CN117042790A - 用于受控的卵巢刺激的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
描述了使用FSH的方法以及包括FSH的组合物，用于在不育症的治疗中使用。
Description
本发明涉及用于治疗不育症的方法、组合物和药物产品。
背景技术
辅助生殖技术(ART)如体外授精(IVF)和显微授精为人熟知。ART通常需要受控的卵巢刺激(COS)的步骤，在该步骤中，将一组卵泡刺激至完全成熟。标准的COS方案包括将如促卵泡激素(FSH)的促性腺激素单独或与黄体生成激素(LH)活性组合施用，以刺激多个卵泡发育。通常，COS需要在刺激前和/或刺激期间施用GnRH类似物(GnRH激动剂)或GnRH拮抗剂，以防止LH过早激增，LH过早激增可能会在计划的卵母细胞提取前诱导排卵。通常用于COS的药物组合物包括重组促卵泡激素(rFSH)(包括和/>)、尿源FSH、重组FSH+LH制剂、尿源尿促性素[人更年期促性腺激素(hMG)]和高度纯化的人更年期促性腺激素(HP-hMG)。
在卵巢反应过高的情况下，COS可能与卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险有关，这可能导致COS周期的取消，并且在严重的情况下可能危及生命。预测妇女对COS的卵巢反应潜能的能力可以允许开发个人化或个体化的COS方案。例如，此类个体化的方案可以降低预测对COS具有过度卵巢反应的妇女中OHSS的风险，并防止COS周期的取消。抗苗勒管激素(Anti Mullerian Hormone，AMH)的水平与COS期间卵巢对促性腺激素的反应直接相关。因此，高水平的AMH是过度卵巢反应的良好的预测因子并且是OHSS风险的指标，而低水平的AMH则可预测对COS的不良卵巢反应。
临床研究过去几年集中在COS个体化给药方案的开发上，最初未使用AMH而是基于卵巢反应的其他预测因子。这些预测因子包括年龄、体重指数(BMI)、FSH和窦卵泡计数(AFC)。
如上所述，标准的COS方案需要每天施用FSH以诱导多个卵泡生长，从而获得足够用于IVF的卵母细胞。FSH是由垂体前叶分泌的天然激素。在健康妇女中，FSH每月诱导单个优势卵泡的生长，该卵泡在每个天然周期期间排卵。从绝经后妇女的尿液中纯化的FSH已经在不育症治疗中使用多年，既促进自然生殖中的排卵，又诱导多个卵泡生长，以获得足够用于ART的卵母细胞。
到目前为止，唯一被批准用于卵巢刺激的rFSH产品，如促卵泡素α(默克雪兰诺公司(Merck Serono/EMD Serono))和促卵泡素β(默沙东公司/先灵葆雅公司(MSD/Schering-Plough))，均衍生自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。本申请者已经开发了人细胞系衍生的rFSH，其是公布为WO 2009/127826 A的国际专利申请号PCT/GB2009/000978的主题。2016年12月13日，欧盟委员会(EC)批准了/>(促卵泡素δ，也称为FE 999049)的上市许可，这是一种人细胞系衍生的重组促卵泡激素(人rFSH)，用于在接受辅助生殖技术(ART)(如体外受精(IVF)周期)的妇女中进行多个卵泡发育的受控的卵巢刺激中使用。/>是第一个从人细胞系中衍生的rFSH。/>(促卵泡素δ)产品通过国际专利申请号PCT/GB2009/000978中披露的方法生产。
的剂量学针对每位患者进行了个体化，并且旨在获得与有利的安全性/功效特性相关的卵巢反应，即旨在获得足够数目的提取的卵母细胞，并减少用于预防OHSS的干预措施。/>以微克(μg)级剂量给药。对于第一治疗周期，个体日剂量基于妇女的血清AMH浓度确定，并取决于血清AMH浓度、她的体重而定。剂量是基于最近(即，最近12个月内)通过/>AMH Plus免疫测定(罗氏公司(Roche))测量而确定的AMH。在整个刺激期间维持个体日剂量。对于AMH<15pmol/L的妇女，不管体重如何，的日剂量为12μg。对于AMH≥15pmol/L的妇女，/>的日剂量较低，并且在AMH浓度为15至≥40pmol/L时，日剂量的范围是从0.19μg/kg至0.10μg/kg。第一周期的最大剂量是12μg。对于随后的治疗周期，根据患者在先前的周期中的卵巢反应维持或可以修改/>的日剂量。如果患者在先前的周期中有足够的卵巢反应且没有发展为OHSS，则使用相同的日剂量。在先前的周期中卵巢低反应的情况下，根据观察到的反应程度，在随后的周期中将日剂量增加25％或50％。在先前的周期中卵巢高反应的情况下，根据观察到的反应程度，在随后的周期中将日剂量降低20％或33％。在先前的周期中发展为OHSS或处于OHSS风险的患者中，随后的周期的日剂量比发生OHSS或处于OHSS风险的周期的剂量低33％。/>的最大日剂量为24μg。
仍需要提供改善的妊娠结果的个体化COS方案。
发明内容
在比较和CHO细胞衍生的rFSH的试验中，申请者意外发现与使用CHO细胞衍生的rFSH治疗的βhCG测试阳性受试者中有34.6％报告了早期妊娠丢失(实例1)相比，使用/>治疗的βhCG测试阳性受试者中有20％报告了早期妊娠丢失。类似地，这些实例已经示出，与用CHO细胞衍生的rFSH进行的治疗相比，/>治疗增加了活产的概率。在一个实例中，观察到使用/>的活产率改善在较高年龄分层中较大(例如28岁或以上的患者，例如30岁或以上，例如38岁或以上)。
根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症后增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用该重组FSH(从而增加活产的概率)的步骤。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向28岁或以上(例如30岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用该重组FSH的步骤。在多个方面，该患者可以具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些方面，该患者可以具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在30至40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在30至37岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-37岁的患者施用该重组FSH的步骤。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在36至40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向36-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。在多个方面，该患者可以具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些方面，该患者可以具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在35至40岁女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用，而如果该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。在一些方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。在一些方面，该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定剂量的步骤。在一些方面，该患者可以是(例如可以被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。在一些方面，该患者可以是(例如可以被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者。在一些方面，该患者可以是中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。根据一些方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，这些组合物用于在35岁或以上(例如36岁或以上)的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，并且其中该患者是日本或亚洲族群的患者。在一些方面，该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上)的患者施用该重组FSH的步骤。在多个方面，该重组FSH是如下的FSH，其中该FSH的总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且该FSH的总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。在多个方面，该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。在多个方面，该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
根据一些方面，提供了在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。根据一些方面，提供了在通过受控的卵巢刺激治疗患者的不育症后增加活产的概率的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。根据一些方面，提供了在治疗(例如通过受控的卵巢刺激)35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者的不育症后增加活产的概率的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。在一些方面，这些方法可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤。根据一些方面，提供了在35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者中治疗不育症(例如通过受控的卵巢刺激，例如以增加活产的概率)的方法，这些方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。根据一些方面，提供了在治疗(例如通过受控的卵巢刺激)28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者的不育症后增加活产的概率的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。在一些方面，这些方法可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向该28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤。根据一些方面，提供了在28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者中治疗不育症(例如通过受控的卵巢刺激，例如以增加活产的概率)的方法，这些方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向该28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。在多个方面，该患者可以具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。该方法可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些方面，该患者可以具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。该方法可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。
具体实施方式
本申请已发现，与使用CHO衍生的产品进行的治疗相比，包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)的FSH可以用于在治疗不育症的患者中减少早期妊娠丢失和/或增加活产的概率。这些结果是显著的和出人意料的。
因此，本文提供了构建的治疗和给药方案以在治疗不育症的患者中减少早期妊娠丢失和/或增加活产的概率。
定义
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的辅助生殖技术领域中的普通技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域普通技术人员已知的各种方法。本领域普通技术人员已知的任何适合的材料和/或方法可用于实施本发明。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有说明，在以下描述和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
应当理解，除非另有明确说明，否则本文中定义的任何定义和术语意指在本发明的任何方面和实施例中具有相同的含义和目的。
如本文所使用的，单数形式“一个或一种(a/an)”和“该/这些(the)”既表示单数也表示复数，除非明确指出仅表示单数。
如本文所使用的，术语“约”意指将如本领域中普通技术人员所理解的，取决于所使用数字或范围的上下文，该数字或范围不限于所阐述的确切数字或范围，而是涵盖所列举的数字或范围附近的范围。除非从本领域的上下文或惯例中另外显而易见，否则“约”是指特定术语的正或负10％。
术语“患者”和“受试者”以及“女性”和“妇女”在本文中可互换地使用。
在卵泡早期，受试者可以具有1至16IU/L(例如1至15IU/L，例如1至12IU/L)的正常血清FSH水平。因此，如本文所述的组合物或药物可用于在卵泡早期具有(或鉴定为具有)1到16IU/L(例如1至15IU/L，例如1至12IU/L)的正常血清FSH水平的受试者中的不育症的治疗(和/或用于受控的卵巢刺激)(中使用)。可通过本领域内众所周知的方法测量血清FSH，以鉴定用于治疗的患者。
受试者可以具有BMI>15且BMI<40kg/m2，例如BMI>17.5且BMI<38kg/m2，例如BMI>18且BMI<25kg/m2，例如BMI>20且BMI<25kg/m2。因此，如本文所述的组合物或方法可以在治疗不育症的具有BMI>1且BMI<40kg/m2的患者(例如具有BMI>17.5且BMI<38kg/m2的受试者、例如具有BMI>18且BMI<25kg/m2的受试者、例如具有BMI>20且BMI<25kg/m2受试者)中减少早期妊娠丢失和/或增加活产的概率。因此，如本文所述的组合物或方法可以在治疗不育症的具有BMI>17.5且BMI<32kg/m2的患者中减少早期妊娠丢失和/或增加活产的概率。可通过本领域内众所周知的方法测量BMI，以鉴定用于治疗的患者。
在本文中，术语“不育症的治疗”包括通过受控的卵巢刺激(COS)或包括受控的卵巢刺激(COS)的步骤或阶段的方法(例如体外受精(IVF)或胞浆内精子注射(ICSI))来治疗不育症。术语“不育症的治疗”包括治疗患有输卵管或不明原因的不育症的受试者中的不育症(包括治疗患有子宫内膜异位症(例如I期或II期子宫内膜异位症)的受试者中的不育症)，和/或伴侣患有男性因素不育症的受试者中的不育症。该组合物可用于在患有子宫内膜异位症的受试者中(例如在患有I期或II期子宫内膜异位症的受试者中)的不育症的治疗(和/或用于受控的卵巢刺激)(中使用)，如美国生殖医学学会(ASRM)分类系统针对子宫内膜异位症的各个阶段所定义，(IV期最严重；I期最不严重)[American Society forReproductive Medicine.[美国生殖医学学会]Revised American Society forReproductive Medicine classification of endometriosis:1996.[修订的美国生殖医学学会子宫内膜异位症分类：1996]Fertil Steril[生育和不育]1997；67,817 821]。
在本文中，术语“GnRH激动剂”意指促性腺激素释放激素激动剂。GnRH激动剂是一类作为促性腺激素释放激素受体(GnRH受体)激动剂的药物，该促性腺激素释放激素受体是促性腺激素释放激素的生物学靶标。
在本文中，术语“GnRH拮抗剂”意指促性腺激素释放激素拮抗剂。GnRH拮抗剂是一类拮抗促性腺激素释放激素受体(GnRH受体)的药物，从而拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)的作用。
抗苗勒管激素(AMH)的血清浓度现在被建立为卵巢储备的可靠标记。AMH的水平下降与COS期间卵巢对促性腺激素的反应降低相关。此外，高水平的AMH是过度卵巢反应的良好的预测因子，并且是OHSS风险的指标。对于第一(以及在一些情况下，随后的)治疗周期，个体日剂量可以基于妇女的血清AMH浓度确定，并取决于血清AMH浓度、她的体重。该剂量是基于最近(即，最近12个月内)例如通过AMH Plus免疫测定(罗氏公司(Roche))或类似的测定(如来自贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的ACCESS AMHAdvanced或来自富吉瑞必欧公司(Fujirebio)的UMIPULSE G AMH)测量而确定的AMH。
术语“卵泡”在本文中意指卵巢卵泡，该卵巢卵泡是含有未成熟卵或卵母细胞的充满液体的囊。
囊胚在人(或其他哺乳动物)的早期发育中形成。在人中，在受精后大约5天开始囊胚形成。使用在IVF中的囊胚通常涉及从妇女中提取(收获)多个源自受控的卵巢刺激周期的卵母细胞；使一个或多个卵母细胞受精(人工授精)并将受精卵(卵母细胞)培养五天以形成囊胚(即，允许受精的卵母细胞发育到囊胚阶段)；以及将囊胚植入子宫。
胚胎在人(或其他哺乳动物)的早期发育中形成。使用在IVF中的胚胎通常涉及从妇女中提取(收获)多个源自受控的卵巢刺激周期的卵母细胞；使一个或多个卵母细胞受精(人工授精)并将受精卵(卵母细胞)培养例如3天以形成胚胎(即，允许受精的卵母细胞发育到胚胎阶段)；以及将胚胎植入子宫。
根据本文所述的所有方面，优选的是本文所述的不育症的治疗为COS的步骤或包括COS的步骤。不育症的原因可能是患有男性不育症的妇女的伴侣，尽管应当理解，根据本发明，通过COS治疗的是妇女(女性)。
如本文所述的不育症的治疗可用于并且可有效用于在接受辅助生殖技术(ART)的排卵的妇女中发育多个卵泡以及在进行新鲜和/或冷冻保存的胚胎转移后的妊娠。
如本文所述的不育症的治疗可用于并且可有效地用于促进高质量囊胚(例如，类别3BB或更高类别囊胚，例如，在提取卵母细胞后第5天对不育症进行治疗以增加类别3BB或更高类别囊胚的数目)和/或改善胚胎植入。不育症的治疗可以是在提取卵母细胞后第5天进行不育症的治疗以增加类别3BB或更高类别囊胚的数量(例如，与使用的治疗相比)。不育症的治疗可以是进行不育症的治疗以增加受精的(2PN)卵母细胞的数量(例如，与使用/>的治疗相比)。
如本文所使用的，“治疗的第一天”，也称为“刺激的第一天”，是指向患者施用(例如，重组)FSH的剂量的第一天。治疗(刺激)的第一天可以发生在患者的月经周期的第1天、第2天或第3天，例如第2天或第3天。换言之，治疗(刺激)的第一天可以是患者开始月经出血后的一天、两天或三天，例如两天或三天，这与该术语在GnRH拮抗剂或GnRH激动剂方案的临床实践中的用法一致。术语“治疗期间”意指在向患者施用FSH的一天或几天。
在本文所述的治疗、方法和用途中，重组FSH的施用在治疗的第一天开始并且可以持续二到二十天，例如持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。第1天施用的剂量在本文中称为“起始剂量”。重组FSH的施用从治疗的第一天开始并且可以持续四到二十天，例如七到十三天，例如九到十三天，例如10到13天，例如10到11天。剂量可以每天都一样。然而，剂量的变化更有可能取决于患者的卵巢反应(例如，如通过超声检查所测量的)。
根据本文所述的所有方面，重组FSH可以是如下文更详细描述的人细胞系衍生的重组FSH。在所有方面，重组FSH可以是以商标(促卵泡素δ)(辉凌有限公司(Ferring B.V.))出售的。在所有方面，重组FSH可通过注射施用，例如皮下注射。
根据本文所述的所有方面，重组FSH组合物(例如，药物组合物)或药物可在用(不同的)药物组合物(本文称为“组合物A”(其在使用rFSH治疗的第一天之前抑制了内源性促性腺激素的产生))对患者进行预治疗之后施用。换言之，该组合物(例如，药物组合物)或药物可在已用组合物A对受试者进行(预)治疗之后施用，其中组合物A是类固醇、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂等。在本文中，术语“预治疗的”或“预治疗”是指在使用rFSH治疗的第一天之前(即，在治疗的第1天之前)施用抑制内源性促性腺激素产生的药物组合物，这与该术语在具有长期GnRH激动剂方案的临床实践中的用法一致。
因此，本文所述的使用的组合物(例如，药物组合物)或药物可用于在施用GnRH激动剂(例如，)后(例如，开始施用GnRH激动剂后，例如，开始每日施用GnRH激动剂后)12至16天(例如13至15天，例如14天)施用。另外地或可替代地，本文所述的使用的重组FSH组合物可以与GnRH激动剂一起施用。
可替代地，重组FSH组合物(例如，药物组合物)或药物可以在施用GnRH拮抗剂(例如，)之前施用或可以在施用GnRH拮抗剂(例如，)之前进行施用，例如，在施用GnRH拮抗剂之前五或六天施用(即，施用使得刺激的第1天是施用GnRH拮抗剂前的5或6天)。另外地或可替代地，本文所述的使用的重组FSH组合物(例如，药物组合物)可以与GnRH拮抗剂一起施用。
典型地，根据本文所述的所有方面，在施用高(排卵)剂量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)(例如，4,000至11,000IU hCG，例如，5,000IU hCG，10,000IU hCG，等；或150至500μg重组hCG，例如，250μg重组hCG)之前施用或进行施用重组FSH组合物(例如，药物组合物)或药物；以诱导最终卵泡成熟。因此，在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括施用高(排卵)剂量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)。
根据本文所述的所有方面，本文所述的(不育症的)治疗和用途可以进一步包括：提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚胎/囊胚阶段。受精(例如，人工授精)可以是体外受精，任选地是胞浆内精子注射(ICSI)。
根据本文所述的所有方面，本文所述的(不育症的)治疗和用途可以进一步包括评估收获的卵母细胞受精后获得的胚胎/囊胚的质量[例如，以鉴定一个或多个高质量(即，级别3BB或更高级别)的囊胚]。囊胚质量的评估可以在提取卵母细胞后第5天发生，并且可以研究三个参数：囊胚扩张和孵化状态(级别1-6)、囊胚内细胞团分级(级别A-D)和滋养外胚层分级(级别A-D)，这在本领域是公知的。囊胚可以通过使用Gardner和Schoolcraft的系统给出数字得分，这在本领域是公知的，对于内细胞团和滋养外胚层添加了D-类别。
早期妊娠丢失通常定义为持续妊娠前发生的妊娠丢失。在本文中，术语“早期妊娠丢失”定义为在胚胎/囊胚转移后13-15天进行的阳性妊娠测试与胚胎/囊胚转移后10-11周进行的随后妊娠评估(例如，经阴道超声)之间发生的妊娠丢失。
根据本文所述的所有方面，本文所述的不育症的治疗和用途可以进一步包括转移通过评估胚胎/囊胚的质量而鉴定的一个或多个胚胎/囊胚(例如，新鲜胚胎/囊胚转移)。在特定的实施例中，转移单个胚胎/囊胚。在特定的实施例中，转移单个胚胎或两个胚胎。
根据本文所述的所有方面，本文所述的(不育症的)治疗和用途可以进一步包括冷冻通过评估胚胎/囊胚的质量而鉴定的一个或多个胚胎/囊胚(用于以后转移)。
因此，根据本文所述的所有方面，本文所述的(不育症的)治疗和用途除了包括任选的施用GnRH激动剂或拮抗剂、施用重组FSH和施用排卵剂量的hCG之外，还可以进一步包括提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)-允许受精的卵母细胞发育到胚胎/囊胚阶段，并冷冻保存一个或多个胚胎/囊胚(例如，通过评估胚胎/囊胚的质量鉴定的胚胎/囊胚，例如，用于以后转移)。
本文描述的这些组合物、用途和方法可以用于并可以有效用于在治疗不育症的患者中减少早期妊娠丢失和/或增加活产的概率。
本文所列的重组FSH剂量可用于通过本文所述的方法和治疗方案在患者(受试者)的第一刺激方案(第一刺激“周期”)中治疗不育症。因此，该一种或多种的组合物可以用于在先前未通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者(受试者)中的不育症的治疗中使用；用于在先前未完成通过受控的卵巢刺激的不育症治疗的患者(受试者)中的不育症的治疗中使用；或用于在过去六个月中未通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者(受试者)，更优选地在过去十二个月中未通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者(受试者)中的不育症的治疗中使用。应当理解，对于通过本文所述方法和治疗方案的进一步刺激周期(即，通过受控的卵巢刺激治疗不育症)，可以通过本文所述的方法和治疗方案根据第一周期中的实际卵巢反应来调整剂量。
治疗
在比较和CHO细胞衍生的rFSH的试验中，申请者意外发现与使用CHO细胞衍生的rFSH治疗的βhCG测试阳性受试者中有34.6％报告了早期妊娠丢失(实例1)相比，使用/>治疗的βhCG测试阳性受试者中有20％报告了早期妊娠丢失。类似地，这些实例已经示出，与用CHO细胞衍生的rFSH进行的治疗相比，/>治疗增加了活产的概率。在第一方面，提供了包含重组促卵泡激素(rFSH)的组合物(例如，药物组合物)，该组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。例如，该组合物可以用于向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤(例如使用来自罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)的自动化AMH测定或类似测定)，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在另一实例中，该组合物可以用于向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定日本族群的患者的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性。在一些实例中，该患者还可以是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者的步骤。这种使用还可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定中国台湾族群的患者的步骤。技术人员将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为日本或亚洲(例如中国、越南或韩国)族群。技术人员还将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为中国台湾族群。
该组合物(和方法)可用于预测为(或鉴定为)高应答者的患者/受试者。如本文所使用的，被分类为“预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢反应”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控的卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，如产生15个或更多个卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期中(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多个卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的风险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥15pmol/L，如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或具有通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。该使用/方法可以包括在治疗之前鉴定患者为高应答者的步骤。据信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化(如)的FSH治疗高应答者不太可能因过度反应而导致COS周期取消，并且可以增加活产率。
在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如，药物组合物)，该组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症后增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。例如，该组合物可以用于向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在另一实例中，该组合物可以用于向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。最低剂量可以是6μg重组FSH/天。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定日本族群的患者的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者的步骤。这种使用还可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲中国台湾族群的患者的步骤。技术人员将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为日本或亚洲(例如中国、越南或韩国)族群。技术人员还将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为中国台湾族群。
该组合物(和方法)可用于预测为(或鉴定为)高应答者的患者/受试者。如本文所使用的，被分类为“预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢反应”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控的卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，如产生15个或更多个卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期中(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多个卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的风险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥15pmol/L，如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或具有通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。该使用/方法可以包括在治疗之前鉴定患者为高应答者的步骤。据信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化(如)的FSH治疗高应答者不太可能因过度反应而导致COS周期取消，并且可以增加活产率。
在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。该治疗可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用该重组FSH(从而增加活产的概率)的步骤。技术人员将容易理解如何确定患者年龄，例如通过询问、问卷等。优选地该患者是或确定是38岁或以上，例如是或确定是38-40岁的女性患者。例如，该组合物可以用于向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在另一实例中，该组合物可以用于向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。最低剂量可以是6μg重组FSH/天。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定日本族群的患者的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者的步骤。这种使用还可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定中国台湾族群的患者的步骤。技术人员将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为日本或亚洲(例如中国、越南或韩国)族群。技术人员还将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为中国台湾族群。
该组合物(和方法)可用于预测为(或鉴定为)高应答者的患者/受试者。如本文所使用的，被分类为“预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢反应”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控的卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，如产生15个或更多个卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期中(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多个卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的风险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥15pmol/L，如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或具有通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。该使用/方法可以包括在治疗之前鉴定患者为高应答者的步骤。据信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化(如)的FSH治疗高应答者不太可能因过度反应而导致COS周期取消，并且可以增加活产率。
在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。该治疗可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向28岁或以上(例如30岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用该重组FSH(从而增加活产的概率)的步骤。技术人员将容易理解如何确定患者年龄，例如通过询问、问卷等。优选地该患者是或确定是28岁或以上，例如是或确定是28-40岁的女性患者。更优选地该患者是或确定是30岁或以上，例如是或确定是30-40岁的女性患者。例如，该组合物可以用于向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在另一实例中，该组合物可以用于向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。最低剂量可以是6μg重组FSH/天。这种使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定日本族群的患者的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者的步骤。这种使用还可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定中国台湾族群的患者的步骤。技术人员将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为日本或亚洲(例如中国、越南或韩国)族群。技术人员还将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为中国台湾族群。
在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在30至40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。该治疗可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在30至37岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。该治疗可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-37岁的患者施用该重组FSH的步骤。在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在36至40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。该治疗可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向36-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。例如，该患者可以具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。在此实例中，该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在另一实例中，该患者可以具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。在此实例中，该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在35至40岁的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用，而如果该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。在这个方面，该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。该使用可以包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定剂量的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定日本族群的患者的步骤。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性。在一些实例中，该患者可以是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的女性。这种使用可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者的步骤。这种使用还可以进一步包括(例如，在治疗前)鉴定中国台湾族群的患者的步骤。技术人员将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为日本或亚洲(例如中国、越南或韩国)族群。技术人员还将容易理解如何收集族群信息(例如通过视觉和/或通过问卷)以在治疗前鉴定患者为中国台湾族群。在进一步的方面，提供了包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物(例如药物组合物)，该组合物用于在35岁或以上(例如36岁或以上)的女性患者中的不育症的治疗(例如通过受控的卵巢刺激)中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，并且其中该患者是日本或亚洲族群的患者。该使用可以包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上)的患者施用该重组FSH的步骤。在多个方面，该重组FSH可以是如下的重组FSH，其中该FSH的总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中该FSH的总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。因此，该重组FSH可以包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。该重组FSH可以是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
该组合物(和方法)可用于预测为(或鉴定为)高应答者的患者/受试者。如本文所使用的，被分类为“预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢反应”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控的卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，如产生15个或更多个卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期中(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多个卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的风险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥15pmol/L，如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或具有通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。该使用/方法可以包括在治疗之前鉴定患者为高应答者的步骤。据信用包括2,3-唾液酸化和2,6-唾液酸化(如)的FSH治疗高应答者不太可能因过度反应而导致COS周期取消，并且可以增加活产率。
还提供了在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)，并提供了在通过受控的卵巢刺激治疗患者的不育症后增加活产的概率的方法，这些方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
如以上所指出，重组FSH的施用从治疗的第一天开始，并且可以持续两到二十天。剂量可以每天都一样。然而，剂量的变化更有可能取决于患者的卵巢反应(例如，如通过超声检查所测量的)。
如以上所指出，重组FSH组合物(例如，药物组合物)或药物可在用(不同的)药物组合物(本文称为“组合物A”(其在使用rFSH治疗的第一天之前抑制了内源性促性腺激素的产生，如类固醇、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂等))对患者进行预治疗之后施用。
如以上所指出，典型地，在施用高(排卵)剂量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)(例如，4,000至11,000IU hCG，例如，5,000IU hCG，10,000IU hCG，等；或150至500μg重组hCG，例如，250μg重组hCG)之前施用或进行施用重组FSH组合物(例如，药物组合物)或药物；以诱导最终卵泡成熟。因此，在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括施用高(排卵)剂量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)。
如以上所指出，(不育症的)治疗和用途可以进一步包括：提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚胎/囊胚阶段。如以上所指出，不育症的治疗可以进一步包括评估胚胎/囊胚的质量并且新鲜转移一个或多个胚胎/囊胚或冷冻胚胎/囊胚用于以后转移。
如上文所论述的第一方面，根据此方面的治疗可以进一步包括施用高(排卵)剂量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)，并且任选地，提取(例如，收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；允许受精的卵母细胞发育到胚胎/囊胚阶段，进一步任选地评估胚胎/囊胚的质量并且新鲜转移一个或多个胚胎/囊胚或冷冻胚胎/囊胚用于以后转移。另外地或可替代地，该治疗可以进一步包括监测和/或控制对治疗的过度反应(例如，OHSS)。
重组FSH和rFSH组合物
如以上所指出，本文所述的方法和组合物使用重组FSH(rFSH)。FSH包含92个氨基酸的α亚基(也是其他糖蛋白激素LH和绒毛膜促性腺激素(CG)的共同的亚基)，以及FSH特有的111个氨基酸的β亚基(其赋予激素的生物学特异性)(Pierce和Parsons,1981)。每个亚基通过添加复合物碳水化合物残基进行翻译后修饰。这两个亚基都携带2个N连接的聚糖附接位点，氨基酸52和78处的α亚基和氨基酸残基7和24处的β亚基(Rathnam和Saxena,1975，Saxena和Rathnam,1976)。因此，FSH被糖基化至以质量计的约30％(Dias和VanRoey.2001.Fox等人2001)。
rFSH产物的糖基化反映了宿主细胞系中存在的糖基转移酶的范围。衍生自工程化CHO细胞的可商购的rFSH产物比天然产物中发现的那些具有更为有限的聚糖修饰范围。在CHO细胞衍生的rFSH中发现的减少的聚糖异质性的实例包括二等分葡萄糖胺的缺乏和核心岩藻糖基化和乙酰氨基乳糖延伸的含量的减少(Hard等人,1990)。此外，CHO细胞仅能够使用α2,3键添加唾液酸(Kagawa等人,1988，Takeuchi等人,1988，Svensson等人,1990)；CHO细胞衍生的rFSH仅包括α2,3-连接的唾液酸，并且不包括α2,6-连接的唾液酸。因此，CHO细胞衍生的rFSH不同于天然产生的FSH(例如，人垂体/血清/尿FSH)，该天然产生的FSH含有具有α2,3和α2,6-连接的唾液酸的混合物(其中前者占优势)的聚糖。
如以上所指出，本申请者已经开发了人细胞系衍生的rFSH，其是公布为WO 2009/127826 A的国际专利申请号PCT/GB2009/000978的主题，并且还被EC批准为(促卵泡素δ，也称为FE 999049)。通过将人细胞系工程化制备具有α2,3和α2,6-连接的唾液酸的混合物的重组FSH，以表达rFSH和α2,3唾液酸转移酶。人细胞系衍生的重组FSH的氨基酸序列(其是公布为WO 2009/127826 A(例如，FE 999049)的国际专利申请号PCT/GB2009/000978的主题)是天然人FSH序列，但产物具有不同的糖基化模式。所表达的产物是高度酸性的并且携带α2,3-和α2,6-连接的唾液酸的混合物；后者由内源性唾液酸转移酶活性提供。发现唾液酸键的类型α2,3-或α2,6-对FSH的生物清除具有显著影响。因此，与仅具有α2,3连接的唾液酸(Kagawa等人,1988，Takeuchi等人,1988，Svensson等人,1990)且具有降低的唾液酸含量(Ulloa-Aguirre等人1995.，Andersen等人2004)的CHO细胞衍生的重组产物相比，/>(例如，FE 999049)在生物学上可能更适当。
因此，根据本文所述的方法和组合物使用的重组FSH可在人细胞系(如细胞系)中产生或表达。重组FSH可以在/>细胞系、/>衍生的细胞系或经修饰的/>细胞系中产生或表达。在/>细胞系中产生或表达的重组FSH将包括由(细胞系的)内源性唾液酸转移酶活性提供的一些α2,6-连接的唾液酸(α2,6唾液酸化)，并且将包括由内源性唾液酸转移酶活性提供的一些α2,3-连接的唾液酸(α2,3唾液酸化)。可以使用α2,3-唾液酸转移酶修饰细胞系。可以使用α2,6-唾液酸转移酶修饰细胞系。可替代地或另外地，重组FSH可以包括由(细胞系的)内源性唾液酸转移酶活性提供的α2,6-连接的唾液酸(α2,6唾液酸化)。在本文中，术语“人衍生的重组FSH”意指在人细胞系中产生或表达的重组FSH(例如，通过将人细胞系工程化制备的重组FSH)。
本文所述的方法和组合物中使用的重组FSH可以包括α2,3-和α2,6-唾液酸化。根据本发明使用的重组FSH可以具有1％至99％的总唾液酸化为α2,3-唾液酸化。根据本发明使用的重组FSH可以具有1％至99％的总唾液酸化为α2,6-唾液酸化。重组FSH可以具有1％至50％的总唾液酸化为α2,6-唾液酸化，并且50％至99％的总唾液酸化为2,3-唾液酸化。例如，总唾液酸化中的80％至95％(例如80％至90％，例如82％至89％，例如85％至89％)可以为α2,3-唾液酸化。例如，5％至20％，例如，10％至20％，例如，11％至18％，例如，11％至15％的总唾液酸化可以为α2,6-唾液酸化。在实例中，重组FSH具有5％至20％的总唾液酸化为α2,6-唾液酸化，并且80％至95％的总唾液酸化为2,3-唾液酸化。在另一实例中，重组FSH具有50％至80％的总唾液酸化为α2,6-唾液酸化，并且20％至50％的总唾液酸化为2,3-唾液酸化。
在本文中，“唾液酸化”，它意指重组FSH碳水化合物结构上存在的唾液酸残基的量。与本领域中的用法一致，α2,3-唾液酸化意指2,3位置处的唾液酸化并且α2,6唾液酸化意指2,6位置处的唾液酸化。因此，“总唾液酸化中的％可以是α2,3唾液酸化”是指存在于在2,3位置被唾液酸化的FSH(或hCG)中的唾液酸残基的总数量的％。术语“总唾液酸化中的％为α2,6-唾液酸化”是指存在于在2,6位置被唾液酸化的FSH(或hCG)中的唾液酸残基总数量的％。
在所有方面，rFSH可作为单一同种型或同种型的混合物存在。
组合物可以是药物组合物。该药物组合物用于治疗不育症。不育症的治疗可以包含ART前COS。根据本文披露的方法和治疗方案，药物组合物可以例如在使用已知FSH制剂的医学适应证中使用。
重组FSH、组合物或药物组合物可以配制为熟知的用于任何药物施用途径的组合物，例如，口服、直肠、肠胃外、经皮(例如，贴片技术)、静脉内、肌内、皮下(例如，用于皮下注射)、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)或作为口腔或鼻腔喷雾。典型的组合物包含药学上可接受的载体，例如水溶液、无毒赋形剂(包括盐和防腐剂、缓冲液等)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]第十五版(马克出版公司(MattPublishing Company)，1975)，1405至1412和1461-87页，和国家处方集XIV十四版(American Pharmaceutical Association[美国制药协会]，1975)中所述，等。例如，重组FSH、组合物或药物组合物可以被配制用于注射，如用于皮下注射。
适合的水性和非水性药物载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素以及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。
本发明的组合物还可以包含添加剂，例如但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂和分散剂。可以包括抗细菌剂和抗真菌剂以防止微生物生长，并且包括例如间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。如果包括防腐剂，则优选苯甲醇、苯酚和/或间甲酚；然而，防腐剂绝不限于这些实例。此外，可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠、氨基酸等。
例如，该组合物或药物可以包含重组FSH和聚山梨酯20、L-甲硫氨酸、苯酚和精氨酸盐酸盐中的一种或多种。这样的组合物可以被配制用于注射，如用于皮下注射。例如，该组合物或药物可以是配制品(具有赋形剂苯酚、聚山梨酯20、L-甲硫氨酸、十水硫酸钠、十二水磷酸氢二钠、磷酸[浓缩的，用于pH调节]、氢氧化钠[用于pH调节]和注射用水的rFSH)。
可注射的配制品可例如通过细菌阻挡滤膜过滤、或将灭菌剂以无菌的固体组合物(它们在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式加入而进行杀菌。可注射的配制品可在任何合适的容器(例如小瓶、预填充注射器、注射盒等)中提供。
重组FSH、组合物或药物可被配制用于单次使用或用于多次使用(多剂量)。如果重组FSH、组合物或药物被配制用于多次使用，则典型地包括一种或多种防腐剂。如果包括防腐剂，则优选苯甲醇、苯酚或间甲酚；然而，防腐剂绝不限于这些实例。该单次使用或多次使用配制的组合物或药物可进一步包含氨基酸或氨基酸的组合。典型地，该氨基酸为精氨酸，例如添加为精氨酸或更典型地精氨酸盐酸盐。
重组FSH、组合物或药物可以包括在容器中，例如小瓶、预填充药筒(例如，用于单次施用或多次使用)或注射装置(如“笔”，用于例如多剂量施用)。
重组FSH、组合物或药物组合物可以是包括rFSH的配制品(例如，可注射配制品)。
重组FSH、组合物或药物可以以任何适当的包装提供。例如，组合物或药物可以包括多个含有FSH的容器(例如，预填充注射器或小瓶)。注射器或小瓶可以包装在泡罩包装物中或以其他手段保持无菌。任何组合物或药物可以任选地包括使用FSH配制品的说明书。
药物组合物的各种组分的pH和精确浓度是根据本领域中的常规实践来调节的。参见GOODMAN和GILMAN的THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICES[治疗的药理学基础],第7版。在典型的实施例中，重组FSH、组合物或药物作为肠胃外施用的组合物提供。制备肠胃外配制品的通用方法在本领域中是已知的并且描述于REMINGTON；THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY[雷明顿：药学的科学与实践]，同上，第780-820页。该肠胃外组合物可以以液体配制品形式或作为固体提供，该固体将恰在施用前与无菌可注射介质混合。可以剂量单位形式提供肠胃外组合物以易于施用和实现剂量均一性。
在进一步的方面，提供了重组促卵泡激素(FSH)在制造用于如本文所述使用的药物中的用途。
在以下实例中展示了另外的方面，这些实例在任何方面都不是限制性的。
实例
以下实例使用促卵泡素δ，它是在/>细胞系中表达的重组FSH，该细胞系通过WO 2013/020996和WO 2009/127826 A中披露的方法工程化。
的上市许可持有人是丹麦哥本哈根，凯·菲斯克花园(KayFiskers Plads)11,2300的辉凌制药有限公司(Ferring Pharmaceuticals A/S)，并且在英国，可从英国UB7 7PS西德雷顿教堂路德雷顿大厅(Drayton Hall,Church Road,WestDrayton,UB7 7PS,UK)的辉凌制药公司(Ferring Pharmaceuticals)购买。
在中的活性物质是促卵泡素δ(FE999049)。/>高度唾液酸化并包括α2,3-和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的约85％至90％为α2,3-唾液酸化，并且总唾液酸化中的约10％至15％为α2,6-唾液酸化。
是注射用透明无色的溶液(注射液)。一毫升溶液含有33.3微克在每毫升溶液中的促卵泡素δ。其他成分是苯酚、聚山梨酯20、L-甲硫氨酸、十水硫酸钠、十二水磷酸氢二钠、浓磷酸、氢氧化钠和注射用水。
实例1：在接受辅助生殖技术项目的日本妇女中评估FE 999049在受控的卵巢刺激中的功效和安全性的随机、对照、评估者设盲、多中心试验
材料和方法
试验设计
这项试验的临床试验注册号为：NCT03228680(clinicaltrials.gov)。
这是一项在日本17家研究点进行的个体化促卵泡素δ给药相比于常规促卵泡素β给药的随机化、对照、评估者设盲、多中心、非劣效性试验。将试验方案(编号000273)上报药品和医疗器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)(PMDA)，并由涵盖所有参与中心的机构审查委员会(Institutional Review Board)批准。该试验按照赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的原则、国际协调会药物临床试验质量管理规范指南(International Council for Harmonisation Guidelines for Good ClinicalPractice)、日本药物临床试验质量管理规范(Japanese Good Clinical Practice)和当地法规要求进行。所有参与者均提供了书面知情同意书。
群体
年龄为20-40岁、经历过第一个IVF/ICSI周期并被诊断为患有输卵管不育症、不明原因不育症、与I/II期子宫内膜异位症相关的不育症、或伴侣被诊断为患有男性因素不育症的日本妇女有资格进行该试验。另外的主要纳入标准是体重指数为17.5-32.0kg/m2、正常月经周期为24-35天、存在双侧卵巢、以及卵泡早期促卵泡激素(FSH)血清浓度为1-15IU/L。主要排除标准是III/IV期子宫内膜异位症、反复流产史、以及在随机化前的最后一个月经周期使用激素制剂(甲状腺药物除外)。资格标准没有限制筛查时的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。所有纳入/排除标准都列在下面的补充表1中。
妇女通过由独立的统计学家准备的中央计算机生成的随机化序列以1:1的比率随机分配。随机化按中心和根据筛查时的AMH水平(<15pmol/L和≥15pmol/L)进行分层，并在试验点内以四个区组进行。在整个试验期间，所有研究者、胚胎学家和中心实验室人员对治疗分配是盲态的。
给予随机化至促卵泡素δ(Rekovelle，72μg/2.16mL，辉凌制药公司(FerringPharmaceuticals))的妇女固定的每日皮下(SC)剂量，该剂量由筛查时她们的血清AMH水平和随机化时的体重确定(AMH<15pmol/L：12μg；AMH≥15pmol/L：0.10至0.19μg/kg；最低日剂量为6μg；最大日剂量为12μg)。在计算剂量的电子病例报告表中对促卵泡素δ的给药算法(详见补充表2)进行编程。在整个刺激期间，分配的日剂量是固定的(即，刺激期间没有调整剂量)。
根据标签(20)和国际推荐(21)，随机化至促卵泡素β(Follistim，900IU/1.08mL，默沙东株式会社(MSD K.K.))的妇女在前5天每日皮下施用150IU的标准剂量(也表示为15μg的促卵泡素β(19))；此后，可按照研究者的判断，基于刺激期间的个体反应将剂量上调或下调75IU，允许的最大日剂量为375IU。
在月经周期的第2-3天，将妇女随机化至促卵泡素δ或促卵泡素β的COS。为防止黄体化激素(LH)过早激增，在第6天开始使用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(Ganirest，默沙东株式会社(MSD K.K.))，日剂量为0.25mg，并在整个刺激期间持续使用。当观察到直径≥17mm的卵泡≥3个时，用5,000IU的尿人绒毛膜促性腺激素(hCG FUJI,富士制药工业株式会社(Fuji Pharma))触发最终卵泡成熟。在卵巢反应不良(第20天无法达到直径≥17mm的卵泡≥3个)的情况下，取消该周期。在过度卵巢反应(直径≥12mm的卵泡≥25个)的情况下，具有25-35个直径≥12mm的卵泡的妇女可以施用GnRH激动剂(600μg Suprecur、600μgBuserecur、和800μg Nafarelil，按照当地可用性并且剂量根据点特定程序)或按照研究者的判断取消该周期，而在直径≥12mm的卵泡>35个的情况下，则取消该周期。
试验期间采集血液样品用于评估AMH、FSH、LH、雌二醇、抑制素B、抑制素A和孕酮。在筛查时测量AMH的血清浓度以评估合格性并确定随机化分层。使用来自罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)的自动化AMH测定在中心实验室测量AMH。在刺激开始时、刺激第6天、和刺激结束时采集用于评估内分泌参数(FSH、LH、雌二醇、抑制素B、抑制素A、和孕酮)的血清样品，并在中心实验室进行分析。
在触发最终卵泡成熟后36h(±2h)提取卵母细胞，并使用伴侣射出的精子通过IVF或ICSI进行人工授精。提取卵母细胞后第5天转移质量最佳的囊胚，而剩余的囊胚可以进行冷冻保存。对于接受用GnRH激动剂进行触发的妇女，不进行转移，并且所有囊胚均冷冻保存。
从卵母细胞提取后第二天至临床妊娠随访当天(如适用)，提供阴道孕酮片(Lutinus，辉凌制药公司(Ferring Pharmaceuticals))100mg，每日三次，用于黄体期支持。在囊胚转移后13-15天进行βhCG测试(正在经历月经的妇女接受早期评估)。在“临床妊娠随访”时囊胚转移后5-6周进行经阴道超声，以评估临床妊娠(clinical pregnancy，定义为至少一个宫内或异位妊娠囊)和生命妊娠(vital pregnancy，定义为至少一个宫内妊娠囊伴胎心搏动)。对所有妊娠随访至活产后4周，以获得妊娠结果的信息，包括持续妊娠(定义为囊胚转移后10-11周有至少一个宫内存活胎儿)和新生儿健康。记录从签署知情同意书至试验随访结束的不良事件。妇女每日3次(即每次注射后即刻、30分钟、和24小时)评估皮下施用后促卵泡素δ和促卵泡素β的局部耐受性，并记录在日记中。将注射部位反应(发红、瘙痒、疼痛、肿胀和瘀伤)评估为无、轻度、中度、和重度。
试验结果
主要终点是提取的卵母细胞的数目(作为FSH作用的直接药效学参数)。预先指定的功效次要终点除其他外包括刺激的持续时间、促性腺激素总剂量、提取的卵母细胞的数目的分布、风险群体中的极端卵巢反应(定义为<15pmol/L的妇女的、提取的卵母细胞<4个以及≥15pmol/L的妇女的、提取的卵母细胞≥15个或≥20个)、妊娠结果(包括作为重要的次要终点的临床妊娠)、以及活产率。安全性评价包括不良事件、早期和晚期OHSS、早期OHSS的预防性干预措施、因过度卵巢反应/OHSS风险而导致的周期取消或囊胚转移取消、以及局部耐受性。根据Golan分类系统(22)，按级别(1、2、3、4、或5)和水平(轻度、中度、或重度OHSS)对所有OHSS病例进行分类。早期OHSS定义为触发最终卵泡成熟后≤9天发作，并且晚期OHSS定义为触发最终卵泡成熟后>9天发作。预防性干预措施包括因过度卵巢反应而导致的周期取消、用GnRH激动剂触发最终卵泡成熟、或在具有≥20个的≥12mm的卵泡的妇女中施用多巴胺激动剂。
结果
共有347名日本妇女进行了随机化和暴露，其中170名用个体化促卵泡素δ给药治疗，并且177名用常规促卵泡素β给药治疗。
在提取的卵母细胞的数目方面，使用个体化促卵泡素δ给药不劣于常规促卵泡素β。总体而言，具有8-14个提取的卵母细胞的妇女比例在治疗组之间无差异(个体化促卵泡素δ(40.8％)相比于促卵泡素β(42.8％))。
使用个体化促卵泡素δ的OHSS发生率比使用促卵泡素β的OHSS发生率低(所有P<0.05)，包括OHSS(早期和晚期合并，11.2％相比于19.8％)、中度/重度OHSS(7.1％相比于14.1％)、OHSS和/或预防性干预措施(11.8％相比于22.0％)以及中度/重度OHSS和/或预防性干预措施(8.2％相比于17.5％)在内。早期OHSS的发生率和/或早期OHSS的预防性干预措施从使用促卵泡素β的20.9％显著(p<0.01)降低至使用促卵泡素δ的10.6％。
早期妊娠丢失
早期妊娠丢失通常定义为持续妊娠前发生的妊娠丢失。在本文中，早期妊娠丢失定义为在囊胚转移后13-15天进行的阳性妊娠测试与囊胚转移后10-11周进行的随后妊娠评估(例如，经阴道超声)之间发生的妊娠丢失。下表示出了试验中在βhCG随访与囊胚转移后10-11周进行的随后妊娠评估(例如，经阴道超声)之间的早期妊娠丢失：
报告了在Rekovelle和Follistim组中具有βhCG测试阳性的受试者从βhCG随访至临床妊娠随访的早期妊娠丢失分别为20.0％和34.6％。
活产率
在本文中，活产定义为“产下至少一个活新生儿”。两个试验组的活产率在下表中示出：
因此，在该群体中，与促卵泡素β相比，使用促卵泡素δ给药与显著改善的活产率相关。针对实例1试验(见上表)，使用Rekovelle(相对于Gonal F)的活产率改善为26.34％。
结论
因此，在早期妊娠丢失和活产率方面，在日本IVF/ICSI患者中使用个体化促卵泡素δ给药优于使用促卵泡素β给药，并表明促性腺激素的剂量的微调导致风险患者的卵巢反应的调节可以积极影响临床结果。
实例2
在包括中国患者的泛亚洲(中国、韩国、越南)患者群体(1109例患者)中进行的比较促卵泡素δ与促卵泡素α(CHO细胞衍生的Gonal F)的类似试验具有类似的结果，其中该1109例患者中包括来自中国台湾的患者。
这是在来自中国(包括大陆和台湾)、韩国和越南的亚洲患者中进行的随机化、对照、评估者设盲的试验，这些患者经历过她们的第一个IVF/ICSI周期。随机化按年龄(<35、35-37、38-40岁)分层。主要终点是在转移后10-11周评估的持续妊娠(非劣效性限值-10.0％；针对年龄分层调整分析)。<35岁的患者如果可获得高质量的胚胎，则接受单胚胎转移，否则进行双胚胎转移。≥35岁的患者接受双胚胎转移。
该试验的主要目的是表明在接受受控的卵巢刺激的妇女中持续妊娠率方面，与GONAL-F相比FE 999049的非劣效性。
这是一项使用GONAL-F(一种获批的促性腺激素制剂)作为活性比较剂的随机化对照试验。其为限于单个治疗周期的平行组设计。该试验是开放标签的，但对评估者设盲。该试验是多中心泛亚洲试验。这种设置确保可在合理时间内募集所需数量的受试者，并且还具有促进随后的结果普遍化的优势。
该试验旨在表明FE 999049相比于GONAL-F在持续妊娠率方面的非劣效性。
按照GnRH拮抗剂方案，使用基于受试者的AMH水平和体重的FE 999049的个体化给药方案、或使用GONAL-F的标签推荐给药方案使受试者接受受控的卵巢刺激。在此试验的整个刺激期间，每日FE 999049(促卵泡素δ)剂量固定，并与实例1相同。前五个刺激日的每日GONAL-F剂量是固定的，此后可基于个体反应调整75IU/天，这在标签的推荐范围内。刺激期间定期通过经阴道超声监测卵巢反应，并采血评估几种内分泌参数。
通过IVF或ICSI对卵母细胞进行人工授精，这反映了用于拟定适应证的目标群体中使用的程序。将胚胎培养3天，并且评估从卵母细胞提取至转移当天的胚胎发育，允许评价胚胎发育直至分裂期。此试验中的培养持续时间适用于亚洲的临床实践，其中在卵母细胞提取后第3天转移最常见。
该方案要求所有妇女在第3天进行单胚胎或双胚胎转移(取决于年龄)，其中至少一个高质量的胚胎可用。
通过阴道孕酮提供子宫内膜的黄体期支持。
对持续妊娠的受试者随访至活产，以收集妊娠结果的信息。此外，收集出生时和出生后4周的新生儿健康数据。
两个试验组的活产率在下表中示出：
*P<0.05
因此，在该群体中，与促卵泡素α相比，使用促卵泡素δ给药与显著改善的活产率相关并减少了早期妊娠丢失。针对实例2试验(见上表)中整个群体，使用Rekovelle(相对于Gonal F)的活产率改善为26.72％。
使用促卵泡素δ(Rekovelle)的持续妊娠率为31.3％并且使用促卵泡素α(GonalF)的持续妊娠率为25.7％(校正差异5.4％[95％ CI：-0.2％；11.0％])。与使用促卵泡素α的活产率为24.7％相比，使用促卵泡素δ的活产率显著更高，为31.3％(校正差异6.4％[95％ CI：0.9％；11.9％]；p<0.05)。对于促卵泡素δ和促卵泡素α，每个年龄分层的活产率分别如下：<35岁：31.0％相比于25.0％，35-37岁：35.3％相比于26.7％，38-40岁：20.0％相比于14.3％。使用促卵泡素δ，38-40岁年龄组具有39.8％的活产改善(20％相对于14.3％)，而35-37岁年龄组具有32.2％的改善(35.3％相对于26.7％)，并且<35岁年龄组具有24％的改善(31.0％相对于25.0％)。因此，在较高年龄分层中，使用促卵泡素δ观察到的活产率改善较大。
对于实例2的泛亚洲试验，用Rekovelle(促卵泡素δ)和Gonal F(促卵泡素α)治疗的患者的活产率按年龄分层。对于实例1和实例2试验中整个群体在Rekovelle与Gonal-F之间的相对差异(即，与Gonal F相比，使用Rekovelle的活产率改善)分别为26.34％和26.72％。申请者发现，在实例2的泛亚洲试验中，在Rekovelle与Gonal-F之间的相对差异在28岁或以上患者中开始明显高于整个群体的数值(26.72％)(与26.72％相比，相对差异31.4％)，并且在30岁或以上患者中特别明显(与26.72％相比为51.2％)，这支持以下论点：使用促卵泡素δ观察到的活产率改善在28岁及以上患者中较大，并且30岁及以上患者中甚至改善更大。
早期OHSS的发生率和/或早期OHSS预防性干预措施从促卵泡素α的9.6％显著(p<0.01)降低至促卵泡素δ的5.0％。
使用促卵泡素δ的提取的卵母细胞的数目为10.0±6.1，并且使用促卵泡素α提取的卵母细胞的数目为12.4±7.3。与常规促卵泡素α给药相比，个体化促卵泡素δ给药导致潜在低应答者(AMH<15pmol/L)的卵母细胞增加2个(9.6±5.3相比于7.6±3.5)并且潜在高应答者(AMH≥15pmol/L)的卵母细胞减少3个(10.1±6.3相比于13.8±7.5)。在具有AMH≥15pmol/L的患者中，与常规给药相比，个体化给药发生的过度反应频率较低(≥15个卵母细胞：20.2％相比于39.1％；≥20个卵母细胞：6.7％相比于18.5％)。
使用促卵泡素α的促性腺激素总剂量从109.9±32.9μg减少至使用促卵泡素δ的77.5±24.4μg。
总结
在比较和CHO细胞衍生的rFSH的试验中，申请者意外发现与使用CHO细胞衍生的rFSH治疗的βhCG测试阳性受试者中有34.6％报告了早期妊娠丢失(实例1)相比，使用/>治疗的βhCG测试阳性受试者中有20％报告了早期妊娠丢失。在泛亚洲(中国、越南和韩国)患者群体中以及在中国台湾患者群体中、在类似的泛亚洲试验中发现了类似的结果(实例2)，并且据信在这些大规模III期临床试验中示出的效果将针对所有患者群体示出。类似地，这些日本和泛亚洲试验已经示出了，与用CHO细胞衍生的rFSH进行的治疗相比，/>治疗增加了活产的概率，其中这种效果在年龄较大的患者中更明显。
实例1补充表1合格标准
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FSH：促卵泡激素；GnRH：促性腺激素释放激素；IU：国际单位。
实例1补充表2个体化促卵泡素δ给药方案
确定剂量前，将AMH浓度四舍五入至最接近的整数。
除AMH<15pmol/L是12μg外，所有剂量均以μg/kg表示。
最低日剂量为6μg。
最高日剂量为12μg。
AMH：抗苗勒管激素。
上文已经披露了由下列编号的段落所定义的组合物、使用的组合物、用途和方法：
1.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
2.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在通过受控的卵巢刺激治疗不育症后增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
3.用于根据段落1或2所述使用的组合物，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。
4.用于根据段落3所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
5.用于根据段落1或2所述使用的组合物，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
6.用于根据段落5所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
7.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。
8.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者。
9.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
10.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
11.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
12.一种在通过受控的卵巢刺激治疗不育症的患者中降低早期妊娠丢失的可能性的方法，该方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
13.一种在通过受控的卵巢刺激治疗患者的不育症后增加活产的概率的方法，该方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
14.根据段落12或13所述的方法，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。
15.根据段落14所述的方法，该方法包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
16.根据段落12或13所述的方法，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
17.根据段落16所述的方法，其中该方法包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
18.根据段落12至17中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。
19.根据段落12至17中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者。
20.根据段落12至17中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
21.根据段落12至20中任一项所述的方法，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
22.根据段落12至21中任一项所述的方法，其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
23.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
24.用于根据段落23所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用该重组FSH的步骤。
25.用于根据段落23或24所述使用的组合物，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。
26.用于根据段落25所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
27.用于根据段落23或24所述使用的组合物，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
28.用于根据段落27所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
29.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。
30.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者。
31.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
32.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
33.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
34.一种在治疗(例如通过受控的卵巢刺激)35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者的不育症后增加活产的概率的方法，该方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
35.根据段落34所述的方法，该方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤。
36.一种在35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如38-40岁的女性患者中治疗不育症(例如通过受控的卵巢刺激，例如以增加活产的概率)的方法，该方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上(例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如38-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
37.根据段落34、35或36所述的方法，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用，该方法任选地包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤；或根据段落31至33中任一项所述的方法，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用，该方法任选地包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
38.根据段落34至37中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性；或其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者；和/或
其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化；和/或其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
39.根据段落34至37中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
40.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
41.用于根据段落40所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向28岁或以上(例如30岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用该重组FSH的步骤。
42.用于根据段落40或41所述使用的组合物，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。
43.用于根据段落42所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
44.用于根据段落40或41所述使用的组合物，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
45.用于根据段落44所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
46.根据段落40至45中任一项所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性。
47.用于根据段落40至46中任一项所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者。
48.用于根据段落40至46中任一项所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
49.用于根据段落40至48中任一项所述使用的组合物，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
50.用于根据段落40至49中任一项所述使用的组合物，其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
51.一种在治疗(例如通过受控的卵巢刺激)28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者的不育症后增加活产的概率的方法，该方法包括向该患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
52.根据段落51所述的方法，该方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向该28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤。
53.一种在28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的女性患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者中治疗不育症(例如通过受控的卵巢刺激，例如以增加活产的概率)的方法，该方法包括确定该患者年龄的步骤，以及向该28岁或以上(例如30岁或以上、例如31岁或以上、例如32岁或以上、例如33岁或以上、例如35岁或以上、例如36岁或以上、例如37岁或以上、例如38岁或以上)的患者、例如28-40岁的女性患者、例如30-40岁的女性患者施用药学有效量的包含重组FSH的组合物的步骤；其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化(例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化)。
54.根据段落51、52或53所述的方法，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用，该方法任选地包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤；或根据段落11至13中任一项所述的方法，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用，该方法任选地包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
55.根据段落51至54中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如具有父母双方均为日本族群的女性；或其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如具有父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者；和/或
其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化；和/或其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
56.根据段落51至54中任一项所述的方法，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如具有父母双方均为中国台湾族群的患者。
Claims (20)
1.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在30至40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
2.用于根据权利要求1所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。
3.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在30至37岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
4.用于根据权利要求3所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向30-37岁的患者施用该重组FSH的步骤。
5.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在36至40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化。
6.用于根据权利要求5所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向36-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。
7.用于根据权利要求1至6中任一项所述使用的组合物，其中该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用。
8.用于根据权利要求7所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有<15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
9.用于根据权利要求1至6中任一项所述使用的组合物，其中该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，其中该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
10.用于根据权利要求7所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有≥15pmol/L的血清AMH水平的患者施用该剂量的步骤。
11.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在35至40岁的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中如果该患者具有<15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以11至13μg重组FSH/天或与其相当的剂量施用，而如果该患者具有≥15pmol/L的血清AMH水平，则该组合物将以0.09至0.19μg重组FSH/kg患者体重/天或与其相当的剂量施用。
12.用于根据权利要求11所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向35-40岁的患者施用该重组FSH的步骤。
13.用于根据权利要求12或13所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的血清AMH水平的步骤，以及向具有指定的血清AMH水平的患者施用指定剂量的步骤。
14.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)日本族群的女性，例如父母双方均为日本族群的女性。
15.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中该患者是(例如是被认定为)亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的女性，例如父母双方均为亚洲(例如，中国、越南或韩国)族群的患者，优选地，其中该患者是(例如是被认定为)中国台湾族群的女性，例如父母双方均为中国台湾族群的患者。
16.一种包含重组促卵泡激素(FSH)的组合物，该组合物用于在35岁或以上、例如36岁或以上的女性患者中的不育症的治疗中使用，以增加活产的概率，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，并且其中该患者是日本或亚洲族群的患者。
17.用于根据权利要求16所述使用的组合物，其中该使用包括确定该患者年龄的步骤，以及向35岁或以上、例如36岁或以上的患者施用该重组FSH的步骤。
18.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中该FSH的总唾液酸化中的1％至60％为α2,6-唾液酸化并且其中该FSH的总唾液酸化中的40％至99％为α2,3-唾液酸化，例如其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
19.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中该重组FSH包括α2,3-唾液酸化和α2,6-唾液酸化，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6-唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3-唾液酸化。
20.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中该重组FSH是已在人细胞系中产生或表达的重组FSH。
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- 2021-12-09 CN CN202180077788.4A patent/CN117042790A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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