KR20230118082A - 조절된 난소 자극을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
불임의 치료에 사용하기 위한 FSH를 사용하는 방법 및 이를 포함하는 조성물이 기술되어 있다.
Description
본 발명은 불임의 치료를 위한 방법, 조성물 및 약제학적 제품에 관한 것이다.
시험관내 수정(in vitro fertilisation: IVF) 및 현미 수정(microinsemination)과 같은 보조 생식 기술(assisted reproductive technology: ART)은 잘 알려져 있다. ART는, 일반적으로 난포의 코호트가 완전한 성숙으로 자극되는, 조절된 난소 자극(controlled ovarian stimulation: COS) 단계를 필요로 한다. 표준 COS 요법은 다발성 난포 발달을 자극하기 위해 단독으로 또는 황체형성 호르몬(luteinising hormone: LH) 활성과 함께, 난포 자극 호르몬(FSH)과 같은 고나도트로핀의 투여를 포함한다. 일반적으로, COS는 계획된 난모 세포 회수(oocyte retrieval) 전에 배란을 유도할 수 있는 조기 LH 급증을 방지하기 위해 자극 전 및/또는 동안 GnRH 유사체(GnRH 작용제) 또는 GnRH 길항제의 투여를 필요로 한다. COS에 일반적으로 사용되는 약제학적 조성물은 REKOVELLE® 및 GONAL-F®를 포함하는 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH), 소변 유래 FSH, 재조합 FSH + LH 제조물, 소변 유래 메노트로핀[인간 갱년기 고나도트로핀(hMG)] 및 고도로 정제된 인간 갱년기 고나도트로핀(HP-hMG)을 포함한다.
너무 높은 난소 반응의 경우, COS는 난소 과자극 증후군(ovarian hyperstimulation syndrome: OHSS)의 위험과 관련될 수 있으며, 이는 COS 주기의 취소(cancellation)로 이어질 수 있고, 중증 사례에서 생명을 위협할 수 있다. COS에 대한 여성의 난소 반응 가능성을 예측하는 능력은 개인화되거나 개별화된 COS 프로토콜의 개발을 가능하게 할 수 있다. 이러한 개별화된 프로토콜은, 예를 들어, COS에 대한 과도한 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는 여성에서 OHSS의 위험을 감소시키고, COS 주기의 취소를 방지할 수 있다. 항 뮬러관 호르몬(AMH)의 수준은 COS 동안 고나도트로핀에 대한 난소 반응과 직접적으로 관련이 있다. 따라서, 높은 수준의 AMH는 과도한 난소 반응의 우수한 예측인자이고, OHSS의 위험의 지표인 반면, 낮은 수준의 AMH는 COS에 대한 불량한 난소 반응을 예측한다.
임상 연구는 처음에 AMH를 사용하지 않았지만 난소 반응의 다른 예측인자를 기반으로 하는, COS에 대한 개별화된 투여 요법의 개발에 지난 몇 년 동안 초점을 맞추었다. 이러한 예측인자는 연령, 체질량 지수(BMI), FSH 및 동난포 수(AFC)를 포함한다.
상기 지시된 바와 같이, 표준 COS 프로토콜은 IVF를 위한 충분한 난모 세포를 수득하기 위해 다중 난포 성장을 유도하는 데 매일 FSH 투여를 필요로 한다. FSH는 뇌하수체 전엽에서 분비되는 천연 호르몬이다. 건강한 여성에서, FSH는 매월 각각의 자연 주기 동안 배란하는 단일 우성 난포의 성장을 유도한다. 폐경 후 여성의 소변으로부터 정제된 FSH는 자연 생식에서 배란을 촉진하고 ART에 대한 충분한 난모 세포를 수득하도록 다중 난포 성장을 유도하기 위해, 불임 치료에 수년 동안 사용되어 왔다.
최근까지, 폴리트로핀 알파(GONAL-F®, Merck Serono/EMD Serono) 및 폴리트로핀 베타(PUREGON®/FOLLISTIM®, MSD/Schering-Plough)와 같은, 난소 자극용으로 유일하게 승인된 rFSH 제품은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주로부터 유래되었다. 본 출원인은 WO2009/127826A호로 공개된, 국제 특허 출원 PCT/GB2009/000978호의 주제인 인간 세포주-유래 rFSH를 개발하였다. 2016년 12월 13일에, 유럽연합(EC)은 시험관 수정(IVF) 주기와 같은, 보조 생식 기술(ART)을 진행하는 여성에서 다수의 난포의 발달을 위한 조절된 난소 자극에서 사용하기 위한, 인간 세포주-유래 재조합 난포 자극 호르몬(인간 rFSH)인 REKOVELLE®(폴리트로핀 델타, FE 999049로도 알려짐)에 대한 판매 허가(marketing authorization)를 승인하였다. REKOVELLE®는 인간 세포주로부터 유래된 최초의 rFSH이다. REKOVELLE®(폴리트로핀 델타) 제품은 국제 특허 출원 PCT/GB2009/000978호에 개시된 방법에 의해 생산된다.
REKOVELLE®의 약량(posology)은 각 환자에 대해 개별화되고, 유리한 안전성/유효성 프로파일과 관련된 난소 반응을 얻는 것을 목표로 한다(즉, 회수된 적절한 수의 난모 세포를 달성하고 OHSS를 예방하기 위한 개입을 감소시키는 것을 목표로 한다). REKOVELLE®는 마이크로그램(㎍)으로 투여된다. 제1 치료 사이클의 경우, 개별 일일 용량은 여성의 혈청 AMH 농도를 기초로 하여, 그리고 혈청 AMH 농도에 따라 여성의 체중을 기초로 하여 결정된다. 용량은 ELECSYS® AMH Plus 면역검정(Roche)에 의해 측정된 AMH의 최근 결정(즉, 지난 12개월 이내)에 기반한다. 개별 일일 용량은 자극 기간 전반에 걸쳐 유지된다. AMH가 15 p㏖/ℓ 미만인 여성의 경우, REKOVELLE®의 일일 용량은, 체중과 관계없이, 12 ㎍이다. AMH가 15 p㏖/ℓ 이상인 여성의 경우, REKOVELLE®의 일일 용량은 더 낮고, 15 내지 ≥40 p㏖/ℓ의 AMH 농도에 비해 0.19 ㎍/㎏ 내지 0.10 ㎍/㎏의 범위이다. 제1 주기에서 최대 용량은 12 ㎍이다. 후속 치료 주기의 경우, REKOVELLE®의 일일 용량은 유지되거나, 이전 주기에서 환자의 난소 반응에 따라 수정될 수 있다. 환자가 OHSS를 발생시키지 않고 이전 주기에서 적절한 난소 반응을 갖는 경우에, 동일한 일일 용량이 사용된다. 이전 주기에서 난소 저반응의 경우, 후속 주기의 일일 용량은 관찰된 반응 정도에 따라, 25% 또는 50% 증가한다. 이전 주기에서 난소 과반응의 경우, 후속 주기의 일일 용량은 관찰된 반응 정도에 따라, 20% 또는 33%만큼 감소한다. 이전 주기에서 OHSS가 발생했거나 OHSS의 위험이 있었던 환자에서, 후속 주기의 일일 용량은 OHSS 또는 OHSS의 위험이 발생한 주기의 용량보다 33% 낮다. REKOVELLE®의 최대 일일 용량은 24 ㎍이다.
여전히, 개선된 임신 결과를 제공하는 개별화된 COS 프로토콜이 필요하다.
REKOVELLE®를 CHO 세포 유래 rFSH와 비교하는 시험에서, 본 출원인은 예기치 않게, CHO 세포 유래 rFSH로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 34.6%와 비교하여, REKOVELLE®로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 20%에서 조기 임신 상실이 보고되었다는 것을 발견하였다(실시예 1). 유사하게, 실시예는 REKOVELLE® 치료가 CHO 세포 유래 rFSH로의 치료와 비교하여, 정상 출산의 확률을 증가시키는 것으로 나타났다. 일 예에서, REKOVELLE®로 관찰된 정상 출산율의 개선은 고연령 계층(예를 들어, 28세 이상의 환자, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자)에서 더 크다.
일부 양태에 따르면, 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받는 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에 따르면, 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의해) 불임 치료에서 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 연령의 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계(이에 의해 정상 출산 확률을 증가시키기 위함)를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의해) 불임 치료에서 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상의 환자, 예를 들어, 28 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 30세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 37세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 30세 내지 37세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 36세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 36세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되며, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 35세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 명시된 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 명시된 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로 확인될 수 있다). 일부 양태에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아 민족(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자일 수 있다(이러한 여성으로서 확인될 수 있다). 일부 양태에 따르면, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 환자는 일본 또는 아시아 민족의 환자이다. 일부 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 양태에서, 재조합 FSH는, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인 FSH이다. 양태에서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다. 양태에서, 재조합 FSH는 인간 세포주에서 생산 또는 발현된 재조합 FSH이다.
일부 양태에 따르면, 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받는 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에 따르면, 조절된 난소 자극에 의해 불임 환자의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에 따르면, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자의 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에서, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 예를 들어, 조절된 난소 자극에 의해) 불임을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에 따르면, 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자의 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 일부 양태에서, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임 치료 방법이 제공되며, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 방법은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 방법은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로 확인된다).
본 출원인은 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는 FSH(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화임)는 CHO 세포 유래 산물로의 치료와 비교하여, 불임 치료를 받는 환자에서 조기 임신 상실을 감소시키고/시키거나 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 결과는 놀랍고 예상치 못한 것이다.
따라서, 불임 치료를 받는 환자에서 조기 임신 상실을 감소시키고/시키거나 정상 출산의 확률을 증가시키도록 구성된 치료 및 투여 요법이 본 명세서에 제공된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 보조 생식 기술의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본 명세서에서 참조된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있다. 그러나, 특정 물질 및 방법이 기재되어 있다. 하기 설명 및 실시예에서 참조되는 물질, 시약 등은, 달리 언급되지 않는 한, 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
본 명세서에 정의된 임의의 정의 및 용어는, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 양태들 및 실시형태들 중 임의의 양태 및 실시형태에서 동일한 의미 및 목적을 갖는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태는 단수만을 지칭하도록 명시적으로 언급되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 수 또는 범위가 기재된 정확한 수 또는 범위로 제한되지 않고, 수 또는 범위가 사용되는 문맥에 따라 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 인용된 수 또는 범위 주변의 범위를 포함한다. 당 분야의 맥락 또는 관습으로부터 달리 명백하지 않다면, "약"은 특정 용어의 최대 ± 10%를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "환자" 및 "대상체" 및 "여성(female/woman)"은 상호교환적으로 사용된다.
대상체는 초기 난포기에 1 내지 16 IU/ℓ, 예를 들어, 1 내지 15 IU/ℓ, 예를 들어, 1 내지 12 IU/ℓ의 정상 혈청 FSH 수준을 가질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 의약은 초기 난포기에서 1 내지 16 IU/ℓ, 예를 들어, 1 내지 15 IU/ℓ, 예를 들어, 1 내지 12 IU/ℓ의 정상 혈청 FSH 수준을 갖는(또는 갖는 것으로 확인된) 대상체에서 불임의 치료를 위한(이러한 치료에서 사용하기 위한)(및/또는 조절된 난소 자극을 위한) 것일 수 있다. 혈청 FSH는 치료할 환자를 확인하기 위해 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
대상체는 BMI > 15 및 BMI < 40 ㎏/㎡, 예를 들어, BMI >17.5 및 BMI < 38 ㎏/㎡, 예를 들어, BMI > 18 및 BMI < 25 ㎏/㎡, 예를 들어, BMI > 20 및 BMI < 25 ㎏/㎡를 가질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 방법은 BMI > 1 및 BMI < 40 ㎏/㎡를 갖는 불임에 대해 치료된 환자, 예를 들어, BMI >17.5 및 BMI < 38 ㎏/㎡를 갖는 대상체, 예를 들어, BMI >18 및 BMI < 25 ㎏/㎡를 갖는 대상체, 예를 들어, BMI > 20 및 BMI < 25 ㎏/㎡를 갖는 대상체에서 조기 임신 상실을 감소시키고/시키거나 정상 출산의 확률을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 방법은 BMI > 17.5 및 BMI < 32 ㎏/㎡를 갖는 불임에 대해 치료된 환자에서 조기 임신 상실을 감소시키고/시키거나 정상 출산의 확률을 증가시킬 수 있다. BMI는 치료할 환자를 확인하기 위해 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "불임의 치료"는 조절된 난소 자극(COS)에 의한 불임의 치료 또는 조절된 난소 자극(COS), 예를 들어, 시험관내 수정(IVF), 또는 세포질내 정자 주입(ICSI)의 단계 또는 스테이지를 포함하는 방법을 포함한다. 용어 "불임의 치료"는 자궁내막증, 예를 들어, I기 또는 II기 자궁내막증을 갖는 대상체 및/또는 남성 요인 불임을 가진 파트너가 있는 대상체에서의 불임의 치료를 포함하는, 난관 또는 설명되지 않는 불임을 갖는 대상체에서의 불임의 치료를 포함한다. 조성물은 자궁내막증을 갖는 대상체, 예를 들어, 자궁내막증의 다양한 스테이지(IV기 가장 중증; I기 가장 덜 중증)에 대해 미국 생식의학회American Society for Reproductive Medicine, ASRM) 분류 시스템에 의해 정의된 바와 같은, I기 또는 II기 자궁내막증을 갖는 대상체에서, 불임의 치료를 위한(및/또는 조절된 난소 자극을 위한)위한 (이러한 치료에 사용하기 위한) 것일 수 있다[American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997; 67,817 821].
본 명세서에서 용어 "GnRH 작용제"는 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제를 의미한다. GnRH 작용제는 고나도트로핀-방출 호르몬의 생물학적 표적인 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체(GnRH 수용체)의 작용제로서 작용하는 약물 부류이다.
본 명세서에서 용어 "GnRH 길항제"는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제를 의미한다. GnRH 길항제는 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체(GnRH 수용체) 및 이에 따라 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH)의 작용을 길항하는 약물 부류이다.
항-뮬러 호르몬(AMH)의 혈청 농도는 이제 난소 예비력의 신뢰할 수 있는 마커로 확립되었다. AMH의 수준 감소는 COS 동안 고나도트로핀에 대한 난소 반응 감소와 상관관계가 있다. 또한, 높은 수준의 AMH는 과도한 난소 반응의 우수한 예측인자 및 OHSS의 위험도의 지표이다. 제1(및 일부 경우에 후속) 치료 주기의 경우, 개별 일일 용량은 여성의 혈청 AMH 농도에 기초하여, 그리고 혈청 AMH 농도에 따라 체중에 기초하여 결정될 수 있다. 용량은, 예를 들어, ELECSYS® AMH Plus 면역검정(Roche), 또는 Beckman Coulter로부터의 ACCESS AMH Advanced 또는 Fujirebio로부터의 UMIPULSE G AMH와 같은 유사한 검정에 의해 측정된, AMH의 최근 결정(즉, 지난 12개월 이내)을 기반으로 한다.
본 명세서에서 용어 "난포"는 미성숙 난자 또는 난모 세포를 함유하는 유체-충전된 주머니(sac)인 난소 난포를 의미한다.
배반포는 인간(또는 다른 포유동물)의 초기 발달에서 형성된다. 인간에서, 배반포 형성은 수정 후 약 5일 후에 시작된다. (IVF)에서 배반포의 사용은 일반적으로 조절된 난소 자극 주기로부터 생성된 다수의 난모 세포를 여성으로부터 회수(수거)하는 단계; 하나 이상의 난모 세포를 수정(fertilization)(수정(insemination))시키고, 수정된 난자(난모 세포)를 5일 동안 배양하여 배반포를 형성하는 단계(즉, 수정된 난모 세포가 배반포 단계로 발달하도록 하는 단계); 및 배반포를 자궁에 이식하는 단계를 포함한다.
배아는 인간(또는 다른 포유동물)의 초기 발달에서 형성된다. (IVF)에서의 배아의 사용은 일반적으로 조절된 난소 자극 주기로부터 생성된 다수의 난모 세포를 여성으로부터 회수(수거)하는 단계; 하나 이상의 난모 세포를 수정(fertilization)(수정(insemination))시키고 수정된 난자(난모 세포)를 예를 들어, 3일 동안 배양하여 배아를 형성시키는 단계(즉, 수정된 난모 세포가 배아 단계로 발달하도록 하는 단계); 및 배아를 자궁에 이식하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 불임의 치료는 COS의 단계이거나 이를 포함하는 것이 바람직하다. 불임의 원인은 남성 불임을 앓고 있는 여성의 파트너일 수 있지만, 본 발명에 따르면 COS에 의해 치료되는 것은 여성이라는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 불임의 치료는 보조 생식 기술(ART)을 받고 있는 배란 여성에서 신선 및/또는 동결보존된 배아 전달 후 다수의 난포 및 임신의 발달을 위한 것일 수 있고, 이에 효과적일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 불임의 치료는 우수한 품질의 배반포(예를 들어, 카테고리 3BB 이상의 배반포, 예를 들어, 난모 세포 회수 후 5일째에 카테고리 3BB 이상의 배반포의 수를 증가시키기 위한 불임의 치료)를 촉진하기 위해 및/또는 배아 이식을 개선시키기 위한 것일 수 있고, 이에 효과적일 수 있다. 불임의 치료는 (예를 들어, GONAL-F®로의 치료와 비교하여) 난모 세포 회수 5일 후에 카테고리 3BB 이상의 배반포의 수를 증가시키기 위한 불임의 치료일 수 있다. 불임의 치료는 (예를 들어, GONAL-F®로의 치료와 비교하여) 수정된 (2PN) 난모 세포의 수를 증가시키기 위한 불임의 치료일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료 첫째 날"은 "자극 첫째 날"로도 지칭되며, (예를 들어, 재조합체) FSH의 용량이 환자에게 투여되는 첫째 날을 지칭한다. 치료(자극) 1일은 환자의 월경 주기의 1일, 2일 또는 3일, 예를 들어, 2일 또는 3일에 일어날 수 있다. 즉, 치료(자극) 1일은 환자가 월경 출혈을 시작한지 1, 2 또는 3일, 예를 들어, 2 또는 3일일 수 있으며, 이는 GnRH 길항제 또는 GnRH 작용제 프로토콜에 대한 임상 실무에서 이 용어의 사용과 일치한다. 용어 "치료 동안"은 FSH가 환자에게 투여되는 날 또는 날들을 의미한다.
본 명세서에 기재된 치료, 방법 및 사용에서, 재조합 FSH의 투여는 치료 1일에 시작되고, 2 내지 20일 동안 계속될 수 있고, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 동안 계속될 수 있다. 1일에 투여되는 용량은 본 명세서에서 "시작 용량"으로 지칭된다. 재조합 FSH의 투여는 치료 1일에 시작되고, 4 내지 20일, 예를 들어, 7 내지 13일, 예를 들어, 9 내지 13일, 예를 들어, 10 내지 13일, 예를 들어, 10 내지 11일 동안 계속될 수 있다. 용량은 매일 동일할 수 있다. 그러나, 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파촬영에 의해 측정됨)에 따른 용량의 변화는 더 가능성이 있다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 재조합 FSH는 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 인간 세포주-유래 재조합 FSH일 수 있다. 모든 양태에서, 재조합 FSH는 상표명 REKOVELLE®(폴리트로핀 델타)(Ferring B.V.)로 판매되는 것일 수 있다. 모든 양태에서, 재조합 FSH는 주사, 예를 들어, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 rFSH로의 치료 1일 전에 내인성 고나도트로핀 생산을 억제하는, 본 명세서에서 "조성물 A"로 지칭되는, (상이한) 약제학적 조성물로 환자의 전처리 후 투여될 수 있다. 즉, 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 대상체가 조성물 A로 (전) 처리된 후에 투여될 수 있으며, 여기서, 조성물 A는 스테로이드, GnRH 작용제, GnRH 길항제 등이다. 여기서, 용어 "전처리된" 또는 "전처리"는 rFSH로의 치료 1일 전(즉, 치료 1일 전)에 내인성 고나도트로핀 생산을 억제하는 약제학적 조성물의 투여를 지칭하며, 이는 긴 GnRH 작용제 프로토콜을 갖는 임상 실무에서 이러한 용어의 사용과 일치한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 GnRH 작용제(예를 들어, SYNAREL®, LUPRON®, DECAPEPTYL®)의 투여 후(예를 들어, 이의 투여 개시 후, 예를 들어, 이의 일일 투여 개시 후) 12 내지 16, 예를 들어, 13 내지 15, 예를 들어, 14일의 투여를 위한 것일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 재조합 FSH 조성물은 GnRH 작용제와 함께 투여하기 위한 것일 수 있다.
대안적으로, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 GnRH 길항제(예를 들어, GANIRELIX®, CETRORELIX®)의 투여 전에 투여하기 위한, 예를 들어, GnRH 길항제의 투여 5 또는 6일 전에 투여하기 위한(즉, GnRH 길항제의 투여 5 또는 6일 전이 자극 1일이도록 하는 투여를 위한) 것일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 GnRH 길항제와 함께 투여하기 위한 것일 수 있다.
통상적으로, 본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 최종 난포 성숙을 유도하기 위해, 고(high)(배란) 용량의 인간 융모막 고나도트로핀(hCG)(예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG, 예를 들어, 5,000 IU hCG, 10,000 IU hCG 등; 또는 150 내지 500 ㎍ 재조합 hCG, 예를 들어, 250 ㎍ 재조합 hCG)의 투여 전에, 투여하되거나, 투여하기 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 고(배란) 용량의 인간 융모막 고나도트로핀(hCG)의 투여를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 (불임의) 치료 및 사용은 난모 세포(들)를 회수(예를 들어, 수거)하는 단계; 난모 세포(들)를 수정(fertilizing)(예를 들어, 수정(inseminating))시키는 단계; 및 수정된 난모 세포가 배아/배반포 단계로 발달하도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 수정(fertilization)(예를 들어, 수정(insemination))은 시험관내 수정, 선택적으로, 세포질내 정자 주입(ICSI)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 (불임의) 치료 및 사용은 [예를 들어, 하나 이상의 우수한 품질(즉, 등급 3BB 이상)의 배반포를 확인하기 위해] 수거된 난모 세포의 수정 후에 수득된 배아/배반포의 품질을 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 배반포 품질의 평가는 난모 세포 회수 후 5일에 일어날 수 있고, 3개의 파라미터를 연구할 수 있다: 당 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 배반포 팽창 및 부화 상태(등급 1 내지 6), 배반포 내부 세포 매스(mass) 등급(등급 A 내지 D) 및 영양외배엽 등급(등급 A 내지 D). 배반포는 당 분야에 잘 알려진 바와 같이, 내부 세포 매스 및 영양외배엽에 대한 D-카테고리를 추가하여, Gardner & Schoolcraft의 시스템을 사용하여 수치 점수를 부여할 수 있다.
조기 임신 상실은 일반적으로 진행 중인 임신 전에 발생하는 임신 상실로 정의된다. 본 명세서에서, 용어 "조기 임신 상실"은 배아/배반포 이식 13 내지 15일 후에 수행된 양성 임신 시험과 배아/배반포 이식 10 내지 11주 후 (예를 들어, 질경유 초음파에 의한) 임신의 후속 평가 사이에 발생하는 임신 상실로 정의된다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 불임의 치료 및 사용은 배아/배반포의 품질의 평가에 의해 확인된 하나 이상의 배아/배반포(들)의 이식(예를 들어, 신선한 배아/배반포 이식)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 단일 배아/배반포가 이식된다. 특정 실시형태에서, 단일 배아 또는 2개의 배아가 이식된다.
본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 (불임의) 치료 및 사용은 (후속 이식을 위해) 배아/배반포의 품질의 평가에 의해 확인된 하나 이상의 배아/배반포를 동결시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 모든 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 (불임의) 치료 및 사용은, GnRH 작용제 또는 길항제의 선택적인 투여, 재조합 FSH의 투여 및 배란 용량의 hCG의 투여, 난모 세포(들)를 회수(예를 들어, 수거)하는 단계; 난모 세포(들)를 수정하는 단계에 추가하여, 수정된 난모 세포가 배아/배반포 단계로 발달하도록 하고 하나 이상의 배아/배반포를 동결건조시키는 단계(예를 들어, 배아/배반포의 품질 평가에 의해 확인된 배아/배반포, 예를 들어, 후속 이식을 위함)를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물, 사용 및 방법은 조기 임신 상실을 감소시키고/시키거나 불임 치료를 받는 환자에서 정상 출산의 확률을 증가시키기 위한 것일 수 있고, 이에 효과적일 수 있다.
본 명세서에 열거된 재조합 FSH 용량은 본 명세서에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의한 환자(대상체)의 제1 자극 프로토콜(제1 자극 "주기")에서 불임의 치료를 위한 것일 수 있다. 따라서, 조성물(들)은 조절된 난소 자극에 의해 이전에 불임 치료를 받은 적이 없는 환자(대상체)에서 불임 치료에 사용하기 위한 것일 수 있고; 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료를 이전에 완료하지 않은 환자(대상체)에서 불임의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있고; 또는 지난 6개월 동안 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받은 적이 없는 환자(대상체), 보다 바람직하게는 지난 12개월 동안 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받은 적이 없는 환자(대상체)에서의 불임 치료에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의한 추가 자극 주기(즉, 조절된 난소 자극에 의한 불임의 치료)의 경우, 용량은 본 명세서에 기재된 방법 및 치료 프로토콜에 의해 제1 주기의 실제 난소 반응에 따라 조정될 수 있음이 이해될 것이다.
치료
REKOVELLE®를 CHO 세포 유래 rFSH와 비교하는 시험에서, 본 출원인은 예기치 않게, REKOVELLE®로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 20%에서 조기 임신 상실이 보고된 반면, CHO 세포 유래 rFSH로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 34.6%에서 보고되었음을 발견하였다(실시예 1). 유사하게, 실시예는 REKOVELLE® 치료가 CHO 세포 유래 rFSH로의 치료와 비교하여, 정상 출산의 확률을 증가시키는 것을 보여주었다. 제1 양태에서, 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받는 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 예를 들어, 조성물은 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계(예를 들어, Roche Diagnostics의 자동화 Elecsys® AMH 검정 또는 유사한 것을 사용함) 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 조성물은 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 일본 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 치료 전에 일본 또는 아시아(예를 들어, 중국, 대만, 베트남 또는 대한민국) 민족인 것으로서 환자를 확인하기 위해 민족성에 대한 정보를 (예를 들어, 시각적으로 및/또는 설문지에 의해) 수집하는 방법을 쉽게 이해할 것이다.
조성물(및 방법)은 고 반응자로 예측되는(또는 확인되는) 환자/대상체에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "조절된 난소 자극에 대한 높은 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는" 것으로 분류되거나 또는 "예측된 고 반응자"로 분류되는 대상체는 조절된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 난포 또는 난모 세포를 발달시킬 가능성이 있는 여성, 예를 들어, 15개 이상의 난모 세포를 생산할 가능성이 평균보다 큰 여성을 지칭한다. 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서 15개 이상의 난모 세포를 생성한 경우 예측된 고 반응자로서 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 OHSS가 발병할 위험이 있는 것으로 간주되는 경우 예측된 고 반응자로 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 항-뮬러 호르몬(AMH) ≥ 15 p㏖/ℓ의 혈청 수준, 예컨대, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정을 사용하여 측정될 때, 혈청 AMH 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 p㏖/ℓ(≥ 5.0 ± 0.2 ng/㎖), 또는 상이한 방법에 의해 평가된 동등한 AMH 수준을 갖는 경우 예측된 고 반응자로서 확인될 수 있다. 사용/방법은 치료 전에 환자를 고 반응자로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 2,3- 및 2,6-시알릴화(예를 들어, Rekovelle®)를 포함하는 FSH로 고 반응자를 치료하면 과잉-반응으로 인한 COS 주기의 취소로 이어질 가능성이 적고, 정상 출산율을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
추가의 양태에서, 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 예를 들어, 조성물은 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 조성물은 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 최소 용량은 1일 6 ㎍의 재조합 FSH일 수 있다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 일본 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 치료 전에 환자가 일본인 또는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인)인 것으로 확인하기 위해 민족성에 대한 정보를 (예를 들어, 시각적으로 및/또는 설문지에 의해) 수집하는 방법을 쉽게 이해할 것이다.
조성물(및 방법)은 고 반응자로 예측되는(또는 확인되는) 환자/대상체에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "조절된 난소 자극에 대한 높은 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는" 또는 "높은 반응자로 예측되는" 것으로 분류되는 대상체는 조절된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 난포 또는 난모 세포를 발달시킬 가능성이 있는 여성, 예를 들어, 15개 이상의 난모 세포를 생산할 가능성이 평균보다 큰 여성을 지칭한다. 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서 15개 이상의 난모 세포를 생성한 경우 고 반응자로 예측되는 것으로 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 OHSS가 발병할 위험이 있는 것으로 간주되는 경우 고 반응자로 예측되는 것으로 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정을 사용하여 측정될 때 항-뮬러 호르몬(AMH) ≥ 15 p㏖/ℓ의 혈청 수준, 예를 들어, 혈청 AMH 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 p㏖/ℓ(≥ 5.0 ± 0.2 ng/㎖), 또는 상이한 방법에 의해 평가된 동등한 AMH 수준을 갖는 경우 고 반응자로 예측되는 것으로 확인될 수 있다. 사용/방법은 치료 전에 환자를 고 반응자로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 2,3- 및 2,6-시알릴화를 포함하는 FSH(예를 들어, Rekovelle®)로 고 반응자를 치료하면 과잉-반응으로 인한 COS 주기의 취소로 이어질 가능성이 적고, 정상 출산율을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 치료는 환자의 연령을 결정하는 단계 및 (출생 확률을 증가시키기 위해) 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상의 환자, 예를 들어, 38세 이상, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 요청, 설문지 등에 의해 환자의 연령을 결정하는 방법을 쉽게 이해할 것이다. 바람직하게는, 환자는 38세 이상이거나, 또는 38세 이상인 것으로 결정되며, 예를 들어, 여성 환자는 38세 내지 40세이거나, 또는 38세 내지 40세인 것으로 결정된다. 예를 들어, 조성물은 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 조성물은 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 최소 용량은 1일당 6 ㎍의 재조합 FSH일 수 있다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 일본 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 치료 전에 환자가 일본인 또는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인)인 것으로 확인하기 위해 민족성에 대한 정보를 (예를 들어, 시각적으로 및/또는 설문지에 의해) 수집하는 방법을 쉽게 이해할 것이다.
조성물(및 방법)은 고 반응자로 예측되는(또는 확인되는) 환자/대상체에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "조절된 난소 자극에 대한 높은 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는" 것으로 또는 "예측된 고 반응자"로 분류되는 대상체는 조절된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 난포 또는 난모 세포를 발달시킬 가능성이 있는 여성, 예를 들어, 15개 이상의 난모 세포를 생산할 가능성이 평균보다 큰 여성을 지칭한다. 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서 15개 이상의 난모 세포를 생성한 경우 예측된 고 반응자로서 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 OHSS가 발병할 위험이 있는 것으로 간주되는 경우 예측된 고 반응자로 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정을 사용하여 측정될 때, 항-뮬러 호르몬(AMH) ≥ 15 p㏖/ℓ의 혈청 수준, 예를 들어, 혈청 AMH 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 p㏖/ℓ(≥ 5.0 ± 0.2 ng/㎖), 또는 상이한 방법에 의해 평가된 동등한 AMH 수준을 갖는 경우 고 반응자로서 확인될 수 있다. 사용/방법은 치료 전에 환자를 고 반응자로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 2,3- 및 2,6-시알릴화를 포함하는 FSH(예컨대, Rekovelle®)로 고 반응자를 치료하면 과잉-반응으로 인한 COS 주기의 취소로 이어질 가능성이 적고, 정상 출산율을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다). 치료는 환자의 연령을 결정하는 단계 및 (출생 확률을 증가시키기 위해) 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 요청, 설문지 등에 의해 환자의 연령을 결정하는 방법을 쉽게 이해할 것이다. 바람직하게는, 환자는 28세 이상이거나 28세 이상인 것으로 결정되며, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자이거나, 28세 내지 40세인 것으로 결정된다. 더욱 바람직하게는, 환자는 30세 이상이거나 또는 30세 이상인 것으로 결정되고, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자이거나 30세 내지 40세인 것으로 결정된다. 예를 들어, 조성물은 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 조성물은 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 최소 용량은 1일 6 ㎍의 재조합 FSH일 수 있다. 이러한 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 일본 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 치료 전에 환자가 일본인 또는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인)인 것으로 확인하기 위해 민족성에 대한 정보를 (예를 들어, 시각적으로 및/또는 설문지에 의해) 수집하는 방법을 쉽게 이해할 것이다.
추가 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 치료는 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 30세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 37세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 치료는 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 30세 내지 37세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 36세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다. 치료는 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 36세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자는 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있고, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 예에서, 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가질 수 있고, 여기서 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 예에서, 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되고, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여된다. 이러한 양태에서, 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 35세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 사용은 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 명시된 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 명시된 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 일본 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성일 수 있다(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인됨). 이러한 사용은 (예를 들어, 치료 전에) 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 당업자는 치료 전에 환자가 일본인 또는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인)인 것으로 확인하기 위해 민족성에 대한 정보를 (예를 들어, 시각적으로 및/또는 설문지에 의해) 수집하는 방법을 쉽게 이해할 것이다. 추가의 양태에서, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 여성 환자에서 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 제공되며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 상기 환자는 일본 또는 아시아인 민족의 환자이다. 사용은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 재조합 FSH를 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 양태에서, 재조합 FSH는, FSH의 총 시알릴화의 1% 내지 60%가 α2,6-시알릴화이고, FSH의 총 시알릴화의 40% 내지 99%가 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인 재조합 FSH일 수 있다. 따라서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함할 수 있고, 여기서 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다. 재조합 FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH일 수 있다.
조성물(및 방법)은 고 반응자로 예측되는(또는 확인되는) 환자/대상체에서 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "조절된 난소 자극에 대한 높은 난소 반응을 갖는 것으로 예측되는" 것으로 또는 "예측된 고 반응자"로 분류되는 대상체는 제어된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 난포 또는 난모 세포를 발달시킬 가능성이 있는 여성, 예를 들어, 15개 이상의 난모 세포를 생산할 가능성이 평균보다 큰 여성을 지칭한다. 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서, 15개 이상의 난모 세포를 생성한 경우 예측된 고 반응자로서 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 OHSS가 발병할 위험이 있는 것으로 간주되는 경우 예측된 고 반응자로 확인될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여성은 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 검정을 사용하여 측정될 때, 항-뮬러 호르몬(AMH) ≥ 15 p㏖/ℓ의 혈청 수준, 예를 들어, 혈청 AMH 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 p㏖/ℓ(≥ 5.0 ± 0.2 ng/㎖), 또는 상이한 방법에 의해 평가된 동등한 AMH 수준을 갖는 경우 예측된 고 반응자인 것으로 확인될 수 있다. 사용/방법은 치료 전에 환자를 고 반응자로서 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 2,3- 및 2,6-시알릴화를 포함하는 FSH(예를 들어, Rekovelle®)로 고 반응자를 치료하면 과잉-반응으로 인한 COS 주기의 취소로 이어질 가능성이 적고, 정상 출산율을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
또한, 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받은 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화임); 조절된 난소 자극에 의한 환자의 불임 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법이 제공되며, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함한다(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이다).
상기 언급된 바와 같이, 재조합 FSH의 투여는 치료 1일에 시작되고 2 내지 20일 동안 계속될 수 있다. 용량은 매일 동일할 수 있다. 그러나, 환자의 난소 반응(예를 들어, 초음파촬영에 의해 측정됨)에 따라 용량이 변화될 가능성이 더 높다.
상기 언급된 바와 같이, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 환자를 (상이한) 약제학적 조성물(본 명세서에서 "조성물 A"로 지칭함)로 전처리한 후 투여될 수 있으며, 이는 rFSH, 예컨대, 스테로이드, GnRH 작용제, GnRH 길항제 등으로의 치료 1일 전에 내인성 고나도트로핀 생산을 억제한다.
상기 언급된 바와 같이, 통상적으로, 재조합 FSH 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 또는 의약은 최종 난포 성숙을 유도하기 위해, 고(배란) 용량의 인간 융모막 고나도트로핀(hCG)(예를 들어, 4,000 내지 11,000 IU hCG, 예를 들어, 5,000 IU hCG, 10,000 IU hCG 등; 또는 150 내지 500 ㎍ 재조합 hCG, 예를 들어, 250 ㎍ 재조합 hCG)의 투여 전에 투여되거나 투여를 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 고(배란) 용량의 인간 융모막 고나도트로핀(hCG)의 투여를 추가로 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, (불임의) 치료 및 사용은 난모 세포(들)를 회수(예를 들어, 수거)하는 단계; 난모 세포(들)를 수정(fertilizing)(예를 들어, 수정(inseminating))시키는 단계; 및 수정된 난모 세포가 배아/배반포 단계로 발달하도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 불임의 치료는 배아/배반포의 품질을 평가하고, 배아/배반포(들)를 새로 이식하거나 또는 추후 이식을 위해 배아/배반포를 동결하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
상기 논의된 제1 양태에서와 같이, 이러한 양태에 따른 치료는 고(배란) 용량의 인간 융모막 고나도트로핀(hCG)을 투여하는 단계 및 선택적으로, 난모 세포(들)를 회수(예를 들어, 수거)하는 단계; 난모 세포(들)를 수정시키는 단계; 수정된 난모 세포가 배아/배반포 단계로 발달하도록 하는 단계; 추가로 선택적으로 배아/배반포의 품질을 평가하고, 배아/배반포(들)를 새로 이식하거나 또는 추후 이식을 위해 배아/배반포를 동결하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 치료는 치료(예를 들어, OHSS)에 대한 과잉-반응의 모니터링 및/또는 제어를 추가로 포함할 수 있다.
재조합 FSH 및 rFSH 조성물
상기 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 재조합 FSH(rFSH)를 사용한다. FSH는 또한 다른 당단백질 호르몬 LH 및 융모막 고나도트로핀(CG)에 공통적인 92개 아미노산 알파 서브-단위 및 호르몬의 생물학적 특이성을 부여하는 FSH에 고유한 111개 아미노산 베타 서브-단위를 포함한다(Pierce and Parsons, 1981). 각각의 서브-단위는 복합 탄수화물 잔기의 첨가에 의해 번역 후 변형된다. 둘 다의 서브-단위는 N-연결된 글리칸 부착을 위한 2개의 부위, 아미노산 52 및 78에서 알파 서브-단위 및 아미노산 잔기 7 및 24에서 베타 서브-단위를 보유한다(Rathnam and Saxena, 1975, Saxena and Rathnam, 1976). 따라서, FSH는 약 30 질량%로 글리코실화된다(Dias and Van Roey. 2001. Fox et al. 2001).
rFSH 생성물의 글리코실화는 숙주 세포주에 존재하는 글리코실-트랜스퍼라제의 범위를 반영한다. 조작된 CHO 세포로부터 유래된 상업적으로 이용 가능한 rFSH 생성물은 천연 생성물에서 발견되는 것보다 더 제한된 범위의 글리칸 변형을 갖는다. CHO 세포 유래된 rFSH에서 발견되는 감소된 글리칸 이질성의 예는 이등분 글루코사민의 결여 및 코어 푸코실화 및 아세틸 락토사민 연장의 감소된 함량을 포함한다(Hard et al., 1990). 또한, CHO 세포는 단지 α2,3 연결을 사용하여 시알산을 첨가할 수 있으며(Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990); CHO 세포-유래 rFSH는 α2,3-연결된 시알산만을 포함하고 α2,6-연결된 시알산을 포함하지 않는다. 따라서, CHO 세포-유래 rFSH는 α2,3 및 α2,6-연결 시알산의 혼합물(전자가 우세함)을 갖는 글리칸을 함유하는 자연적으로 생산된 FSH(예를 들어, 인간 뇌하수체/혈청/뇨 FSH)와 상이하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 출원인은 WO2009/127826A호로 공개된, 국제 특허 출원 PCT/GB2009/000978호의 주제이고 또한 EC에 의해 REVOKELLE®(FE 999049로서 알려진, 폴리트로핀 델타)로서 승인된, 인간 세포주-유래 rFSH를 개발하였다. α2,3 및 α2,6-연결된 시알산 둘 다의 혼합물을 갖는 재조합 FSH는 rFSH 및 α2,3 시알릴트랜스퍼라제 둘 다를 발현하도록 인간 세포주를 조작함으로써 제조되었다. WO2009/127826A호(예를 들어, FE 999049)로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2009/000978호의 주제인 인간 세포주-유래 재조합 FSH의 아미노산 서열은 천연 인간 FSH 서열이지만, 생성물은 상이한 글리코실화 패턴을 갖는다. 발현된 생성물은 고도로 산성이고 α2,3- 및 α2,6-연결된 시알산 둘 다의 혼합물을 가지며; 후자는 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공된다. 시알산 결합의 유형, α2,3- 또는 α2,6-은 FSH의 생물학적 제거에 극적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, REVOKELLE®(예를 들어, FE 999049)는 단지 α2,3 연결된 시알산을 가지고(Kagawa et al, 1988, Takeuchi et al, 1988, Svensson et al., 1990) 감소된 시알산 함량을 갖는(Ulloa-Aguirre et al. 1995., Andersen et al. 2004) CHO 세포-유래 재조합 생성물과 비교하여 생물학적으로 더 적절할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 따라 사용되는 재조합 FSH는 PER.C6® 세포주와 같은, 인간 세포주에서 생산되거나 발현될 수 있다. 재조합 FSH는 PER.C6® 세포주, PER.C6® 유래 세포주 또는 변형된 PER.C6® 세포주에서 생산되거나 발현될 수 있다. PER.C6® 세포주에서 생산되거나 발현되는 재조합 FSH는 (세포주의) 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 일부 α2,6-연결된 시알산(α2,6 시알릴화)을 포함할 것이고, 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 일부 α2,3-연결된 시알산(α2,3 시알릴화)을 포함할 것이다. 세포주는 α2,3-시알릴트랜스퍼라제를 사용하여 변형될 수 있다. 세포주는 α2,6-시알릴트랜스퍼라제를 사용하여 변형될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 재조합 FSH는 (세포주의) 내인성 시알릴 트랜스퍼라제 활성에 의해 제공되는 α2,6-연결된 시알산(α2,6 시알릴화)을 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "인간-유래 재조합 FSH"는 인간 세포주에서 생산되거나 발현되는 재조합 FSH(예를 들어, 인간 세포주를 조작함으로써 제조된 재조합 FSH)를 의미한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용되는 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,3-시알릴화일 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 99%가 α2,6-시알릴화일 수 있다. 재조합 FSH는 총 시알릴화의 1% 내지 50%를 α2,6-시알릴화로서 및 총 시알릴화의 50% 내지 99%를 2,3-시알릴화로서 가질 수 있다. 예를 들어, 총 시알릴화의 80% 내지 95%, 예를 들어, 80% 내지 90%, 예를 들어, 82% 내지 89%, 예를 들어, 85% 내지 89%는 α2,3-시알릴화일 수 있다. 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%, 예를 들어, 10% 내지 20%, 예를 들어, 11% 내지 18%, 예를 들어, 11% 내지 15%는 α2,6-시알릴화일 수 있다. 예에서, 재조합 FSH는 총 시알릴화의 5% 내지 20%를 α2,6-시알릴화로서 및 총 시알릴화의 80% 내지 95%를 2,3-시알릴화로서 갖는다. 또 다른 예에서, 재조합 FSH는 총 시알릴화의 50% 내지 80%를 α2,6-시알릴화로서 및 총 시알릴화의 20% 내지 50%를 2,3-시알릴화로서 갖는다.
본 명세서에서, "시알릴화"는 재조합 FSH 탄수화물 구조 상에 존재하는 시알산 잔기의 양을 의미한다. 당 분야의 용법과 일치하게, α2,3-시알릴화는 2,3 위치에서의 시알릴화를 의미하고, α2,6 시알릴화는 2,6 위치에서의 시알릴화를 의미한다. 따라서, "총 시알릴화의 %는 α 2,3 시알릴화일 수 있다"는 2,3 위치에서 시알릴화되는, FSH(또는 hCG)에 존재하는 시알산 잔기의 총 수의 %를 지칭한다. 용어 "총 시알릴화의 %는 α2,6-시알릴화이다"는 2,6 위치에서 시알릴화되는 FSH(또는 hCG)에 존재하는 시알산 잔기의 총 수의 %를 지칭한다.
모든 양태에서, rFSH는 단일 아이소형으로서 또는 아이소형들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 불임의 치료를 위한 것이다. 불임의 치료는 ART 전에 COS를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법 및 치료 프로토콜에 따라, 공지된 FSH 제조물이 사용되는 의학적 적응증에서, 사용될 수 있다
재조합 FSH, 조성물, 또는 약제학적 조성물은 임의의 약물 투여 경로, 예를 들어, 경구, 직장, 비경구, 경피(예를 들어, 패치 기술), 정맥내, 근육내, 피하(예를 들어, 피하 주사), 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제)를 위한 또는 협측 또는 비강 스프레이로서 널리 공지된 조성물로 제형화될 수 있다. 통상적인 조성물은 특히, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences fifteenth edition (Matt Publishing Company, 1975), pages 1405 to 1412] and 1461 - 87] 및 [the national formulary XIV fourteenth edition (American Pharmaceutical Association, 1975)]에 기재된 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 수용액, 염 및 보존제를 포함하는 비독성 부형제, 완충제 등을 포함한다. 예를 들어, 재조합 FSH, 조성물 또는 약제학적 조성물은 피하 주사와 같은 주사용으로 제형화될 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 약제학적 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 계면활성제 및 분산제와 같은 첨가제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 항균제 및 항진균제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있고, 예를 들어, m-크레졸, 벤질 알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함한다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 및/또는 m-크레졸이 바람직하지만, 보존제는 결코 이러한 예로 제한되지 않는다. 또한, 당, 소듐 하이드록사이드, 아미노산 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
예를 들어, 조성물 또는 의약은 재조합 FSH 및 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 페놀 및 아르기닌 하이드로클로라이드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 피하 주사와 같은 주사용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약은 REKOVELLE® 제형(부형제 페놀, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 소듐 설페이트 10수화물, 디소듐 포스페이트 12수화물, 인산[pH-조정을 위해 농축됨], 소듐 하이드록사이드[pH-조정을 위해 농축됨] 및 주사용수를 갖는 rFSH)일 수 있다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 도입시킴으로써 멸균될 수 있다. 주사 가능한 제형은 임의의 적합한 용기, 예를 들어, 바이알, 사전-충전된 주사기, 주사 카트리지 등에 공급될 수 있다.
재조합 FSH, 조성물, 또는 의약은 단일 사용 또는 다회 사용(다회 용량)을 위해 제형화될 수 있다. 재조합 FSH, 조성물, 또는 의약이 다회 사용을 위해 제형화되는 경우, 통상적으로 하나 이상의 보존제가 포함된다. 보존제가 포함되는 경우, 벤질 알코올, 페놀 또는 m-크레졸이 바람직하지만, 보존제는 결코 이러한 예로 제한되지 않는다. 단일 사용 또는 다회 사용 제형화된 조성물 또는 의약은 아미노산 또는 아미노산들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로, 아미노산은 아르기닌이고, 예를 들어, 아르기닌 또는 보다 통상적으로 아르기닌 하이드로클로라이드로서 첨가된다.
재조합 FSH, 조성물, 또는 의약은 바이알, (예를 들어, 단일 투여 또는 다회 사용을 위해) 사전-충전된 카트리지와 같은 용기 또는 예를 들어, 다회 용량의 투여를 위한 "펜"과 같은 주사 디바이스에 포함될 수 있다.
재조합 FSH, 조성물 또는 약제학적 조성물은 rFSH를 포함하는 제형(예를 들어, 주사 가능한 제형)일 수 있다.
재조합 FSH, 조성물 또는 의약은 임의의 적절한 패키지로 공급될 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 의약은 FSH를 함유하는 다수의 용기(예를 들어, 사전-충전된 주사기 또는 바이알)를 포함할 수 있다. 주사기 또는 바이알은 블리스터 패키지 또는 멸균을 유지하기 위한 다른 수단으로 패키징될 수 있다. 임의의 조성물 또는 의약은 선택적으로 FSH 제형을 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 이 분야의 일상적인 관행에 따라 조정된다(문헌[GOODMAN and GILMAN's THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES, 7th ed.] 참조). 통상적인 실시형태에서, 재조합 FSH, 조성물 또는 의약은 비경구 투여를 위한 조성물로서 공급된다. 비경구 제형의 제조를 위한 일반적인 방법은 당 분야에 공지되어 있고, 문헌[REMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 상기 참조, 780-820 페이지]에 기재되어 있다. 비경구 조성물은 투여 직전에 멸균 주사 가능한 매질과 혼합될 고체로서 또는 액체 제형으로 공급될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 공급될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도를 위한 의약의 제조에서의 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)의 용도가 제공된다.
추가의 양태는 하기 실시예에 예시되어 있으며, 이는 어떠한 면에서도 제한되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 WO2013/020996호 및 WO2009/127826A호에 개시된 방법에 의해 조작된 PER.C6® 세포주에서 발현되는, 재조합 FSH인 REKOVELLE®, 폴리트로핀 델타를 사용한다.
REKOVELLE®에 대한 판매 허가 보유자는 Ferring Pharmaceuticals A/S(덴마크 2300 코펜하겐 에스 케이 피스커스 플라즈 11 소재)이며, 이는 영국에서 Ferring Pharmaceuticals(영국 UB7 7PS 웨스트 드레이톤 처치 로드 드레이톤 홀 소재)로부터 입수 가능하다.
REKOVELLE®의 활성 물질은 폴리트로핀 델타(FE999049)이다. REKOVELLE®는 고도로 시알릴화되고, α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 총 시알릴화의 약 85% 내지 90%는 α2,3-시알릴화이고, 총 시알릴화의 약 10% 내지 15%는 α2,6-시알릴화이다.
REKOVELLE®는 투명한 무색의 주사 용액(주사제)이다. 1 밀리리터의 용액은 각 밀리리터의 용액에 33.3 마이크로그램의 폴리트로핀 델타를 함유한다. 다른 구성성분은 페놀, 폴리소르베이트 20, L-메티오닌, 소듐 설페이트 10수화물, 디소듐 포스페이트 12수화물, 진한 인산, 소듐 하이드록사이드 및 주사용수이다.
실시예 1: 보조 생식 기술 프로그램을 받는 일본 여성에서 조절된 난소 자극에서 FE 999049(Rekovelle®)의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 대조, 평가자-맹검, 다기관 시험
물질 및 방법
시험 설계
이 시험에는 임상 시험 등록 번호: NCT03228680(clinicaltrials.gov)이 부여되었다.
이는 일본의 17개 연구 장소에서 수행된 개별화된 폴리트로핀 델타 투여 대 통상적인 폴리트로핀 베타 투여의 무작위, 대조, 평가자-맹검, 다기관, 비열등성 시험이었다. 시험 프로토콜(번호 000273)은 PMDA(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)에 통보되었고 모든 참여 센터를 포함하는 기관 검토 위원회(Institutional Review Boards)에 의해 승인받았다. 시험은 헬싱키 선언, 우수 임상 관리를 위한 국제 조화 가이드라인, 일본 우수 임상 관행 및 현지 규제 요건의 원칙에 따라 수행되었다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공하였다.
집단
첫 번째 IVF/ICSI 주기를 겪고 난관 불임, 설명되지 않는 불임, 자궁내막증 I/II기와 관련된 불임으로 진단되거나 남성 요인 불임으로 진단된 파트너가 있는, 20 내지 40세의 일본 여성이 시험에 적합하였다. 추가의 주요 포함 기준은 17.5 내지 32.0 ㎏/㎡의 체질량 지수, 24 내지 35일의 규칙적인 월경 주기, 두 난소 모두 존재 및 1 내지 15 IU/ℓ의 초기 난포기 난포-자극 호르몬(FSH) 혈청 농도였다. 주요 배제 기준은 자궁내막증 III/IV기, 반복적인 유산의 병력 및 무작위화 전 마지막 월경 주기 동안 호르몬 제제의 사용(갑상선 약물 제외)이었다. 스크리닝에서 혈청 항뮬러 호르몬(AMH) 수준을 제한하는 적격 기준은 없었다. 모든 포함/배제 기준은 하기 보충 표 1에 열거되어 있다.
여성을 독립적인 통계학자에 의해 준비된, 중앙 컴퓨터-생성 무작위화 시퀀스를 통해 1:1 비율로 무작위 배정하였다. 무작위화를 센터에 의해 그리고 스크리닝 시 AMH 수준(15 p㏖/ℓ 미만 및 15 p㏖/ℓ 이상)에 따라 계층화하였고, 시험 장소 내에서 4개 블록으로 수행하였다. 모든 조사자, 발생학자 및 중앙 실험실 직원은 시험 전체에 걸쳐 치료 할당에 대해 맹검이었다.
폴리트로핀 델타(Rekovelle, 72 ㎍/2.16 ㎖, Ferring Pharmaceuticals)로 무작위화된 여성에게 스크리닝 시 이들의 혈청 AMH 수준 및 무작위화 시 체중(AMH < 15 p㏖/ℓ: 12 ㎍; AMH ≥ 15 p㏖/ℓ: 0.10 내지 0.19 ㎍/㎏; 최소 일일 용량은 6 ㎍; 최대 일일 용량은 12 ㎍임)에 의해 결정된, 고정 일일 피하(SC) 용량을 제공하였다. 폴리트로핀 델타 투여 알고리즘(보충 표 2에 상세히 설명됨)을, 용량을 계산하는, 전자 증례 보고서 형식으로 프로그래밍하였다. 할당된 일일 용량을 자극 기간 동안 고정하였다(즉, 자극 동안 용량 조정 없음).
폴리트로핀 베타(Follistim, 900 IU/1.08 ㎖, MSD K.K.)로 무작위화된 여성에게 라벨링(20) 및 국제 권고(21)에 따라, 처음 5일 동안 150 IU(15 ㎍의 폴리트로핀 베타(19)로도 표현됨)의 일일 SC 표준 용량을 투여하였으며; 그 후, 용량을 조사자의 판단에 따라 자극 동안 개별 반응에 기초하여 75 IU만큼 증가 또는 감소하여 조정할 수 있으며, 허용되는 최대 일일 용량은 375 IU였다.
월경 주기의 2 내지 3일에, 여성을 폴리트로핀 델타 또는 폴리트로핀 베타를 갖는 COS로 무작위화하였다. 조기 황체형성 호르몬(LH) 급증을 방지하기 위해, 0.25 mg의 일일 용량의 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제(Ganirest, MSD K.K.)를 6일에 시작하고, 자극 기간 내내 계속하였다. 직경이 17 mm 이상인 3개 이상의 난포가 관찰될 때, 최종 난포 성숙의 촉발을 5,000 IU 소변 인간 융모막 고나도트로핀(hCG FUJI, Fuji Pharma)으로 수행하였다. 불량한 난소 반응의 경우(직경이 17 mm 이상인 3개 이상의 난포에 20일까지 도달할 수 없음), 주기를 취소하였다. 과도한 난소 반응(직경이 12 mm 이상인 25개 이상의 난포)의 경우, 직경이 12 mm 이상인 25 내지 35개 난포를 갖는 여성에게 국소 이용 가능성에 따라 및 부위-특이적 절차에 따른 용량으로 GnRH 작용제(600 ㎍ Suprecur, 600 ㎍ Buserecur 및 800 ㎍ Nafarelil)를 투여하거나, 직경이 12 mm 이상인 35개 초과의 난포의 경우에 주기를 취소하면서, 조사자의 판단에 따라 주기를 취소시켰다.
AMH, FSH, LH, 에스트라디올, 인히빈 B, 인히빈 A 및 프로게스테론의 평가를 위해 시험 동안 혈액 샘플을 수집하였다. 적격성을 평가하고 무작위화 계층을 결정하기 위해 스크리닝에서 AMH의 혈청 농도를 측정하였다. AMH를 Roche Diagnostics의 자동화된 Elecsys® AMH 검정을 사용하여 중앙 실험실에서 측정하였다. 내분비 파라미터(FSH, LH, 에스트라디올, 인히빈 B, 인히빈 A 및 프로게스테론)의 평가를 위한 혈청 샘플을 자극 시작, 자극 6일 및 자극 종료 시에 수집하고, 중앙 실험실에서 분석하였다.
난모 세포를 최종 난포 성숙의 촉발 36h(± 2h) 후에 회수하였고, 파트너로부터 사정된 정자를 사용하여, IVF 또는 ICSI에 의해 수정하였다. 최상의 품질의 배반포를 난모 세포 회수 후 5일에 옮겼고, 나머지 배반포는 동결보존될 수 있었다. GnRH 작용제로 촉발을 겪은 여성의 경우, 이식을 수행하지지 않았고, 모든 배반포를 동결보존하였다.
적용 가능한 경우, 난모 세포 회수 다음날부터 임상 임신 방문일까지 황체기 지지를 위해 일일 3회 100 mg의 질 프로게스테론 정제(Lutinus, Ferring Pharmaceuticals)를 제공하였다. 배반포 이식 13 내지 15일 후에 βhCG 시험을 수행하였다(월경을 경험하는 여성에 대해 조기 평가가 허용됨). 임상 임신(적어도 하나의 자궁내 또는 자궁외 임신낭으로 정의됨) 및 생명 임신(태아 심장 박동을 갖는 적어도 하나의 자궁내 임신낭으로 정의됨)을 평가하기 위해 "임상 임신 방문"에서 배반포 이식 5 내지 6주 후에 경질 초음파를 수행하였다. 모든 임신을 진행 중인 임신(배반포 이식 10 내지 11주 후 적어도 하나의 자궁내 생존 가능한 태아로 정의됨) 및 신생아 건강을 포함하는 임신 결과에 대한 정보를 위해 생후 4주까지 추적하였다. 서명된 사전 동의로부터 시험 방문 종료까지 부작용을 기록하였다. SC 투여 후 폴리트로핀 델타 및 폴리트로핀 베타의 국소 내약성을 여성에 의해 일일 3회, 즉, 각 주사 직후, 30분 및 24시간 후에 평가하였고, 일기에 기록하였다. 주사 부위 반응(발적, 가려움증, 통증, 부종 및 멍)을 없음, 경증, 중등도 및 중증으로 평가하였다.
시험 결과
일차 종말점은 FSH 작용의 직접적인 약력학적 파라미터로서 회수된 난모 세포의 수였다. 미리 명시된 효능 이차 종말점은 특히, 자극 지속 기간, 총 고나도트로핀 용량, 회수된 난모 세포 수의 분포, 위험에 처한 집단에서의 극단적인 난소 반응(15 p㏖/ℓ 미만을 갖는 여성에 대해 회수된 4개 미만의 난모 세포 및 15 p㏖/ℓ 이상을 갖는 여성에 대해 회수된 15개 이상 또는 20개 이상의 난모 세포로서 정의됨), 중요한 이차 종말점으로서의 임상 임신을 포함하는 임신 결과 및 정상 출산율을 포함하였다. 안전성 평가는 부작용, 초기 및 후기 OHSS, 초기 OHSS에 대한 예방 개입, 과도한 난소 반응/OHSS 위험으로 인한 주기 취소 또는 배반포 이식 취소 및 국소 내약성을 포함하였다. OHSS의 모든 경우는 Golan의 분류 시스템(22)에 따라 등급(1, 2, 3, 4 또는 5) 및 수준(경증, 중등도 또는 중증 OHSS)으로 분류되었다. 초기 OHSS는 최종 난포 성숙의 유발 후 9일 이하의 발병으로 정의되었고, 후기 OHSS는 최종 난포 성숙의 유발 후 9일 이상의 발병으로 정의되었다. 예방 개입에는 과도한 난소 반응으로 인한 주기 취소, GnRH 작용제에 의한 최종 난포 성숙 유발, 또는 12 mm 이상의 난포가 20개 이상인 여성에서 도파민 작용제의 투여가 포함되었다.
결과
총 347명의 일본 여성을 무작위화하고, 노출시켰으며, 이 중 170명을 개별화된 폴리트로핀 델타 투여로 치료하였고, 177명을 통상적인 폴리트로핀 베타 투여로 치료하였다.
개별화된 폴리트로핀 델타의 투여는 회수된 난모 세포의 수와 관련하여 통상적인 폴리트로핀 베타보다 열등하지 않았다. 전반적으로, 8 내지 14개의 난모 세포가 회수된 여성의 비율에서 치료 그룹 간에 차이가 없었다(40.8%의 개별화된 폴리트로핀 델타 대 42.8%의 폴리트로핀 베타).
OHSS(초기 및 후기 조합, 11.2% 대 19.8%), 중등도/중증 OHSS(7.1% 대 14.1%), OHSS 및/또는 예방적 개입(11.8% 대 22.0%) 및 중간/중증 OHSS 및/또는 예방적 개입(8.2% 대 17.5%)을 포함하는, OHSS의 발생률은 폴리트로핀 베타보다 개별화된 폴리트로핀 델타에서 더 낮았다(모두 P<0.05). 초기 OHSS에 대한 발생률 및/또는 초기 OHSS에 대한 예방 개입은 폴리트로핀 베타의 경우 20.9%에서 폴리트로핀 델타의 경우 10.6%로 유의하게 감소하였다(p<0.01).
조기 임신 상실
조기 임신 상실은 일반적으로 진행 중인 임신 전에 발생하는 임신 상실로 정의된다. 본 명세서에서, 조기 임신 상실은 배반포 이식 13 내지 15일 후에 수행된 양성 임신 시험과 배반포 이식 10 내지 11주 후에 (예를 들어, 질경유 초음파에 의한) 임신의 후속 평가 사이에 발생하는 임신 상실로 정의된다. 시험에서 βhCG 방문과 배반포 이식 10 내지 11주 후에 (예를 들어, 질경유 초음파에 의한) 임신의 후속 평가 사이의 조기 임신 상실은 하기 표에 제시되어 있다:
βhCG 방문으로부터 임상 임신 방문까지의 조기 임신 상실은 Rekovelle 및 Follistim 그룹에서 각각 양성 βhCG 시험으로 대상체의 20.0% 및 34.6%에 대해 보고되었다.
정상 출산율
정상 출산은 본 명세서에서 "적어도 하나의 살아있는 신생아의 출생"으로 정의된다. 시험의 2개의 아암(arm)에 대한 정상 출산율은 하기 표에 제시되어 있다:
따라서, 폴리트로핀 델타의 투여는 이러한 집단에서 폴리트로핀 베타와 비교하여 현저히 개선된 정상 출산율과 관련이 있다. 실시예 1 시험(상기 표 참조)에 대한 Rekovelle의 출산율의 개선은 (Gonal F에 비해) 26.34%이다.
결론
따라서, 일본 IVF/ICSI 환자에서 개별화된 폴리트로핀 델타로의 투여는 조기 임신 상실 및 정상 출산율의 측면에서 폴리트로핀 베타보다 우수하였고, 위험에 처한 환자에서 난소 반응의 조절을 초래하는 고나도트로핀 용량의 미세 조정이 임상 결과에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타내었다.
실시예 2
폴리트로핀 델타와 폴리트로핀 알파(CHO 세포 유래 Gonal F)를 비교하는 중국 환자를 포함하는 범아시아(중국, 대한민국, 대만, 베트남) 환자 집단(1109명의 환자)에서의 유사한 시험은 유사한 결과를 가졌다.
이것은 중국 본토, 대한민국, 베트남 및 대만의 아시아 환자에서 첫 번째 IVF/ICSI 주기를 거치면서 수행된 무작위, 대조, 평가자-맹검 시험이었다. 무작위화를 연령(35세 미만, 35 내지 37세, 38 내지 40세)에 의해 계층화하였다. 일차 종말점은 이식 후 10 내지 11주에 평가된 임신 진행이었다(비열등성 한계 -10.0%; 연령 계층에 대해 조정된 분석). 35세 미만의 환자는 우수한 품질의 배아가 입수 가능한 경우 단일 배아 이식을 받았고, 그렇지 않은 경우 이중 배아 이식을 받았다. 35세 이상의 환자는 이중 배아 이식을 받았다.
시험의 일차 목적은 조절된 난소 자극을 겪는 여성에서 진행 중인 임신율과 관련하여 GONAL-F와 비교하여 FE 999049의 비열등성을 입증하는 것이었다.
이는 승인된 고나도트로핀 제제인 GONAL-F를 활성 비교군으로 사용한 무작위 대조 시험이었다. 이는 단일 치료 주기로 제한된 병렬 그룹 설계였다. 시험은 공개-라벨이었지만 평가자-맹검이었다. 시험은 다기관 범아시아 시험이었다. 이러한 설정은 필요한 수의 대상체가 합리적인 시간 내에 모집될 수 있도록 하였고, 또한 결과의 후속 일반화를 용이하게 하는 이점을 가졌다.
시험은 진행 중인 임신율과 관련하여 GONAL-F에 비해 FE 999049의 비열등성을 입증하기 위해 설계되었다.
대상체는 대상체의 AMH 수준 및 체중에 기반한 FE 999049의 개별화된 투여 요법으로, 또는 GnRH 길항제 프로토콜에 따라 GONAL-F의 라벨링 권장된 투여 요법으로 조절된 난소 자극을 받았다. 일일 FE 999049(폴리트로핀 델타) 용량은 이 시험에서 자극 기간 내내 고정되었고, 실시예 1과 동일하였다. 일일 GONAL-F 용량은 처음 5일의 자극일 동안 고정되었고, 그 후 개별 반응에 기초하여 일일 75 IU만큼 조정될 수 있었고, 이는 라벨링의 권장 사항 내에 있었다. 여러 내분비 파라미터의 평가를 위한 질경유 초음파 및 혈액 샘플링에 의한 난소 반응의 모니터링을 자극 동안 정기적으로 수행하였다.
난모 세포를 제안된 적응증에 대한 표적 집단에서 사용된 절차를 반영하여 IVF 또는 ICSI에 의해 수정하였다. 배아를 3일 동안 배양하고, 난모 세포 회수로부터 이식 당일까지 배아 발달을 평가하여, 절단 단계까지 배아 발달을 평가하였다. 이 시험에서 배양 기간은, 난모 세포 회수 후 3일에 이식이 가장 흔한, 아시아에서의 임상 실습에 적합하였다.
프로토콜은 연령에 따라, 적어도 하나의 우수한 품질의 배아가 입수 가능한 모든 여성에 대해 3일에 단일 또는 이중 배아 이식을 필요로 하였다.
자궁내막의 황체기 지지는 질 프로게스테론을 통해 제공되었다.
진행 중인 임신을 달성한 대상체를 임신 결과에 대한 정보를 수집하기 위해 출생까지 추적하였다. 또한, 신생아 건강 데이터는 출생시 및 출생 4주 후에 수집된다.
시험의 2개의 아암에 대한 정상 출산율은 하기 표에 제시되어 있다:
따라서, 폴리트로핀 델타의 투여는 이 집단에서 폴리트로핀 알파와 비교하여 현저하게 개선된 정상 출산율 및 감소된 조기 임신 상실과 관련이 있다. 실시예 2 시험(상기 표 참조)에서 전체 집단에 대한 Rekovelle의 정상 출산율의 개선은 (Gonal F에 비해) 26.72%이다.
진행 중인 임신율은 폴리트로핀 델타(Rekovelle)의 경우 31.3% 및 폴리트로핀 알파(Gonal F)의 경우 25.7%였다(조정된 차이 5.4%[95% CI: -0.2%; 11.0%]). 정상 출산율은 폴리트로핀 알파의 경우 24.7%에 비해 폴리트로핀 델타의 경우 31.3%로 유의하게 더 높았다(조정된 차이 6.4%[95% CI: 0.9%; 11.9%]; p<0.05). 연령 계층 당 정상 출산율은 폴리트로핀 델타 및 폴리트로핀 알파에 대해 각각 하기와 같았다; 35세 미만: 31.0% 대 25.0%, 35 내지 37세: 35.3% 대 26.7%, 38 내지 40세: 20.0% 대 14.3%. 38 내지 40세 연령 그룹은 폴리트로핀 델타에 의한 정상 출산에서 39.8% 개선된(20% 대 14.3%) 반면, 35 내지 37세 연령 그룹은 32.2% 개선되었으며(35.3% 대 26.7%), 35세 미만의 연령 그룹은 24% 개선되었다(31.0% 대 25.0%). 따라서, 폴리트로핀 델타로 관찰되는 정상 출산율의 개선은 고령층에서 더 크다.
실시예 2 범아시아 시험의 경우, Rekovelle(폴리트로핀 델타) 및 Gonal F(폴리트로핀 알파)로 치료된 환자에 대한 정상 출산율을 연령별로 계층화하였다. 실시예 1 및 실시예 2 시험에서 전체 집단에 대한 Rekovelle과 Gonal-F 사이의 상대적 차이(즉, Gonal F와 비교하여 Rekovelle의 정상 출산율의 개선)는 각각 26.34% 및 26.72%이다. 본 출원인은, 실시예 2의 범아시아 시험에서, Rekovelle과 Gonal-F 사이의 상대적 차이가 28세 이상의 환자에서 전체 집단에 대한 값(26.72%)을 초과하여 현저하게 증가하기 시작하고(26.72%에 비해 31.4%의 상대 차이) 및 특히 30세 이상의 환자에서 현저하다는 것을 발견하였고(26.72%에 비해 51.2%), 이는 폴리트로핀 델타로 관찰된 정상 출산율의 개선이 28세 이상의 환자에서 더 크고 30세 이상의 환자에서 훨씬 더 개선된다는 주장을 뒷받침한다.
조기 OHSS의 발생률 및/또는 조기 OHSS에 대한 예방 개입은 폴리트로핀 알파의 경우 9.6%에서 폴리트로핀 델타의 경우 5.0%로 유의하게 감소하였다(p<0.01).
회수된 난모 세포의 수는 폴리트로핀 델타의 경우 10.0±6.1개 및 폴리트로핀 알파의 경우 12.4±7.3개였다. 통상적인 폴리트로핀 알파 투여와 비교하여 개별화된 폴리트로핀 델타 투여는 잠재적인 저 반응자에서 2개 더 많은 난모 세포(9.6±5.3 대 7.6±3.5)(AMH < 15 p㏖/ℓ) 및 잠재적인 고 반응자(AMH ≥ 15 p㏖/ℓ)에서 3개 더 적은 난모 세포(10.1±6.3 대 13.8±7.5)를 초래하였다. AMH ≥ 15 p㏖/ℓ인 환자 중에서, 과도한 반응은 통상적인 투여보다 개별화된 투여에서 덜 빈번하게 발생하였다(15개 이상의 난모 세포: 20.2% 대 39.1%; 20개 이상의 난모 세포: 6.7% 대 18.5%).
총 고나도트로핀 용량은 폴리트로핀 알파의 경우 109.9±32.9 ㎍에서 폴리트로핀 델타의 경우 77.5±24.4 ㎍으로 감소하였다.
요약
REKOVELLE®를 CHO 세포 유래 rFSH와 비교하는 시험에서, 본 출원인은 예기치 않게 REKOVELLE®로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 20%에서 조기 임신 상실이 보고된 반면, CHO 세포 유래된 rFSH로 치료된 양성 βhCG 시험의 대상체의 34.6%에서 보고되었음을 발견하였다(실시예 1). 유사한 결과가 유사한 범아시아 시험에서, 아시아인(중국인, 대만인, 베트남인 및 대한민국) 환자 집단에서 발견되었고(실시예 2), 이러한 대규모 III상 임상 시험에서 나타난 효과는 모든 환자 집단에 나타날 것으로 여겨진다. 유사하게, 이러한 일본 및 범아시아 시험은 REKOVELLE® 치료가 CHO 세포 유래된 rFSH를 사용한 치료와 비교하여 정상 출산의 확률을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이러한 효과는 고령의 환자에서 더 두드러졌다.
실시예 1 보충 표 1
자격 기준
실시예 1 보충 표 2 개별화된 폴리트로핀 델타 투여 요법
하기 번호가 매겨진 단락에 의해 정의된 조성물, 사용을 위한 조성물, 용도 및 방법이 앞서 개시되었다:
1. 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받은 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이고, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 조성물.
2. 조절된 난소 자극에 의한 불임 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이고, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 조성물.
3. 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 단락 1 또는 2에 따라 사용하기 위한 조성물.
4. 단락 3에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
5. 단락 1 또는 2에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
6. 단락 5에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물
7. 단락 1 내지 단락 6 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
8. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
9. 단락 1 내지 단락 8 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 사용하기 위한 조성물
10. 단락 1 내지 단락 9 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 사용하기 위한 조성물.
11. 조절된 난소 자극에 의해 불임 치료를 받은 환자에서 조기 임신 상실의 가능성을 감소시키는 방법으로서, 방법은 환자에게 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이고, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
12. 조절된 난소 자극에 의해 불임 환자의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법으로서, 방법은 환자에게 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
13. 단락 11 또는 12에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 방법.
14. 단락 13에 있어서, 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 단락 11 또는 12에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 또는 이와 동등한 용량으로 투여되는, 방법.
16. 단락 15에 있어서, 방법이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 단락 11 내지 단락 16 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 방법.
18. 단락 11 내지 단락 16 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 방법.
19. 단락 11 내지 단락 18 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하고, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 방법.
20. 단락 11 내지 단락 19 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 방법.
21. 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이고, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%가 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 조성물.
22. 단락 21에 있어서, 사용이 환자의 연령을 결정하는 단계 및 35세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 38 내지 40세의 여성 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
23. 단락 21 또는 22에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
24. 단락 23에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물
25. 단락 21 또는 22에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
26. 단락 25에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
27. 단락 21 내지 단락 26 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
28. 단락 21 내지 단락 27 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자인(예를 들어, 이러한 여성으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
29. 단락 21 내지 단락 28 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 사용하기 위한 조성물
30. 단락 21 내지 단락 29 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 사용하기 위한 조성물.
31. 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자의 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법으로서, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
32. 단락 31에 있어서, 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
33. 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 조절된 난소 자극에 의해) 불임을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 38세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
34. 단락 31, 32 또는 33에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되며, 방법은 선택적으로, 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법; 또는
단락 31 내지 단락 33 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되며, 방법은 선택적으로, 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
35. 단락 31 내지 단락 34 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성이거나(예를 들어, 이러한 여성으로 확인되거나), 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인됨)이고/이거나; 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하고, 여기서 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이고/이거나; 재조합 FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 방법.
36. 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 불임을 치료하는 데 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이고, 예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%가 α2,3-시알릴화인), 조성물.
37. 단락 36에 있어서, 사용이 환자의 연령을 결정하는 단계 및 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자의 환자에게 재조합 FSH를 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물.
38. 단락 36 또는 37에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
39. 단락 38에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물
40. 단락 36 또는 37에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 여기서, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 조성물.
41. 단락 40에 있어서, 사용이 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 사용하기 위한 조성물
42. 단락 36 내지 단락 41 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
43. 단락 36 내지 단락 42 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인)의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 사용하기 위한 조성물.
44. 단락 36 내지 단락 43 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하고, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 사용하기 위한 조성물.
45. 단락 36 내지 단락 44 중 어느 한 단락에 있어서, 재조합 FSH가 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 사용하기 위한 조성물.
46. 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자의 (예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법으로서, 방법은 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
47. 단락 46에 있어서, 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
48. 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세 이상, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 여성 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 (예를 들어, 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 예를 들어, 조절된 난소 자극에 의한) 불임의 치료 방법 로서, 방법은 환자의 연령을 결정하는 단계 및 약제학적 유효량의 재조합 FSH를 포함하는 조성물을 28세 이상, 예를 들어, 30세 이상, 예를 들어, 31세 이상, 예를 들어, 32세 이상, 예를 들어, 33세, 예를 들어, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상, 예를 들어, 37세 이상, 예를 들어, 38세 이상의 환자, 예를 들어, 28세 내지 40세의 여성 환자, 예를 들어, 30세 내지 40세의 여성 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는(예를 들어, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인), 방법.
49. 단락 46, 47 또는 48에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 가지며, 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되며, 방법은 선택적으로, 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
또는 단락 11 내지 13 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 가지며, 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되며, 방법은 선택적으로, 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
50. 단락 46 내지 단락 49 중 어느 한 단락에 있어서, 환자가 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모를 둔 여성이고(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인되고); 또는 환자가 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인됨)이고/이거나; 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하고, 여기서, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화이고/이거나; 재조합 FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 방법.
Claims (20)
- 정상 출산(live birth)의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화(sialylation)를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사용이 상기 환자의 연령을 결정하는 단계 및 상기 재조합 FSH를 30세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물
- 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 30세 내지 37세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 사용이 상기 환자의 연령을 결정하는 단계 및 상기 재조합 FSH를 30세 내지 37세의 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물
- 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 36세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하는, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 사용이 상기 환자의 연령을 결정하는 단계 및 상기 재조합 FSH를 36세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖되, 상기 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 사용은 상기 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖되, 상기 조성물은 1일당 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 사용이 상기 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 상기 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.
- 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 내지 40세의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 상기 환자가 15 p㏖/ℓ 미만의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 상기 조성물은 1일당 11 내지 13 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되고, 상기 환자가 15 p㏖/ℓ 이상의 혈청 AMH 수준을 갖는 경우, 상기 조성물은 1일당 상기 환자의 체중 ㎏당 0.09 내지 0.19 ㎍의 재조합 FSH의 용량 또는 등가 용량으로 투여되는, 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 사용은 상기 환자의 연령을 결정하는 단계 및 상기 재조합 FSH를 35세 내지 40세의 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 사용은 상기 환자의 혈청 AMH 수준을 결정하는 단계 및 명시된 용량을 명시된 혈청 AMH 수준을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 일본 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 일본인 부모(ethnic japanese parent)를 둔 여성인(예를 들어, 이러한 여성인 것으로 확인되는), 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 민족의 여성, 예를 들어, 2명의 아시아인(예를 들어, 중국인, 대만인, 베트남인 또는 대한민국인) 부모를 둔 환자인(예를 들어, 이러한 여성으로서 확인되는), 조성물.
- 정상 출산의 확률을 증가시키기 위해, 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 여성 환자에서 불임의 치료에 사용하기 위한 재조합 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함하는 조성물로서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하며, 상기 환자는 일본인 또는 아시아인 민족의 환자인, 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 사용은 상기 환자의 연령을 결정하는 단계 및 상기 재조합 FSH를 35세 이상, 예를 들어, 36세 이상의 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FSH의 총 시알릴화의 1% 내지 60%는 α2,6-시알릴화이되, FSH의 총 시알릴화의 40% 내지 99%는 α2,3-시알릴화이며, 예를 들어, 상기 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 상기 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 FSH는 α2,3- 및 α2,6-시알릴화를 포함하되, 총 시알릴화의 5% 내지 20%는 α2,6-시알릴화이고, 총 시알릴화의 80% 내지 95%는 α2,3-시알릴화인, 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 FSH는 인간 세포주에서 생산되거나 발현된 재조합 FSH인, 조성물.
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