢刺激的rFSH產品，如促卵泡素α（GONAL-F
®，默克雪蘭諾公司（Merck Serono/EMD Serono）和促卵泡素β（PUREGON
®/FOLLISTIM
®，默沙東公司/先靈葆雅公司（MSD/Schering-Plough）），均衍生自中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系。本申請者已經開發了人細胞系衍生的rFSH，其係公佈為WO 2009/127826 A的國際專利申請案號PCT/GB 2009/000978的主題。2016年12月13日，歐盟委員會（EC）批准了REKOVELLE
®（促卵泡素δ，也稱為FE 999049）的上市許可，這係一種人細胞系衍生的重組促卵泡激素（人rFSH），用於在接受輔助生殖技術（ART）（如體外受精（IVF）週期）的婦女中進行多個卵泡發育的受控的卵巢刺激中使用。REKOVELLE
®係第一個從人細胞系中衍生的rFSH。REKOVELLE
®（促卵泡素δ）產品藉由國際專利申請案號PCT/GB 2009/000978中揭露之方法生產。
REKOVELLE
®的劑量學針對每位患者進行了個體化，並且旨在獲得與有利的安全性/功效特性相關的卵巢反應，即旨在獲得足夠數目的提取的卵母細胞，並減少用於預防OHSS的干預措施。REKOVELLE
®以微克（μg）級劑量給藥。對於第一治療週期，個體日劑量基於婦女的血清AMH濃度確定，並取決於血清AMH濃度、她的體重而定。劑量係基於最近（即，最近12個月內）藉由ELECSYS
®AMH Plus免疫測定（羅氏公司（Roche））測量而確定的AMH。在整個刺激期間維持個體日劑量。對於AMH ＜ 15 pmol/L的婦女，不管體重如何，REKOVELLE
®的日劑量為12 μg。對於AMH ≥ 15 pmol/L的婦女，REKOVELLE
®的日劑量較低，並且在AMH濃度為15至 ≥ 40 pmol/L時，日劑量的範圍係從0.19 μg/kg至0.10 μg/kg。第一週期的最大劑量係12 μg。對於隨後的治療週期，根據患者在先前的週期中的卵巢反應維持或可以修改REKOVELLE
®的日劑量。如果患者在先前的週期中有足夠的卵巢反應且沒有發展為OHSS，則使用相同日劑量。在先前的週期中卵巢低反應的情況下，根據觀察到的反應程度，在隨後的週期中將日劑量增加25%或50%。在先前的週期中卵巢高反應的情況下，根據觀察到的反應程度，在隨後的週期中將日劑量降低20%或33%。在先前的週期中發展為OHSS或處於OHSS風險的患者中，隨後的週期的日劑量比發生OHSS或處於OHSS風險的週期的劑量低33%。REKOVELLE
®的最大日劑量為24 μg。
仍需要提供改善的妊娠結果之個體化COS方案。
在比較REKOVELLE
®和CHO細胞衍生的rFSH的試驗中，申請者意外發現與使用CHO細胞衍生的rFSH治療的βhCG測試陽性受試者中有34.6%報告了早期妊娠丟失（實例1）相比，使用REKOVELLE
®治療的βhCG測試陽性受試者中有20%報告了早期妊娠丟失。類似地，該等實例已經示出，與用CHO細胞衍生的rFSH進行的治療相比，REKOVELLE
®治療增加了活產的概率。在一個實例中，觀察到使用REKOVELLE
®的活產率改善在較高年齡分層中較大（例如28歲或以上的患者，例如30歲或以上，例如38歲或以上）。
根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症後增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用該重組FSH（從而增加活產的概率）之步驟。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向28歲或以上（例如30歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用該重組FSH之步驟。在多個方面，該患者可以具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些方面，該患者可以具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在30至40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在30至37歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-37歲的患者施用該重組FSH之步驟。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在36至40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向36-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。在多個方面，該患者可以具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些方面，該患者可以具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在35至40歲女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用，而如果該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。在一些方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。在一些方面，該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定劑量之步驟。在一些方面，該患者可以是（例如可以被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。在一些方面，該患者可以是（例如可以被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。根據一些方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該等組成物用於在35歲或以上（例如36歲或以上）的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，並且其中該患者係日本或亞洲族群的患者。在一些方面，該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上）的患者施用該重組FSH之步驟。在多個方面，該重組FSH係如下的FSH，其中該FSH的總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且該FSH的總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。在多個方面，該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。在多個方面，該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
根據一些方面，提供了在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。根據一些方面，提供了在藉由受控的卵巢刺激治療患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。根據一些方面，提供了在治療（例如藉由受控的卵巢刺激）35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。在一些方面，該等方法可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟。根據一些方面，提供了在35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者中治療不孕症（例如藉由受控的卵巢刺激，例如以增加活產的概率）之方法，該等方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。根據一些方面，提供了在治療（例如藉由受控的卵巢刺激）28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。在一些方面，該等方法可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向該28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟。根據一些方面，提供了在28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者中治療不孕症（例如藉由受控的卵巢刺激，例如以增加活產的概率）之方法，該等方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向該28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。在多個方面，該患者可以具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。該方法可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些方面，該患者可以具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。該方法可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。
本申請已發現，與使用CHO衍生的產品進行的治療相比，包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）的FSH可以用於在治療不孕症的患者中減少早期妊娠丟失和/或增加活產的概率。該等結果係顯著的和出人意料的。
因此，本文提供了構建的治療和給藥方案以在治療不孕症的患者中減少早期妊娠丟失和/或增加活產的概率。
定義
除非另有定義，否則本文所用的技術和科學術語具有本發明所屬的輔助生殖技術領域中的普通技術人員通常所理解的含義。本文參考了熟悉該項技術者已知的各種方法。熟悉該項技術者已知的任何適合的材料和/或方法可用於實施本發明。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有說明，在以下描述和實例中參考的材料、試劑等可從商業來源獲得。
應當理解，除非另有明確說明，否則本文中定義的任何定義和術語意指在本發明之任何方面和實施方式中具有相同的含義和目的。
如本文所使用的，單數形式「一個或一種（a/an）」和「該/該等（the）」既表示單數也表示複數，除非明確指出僅表示單數。
如本文所使用的，術語「約」意指將如熟悉該項技術者所理解的，取決於所使用數字或範圍的上下文，該數字或範圍不限於所闡述的確切數字或範圍，而是涵蓋所列舉的數字或範圍附近之範圍。除非從本領域的上下文或慣例中另外顯而易見，否則「約」係指特定術語的正或負10%。
術語「患者」和「受試者」以及「女性」和「婦女」在本文中可互換地使用。
在卵泡早期，受試者可以具有1至16 IU/L（例如1至15 IU/L，例如1至12 IU/L）的正常血清FSH水平。因此，如本文所述之組成物或藥物可用於在卵泡早期具有（或鑒定為具有）1到16 IU/L（例如1至15 IU/L，例如1至12 IU/L）的正常血清FSH水平的受試者中的不孕症的治療（和/或用於受控的卵巢刺激）（中使用）。可藉由本領域內眾所周知之方法測量血清FSH，以鑒定用於治療的患者。
受試者可以具有BMI ＞ 15且BMI ＜ 40 kg/m
2，例如BMI ＞ 17.5且BMI ＜ 38 kg/m
2，例如BMI ＞ 18且BMI ＜ 25 kg/m
2，例如BMI ＞ 20且BMI ＜ 25 kg/m
2。因此，如本文所述之組成物或方法可以在治療不孕症的具有BMI ＞ 1且BMI ＜ 40 kg/m
2的患者（例如具有BMI ＞ 17.5且BMI ＜ 38 kg/m
2的受試者、例如具有BMI ＞ 18且BMI ＜ 25 kg/m
2的受試者、例如具有BMI ＞ 20且BMI ＜ 25 kg/m
2受試者）中減少早期妊娠丟失和/或增加活產的概率。因此，如本文所述之組成物或方法可以在治療不孕症的具有BMI ＞ 17.5且BMI ＜ 32 kg/m
2的患者中減少早期妊娠丟失和/或增加活產的概率。可藉由本領域內眾所周知之方法測量BMI，以鑒定用於治療的患者。
在本文中，術語「不孕症的治療」包括藉由受控的卵巢刺激（COS）或包括受控的卵巢刺激（COS）之步驟或階段之方法（例如體外受精（IVF）或胞漿內精子注射（ICSI））來治療不孕症。術語「不孕症的治療」包括治療患有輸卵管或不明原因的不孕症的受試者中的不孕症（包括治療患有子宮內膜異位症（例如I期或II期子宮內膜異位症）的受試者中的不孕症），和/或伴侶患有男性因素不孕症的受試者中的不孕症。該組成物可用於在患有子宮內膜異位症的受試者中（例如在患有I期或II期子宮內膜異位症的受試者中）的不孕症的治療（和/或用於受控的卵巢刺激）（中使用），如美國生殖醫學學會（ASRM）分類系統針對子宮內膜異位症的各個階段所定義，（IV期最嚴重；I期最不嚴重）[American Society for Reproductive Medicine. [美國生殖醫學學會] Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. [修訂的美國生殖醫學學會子宮內膜異位症分類：1996] Fertil Steril [生育和不育] 1997; 67,817 821]。
在本文中，術語「GnRH促效劑」意指促性腺激素釋放激素促效劑。GnRH促效劑係一類作為促性腺激素釋放激素受體（GnRH受體）促效劑的藥物，該促性腺激素釋放激素受體係促性腺激素釋放激素的生物學靶標。
在本文中，術語「GnRH拮抗劑」意指促性腺激素釋放激素拮抗劑。GnRH拮抗劑係一類拮抗促性腺激素釋放激素受體（GnRH受體）之藥物，從而拮抗促性腺激素釋放激素（GnRH）之作用。
抗苗勒管激素（AMH）的血清濃度現在被建立為卵巢儲備的可靠標記。AMH的水平下降與COS期間卵巢對促性腺激素的反應降低相關。此外，高水平的AMH係過度卵巢反應的良好的預測因子，並且是OHSS風險之指標。對於第一（以及在一些情況下，隨後的）治療週期，個體日劑量可以基於婦女的血清AMH濃度確定，並取決於血清AMH濃度、她的體重。該劑量係基於最近（即，最近12個月內）例如藉由ELECSYS
®AMH Plus免疫測定（羅氏公司（Roche））或類似的測定（如來自貝克曼庫爾特公司（Beckman Coulter）的ACCESS AMH Advanced或來自富吉瑞必歐公司（Fujirebio）的UMIPULSE G AMH）測量而確定的AMH。
術語「卵泡」在本文中意指卵巢卵泡，該卵巢卵泡係含有未成熟卵或卵母細胞的充滿液體的囊。
囊胚在人（或其他哺乳動物）的早期發育中形成。在人中，在受精後大約5天開始囊胚形成。使用在IVF中的囊胚通常涉及從婦女中提取（收穫）多個源自受控的卵巢刺激週期的卵母細胞；使一個或多個卵母細胞受精（人工授精）並將受精卵（卵母細胞）培養五天以形成囊胚（即，允許受精的卵母細胞發育到囊胚階段）；以及將囊胚植入子宮。
胚胎在人（或其他哺乳動物）的早期發育中形成。使用在IVF中的胚胎通常涉及從婦女中提取（收穫）多個源自受控的卵巢刺激週期的卵母細胞；使一個或多個卵母細胞受精（人工授精）並將受精卵（卵母細胞）培養例如3天以形成胚胎（即，允許受精的卵母細胞發育到胚胎階段）；以及將胚胎植入子宮。
根據本文所述之所有方面，較佳的是本文所述之不孕症的治療為COS之步驟或包括COS之步驟。不孕症的原因可能是患有男性不孕症的婦女的伴侶，儘管應當理解，根據本發明，藉由COS治療的是婦女（女性）。
如本文所述之不孕症的治療可用於並且可有效用於在接受輔助生殖技術（ART）的排卵的婦女中發育多個卵泡以及在進行新鮮和/或冷凍保存的胚胎轉移後的妊娠。
如本文所述之不孕症的治療可用於並且可有效地用於促進高品質囊胚（例如，類別3BB或更高類別囊胚，例如，在提取卵母細胞後第5天對不孕症進行治療以增加類別3BB或更高類別囊胚的數目）和/或改善胚胎植入。不孕症的治療可以是在提取卵母細胞後第5天進行不孕症的治療以增加類別3BB或更高類別囊胚的數量（例如，與使用GONAL-F
®的治療相比）。不孕症的治療可以是進行不孕症的治療以增加受精的（2PN）卵母細胞的數量（例如，與使用GONAL-F
®的治療相比）。
如本文所使用的，「治療的第一天」，也稱為「刺激的第一天」，係指向患者施用（例如，重組）FSH的劑量的第一天。治療（刺激）的第一天可以發生在患者的月經週期的第1天、第2天或第3天，例如第2天或第3天。換言之，治療（刺激）的第一天可以是患者開始月經出血後的一天、兩天或三天，例如兩天或三天，這與該術語在GnRH拮抗劑或GnRH促效劑方案的臨床實踐中的用法一致。術語「治療期間」意指在向患者施用FSH的一天或幾天。
在本文所述之治療、方法和用途中，重組FSH的施用在治療的第一天開始並且可以持續二到二十天，例如持續2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。第1天施用的劑量在本文中稱為「起始劑量」。重組FSH的施用從治療的第一天開始並且可以持續四到二十天，例如七到十三天，例如九到十三天，例如10到13天，例如10到11天。劑量可以每天都一樣。然而，劑量的變化更有可能取決於患者的卵巢反應（例如，如藉由超音波檢查所測量的）。
根據本文所述之所有方面，重組FSH可以是如下文更詳細描述的人細胞系衍生的重組FSH。在所有方面，重組FSH可以是以商標REKOVELLE®（促卵泡素δ）（輝淩有限公司（Ferring B.V.））出售的。在所有方面，重組FSH可藉由注射施用，例如皮下注射。
根據本文所述之所有方面，重組FSH組成物（例如，藥物組成物）或藥物可在用（不同的）藥物組成物（本文稱為「組成物A」（其在使用rFSH治療的第一天之前抑制了內源性促性腺激素的產生））對患者進行預治療之後施用。換言之，該組成物（例如，藥物組成物）或藥物可在已用組成物A對受試者進行（預）治療之後施用，其中組成物A係類固醇、GnRH促效劑、GnRH拮抗劑等。在本文中，術語「預治療的」或「預治療」係指在使用rFSH治療的第一天之前（即，在治療的第1天之前）施用抑制內源性促性腺激素產生的藥物組成物，這與該術語在具有長期GnRH促效劑方案的臨床實踐中的用法一致。
因此，本文所述之使用的組成物（例如，藥物組成物）或藥物可用於在施用GnRH促效劑（例如，SYNAREL
®、LUPRON
®、DECAPEPTYL
®）後（例如，開始施用GnRH促效劑後，例如，開始每日施用GnRH促效劑後）12至16天（例如13至15天，例如14天）施用。另外地或可替代地，本文所述之使用的重組FSH組成物可以與GnRH促效劑一起施用。
可替代地，重組FSH組成物（例如，藥物組成物）或藥物可以在施用GnRH拮抗劑（例如，GANIRELIX
®、CETRORELIX
®）之前施用或可以在施用GnRH拮抗劑（例如，GANIRELIX
®、CETRORELIX
®）之前進行施用，例如，在施用GnRH拮抗劑之前五或六天施用（即，施用使得刺激的第1天係施用GnRH拮抗劑前的5或6天）。另外地或可替代地，本文所述之使用的重組FSH組成物（例如，藥物組成物）可以與GnRH拮抗劑一起施用。
典型地，根據本文所述之所有方面，在施用高（排卵）劑量的人絨毛膜促性腺激素（hCG）（例如，4,000至11,000 IU hCG，例如，5,000 IU hCG，10,000 IU hCG，等；或150至500 µg重組hCG，例如，250 µg重組hCG）之前施用或進行施用重組FSH組成物（例如，藥物組成物）或藥物；以誘導最終卵泡成熟。因此，在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括施用高（排卵）劑量的人絨毛膜促性腺激素（hCG）。
根據本文所述之所有方面，本文所述之（不孕症的）治療和用途可以進一步包括：提取（例如，收穫）一個或多個卵母細胞；使該一個或多個卵母細胞受精（例如，人工授精）；並且允許受精的卵母細胞發育到胚胎/囊胚階段。受精（例如，人工授精）可以是體外受精，視需要係胞漿內精子注射（ICSI）。
根據本文所述之所有方面，本文所述之（不孕症的）治療和用途可以進一步包括評估收穫的卵母細胞受精後獲得的胚胎/囊胚的品質[例如，以鑒定一個或多個高品質（即，級別3BB或更高級別）的囊胚]。囊胚品質的評估可以在提取卵母細胞後第5天發生，並且可以研究三個參數：囊胚擴張和孵化狀態（級別1-6）、囊胚內細胞團分級（級別A-D）和滋養外胚層分級（級別A-D），這在本領域係公知的。囊胚可以藉由使用Gardner和Schoolcraft的系統給出數字得分，這在本領域係公知的，對於內細胞團和滋養外胚層添加了D-類別。
早期妊娠丟失通常定義為持續妊娠前發生的妊娠丟失。在本文中，術語「早期妊娠丟失」定義為在胚胎/囊胚轉移後13-15天進行的陽性妊娠測試與胚胎/囊胚轉移後10-11週進行的隨後妊娠評估（例如，經陰道超音波）之間發生的妊娠丟失。
根據本文所述之所有方面，本文所述之不孕症的治療和用途可以進一步包括轉移藉由評估胚胎/囊胚的品質而鑒定的一個或多個胚胎/囊胚（例如，新鮮胚胎/囊胚轉移）。在特定的實施方式中，轉移單個胚胎/囊胚。在特定的實施方式中，轉移單個胚胎或兩個胚胎。
根據本文所述之所有方面，本文所述之（不孕症的）治療和用途可以進一步包括冷凍藉由評估胚胎/囊胚的品質而鑒定的一個或多個胚胎/囊胚（用於以後轉移）。
因此，根據本文所述之所有方面，本文所述之（不孕症的）治療和用途除了包括視需要的施用GnRH促效劑或拮抗劑、施用重組FSH和施用排卵劑量的hCG之外，還可以進一步包括提取（例如，收穫）一個或多個卵母細胞；使一個或多個卵母細胞受精（例如，人工授精）-允許受精的卵母細胞發育到胚胎/囊胚階段，並冷凍保存一個或多個胚胎/囊胚（例如，藉由評估胚胎/囊胚的品質鑒定的胚胎/囊胚，例如，用於以後轉移）。
本文描述的該等組成物、用途及方法可以用於並可以有效用於在治療不孕症的患者中減少早期妊娠丟失和/或增加活產的概率。
本文所列的重組FSH劑量可用於藉由本文所述之方法和治療方案在患者（受試者）的第一刺激方案（第一刺激「週期」）中治療不孕症。因此，該一種或多種的組成物可以用於在先前未藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者（受試者）中的不孕症的治療中使用；用於在先前未完成藉由受控的卵巢刺激的不孕症治療的患者（受試者）中的不孕症的治療中使用；或用於在過去六個月中未藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者（受試者），更較佳的是在過去十二個月中未藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者（受試者）中的不孕症的治療中使用。應當理解，對於藉由本文所述方法和治療方案的進一步刺激週期（即，藉由受控的卵巢刺激治療不孕症），可以藉由本文所述之方法和治療方案根據第一週期中的實際卵巢反應來調整劑量。
治療
在比較REKOVELLE
®和CHO細胞衍生的rFSH的試驗中，申請者意外發現與使用CHO細胞衍生的rFSH治療的βhCG測試陽性受試者中有34.6%報告了早期妊娠丟失（實例1）相比，使用REKOVELLE
®治療的βhCG測試陽性受試者中有20%報告了早期妊娠丟失。類似地，該等實例已經示出，與用CHO細胞衍生的rFSH進行的治療相比，REKOVELLE
®治療增加了活產的概率。在第一方面，提供了包含重組促卵泡激素（rFSH）的組成物（例如，藥物組成物），該組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。例如，該組成物可以用於向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟（例如使用來自羅氏診斷公司（Roche Diagnostics）的自動化Elecsys
®AMH測定或類似測定），以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在另一實例中，該組成物可以用於向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定日本族群的患者之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者之步驟。技術人員將容易理解如何收集族群資訊（例如藉由視覺和/或藉由問卷）以在治療前鑒定患者為日本或亞洲（例如中國、台灣、越南或韓國）族群。
該組成物（和方法）可用於預測為（或鑒定為）高應答者的患者/受試者。如本文所使用的，被分類為「預測對受控的卵巢刺激具有高卵巢反應」或分類為「預測的高應答者」的受試者係指按照標準的受控的卵巢刺激（COS）方案可能發展出大量卵泡或卵母細胞的婦女，如產生15個或更多個卵母細胞的可能性大於平均水平的婦女。如果婦女在先前的ART週期中（例如在先前的COS治療中）產生了15個或更多個卵母細胞，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果認為婦女有發展OHSS的風險，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 15 pmol/L，如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人, Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或具有藉由不同方法評估的等效AMH水平，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。該使用/方法可以包括在治療之前鑒定患者為高應答者之步驟。據信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化（如Rekovelle®）的FSH治療高應答者不太可能因過度反應而導致COS週期取消，並且可以增加活產率。
在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如，藥物組成物），該組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症後增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。例如，該組成物可以用於向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在另一實例中，該組成物可以用於向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。最低劑量可以是6 µg重組FSH/天。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定日本族群的患者之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者之步驟。技術人員將容易理解如何收集族群資訊（例如藉由視覺和/或藉由問卷）以在治療前鑒定患者為日本或亞洲（例如中國、台灣、越南或韓國）族群。
該組成物（和方法）可用於預測為（或鑒定為）高應答者的患者/受試者。如本文所使用的，被分類為「預測對受控的卵巢刺激具有高卵巢反應」或分類為「預測的高應答者」的受試者係指按照標準的受控的卵巢刺激（COS）方案可能發展出大量卵泡或卵母細胞的婦女，如產生15個或更多個卵母細胞的可能性大於平均水平的婦女。如果婦女在先前的ART週期中（例如在先前的COS治療中）產生了15個或更多個卵母細胞，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果認為婦女有發展OHSS的風險，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 15 pmol/L，如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人, Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或具有藉由不同方法評估的等效AMH水平，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。該使用/方法可以包括在治療之前鑒定患者為高應答者之步驟。據信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化（如Rekovelle®）的FSH治療高應答者不太可能因過度反應而導致COS週期取消，並且可以增加活產率。
在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。該治療可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用該重組FSH（從而增加活產的概率）之步驟。技術人員將容易理解如何確定患者年齡，例如藉由詢問、問卷等。較佳的是該患者係或確定係38歲或以上，例如是或確定係38-40歲的女性患者。例如，該組成物可以用於向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在另一實例中，該組成物可以用於向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。最低劑量可以是6 µg重組FSH/天。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定日本族群的患者之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者之步驟。技術人員將容易理解如何收集族群資訊（例如藉由視覺和/或藉由問卷）以在治療前鑒定患者為日本或亞洲（例如中國、台灣、越南或韓國）族群。
該組成物（和方法）可用於預測為（或鑒定為）高應答者的患者/受試者。如本文所使用的，被分類為「預測對受控的卵巢刺激具有高卵巢反應」或分類為「預測的高應答者」的受試者係指按照標準的受控的卵巢刺激（COS）方案可能發展出大量卵泡或卵母細胞的婦女，如產生15個或更多個卵母細胞的可能性大於平均水平的婦女。如果婦女在先前的ART週期中（例如在先前的COS治療中）產生了15個或更多個卵母細胞，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果認為婦女有發展OHSS的風險，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 15 pmol/L，如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人, Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或具有藉由不同方法評估的等效AMH水平，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。該使用/方法可以包括在治療之前鑒定患者為高應答者之步驟。據信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化（如Rekovelle®）的FSH治療高應答者不太可能因過度反應而導致COS週期取消，並且可以增加活產率。
在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。該治療可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向28歲或以上（例如30歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用該重組FSH（從而增加活產的概率）之步驟。技術人員將容易理解如何確定患者年齡，例如藉由詢問、問卷等。較佳的是該患者係或確定係28歲或以上，例如是或確定係28-40歲的女性患者。更較佳的是該患者係或確定係30歲或以上，例如是或確定係30-40歲的女性患者。例如，該組成物可以用於向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在另一實例中，該組成物可以用於向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。最低劑量可以是6 µg重組FSH/天。這種使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定日本族群的患者之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者之步驟。技術人員將容易理解如何收集族群資訊（例如藉由視覺和/或藉由問卷）以在治療前鑒定患者為日本或亞洲（例如中國、台灣、越南或韓國）族群。
在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在30至40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。該治療可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在30至37歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。該治療可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-37歲的患者施用該重組FSH之步驟。在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在36至40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。該治療可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向36-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。例如，該患者可以具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。在此實例中，該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在另一實例中，該患者可以具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。在此實例中，該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在35至40歲的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用，而如果該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。在這個方面，該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。該使用可以包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定劑量之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定日本族群的患者之步驟。在一些實例中，該患者可以是（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性。這種使用可以進一步包括（例如，在治療前）鑒定亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者之步驟。技術人員將容易理解如何收集族群資訊（例如藉由視覺和/或藉由問卷）以在治療前鑒定患者為日本或亞洲（例如中國、台灣、越南或韓國）族群。在進一步的方面，提供了包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物（例如藥物組成物），該組成物用於在35歲或以上（例如36歲或以上）的女性患者中的不孕症的治療（例如藉由受控的卵巢刺激）中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，並且其中該患者係日本或亞洲族群的患者。該使用可以包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上）的患者施用該重組FSH之步驟。在多個方面，該重組FSH可以是如下的重組FSH，其中該FSH的總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中該FSH的總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。因此，該重組FSH可以包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。該重組FSH可以是已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
該組成物（和方法）可用於預測為（或鑒定為）高應答者的患者/受試者。如本文所使用的，被分類為「預測對受控的卵巢刺激具有高卵巢反應」或分類為「預測的高應答者」的受試者係指按照標準的受控的卵巢刺激（COS）方案可能發展出大量卵泡或卵母細胞的婦女，如產生15個或更多個卵母細胞的可能性大於平均水平的婦女。如果婦女在先前的ART週期中（例如在先前的COS治療中）產生了15個或更多個卵母細胞，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果認為婦女有發展OHSS的風險，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。另外地或可替代地，如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 15 pmol/L，如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人, Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或具有藉由不同方法評估的等效AMH水平，則可以將她們鑒定為預測的高應答者。該使用/方法可以包括在治療之前鑒定患者為高應答者之步驟。據信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化（如Rekovelle®）的FSH治療高應答者不太可能因過度反應而導致COS週期取消，並且可以增加活產率。
還提供了在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化），並提供了在藉由受控的卵巢刺激治療患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該等方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
如以上所指出，重組FSH的施用從治療的第一天開始，並且可以持續兩到二十天。劑量可以每天都一樣。然而，劑量的變化更有可能取決於患者的卵巢反應（例如，如藉由超音波檢查所測量的）。
如以上所指出，重組FSH組成物（例如，藥物組成物）或藥物可在用（不同的）藥物組成物（本文稱為「組成物A」（其在使用rFSH治療的第一天之前抑制了內源性促性腺激素的產生，如類固醇、GnRH促效劑、GnRH拮抗劑等））對患者進行預治療之後施用。
如以上所指出，典型地，在施用高（排卵）劑量的人絨毛膜促性腺激素（hCG）（例如，4,000至11,000 IU hCG，例如，5,000 IU hCG，10,000 IU hCG，等；或150至500 µg重組hCG，例如，250 µg重組hCG）之前施用或進行施用重組FSH組成物（例如，藥物組成物）或藥物；以誘導最終卵泡成熟。因此，在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括施用高（排卵）劑量的人絨毛膜促性腺激素（hCG）。
如以上所指出，（不孕症的）治療和用途可以進一步包括：提取（例如，收穫）一個或多個卵母細胞；使該一個或多個卵母細胞受精（例如，人工授精）；並且允許受精的卵母細胞發育到胚胎/囊胚階段。如以上所指出，不孕症的治療可以進一步包括評估胚胎/囊胚的品質並且新鮮轉移一個或多個胚胎/囊胚或冷凍胚胎/囊胚用於以後轉移。
如上文所論述的第一方面，根據此方面的治療可以進一步包括施用高（排卵）劑量的人絨毛膜促性腺激素（hCG），並且視需要，提取（例如，收穫）一個或多個卵母細胞；使該一個或多個卵母細胞受精（例如，人工授精）；允許受精的卵母細胞發育到胚胎/囊胚階段，進一步視需要評估胚胎/囊胚的品質並且新鮮轉移一個或多個胚胎/囊胚或冷凍胚胎/囊胚用於以後轉移。另外地或可替代地，該治療可以進一步包括監測和/或控制對治療的過度反應（例如，OHSS）。
重組FSH和rFSH組成物
如以上所指出，本文所述之方法和組成物使用重組FSH（rFSH）。FSH包含92個胺基酸的α亞基（也是其他糖蛋白激素LH和絨毛膜促性腺激素（CG）的共同的亞基），以及FSH特有的111個胺基酸的β亞基（其賦予激素的生物學特異性）（Pierce和Parsons, 1981）。每個亞基藉由添加複合物碳水化合物殘基進行翻譯後修飾。這兩個亞基都攜帶2個N連接的聚糖附接位點，胺基酸52和78處的α亞基和胺基酸殘基7和24處的β亞基（Rathnam和Saxena, 1975，Saxena和Rathnam, 1976）。因此，FSH被糖基化至以質量計的約30%（Dias和Van Roey. 2001. Fox等人 2001）。
rFSH產物的糖基化反映了宿主細胞系中存在的糖基轉移酶的範圍。衍生自工程化CHO細胞的可商購的rFSH產物比天然產物中發現的那些具有更為有限的聚糖修飾範圍。在CHO細胞衍生的rFSH中發現的減少的聚糖異質性的實例包括二等分葡萄糖胺的缺乏和核心岩藻糖基化和乙醯胺基乳糖延伸的含量的減少（Hard等人, 1990）。此外，CHO細胞僅能夠使用α2,3鍵添加唾液酸（Kagawa等人, 1988，Takeuchi等人, 1988，Svensson等人, 1990）；CHO細胞衍生的rFSH僅包括α2,3-連接的唾液酸，並且不包括α2,6-連接的唾液酸。因此，CHO細胞衍生的rFSH不同於天然產生的FSH（例如，人垂體/血清/尿FSH），該天然產生的FSH含有具有α2,3和α2,6-連接的唾液酸的混合物（其中前者佔優勢）的聚糖。
如以上所指出，本申請者已經開發了人細胞系衍生的rFSH，其係公佈為WO 2009/127826 A的國際專利申請案號PCT/GB 2009/000978的主題，並且還被EC批准為REVOKELLE®（促卵泡素δ，也稱為FE 999049）。藉由將人細胞系工程化製備具有α2,3和α2,6-連接的唾液酸的混合物的重組FSH，以表現rFSH和α2,3唾液酸轉移酶。人細胞系衍生的重組FSH的胺基酸序列（其係公佈為WO 2009/127826 A（例如，FE 999049）的國際專利申請案號PCT/GB 2009/000978的主題）係天然人FSH序列，但產物具有不同的糖基化模式。所表現的產物係高度酸性的並且攜帶α2,3-和α2,6-連接的唾液酸的混合物；後者由內源性唾液酸轉移酶活性提供。發現唾液酸鍵的類型α2,3-或α2,6-對FSH的生物清除具有顯著影響。因此，與僅具有α2,3連接的唾液酸（Kagawa等人, 1988，Takeuchi等人, 1988，Svensson等人, 1990）且具有降低的唾液酸含量（Ulloa-Aguirre等人1995.，Andersen等人2004）的CHO細胞衍生的重組產物相比，REVOKELLE®（例如，FE 999049）在生物學上可能更適當。
因此，根據本文所述之方法和組成物使用的重組FSH可在人細胞系（如PER.C6
®細胞系）中產生或表現。重組FSH可以在PER.C6
®細胞系、PER.C6
®衍生的細胞系或經修飾的PER.C6
®細胞系中產生或表現。在PER.C6
®細胞系中產生或表現的重組FSH將包括由（細胞系的）內源性唾液酸轉移酶活性提供的一些α2,6-連接的唾液酸（α2,6唾液酸化），並且將包括由內源性唾液酸轉移酶活性提供的一些α2,3-連接的唾液酸（α2,3唾液酸化）。可以使用α2,3-唾液酸轉移酶修飾細胞系。可以使用α2,6-唾液酸轉移酶修飾細胞系。可替代地或另外地，重組FSH可以包括由（細胞系的）內源性唾液酸轉移酶活性提供的α2,6-連接的唾液酸（α2,6唾液酸化）。在本文中，術語「人衍生的重組FSH」意指在人細胞系中產生或表現的重組FSH（例如，藉由將人細胞系工程化製備的重組FSH）。
本文所述之方法和組成物中使用的重組FSH可以包括α2,3-和α2,6-唾液酸化。根據本發明使用的重組FSH可以具有1%至99%的總唾液酸化為α2,3-唾液酸化。根據本發明使用的重組FSH可以具有1%至99%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化。重組FSH可以具有1%至50%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化，並且50%至99%的總唾液酸化為2,3-唾液酸化。例如，總唾液酸化中的80%至95%（例如80%至90%，例如82%至89%，例如85%至89%）可以為α2,3-唾液酸化。例如，5%至20%，例如，10%至20%，例如，11%至18%，例如，11%至15%的總唾液酸化可以為α2,6-唾液酸化。在實例中，重組FSH具有5%至20%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化，並且80%至95%的總唾液酸化為2,3-唾液酸化。在另一實例中，重組FSH具有50%至80%的總唾液酸化為α2,6-唾液酸化，並且20%至50%的總唾液酸化為2,3-唾液酸化。
在本文中，「唾液酸化」，它意指重組FSH碳水化合物結構上存在的唾液酸殘基的量。與本領域中的用法一致，α2,3-唾液酸化意指2,3位置處的唾液酸化並且α2,6唾液酸化意指2,6位置處的唾液酸化。因此，「總唾液酸化中的%可以是α2,3唾液酸化」係指存在於在2,3位置被唾液酸化的FSH（或hCG）中的唾液酸殘基的總數量的%。術語「總唾液酸化中的%為α2,6-唾液酸化」係指存在於在2,6位置被唾液酸化的FSH（或hCG）中的唾液酸殘基總數量的%。
在所有方面，rFSH可作為單一同種型或同種型的混合物存在。
組成物可以是藥物組成物。該藥物組成物用於治療不孕症。不孕症的治療可以包含ART前COS。根據本文揭露之方法和治療方案，藥物組成物可以例如在使用已知FSH製劑的醫學適應證中使用。
重組FSH、組成物或藥物組成物可以配製為熟知的用於任何藥物施用途徑的組成物，例如，口服、直腸、腸胃外、經皮（例如，貼片技術）、靜脈內、肌內、皮下（例如，用於皮下注射）、腦池內、陰道內、腹腔內、局部（粉劑、軟膏劑或滴劑）或作為口腔或鼻腔噴霧。典型的組成物包含藥學上可接受的載體，例如水溶液、無毒賦形劑（包括鹽和防腐劑、緩衝液等），如Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學] 第十五版（馬克出版公司（Matt Publishing Company），1975），1405至1412和1461 - 87頁，和國家處方集XIV十四版（American Pharmaceutical Association [美國製藥協會]，1975）中所述，等。例如，重組FSH、組成物或藥物組成物可以被配製用於注射，如用於皮下注射。
適合的水性和非水性藥物載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、羧甲基纖維素以及其適合的混合物、植物油（如橄欖油）、和可注射的有機酯（如油酸乙酯）。
本發明之組成物還可以包含添加劑，例如但不限於防腐劑、潤濕劑、乳化劑、表面活性劑和分散劑。可以包括抗細菌劑和抗真菌劑以防止微生物生長，並且包括例如間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。如果包括防腐劑，則較佳的是苯甲醇、苯酚和/或間甲酚；然而，防腐劑絕不限於該等實例。此外，可能需要包括等滲劑，如糖、氯化鈉、胺基酸等。
例如，該組成物或藥物可以包含重組FSH和聚山梨酯20、L-甲硫胺酸、苯酚和精胺酸鹽酸鹽中的一種或多種。這樣的組成物可以被配製用於注射，如用於皮下注射。例如，該組成物或藥物可以是REKOVELLE®配製物（具有賦形劑苯酚、聚山梨酯20、L-甲硫胺酸、十水硫酸鈉、十二水磷酸氫二鈉、磷酸[濃縮的，用於pH調節]、氫氧化鈉[用於pH調節]和注射用水的rFSH）。
可注射的配製物可例如通過細菌阻擋濾膜過濾、或將滅菌劑以無菌的固體組成物（它們在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中）的形式加入而進行殺菌。可注射的配製物可在任何合適的容器（例如小瓶、預填充注射器、注射盒等）中提供。
重組FSH、組成物或藥物可被配製用於單次使用或用於多次使用（多劑量）。如果重組FSH、組成物或藥物被配製用於多次使用，則典型地包括一種或多種防腐劑。如果包括防腐劑，則較佳的是苯甲醇、苯酚或間甲酚；然而，防腐劑絕不限於該等實例。該單次使用或多次使用配製的組成物或藥物可進一步包含胺基酸或胺基酸的組合。典型地，該胺基酸為精胺酸，例如添加為精胺酸或更典型地精胺酸鹽酸鹽。
重組FSH、組成物或藥物可以包括在容器中，例如小瓶、預填充藥筒（例如，用於單次施用或多次使用）或注射裝置（如「筆」，用於例如多劑量施用）。
重組FSH、組成物或藥物組成物可以是包括rFSH的配製物（例如，可注射配製物）。
重組FSH、組成物或藥物可以以任何適當的包裝提供。例如，組成物或藥物可以包括多個含有FSH的容器（例如，預填充注射器或小瓶）。注射器或小瓶可以包裝在泡罩包裝物中或以其他手段保持無菌。任何組成物或藥物可以視需要包括使用FSH配製物的說明書。
藥物組成物的各種組分的pH和精確濃度係根據本領域中的常規實踐來調節的。參見GOODMAN和GILMAN的THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES [治療的藥理學基礎], 第7版。在典型的實施方式中，重組FSH、組成物或藥物作為腸胃外施用的組成物提供。製備腸胃外配製物的通用方法在本領域中是已知的並且描述於REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY [雷明頓：藥學的科學與實踐]，同上，第780-820頁。該腸胃外組成物可以以液體配製物形式或作為固體提供，該固體將恰在施用前與無菌可注射介質混合。可以劑量單位形式提供腸胃外組成物以易於施用和實現劑量均一性。
在進一步的方面，提供了重組促卵泡激素（FSH）在製造用於如本文所述使用之藥物中之用途。
在以下實例中展示了另外的方面，該等實例在任何方面都不是限制性的。
實例
以下實例使用REKOVELLE
®促卵泡素δ，它係在PER.C6
®細胞系中表現的重組FSH，該細胞系藉由WO 2013/020996和WO 2009/127826 A中揭露之方法工程化。
REKOVELLE
®的上市許可持有人係丹麥哥本哈根，凱·菲斯克花園（Kay Fiskers Plads）11, 2300的輝淩製藥有限公司（Ferring Pharmaceuticals A/S），並且在英國，可從英國UB7 7PS西德雷頓教堂路德雷頓大廳（Drayton Hall, Church Road, West Drayton, UB7 7PS, UK）的輝淩製藥公司（Ferring Pharmaceuticals）購買。
在REKOVELLE
®中的活性物質係促卵泡素δ（FE999049）。REKOVELLE
®高度唾液酸化並包括α2,3-和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的約85%至90%為α2,3-唾液酸化，並且總唾液酸化中的約10%至15%為α2,6-唾液酸化。
REKOVELLE
®係注射用透明無色的溶液（注射液）。一毫升溶液含有33.3微克在每毫升溶液中的促卵泡素δ。其他成分係苯酚、聚山梨酯20、L-甲硫胺酸、十水硫酸鈉、十二水磷酸氫二鈉、濃磷酸、氫氧化鈉和注射用水。
實例 1 ：在接受輔助生殖技術項目的日本婦女中評估 FE 999049 （ Rekovelle® ）在受控的卵巢刺激中的功效和安全性的隨機、對照、評估者設盲、多中心試驗 材料和方法 試驗設計
這項試驗的臨床試驗註冊號為：NCT 03228680（clinicaltrials.gov）。
這係一項在日本17家研究點進行的個體化促卵泡素δ給藥相比於常規促卵泡素β給藥的隨機化、對照、評估者設盲、多中心、非劣效性試驗。將試驗方案（編號000273）上報藥品和醫療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）（PMDA），並由涵蓋所有參與中心的機構審查委員會（Institutional Review Board）批准。該試驗按照赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）的原則、國際協調會藥物臨床試驗品質管制規範指南（International Council for Harmonisation Guidelines for Good Clinical Practice）、日本藥物臨床試驗品質管制規範（Japanese Good Clinical Practice）和當地法規要求進行。所有參與者均提供了書面知情同意書。
群體
年齡為20-40歲、經歷過第一個IVF/ICSI週期並被診斷為患有輸卵管不孕症、不明原因不孕症、與I/II期子宮內膜異位症相關的不孕症、或伴侶被診斷為患有男性因素不孕症的日本婦女有資格進行該試驗。另外的主要納入標準係體重指數為17.5-32.0 kg/m
2、正常月經週期為24-35天、存在雙側卵巢、以及卵泡早期促卵泡激素（FSH）血清濃度為1-15 IU/L。主要排除標準係III/IV期子宮內膜異位症、反復流產史、以及在隨機化前的最後一個月經週期使用激素製劑（甲狀腺藥物除外）。資格標準沒有限制篩查時的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。所有納入/排除標準都列在下面的補充表1中。
婦女藉由由獨立的統計學家準備的中央電腦生成的隨機化序列以1 : 1的比率隨機分配。隨機化按中心和根據篩查時的AMH水平（＜ 15 pmol/L和 ≥ 15 pmol/L）進行分層，並在試驗點內以四個區組進行。在整個試驗期間，所有研究者、胚胎學家和中心實驗室人員對治療分配係盲態的。
給予隨機化至促卵泡素δ（Rekovelle，72 μg/2.16 mL，輝淩製藥公司（Ferring Pharmaceuticals））的婦女固定的每日皮下（SC）劑量，該劑量由篩查時她們的血清AMH水平和隨機化時的體重確定（AMH ＜ 15 pmol/L：12 μg；AMH ≥ 15 pmol/L：0.10至0.19 μg/kg；最低日劑量為6 μg；最大日劑量為12 μg）。在計算劑量的電子病例報告表中對促卵泡素δ的給藥演算法（詳見補充表2）進行程式設計。在整個刺激期間，分配的日劑量係固定的（即，刺激期間沒有調整劑量）。
根據標籤（20）和國際推薦（21），隨機化至促卵泡素β（Follistim，900 IU/1.08 mL，默沙東株式會社（MSD K.K.））的婦女在前5天每日皮下施用150 IU的標準劑量（也表示為15 µg的促卵泡素β（19））；此後，可按照研究者的判斷，基於刺激期間的個體反應將劑量上調或下調75 IU，允許的最大日劑量為375 IU。
在月經週期的第2-3天，將婦女隨機化至促卵泡素δ或促卵泡素β的COS。為防止黃體化激素（LH）過早激增，在第6天開始使用促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑（Ganirest，默沙東株式會社（MSD K.K.）），日劑量為0.25 mg，並在整個刺激期間持續使用。當觀察到直徑 ≥ 17 mm的卵泡 ≥ 3個時，用5,000 IU的尿人絨毛膜促性腺激素（hCG FUJI, 富士製藥工業株式會社（Fuji Pharma））觸發最終卵泡成熟。在卵巢反應不良（第20天無法達到直徑 ≥ 17 mm的卵泡 ≥ 3個）的情況下，取消該週期。在過度卵巢反應（直徑 ≥ 12 mm的卵泡 ≥ 25個）的情況下，具有25-35個直徑 ≥ 12 mm的卵泡的婦女可以施用GnRH促效劑（600 μg Suprecur、600 μg Buserecur、和800 μg Nafarelil，按照當地可用性並且劑量根據點特定程序）或按照研究者的判斷取消該週期，而在直徑 ≥ 12 mm的卵泡 ＞ 35個的情況下，則取消該週期。
試驗期間採集血液樣品用於評估AMH、FSH、LH、雌二醇、抑制素B、抑制素A和孕酮。在篩查時測量AMH的血清濃度以評估合格性並確定隨機化分層。使用來自羅氏診斷公司（Roche Diagnostics）的自動化Elecsys
®AMH測定在中心實驗室測量AMH。在刺激開始時、刺激第6天、和刺激結束時採集用於評估內分泌參數（FSH、LH、雌二醇、抑制素B、抑制素A、和孕酮）的血清樣品，並在中心實驗室進行分析。
在觸發最終卵泡成熟後36 h（± 2 h）提取卵母細胞，並使用伴侶射出的精子藉由IVF或ICSI進行人工授精。提取卵母細胞後第5天轉移品質最佳的囊胚，而剩餘的囊胚可以進行冷凍保存。對於接受用GnRH促效劑進行觸發的婦女，不進行轉移，並且所有囊胚均冷凍保存。
從卵母細胞提取後第二天至臨床妊娠跟蹤當天（如適用），提供陰道孕酮片（Lutinus，輝淩製藥公司（Ferring Pharmaceuticals））100 mg，每日三次，用於黃體期支持。在囊胚轉移後13-15天進行βhCG測試（正在經歷月經的婦女接受早期評估）。在「臨床妊娠跟蹤」時囊胚轉移後5-6週進行經陰道超音波，以評估臨床妊娠（clinical pregnancy，定義為至少一個宮內或異位妊娠囊）和生命妊娠（vital pregnancy，定義為至少一個宮內妊娠囊伴胎心搏動）。對所有妊娠跟蹤至活產後4週，以獲得妊娠結果的資訊，包括持續妊娠（定義為囊胚轉移後10-11週有至少一個宮內存活胎兒）和新生兒健康。記錄從簽署知情同意書至試驗跟蹤結束的不良事件。婦女每日3次（即每次注射後即刻、30分鐘、和24小時）評估皮下施用後促卵泡素δ和促卵泡素β的局部耐受性，並記錄在日記中。將注射部位反應（發紅、瘙癢、疼痛、腫脹和瘀傷）評估為無、輕度、中度、和重度。
試驗結果
主要終點係提取的卵母細胞的數目（作為FSH作用的直接藥效學參數）。預先指定的功效次要終點除其他外包括刺激的持續時間、促性腺激素總劑量、提取的卵母細胞的數目的分佈、風險群體中的極端卵巢反應（定義為 ＜ 15 pmol/L的婦女的、提取的卵母細胞 ＜ 4個以及 ≥ 15 pmol/L的婦女的、提取的卵母細胞 ≥ 15個或 ≥ 20個）、妊娠結果（包括作為重要的次要終點的臨床妊娠）、以及活產率。安全性評價包括不良事件、早期和晚期OHSS、早期OHSS的預防性干預措施、因過度卵巢反應/OHSS風險而導致的週期取消或囊胚轉移取消、以及局部耐受性。根據Golan分類系統（22），按級別（1、2、3、4、或5）和水平（輕度、中度、或重度OHSS）對所有OHSS病例進行分類。早期OHSS定義為觸發最終卵泡成熟後 ≤ 9天發作，並且晚期OHSS定義為觸發最終卵泡成熟後 ＞ 9天發作。預防性干預措施包括因過度卵巢反應而導致的週期取消、用GnRH促效劑觸發最終卵泡成熟、或在具有 ≥ 20個的 ≥ 12 mm的卵泡的婦女中施用多巴胺促效劑。
結果
共有347名日本婦女進行了隨機化和暴露，其中170名用個體化促卵泡素δ給藥治療，並且177名用常規促卵泡素β給藥治療。
在提取的卵母細胞的數目方面，使用個體化促卵泡素δ給藥不劣於常規促卵泡素β。總體而言，具有8-14個提取的卵母細胞的婦女比例在治療組之間無差異（個體化促卵泡素δ（40.8%）相比於促卵泡素β（42.8%））。
使用個體化促卵泡素δ的OHSS發生率比使用促卵泡素β的OHSS發生率低（所有P ＜ 0.05），包括OHSS（早期和晚期合併，11.2%相比於19.8%）、中度/重度OHSS（7.1%相比於14.1%）、OHSS和/或預防性干預措施（11.8%相比於22.0%）以及中度/重度OHSS和/或預防性干預措施（8.2%相比於17.5%）在內。早期OHSS的發生率和/或早期OHSS的預防性干預措施從使用促卵泡素β的20.9%顯著（p ＜ 0.01）降低至使用促卵泡素δ的10.6%。
早期妊娠丟失
早期妊娠丟失通常定義為持續妊娠前發生的妊娠丟失。在本文中，早期妊娠丟失定義為在囊胚轉移後13-15天進行的陽性妊娠測試與囊胚轉移後10-11週進行的隨後妊娠評估（例如，經陰道超音波）之間發生的妊娠丟失。下表示出了試驗中在βhCG跟蹤與囊胚轉移後10-11週進行的隨後妊娠評估（例如，經陰道超音波）之間的早期妊娠丟失：
報告了在Rekovelle和Follistim組中具有βhCG測試陽性的受試者從βhCG跟蹤至臨床妊娠跟蹤的早期妊娠丟失分別為20.0%和34.6%。
活產率
在本文中，活產定義為「產下至少一個活新生兒」。兩個試驗組的活產率在下表中示出：
| FSH 活性 | 活產率 |
| 促卵泡素δ（Rekovelle®） | 23.5% |
| 促卵泡素β（Follistim） | 18.6% |
因此，在該群體中，與促卵泡素β相比，使用促卵泡素δ給藥與顯著改善的活產率相關。針對實例1試驗（見上表），使用Rekovelle（相對於Gonal F）的活產率改善為26.34%。
結論
因此，在早期妊娠丟失和活產率方面，在日本IVF/ICSI患者中使用個體化促卵泡素δ給藥優於使用促卵泡素β給藥，並表明促性腺激素的劑量的微調導致風險患者的卵巢反應的調節可以積極影響臨床結果。
實例 2
在包括中國患者的泛亞洲（中國、韓國、台灣、越南）患者群體（1109例患者）中進行的比較促卵泡素δ與促卵泡素α（CHO細胞衍生的Gonal F）的類似試驗具有類似的結果。
這係在來自中國大陸、韓國、越南和台灣的亞洲患者中進行的隨機化、對照、評估者設盲的試驗，該等患者經歷過她們的第一個IVF/ICSI週期。隨機化按年齡（＜ 35、35-37、38-40歲）分層。主要終點係在轉移後10-11週評估的持續妊娠（非劣效性限值-10.0%；針對年齡分層調整分析）。＜ 35歲的患者如果可獲得高品質的胚胎，則接受單胚胎轉移，否則進行雙胚胎轉移。≥ 35歲的患者接受雙胚胎轉移。
該試驗的主要目的係表明在接受受控的卵巢刺激的婦女中持續妊娠率方面，與GONAL-F相比FE 999049的非劣效性。
這係一項使用GONAL-F（一種獲批的促性腺激素製劑）作為活性比較劑的隨機化對照試驗。其為限於單個治療週期的平行組設計。該試驗係開放標籤的，但對評估者設盲。該試驗係多中心泛亞洲試驗。這種設置確保可在合理時間內募集所需數量的受試者，並且還具有促進隨後的結果普遍化的優勢。
該試驗旨在表明FE 999049相比於GONAL-F在持續妊娠率方面的非劣效性。
按照GnRH拮抗劑方案，使用基於受試者的AMH水平和體重的FE 999049的個體化給藥方案、或使用GONAL-F的標籤推薦給藥方案使受試者接受受控的卵巢刺激。在此試驗的整個刺激期間，每日FE 999049（促卵泡素δ）劑量固定，並與實例1相同。前五個刺激日的每日GONAL-F劑量係固定的，此後可基於個體反應調整75 IU/天，這在標籤的推薦範圍內。刺激期間定期藉由經陰道超音波監測卵巢反應，並採血評估幾種內分泌參數。
藉由IVF或ICSI對卵母細胞進行人工授精，這反映了用於擬定適應證的目標群體中使用的程序。將胚胎培養3天，並且評估從卵母細胞提取至轉移當天的胚胎發育，允許評價胚胎發育直至分裂期。此試驗中的培養持續時間適用於亞洲的臨床實踐，其中在卵母細胞提取後第3天轉移最常見。
該方案要求所有婦女在第3天進行單胚胎或雙胚胎轉移（取決於年齡），其中至少一個高品質的胚胎可用。
藉由陰道孕酮提供子宮內膜的黃體期支持。
對持續妊娠的受試者跟蹤至活產，以收集妊娠結果的資訊。此外，收集出生時和出生後4週的新生兒健康數據。
兩個試驗組的活產率在下表中示出：
* P ＜ 0.05
| FSH 活性 | 活產率 | 早期妊娠丟失 | 活產率（中國患者） | 早期妊娠丟失（中國患者） |
| 促卵泡素δ（Rekovelle） | 31.3%* | 25.0% | 31.0% | 25.9% |
| 促卵泡素α（Gonal F） | 24.7 % | 27.2% | 25.5% | 29.0% |
因此，在該群體中，與促卵泡素α相比，使用促卵泡素δ給藥與顯著改善的活產率相關並減少了早期妊娠丟失。針對實例2試驗（見上表）中整個群體，使用Rekovelle（相對於Gonal F）的活產率改善為26.72%。
使用促卵泡素δ（Rekovelle）的持續妊娠率為31.3%並且使用促卵泡素α（Gonal F）的持續妊娠率為25.7%（校正差異5.4% [95% CI：-0.2%；11.0%]）。與使用促卵泡素α的活產率為24.7%相比，使用促卵泡素δ的活產率顯著更高，為31.3%（校正差異6.4% [95% CI：0.9%；11.9%]；p ＜ 0.05）。對於促卵泡素δ和促卵泡素α，每個年齡分層的活產率分別如下：＜ 35歲：31.0%相比於25.0%，35-37歲：35.3%相比於26.7%，38-40歲：20.0%相比於14.3%。使用促卵泡素δ，38-40歲年齡組具有39.8%的活產改善（20%相對於14.3%），而35-37歲年齡組具有32.2%的改善（35.3%相對於26.7%），並且 ＜ 35歲年齡組具有24%的改善（31.0%相對於25.0%）。因此，在較高年齡分層中，使用促卵泡素δ觀察到的活產率改善較大。
對於實例2的泛亞洲試驗，用Rekovelle（促卵泡素δ）和Gonal F（促卵泡素α）治療的患者的活產率按年齡分層。對於實例1和實例2試驗中整個群體在Rekovelle與Gonal-F之間的相對差異（即，與Gonal F相比，使用Rekovelle的活產率改善）分別為26.34%和26.72%。申請者發現，在實例2的泛亞洲試驗中，在Rekovelle與Gonal-F之間的相對差異在28歲或以上患者中開始明顯高於整個群體的數值（26.72%）（與26.72%相比，相對差異31.4%），並且在30歲或以上患者中特別明顯（與26.72%相比為51.2%），這支持以下論點：使用促卵泡素δ觀察到的活產率改善在28歲及以上患者中較大，並且30歲及以上患者中甚至改善更大。
早期OHSS的發生率和/或早期OHSS預防性干預措施從促卵泡素α的9.6%顯著（p ＜ 0.01）降低至促卵泡素δ的5.0%。
使用促卵泡素δ的提取的卵母細胞的數目為10.0 ± 6.1，並且使用促卵泡素α提取的卵母細胞的數目為12.4 ± 7.3。與常規促卵泡素α給藥相比，個體化促卵泡素δ給藥導致潛在低應答者（AMH ＜ 15 pmol/L）的卵母細胞增加2個（9.6 ± 5.3相比於7.6 ± 3.5）並且潛在高應答者（AMH ≥ 15 pmol/L）的卵母細胞減少3個（10.1 ± 6.3相比於13.8 ± 7.5）。在具有AMH ≥ 15 pmol/L的患者中，與常規給藥相比，個體化給藥發生的過度反應頻率較低（≥ 15個卵母細胞：20.2%相比於39.1%；≥ 20個卵母細胞：6.7%相比於18.5%）。
使用促卵泡素α的促性腺激素總劑量從109.9 ± 32.9 μg減少至使用促卵泡素δ的77.5 ± 24.4 μg。
總結
在比較REKOVELLE
®和CHO細胞衍生的rFSH的試驗中，申請者意外發現與使用CHO細胞衍生的rFSH治療的βhCG測試陽性受試者中有34.6%報告了早期妊娠丟失（實例1）相比，使用REKOVELLE
®治療的βhCG測試陽性受試者中有20%報告了早期妊娠丟失。在泛亞洲（中國、台灣、越南和韓國）患者群體中、在類似的泛亞洲試驗中發現了類似的結果（實例2），並且據信在該等大規模III期臨床試驗中示出的效果將針對所有患者群體示出。類似地，該等日本和泛亞洲試驗已經示出了，與用CHO細胞衍生的rFSH進行的治療相比，REKOVELLE
®治療增加了活產的概率，其中這種效果在年齡較大的患者中更明顯。
實例 1 補充 [
表 1 ]
合格標準
FSH：促卵泡激素；GnRH：促性腺激素釋放激素；IU：國際單位。
實例 1 補充 [
表 2 ]
個體化促卵泡素 δ 給藥方案
確定劑量前，將AMH濃度四捨五入至最接近的整數。
除AMH ＜ 15 pmol/L係12 µg外，所有劑量均以µg/kg表示。
最低日劑量為6 µg。
最高日劑量為12 µg。
AMH：抗苗勒管激素。
| 納入標準 | |
| 1. | 在任何試驗相關程序之前簽署的知情同意書。 |
| 2. | 處於良好的身體和心理健康。 |
| 3. | 20歲和40歲年齡之間的日本女性。受試者簽署知情同意書時必須至少20歲（包括20歲生日），並且隨機化時不超過40歲（截至41歲生日前一天）。 |
| 4. | 診斷為患有輸卵管不孕症、不明原因的不孕症、I/II期子宮內膜異位症（由修訂的美國生殖醫學學會（ASRM）分類所定義）、或伴侶被診斷為患有男性因素不孕症的不孕症婦女，有資格使用男性伴侶射出的精子進行體外受精（IVF）和/或胞漿內精子注射（ICSI）治療。 |
| 5. | 不孕症在隨機化前持續至少1年（不適用於輸卵管或重度男性因素不孕症）。 |
| 6. | 試驗週期為受試者的第一個用於IVF/ICSI的受控的卵巢刺激週期。 |
| 7. | 24-35天（包括端值）的規律的月經週期，推定有排卵。 |
| 8. | 子宮輸卵管造影、宮腔鏡、生理鹽水輸注超音波或經陰道超音波記錄篩查前1年內子宮與預期的正常功能一致（例如，沒有臨床干擾子宮肌瘤（定義為黏膜下肌瘤或直徑大於3 cm的壁內肌瘤）、無息肉、且無先天性結構異常（這與妊娠機會降低相關）的證據）。這也包括已被診斷為患有任何上述醫學病症但已在篩查前1年內經過手術矯正的婦女。 |
| 9. | 經陰道超音波記錄雙側卵巢的存在和充分顯像，篩查前1年內無顯著異常（例如，無大於3 cm的子宮內膜瘤或卵巢增大，這將禁忌使用促性腺激素），並且輸卵管和周圍組織無顯著異常（例如，無輸卵管積水）的證據。雙側卵巢都必須易於卵母細胞提取。 |
| 10. | 卵泡早期（週期第2-4天）FSH的血清水平在1與15 IU/L之間（篩查前3個月內獲得的結果）。 |
| 11. | 篩查前1年內血清B型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎病毒（HCV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體測試呈陰性。 |
| 12. | 篩查時的體重指數（BMI）在17.5和32.0 kg/m 2（包括端值）之間。 |
| 13. | 願意接受一個囊胚的轉移。 |
| 排除標準 | |
| 1. | 已知的III/IV期子宮內膜異位症（由修訂的ASRM分類所定義）。 |
| 2. | 在刺激第1天的刺激開始前，經陰道超音波觀察到一個或多個 ＞ 10 mm的卵泡（包括囊腫）（允許在隨機化前進行囊腫穿刺）。 |
| 3. | 已知的反復流產史（定義為超音波證實妊娠（不包括異位妊娠）後和妊娠24週前連續三次流產）。 |
| 4. | 已知受試者或其伴侶核型異常。在精子產生嚴重受損（濃度 ＜ 100萬/mL）的情況下，必須記錄正常核型，包括沒有Y染色體微缺失。 |
| 5. | 主動動脈或靜脈血栓栓塞或嚴重血栓性靜脈炎，或該等事件的病史。 |
| 6. | 已知的卟啉症。 |
| 7. | 任何已知的臨床上顯著的全身性疾病（例如，胰島素依賴型糖尿病）。 |
| 8. | 已知的遺傳性或獲得性血栓形成傾向疾病。 |
| 9. | 任何已知的內分泌或代謝異常（垂體、腎上腺、胰腺、肝、或腎），這可能影響參與試驗，受控的甲狀腺功能疾病除外。 |
| 10. | 已知存在抗FSH抗體（基於受試者病歷中的可用資訊）。 |
| 11. | 已知卵巢、乳房、子宮、腎上腺、垂體、或下丘腦的腫瘤，這將禁忌使用促性腺激素。 |
| 12. | 任何臨床化學、血液學、或篩查時的生命徵象的異常發現，其由研究者判斷有臨床相關性。 |
| 13. | 已知的中度或重度腎功能或肝功能損害。 |
| 14. | 目前正在母乳餵養。 |
| 15. | 未確診的陰道出血。 |
| 16. | 篩查前3年內觀察到的具有臨床意義的已知的異常宮頸細胞學檢查（除非臨床意義已得到解決）。 |
| 17. | 篩查時的實驗室分析發現排除促性腺激素刺激。 |
| 18. | 篩查時的婦科檢查發現排除促性腺激素刺激。 |
| 19. | 篩查婦科檢查時的發現與妊娠機會降低有關，如先天性子宮畸形或宮內節育器殘留。 |
| 20. | 妊娠（篩查時和隨機化前必須藉由尿妊娠測試陰性進行確認）或妊娠禁忌證。 |
| 21. | 目前已知的活動性盆腔炎疾病。 |
| 22. | 隨機化前最後一個月經週期期間使用激素製劑（甲狀腺藥物除外）或生育調節劑，包括脫氫表雄酮（DHEA），二甲雙胍，和口服避孕藥、孕激素或雌激素製劑的週期規劃。 |
| 23. | 已知的化療史（妊娠狀況除外）或放療史。 |
| 24. | 目前或過去（隨機化前1年）酒精或藥物濫用、和/或當前（上個月）每週攝入超過14個單位的酒精。 |
| 25. | 目前或過去（隨機化前3個月）每天吸煙超過10支的習慣。 |
| 26. | 對本試驗所用藥物產品中的任何藥物物質或賦形劑有超敏性。 |
| 27. | 對GnRH或任何GnRH類似物/衍生物中的任何藥物物質或賦形劑有超敏性。 |
| 28. | 先前參加過該試驗。 |
| 29. | 目前參與另一試驗，包括跟蹤期。 |
| 30. | 在篩查前的最後3個月期間使用任何未註冊的研究性藥物。 |
| AMH （ pmol/L ） | ＜ 15 | 15 - 16 | 17 | 18 | 19 - 20 | 21 - 22 | 23 - 24 | 25 - 27 | 28 - 32 | 33 - 39 | ≥ 40 |
| 促卵泡素 δ 的固定日劑量（ µg/kg ） | 12 μg | 0.19 | 0.18 | 0.17 | 0.16 | 0.15 | 0.14 | 0.13 | 0.12 | 0.11 | 0.10 |
上文已經揭露了由下列編號的段落所定義的組成物、使用的組成物、用途及方法：
1. 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
2. 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症後增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
3. 用於根據段落1或2所述使用之組成物，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。
4. 用於根據段落3所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
5. 用於根據段落1或2所述使用之組成物，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
6. 用於根據段落5所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
7. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。
8. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。
9. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
10. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
11. 一種在藉由受控的卵巢刺激治療不孕症的患者中降低早期妊娠丟失的可能性之方法，該方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
12. 一種在藉由受控的卵巢刺激治療患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
13. 根據段落11或12所述之方法，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。
14. 根據段落13所述之方法，該方法包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
15. 根據段落11或12所述之方法，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
16. 根據段落15所述之方法，其中該方法包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
17. 根據段落11至16中任一項所述之方法，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。
18. 根據段落11至16中任一項所述之方法，其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。
19. 根據段落11至18中任一項所述之方法，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
20. 根據段落11至19中任一項所述之方法，其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
21. 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
22. 用於根據段落21所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用該重組FSH之步驟。
23. 用於根據段落21或22所述使用之組成物，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。
24. 用於根據段落23所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
25. 用於根據段落21或22所述使用之組成物，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
26. 用於根據段落25所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
27. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。
28. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。
29. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
30. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
31. 一種在治療（例如藉由受控的卵巢刺激）35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
32. 根據段落31所述之方法，該方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟。
33. 一種在35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如38-40歲的女性患者中治療不孕症（例如藉由受控的卵巢刺激，例如以增加活產的概率）之方法，該方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上（例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如38-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
34. 根據段落31、32或33所述之方法，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用，該方法視需要包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟；或根據段落31至33中任一項所述之方法，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用，該方法視需要包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
35. 根據段落31至34中任一項所述之方法，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性；或其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者；和/或
其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化；和/或其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
36. 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
37. 用於根據段落36所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向28歲或以上（例如30歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用該重組FSH之步驟。
38. 用於根據段落36或37所述使用之組成物，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。
39. 用於根據段落38所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
40. 用於根據段落36或37所述使用之組成物，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
41. 用於根據段落40所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
42. 根據段落36至41中任一項所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性。
43. 用於根據段落36至42中任一項所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。
44. 用於根據段落36至43中任一項所述使用之組成物，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
45. 用於根據段落36至44中任一項所述使用之組成物，其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
46. 一種在治療（例如藉由受控的卵巢刺激）28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者的不孕症後增加活產的概率之方法，該方法包括向該患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
47. 根據段落46所述之方法，該方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向該28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟。
48. 一種在28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的女性患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者中治療不孕症（例如藉由受控的卵巢刺激，例如以增加活產的概率）之方法，該方法包括確定該患者年齡之步驟，以及向該28歲或以上（例如30歲或以上、例如31歲或以上、例如32歲或以上、例如33歲或以上、例如35歲或以上、例如36歲或以上、例如37歲或以上、例如38歲或以上）的患者、例如28-40歲的女性患者、例如30-40歲的女性患者施用藥學有效量的包含重組FSH的組成物之步驟；其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化（例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化）。
49. 根據段落46、47或48所述之方法，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用，該方法視需要包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟；或根據段落11至13中任一項所述之方法，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用，該方法視需要包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
50. 根據段落46至49中任一項所述之方法，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如具有父母雙方均為日本族群的女性；或其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如具有父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者；和/或
其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化；和/或其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
(無)
Claims (20)
- 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在30至40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
- 一種用於如請求項1所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。
- 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在30至37歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
- 一種用於如請求項3所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向30-37歲的患者施用該重組FSH之步驟。
- 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在36至40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
- 一種用於如請求項5所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向36-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。
- 一種用於如請求項1至6中任一項所述使用之組成物，其中該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用。
- 一種用於如請求項7所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
- 一種用於如請求項1至6中任一項所述使用之組成物，其中該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，其中該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
- 一種用於如請求項7所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平的患者施用該劑量之步驟。
- 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在35至40歲的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果該患者具有 ＜ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以11至13 µg重組FSH/天或與其相當的劑量施用，而如果該患者具有 ≥ 15 pmol/L的血清AMH水平，則該組成物將以0.09至0.19 µg重組FSH/kg患者體重/天或與其相當的劑量施用。
- 一種用於如請求項11所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向35-40歲的患者施用該重組FSH之步驟。
- 一種用於如請求項12或13所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者的血清AMH水平之步驟，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定劑量之步驟。
- 一種用於如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）日本族群的女性，例如父母雙方均為日本族群的女性。
- 一種用於如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該患者係（例如是被認定為）亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的女性，例如父母雙方均為亞洲（例如，中國、台灣、越南或韓國）族群的患者。
- 一種包含重組促卵泡激素（FSH）的組成物，該組成物用於在35歲或以上、例如36歲或以上的女性患者中的不孕症的治療中使用，以增加活產的概率，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，並且其中該患者係日本或亞洲族群的患者。
- 一種用於如請求項16所述使用之組成物，其中該使用包括確定該患者年齡之步驟，以及向35歲或以上、例如36歲或以上的患者施用該重組FSH之步驟。
- 一種用於如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該FSH的總唾液酸化中的1%至60%為α2,6-唾液酸化並且其中該FSH的總唾液酸化中的40%至99%為α2,3-唾液酸化，例如其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
- 一種用於如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該重組FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中總唾液酸化中的5%至20%為α2,6-唾液酸化並且其中總唾液酸化中的80%至95%為α2,3-唾液酸化。
- 一種用於如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該重組FSH係已在人細胞系中產生或表現的重組FSH。
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