JP2980984B2 - インターロイキン−８の使用 - Google Patents
インターロイキン−８の使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、特に哺乳類の出産を補助するための分娩の
誘発における又は外科的又は診断的処置に関連した（子
宮）頸部の成熟のための処置に関する。
誘発における又は外科的又は診断的処置に関連した（子
宮）頸部の成熟のための処置に関する。
関連技術の記述 分娩（子宮からの胎児の排出）には、子宮の平滑筋で
ある子宮筋層の収縮及び、胎児を排出させるのに充分伸
び膨張するような頸部の結合組織の柔軟化の両方が必要
とされる。この柔軟化は「成熟」として知られている。
ある子宮筋層の収縮及び、胎児を排出させるのに充分伸
び膨張するような頸部の結合組織の柔軟化の両方が必要
とされる。この柔軟化は「成熟」として知られている。
頸部成熟の現行の好ましい方法は、プロスタグランジ
ンE2を使用することによるものである。これは、膣内ゲ
ル又は膣錠として又は頸部内に入れるゲルとして使用さ
れる。プロスタグランジンE2の使用についての１つの懸
念事は、頸部が成熟する前、従って適合した又は安全な
出産が可能となる前の過度に強い子宮筋層の収縮を導く
子宮の過剰刺激の可能性があるという点である。理想的
な調製物は、子宮筋層の収縮をひき起こすことなく頸部
を柔軟にしその影響を消失させるようにするものであ
る。こうして、最小限の抵抗で赤ん坊を分娩するための
その後の収縮（必要とあらば少量のプラスタグランジン
で誘発しうる）が可能となる。動物実験から、RU486と
いった抗黄体ホルモンがこれらの必要条件を満たすとい
う優れた証拠が存在するが、この薬剤のもつ問題点は、
胎児にとって有害でありうるような付随した抗グルココ
ルチコイド活性をもつという点にある。
ンE2を使用することによるものである。これは、膣内ゲ
ル又は膣錠として又は頸部内に入れるゲルとして使用さ
れる。プロスタグランジンE2の使用についての１つの懸
念事は、頸部が成熟する前、従って適合した又は安全な
出産が可能となる前の過度に強い子宮筋層の収縮を導く
子宮の過剰刺激の可能性があるという点である。理想的
な調製物は、子宮筋層の収縮をひき起こすことなく頸部
を柔軟にしその影響を消失させるようにするものであ
る。こうして、最小限の抵抗で赤ん坊を分娩するための
その後の収縮（必要とあらば少量のプラスタグランジン
で誘発しうる）が可能となる。動物実験から、RU486と
いった抗黄体ホルモンがこれらの必要条件を満たすとい
う優れた証拠が存在するが、この薬剤のもつ問題点は、
胎児にとって有害でありうるような付随した抗グルココ
ルチコイド活性をもつという点にある。
発明の要約 驚くべきことに、今や、プロスタグランジン及び抗黄
体ホルモン作用における最終的な共通の経路がインター
ロイキン−８の放出であることが発見された。このた
め、分娩を誘発し頸部を成熟させるのにこの化合物を使
用することができるということになる。その使用は、プ
ロスタグランジンの使用に付随する子宮筋層の収縮性の
無いものとなり、胎児を傷つけることも無いであろう。
出産中、頸部は通常、外部からの援助無く成熟する。し
かしながら、本発明の化合物は、正常な成熟中及び成熟
が不充分であるあらゆる出産状況の間、助けを与えるこ
とになる。さらに、本発明の化合物は、出産のこのプロ
セスを女性にとって容易なものとするべく正常な成熟を
支援することになる。
体ホルモン作用における最終的な共通の経路がインター
ロイキン−８の放出であることが発見された。このた
め、分娩を誘発し頸部を成熟させるのにこの化合物を使
用することができるということになる。その使用は、プ
ロスタグランジンの使用に付随する子宮筋層の収縮性の
無いものとなり、胎児を傷つけることも無いであろう。
出産中、頸部は通常、外部からの援助無く成熟する。し
かしながら、本発明の化合物は、正常な成熟中及び成熟
が不充分であるあらゆる出産状況の間、助けを与えるこ
とになる。さらに、本発明の化合物は、出産のこのプロ
セスを女性にとって容易なものとするべく正常な成熟を
支援することになる。
インターロイキン−８の使用の利点は、出産、流産、
外科及び診断上の処置の間の苦痛を軽減又は回避するこ
とにある。
外科及び診断上の処置の間の苦痛を軽減又は回避するこ
とにある。
天然のインターロイキン−８のアミノ酸配列は、種に
よって異なる。タンパク質はきわめて異なることから１
つの種からのインターロイキン−８はもう１つの種にお
いて機能しない可能性がある。各々のケースにおいて、
試験により１つの種のタンパク質がもう１つの種の個体
と適合性をもつか否かが示されることになる。従って本
発明のタンパク質の有効量は、タンパク質の供給源が、
治療を受けることになる個体と種特異性に関して異なる
ものであるか否かによって左右される。
よって異なる。タンパク質はきわめて異なることから１
つの種からのインターロイキン−８はもう１つの種にお
いて機能しない可能性がある。各々のケースにおいて、
試験により１つの種のタンパク質がもう１つの種の個体
と適合性をもつか否かが示されることになる。従って本
発明のタンパク質の有効量は、タンパク質の供給源が、
治療を受けることになる個体と種特異性に関して異なる
ものであるか否かによって左右される。
本発明は、インターロイキン−８又はその機能的誘導
体を含んで成る、雌の哺乳類において頸部の成熟を誘発
するための薬剤を提供する。雌の哺乳類というのは、人
間であっても動物であってもよいが好ましくは人間であ
る。
体を含んで成る、雌の哺乳類において頸部の成熟を誘発
するための薬剤を提供する。雌の哺乳類というのは、人
間であっても動物であってもよいが好ましくは人間であ
る。
本発明は、出産又は流産と関係した使用のための前記
薬剤を提供する。この妊娠状態において、頸部は予め処
置されている。妊娠中のホルモンは頸部を変化させ、こ
のとき頸部はその他の刺激薬に対して効果的に応答する
傾向をもつ。さらに、本発明は、外科的処置及び診断的
処置に関連した使用のための前記薬剤を提供する。従っ
て本発明の薬剤は以下の適応症のために使用することが
できる： （Ａ）満期での分娩誘発（通常の出産時期、オキシトシ
ン又は類似の作用物質での順次的処置と組合わせること
ができる）。
薬剤を提供する。この妊娠状態において、頸部は予め処
置されている。妊娠中のホルモンは頸部を変化させ、こ
のとき頸部はその他の刺激薬に対して効果的に応答する
傾向をもつ。さらに、本発明は、外科的処置及び診断的
処置に関連した使用のための前記薬剤を提供する。従っ
て本発明の薬剤は以下の適応症のために使用することが
できる： （Ａ）満期での分娩誘発（通常の出産時期、オキシトシ
ン又は類似の作用物質での順次的処置と組合わせること
ができる）。
（Ｂ）異常妊娠に関連した分娩の誘発（例、胎児先天異
常）；好ましい第２トリメスター流産）、 （Ｃ）子宮内胎児死亡に関連した分娩の誘発 （Ｄ）流産の誘発（好ましい第２トリメスター流産） （Ｅ）早産の誘発 （Ｆ）外科的又は診断的処置を補助するための妊娠して
いない女性又は妊娠女性の頸部成熟の誘発、及び （Ｇ）生体外受精による処置を受けるべき女性のための
頸部成熟の誘発。
常）；好ましい第２トリメスター流産）、 （Ｃ）子宮内胎児死亡に関連した分娩の誘発 （Ｄ）流産の誘発（好ましい第２トリメスター流産） （Ｅ）早産の誘発 （Ｆ）外科的又は診断的処置を補助するための妊娠して
いない女性又は妊娠女性の頸部成熟の誘発、及び （Ｇ）生体外受精による処置を受けるべき女性のための
頸部成熟の誘発。
原則として、この化合物は、人間の女性にも人間以外
の雌にも使用可能である。この処置のための好ましいグ
ループは人間である。
の雌にも使用可能である。この処置のための好ましいグ
ループは人間である。
さらに、本発明は、インターロイキン−８又はその機
能的誘導体を含んで成る、出産又は流産と関連して雌の
哺乳類における頸部成熟を誘発るための薬剤を提供し、
この薬剤はプロスタグランジンE2と共に投与するための
ものである。
能的誘導体を含んで成る、出産又は流産と関連して雌の
哺乳類における頸部成熟を誘発るための薬剤を提供し、
この薬剤はプロスタグランジンE2と共に投与するための
ものである。
さらに本発明は、インターロイキン−８又はその機能
的誘導体を含んでなる、出産又は流産に関連して雌の哺
乳類において頸部成熟を誘発するための薬剤を提供し、
この薬剤は、子宮収縮効果をもつ化合物と共に投与する
ためのものである。
的誘導体を含んでなる、出産又は流産に関連して雌の哺
乳類において頸部成熟を誘発するための薬剤を提供し、
この薬剤は、子宮収縮効果をもつ化合物と共に投与する
ためのものである。
子宮収縮効果をもつ化合物は、両者とも引用により本
明細書に組み入れる欧州特許公開EP−A214924号及びEP
−Ａ−184471号の中で記述されている。
明細書に組み入れる欧州特許公開EP−A214924号及びEP
−Ａ−184471号の中で記述されている。
好ましい子宮収縮効果をもつ化合物は、オキシトシン
である。用量及び応用形態は同様に、1992年８月26日に
付与された欧州特許明細書EP−Ｂ−214924内にも記述さ
れている。
である。用量及び応用形態は同様に、1992年８月26日に
付与された欧州特許明細書EP−Ｂ−214924内にも記述さ
れている。
さらに、本発明は、プロスタグランジンE2及びインタ
ーロイキン−８又はその機能的誘導体を含んで成る雌の
哺乳類における頸部成熟のための薬剤を提供する。典型
的にはこの薬剤は、出産又は流産に関して使用される。
ーロイキン−８又はその機能的誘導体を含んで成る雌の
哺乳類における頸部成熟のための薬剤を提供する。典型
的にはこの薬剤は、出産又は流産に関して使用される。
好ましい実施態様の説明 インターロイキン−８は、好中球活性化ペプチド−１
としても知られており、以前は、好中球活性化因子（A,
WALZ et al.,Biochem Biophys,Res Commun 149,755−76
1（1987））、単球由来の好中球活性化ペプチド（J.M.S
chroder et al.,J.Immunol 139,3474−3483（1987））
又は単球由来の好中球走化性印紙（T.Yoshimura et a
l.,J.Immunol 139,788−793（1987）及びProc.Natl Aca
d Sci USA 84,9233−9237（1987））として知られてい
た。インターロイキン−８は、上述のように、M.Baggio
lini et al.,J.Clin Invest 84,1045−1049（1989）に
より、又はタンパク質キナーゼＣ又はフオルボール−ミ
リスチル−アセテート（PMA）により刺激された絨毛膜
−脱落膜細胞を培養することによって、得ることができ
る。より便利には、これは、組換え型DNA合成（J.Lindl
ey et al.,Proc Nat Acad Sci USA85,9199−9203（198
8）参照）又はペプチド合成（I.Clark−Lewis et al.,B
iochemistry 30,3218−3135（1991））によって得るこ
とができる。
としても知られており、以前は、好中球活性化因子（A,
WALZ et al.,Biochem Biophys,Res Commun 149,755−76
1（1987））、単球由来の好中球活性化ペプチド（J.M.S
chroder et al.,J.Immunol 139,3474−3483（1987））
又は単球由来の好中球走化性印紙（T.Yoshimura et a
l.,J.Immunol 139,788−793（1987）及びProc.Natl Aca
d Sci USA 84,9233−9237（1987））として知られてい
た。インターロイキン−８は、上述のように、M.Baggio
lini et al.,J.Clin Invest 84,1045−1049（1989）に
より、又はタンパク質キナーゼＣ又はフオルボール−ミ
リスチル−アセテート（PMA）により刺激された絨毛膜
−脱落膜細胞を培養することによって、得ることができ
る。より便利には、これは、組換え型DNA合成（J.Lindl
ey et al.,Proc Nat Acad Sci USA85,9199−9203（198
8）参照）又はペプチド合成（I.Clark−Lewis et al.,B
iochemistry 30,3218−3135（1991））によって得るこ
とができる。
ヒトインターロイキン−８は、Ｎ末端において異なる
さまざまな形態で存在する。成熟したタンパク質は一般
に、セリン残基で始まる72個のアミノ酸の長さをもつも
のとみなされている。これは、本発明中で使用するため
のインターロイキン−８の現在好まれている形態であ
る。
さまざまな形態で存在する。成熟したタンパク質は一般
に、セリン残基で始まる72個のアミノ酸の長さをもつも
のとみなされている。これは、本発明中で使用するため
のインターロイキン−８の現在好まれている形態であ
る。
「機能的誘導体」という語は、インターロイキン−８
の「フラグメント」、「変異体」、「類似体」、「化学
的誘導体」又は「重合体形態」を含むものとされてい
る。インターロイキン−８の「フラグメント」はポリペ
プチドのサブセットのことである。「変異体」というの
は、完全な１分子又はそのフラグメントのいずれかに実
質的に類似した天然に発生する分子のことである。一例
を挙げると、それは、PCT特許出願公報No.W091/08231
（Bringham and Woman's Hospital）内にて記述されて
いる77個のアミノ酸という長さをもつアラニン終端のポ
リペプチドである。インターロイキン−８の「類似体」
は、完全な分子又はそのフラグメントのいずれかに実質
的に類似した非天然分子のことを指す。分子は、両方の
分子内のアミノ酸配列が実質的に同じであり両方の分子
が類似の生物学的活性を有する場合に、もう１つの分子
と「実質的に類似している」と言われる。かくして２つ
の分子は、類似の活性を有することを条件として、その
うちの１方が他方の中に見られない付加的なアミノ酸残
基を含むか又はアミノ酸残基の配列が同一でない場合で
さえ、本書で用いられる意味で変異体とみなされる。
の「フラグメント」、「変異体」、「類似体」、「化学
的誘導体」又は「重合体形態」を含むものとされてい
る。インターロイキン−８の「フラグメント」はポリペ
プチドのサブセットのことである。「変異体」というの
は、完全な１分子又はそのフラグメントのいずれかに実
質的に類似した天然に発生する分子のことである。一例
を挙げると、それは、PCT特許出願公報No.W091/08231
（Bringham and Woman's Hospital）内にて記述されて
いる77個のアミノ酸という長さをもつアラニン終端のポ
リペプチドである。インターロイキン−８の「類似体」
は、完全な分子又はそのフラグメントのいずれかに実質
的に類似した非天然分子のことを指す。分子は、両方の
分子内のアミノ酸配列が実質的に同じであり両方の分子
が類似の生物学的活性を有する場合に、もう１つの分子
と「実質的に類似している」と言われる。かくして２つ
の分子は、類似の活性を有することを条件として、その
うちの１方が他方の中に見られない付加的なアミノ酸残
基を含むか又はアミノ酸残基の配列が同一でない場合で
さえ、本書で用いられる意味で変異体とみなされる。
インターロイキン−８の「化学的誘導体」は、通常そ
の分子の一部分でない付加的な化学的基を含んでいる。
このような化学的基は、分子の可溶性、吸収性、生物学
的半減期などを改善することができる。これらは代替的
には分子の毒性を減少させるか又は／分子のあらゆる望
ましくない副作用を削除又は弱化することができる。こ
のような効果を生じさせる化学基の例は、RemingtonのP
harmaceutical Sciences（1980）の中に開示されてお
り、当業者にとっては明白となることだろう。インター
ロイキン−８の重合体形態は、単量体形態の反復単位を
有するものである。このような形態は、溶液の形で存在
するように思われる。
の分子の一部分でない付加的な化学的基を含んでいる。
このような化学的基は、分子の可溶性、吸収性、生物学
的半減期などを改善することができる。これらは代替的
には分子の毒性を減少させるか又は／分子のあらゆる望
ましくない副作用を削除又は弱化することができる。こ
のような効果を生じさせる化学基の例は、RemingtonのP
harmaceutical Sciences（1980）の中に開示されてお
り、当業者にとっては明白となることだろう。インター
ロイキン−８の重合体形態は、単量体形態の反復単位を
有するものである。このような形態は、溶液の形で存在
するように思われる。
インターロイキン−８又は機能的誘導体は、直接的又
は間接的にそれが頸部に達することになるあらゆる方法
で投与することが可能である。従って、これは膣内で又
は頸部に直接例えば標準的にはゲル又はクリームとして
適切に適用される。これは又頸部組織内に、又は鈍端針
によって頸管内に注射することもできる。これは又、羊
膜外すなわち子宮壁と羊膜の間で、カテーテルを用いて
適用することもできる。
は間接的にそれが頸部に達することになるあらゆる方法
で投与することが可能である。従って、これは膣内で又
は頸部に直接例えば標準的にはゲル又はクリームとして
適切に適用される。これは又頸部組織内に、又は鈍端針
によって頸管内に注射することもできる。これは又、羊
膜外すなわち子宮壁と羊膜の間で、カテーテルを用いて
適用することもできる。
好ましい製剤形態はゲル又はクリームであるが、軟化
可能なカプセル、リポソームとして又は緩効性の製剤形
態で、又は水溶液例えば食塩水又はタンパク質含有溶液
として適用することができる。
可能なカプセル、リポソームとして又は緩効性の製剤形
態で、又は水溶液例えば食塩水又はタンパク質含有溶液
として適用することができる。
本発明の化合物は、頸部成熟の誘発において薬学的活
性を示し、従って薬学的作用物質としても役立つ。頸部
成熟の測定については例１に記述されている。セリンで
始まる72個のアミノ酸から成るインターロイキン−８は
（I.Clark−Lewis et al.（1991）Biochemistry 30 312
8−3135にて発表）、妊娠した雌モルモットに投与した
とき、約0.001〜約0.2mgの用量で頸部成熟に対する効果
を示す。先に言及した（Ａ）〜（Ｅ）の適応症につい
て、当然のことながら、適切な用量は例えば、利用され
る本発明の化合物、宿主、投与様式及び処置対称の状態
の性質及び重度に応じて異なる。しかしながら一般に、
動物において満足のいく結果は、頸部あたり約0.01〜約
2mgの用量で、好ましくは約0.05〜0.4mg、最も好ましく
は0.1〜0.2mgの用量で得られることがわかっている。本
発明の化合物は、頸部の最終的成熟より６時間乃至48時
間前に投与することができる。成熟の前にオキシトシッ
ト化合物での分娩誘発が行なわれる可能性もある。この
化合物は、数時間又は一日の間隔をおいて継続して投与
される単数又は複数の用量の形で投与することができ
る。本発明の化合物は、従来のあらゆる経路により、特
にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。
性を示し、従って薬学的作用物質としても役立つ。頸部
成熟の測定については例１に記述されている。セリンで
始まる72個のアミノ酸から成るインターロイキン−８は
（I.Clark−Lewis et al.（1991）Biochemistry 30 312
8−3135にて発表）、妊娠した雌モルモットに投与した
とき、約0.001〜約0.2mgの用量で頸部成熟に対する効果
を示す。先に言及した（Ａ）〜（Ｅ）の適応症につい
て、当然のことながら、適切な用量は例えば、利用され
る本発明の化合物、宿主、投与様式及び処置対称の状態
の性質及び重度に応じて異なる。しかしながら一般に、
動物において満足のいく結果は、頸部あたり約0.01〜約
2mgの用量で、好ましくは約0.05〜0.4mg、最も好ましく
は0.1〜0.2mgの用量で得られることがわかっている。本
発明の化合物は、頸部の最終的成熟より６時間乃至48時
間前に投与することができる。成熟の前にオキシトシッ
ト化合物での分娩誘発が行なわれる可能性もある。この
化合物は、数時間又は一日の間隔をおいて継続して投与
される単数又は複数の用量の形で投与することができ
る。本発明の化合物は、従来のあらゆる経路により、特
にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。
セリンで始まる72個のアミノ酸から成るインターロイ
キン−８は、妊娠していない雌モルモットに投与したと
き約0.01〜約20mgの用量で頸部成熟に対する効果を示
す。先に言及した（Ｆ）〜（Ｇ）の適応症については、
当然のことながら、適切な用量は例えば利用される本発
明の化合物、宿主、投与様式及び処置対象の状態の性質
及び重度によって左右される。しかしながら一般に、動
物における満足のいく結果は、頸部あたり約0.1〜約20m
g好ましくは約0.5〜4mg最も好ましくは１〜2mgの用量で
得られるということが示されている。本発明の化合物
は、頸部の最終的成熟より24〜48時間前に投与すること
ができる。化合物は数時間又は一日の間隔をおいて継続
して投与される単数又は複数の用量の形で投与すること
ができる。本発明の化合物は、従来のあらゆる経路で、
特にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。
キン−８は、妊娠していない雌モルモットに投与したと
き約0.01〜約20mgの用量で頸部成熟に対する効果を示
す。先に言及した（Ｆ）〜（Ｇ）の適応症については、
当然のことながら、適切な用量は例えば利用される本発
明の化合物、宿主、投与様式及び処置対象の状態の性質
及び重度によって左右される。しかしながら一般に、動
物における満足のいく結果は、頸部あたり約0.1〜約20m
g好ましくは約0.5〜4mg最も好ましくは１〜2mgの用量で
得られるということが示されている。本発明の化合物
は、頸部の最終的成熟より24〜48時間前に投与すること
ができる。化合物は数時間又は一日の間隔をおいて継続
して投与される単数又は複数の用量の形で投与すること
ができる。本発明の化合物は、従来のあらゆる経路で、
特にゲル、軟こう剤又は局所注射の形で投与できる。
IL−８を含有する医薬組成物は従来の要領で製造可能
である。人間の療法においては、単位用量形態には例え
ば、妊娠中の女性に投与される場合、本発明の化合物が
約0.1mg〜200mg含まれている。妊娠していない女性に投
与される場合、単位用量形態には例えば本発明の化合物
が約0.1〜200mg含まれている。
である。人間の療法においては、単位用量形態には例え
ば、妊娠中の女性に投与される場合、本発明の化合物が
約0.1mg〜200mg含まれている。妊娠していない女性に投
与される場合、単位用量形態には例えば本発明の化合物
が約0.1〜200mg含まれている。
適用時期は、出産においては子宮筋層の収縮が始まっ
たか又は始まろうとする前に頸部が成熟しているように
することが望ましいことから、分娩の経過によって異な
る。投与は、全量一度であってもよいし、或いは分割用
量の形又は緩効性のものであってもよい。
たか又は始まろうとする前に頸部が成熟しているように
することが望ましいことから、分娩の経過によって異な
る。投与は、全量一度であってもよいし、或いは分割用
量の形又は緩効性のものであってもよい。
自然分娩であれ外科的扶助を伴う分娩であれ分娩を補
助するためのその使用と同様に、インターロイキン−８
又はその機能的誘導体は、望まれない胎児を除去する上
で、つまり例えば同様に自然のものであれ外科的扶助を
伴うものであれ流産処置においても有用である。
助するためのその使用と同様に、インターロイキン−８
又はその機能的誘導体は、望まれない胎児を除去する上
で、つまり例えば同様に自然のものであれ外科的扶助を
伴うものであれ流産処置においても有用である。
より一般的には、インターロイキン−８又はその機能
的誘導体の新奇な使用に関しては、この有効成分はゲル
又はクリーム特に注射可能なゲルとして、又はカプセ
ル、座薬又は緩効性又は遅効性の製剤形態として処方で
きる。通常ゲルは、架橋結合ポリエチレングリコール、
架橋結合でんぷん又はポリビニルピロリドンといった親
水性重合体となる。カプセルは、体液中でゆっくりと溶
解するゼラチンや重合体といった体熱により柔軟化され
うる重合体でできていてよい。緩効性組成物として数多
くのものが良く知られているが、例えばマトリクスタイ
プのもの（例えば米国特許3851648号を参照）又は膜器
具がある。
的誘導体の新奇な使用に関しては、この有効成分はゲル
又はクリーム特に注射可能なゲルとして、又はカプセ
ル、座薬又は緩効性又は遅効性の製剤形態として処方で
きる。通常ゲルは、架橋結合ポリエチレングリコール、
架橋結合でんぷん又はポリビニルピロリドンといった親
水性重合体となる。カプセルは、体液中でゆっくりと溶
解するゼラチンや重合体といった体熱により柔軟化され
うる重合体でできていてよい。緩効性組成物として数多
くのものが良く知られているが、例えばマトリクスタイ
プのもの（例えば米国特許3851648号を参照）又は膜器
具がある。
本発明は、人間そして、頸部成熟が必要とされるとい
う点で人間のものと類似の根本的分娩メカニズムをもつ
その他のあらゆる哺乳動物に適用される。
う点で人間のものと類似の根本的分娩メカニズムをもつ
その他のあらゆる哺乳動物に適用される。
本発明の結果は、以下のものを示す図面によって裏づ
けられている： 図１は、妊娠したモルモットにおける頸部成熟に対す
るインターロイキン−８の効果を示している。例１及び
例２の動物は、交尾後49日目に200μg/日のインターロ
イキン−８で２回及び80μｇのインターロイキン−８で
処置される。例３の動物は、59日目と60日目に136μｇ
のインターロイキン−８で処置される。止部図版は、伸
張性に対する効果を示す（回帰曲線の勾配）。下部図版
は、伸張性の測定中の初期拡張（mm単位）を示す。デー
タは箱形プロットとして示されている。垂直線は、最低
量から最大量までの範囲を表わす。箱の高さ、水平線及
び星印は、それぞれ、四分位数間領域、中央値及び平均
値を表わす。
けられている： 図１は、妊娠したモルモットにおける頸部成熟に対す
るインターロイキン−８の効果を示している。例１及び
例２の動物は、交尾後49日目に200μg/日のインターロ
イキン−８で２回及び80μｇのインターロイキン−８で
処置される。例３の動物は、59日目と60日目に136μｇ
のインターロイキン−８で処置される。止部図版は、伸
張性に対する効果を示す（回帰曲線の勾配）。下部図版
は、伸張性の測定中の初期拡張（mm単位）を示す。デー
タは箱形プロットとして示されている。垂直線は、最低
量から最大量までの範囲を表わす。箱の高さ、水平線及
び星印は、それぞれ、四分位数間領域、中央値及び平均
値を表わす。
図２は、妊娠していないモルモットにおける頸部成熟
に対するインターロイキン−８の効果を示す。上部図版
は、伸張性に対する効果を示す（回帰曲線の勾配）。下
部図版は、伸張性測定の間の初期拡張（mm単位）を示
す。データは、図１について記したとおり、箱形プロッ
トで表わされている。
に対するインターロイキン−８の効果を示す。上部図版
は、伸張性に対する効果を示す（回帰曲線の勾配）。下
部図版は、伸張性測定の間の初期拡張（mm単位）を示
す。データは、図１について記したとおり、箱形プロッ
トで表わされている。
実施例 例１ ２つの用量を用いた妊娠したモルモットにおける頸部成
熟に対するインターロイキン−８の影響 （ａ） 一般の部 成熟の測定： 交尾後50日目にモルモットから全頸部を得る。DOWNIN
G,S.J.及びSHERWOOD.O.D（1985）Endocrinology 116:12
15−1220の発表の中で記されている方法を修正したもの
により、伸張性研究を行なう。
熟に対するインターロイキン−８の影響 （ａ） 一般の部 成熟の測定： 交尾後50日目にモルモットから全頸部を得る。DOWNIN
G,S.J.及びSHERWOOD.O.D（1985）Endocrinology 116:12
15−1220の発表の中で記されている方法を修正したもの
により、伸張性研究を行なう。
分離した頸部を、子宮頸管各々を通して挿入された２
つのフックの間にとりつける。１つのフックは固定され
ており、もう１方のフックは上向きに移動し、その間1H
zのサンプリング速度で力と変位が測定される。最初、5
0mNの力に達するまで各々の頸部を伸張させる。付随す
る変位を記録し、これを初期拡張と呼ぶ。かくして、頸
部の当初の内周は初期拡張の２倍である。
つのフックの間にとりつける。１つのフックは固定され
ており、もう１方のフックは上向きに移動し、その間1H
zのサンプリング速度で力と変位が測定される。最初、5
0mNの力に達するまで各々の頸部を伸張させる。付随す
る変位を記録し、これを初期拡張と呼ぶ。かくして、頸
部の当初の内周は初期拡張の２倍である。
その後、0.1mmだけフックを動かすことにより頸部を
伸張させ、次にフックを固定し、２分間頸部を緩めてお
く。頸部の破断又は少なくとも降伏点に達するまで、す
なわち負荷対時間の曲線の勾絡線が非曲線となるまで、
これをくり返し行なう（CONRAD.J.T.及びUELAND.K.（19
79）Am J Obstet Gynecol 133:11−13の発表を参照のこ
と）。
伸張させ、次にフックを固定し、２分間頸部を緩めてお
く。頸部の破断又は少なくとも降伏点に達するまで、す
なわち負荷対時間の曲線の勾絡線が非曲線となるまで、
これをくり返し行なう（CONRAD.J.T.及びUELAND.K.（19
79）Am J Obstet Gynecol 133:11−13の発表を参照のこ
と）。
（ｂ） 分析 頸部の伸張性を測定するため、力対伸張比の曲線を検
討する。この曲線は、各伸張段階における最大の力及び
初期拡張によって除した変位として定義づけされる付随
する伸張比を取り上げることによって、得られる。この
曲線の直線部分を通る回帰線の勾配は、頸部伸張性に対
する処置の効果を数量化するために取り上げられる。勾
配の減少は、頸部伸張性の増大（成熟効果）を表わす。
討する。この曲線は、各伸張段階における最大の力及び
初期拡張によって除した変位として定義づけされる付随
する伸張比を取り上げることによって、得られる。この
曲線の直線部分を通る回帰線の勾配は、頸部伸張性に対
する処置の効果を数量化するために取り上げられる。勾
配の減少は、頸部伸張性の増大（成熟効果）を表わす。
（ｃ） 具体的部分： 交尾後48日目と49日目の妊娠したモルモット（ｎ＝１
グループにつき６匹の動物）を、48日目に頸管内でゲル
の形をした200μｇのインターロイキン−８で処置し、4
9日目に頸管内でゲルの形をした200μｇのヒトインター
ロイキン−８で処置する。50日目に剖検を行なう。
グループにつき６匹の動物）を、48日目に頸管内でゲル
の形をした200μｇのインターロイキン−８で処置し、4
9日目に頸管内でゲルの形をした200μｇのヒトインター
ロイキン−８で処置する。50日目に剖検を行なう。
ゲルは、以下の方法で投与される：膣内に鏡を導入し
た後、化合物を伴う又は伴わない200μｌのセルロース
ゲルをca100mmの長さの鈍端針を通して頸管内に注射す
る。ゲルの一部は頸管に沿って移動し、子宮頸部の内部
骨のまわりを占有する。ゲルは以下のような処方をも
つ：すなわち、ゲルは、３％（w/v）のヒドロキシルエ
チレンセルロースを伴うPBS（リン酸緩衝液、L.HUDSON
及びF.C.HAY（1980）Practical Immunology,Oxford,Se
c,edition参照）中の本発明の化合物を含む。
た後、化合物を伴う又は伴わない200μｌのセルロース
ゲルをca100mmの長さの鈍端針を通して頸管内に注射す
る。ゲルの一部は頸管に沿って移動し、子宮頸部の内部
骨のまわりを占有する。ゲルは以下のような処方をも
つ：すなわち、ゲルは、３％（w/v）のヒドロキシルエ
チレンセルロースを伴うPBS（リン酸緩衝液、L.HUDSON
及びF.C.HAY（1980）Practical Immunology,Oxford,Se
c,edition参照）中の本発明の化合物を含む。
インターロイキン−８は、組換え型ヒトインターロイ
キン−８であり、セリンで始まって72個のアミノ酸を含
む配列を有する。
キン−８であり、セリンで始まって72個のアミノ酸を含
む配列を有する。
対照グループは、PBS中３％（w/v）のヒドロキシルエ
チルセルロースを含むゲルを受ける。
チルセルロースを含むゲルを受ける。
頸部の機械的特性を、等尺性条件下での子宮頸部の拡
張及び頸部伸張性の数量化を可能にする上述の方法によ
って測定する。
張及び頸部伸張性の数量化を可能にする上述の方法によ
って測定する。
（ｄ） 結果 例１乃至３の結果は、図１に示されている。上部図版
は、頸部の伸張性のパラメータである回帰線の勾配を示
している。下部図版は、頸部のmm単位の初期拡張を示し
ている。
は、頸部の伸張性のパラメータである回帰線の勾配を示
している。下部図版は、頸部のmm単位の初期拡張を示し
ている。
結果は、ゲルの形での局所投与の後のインターロイキ
ン−８の用量依存性の成熟効果を立証している（例１及
び２参照）。例３の試験は、インターロイキン−８が子
宮内投与の後の分娩を誘発しないことを立証している。
例３は、頸部に対する劇的な成熟効果を示している。
ン−８の用量依存性の成熟効果を立証している（例１及
び２参照）。例３の試験は、インターロイキン−８が子
宮内投与の後の分娩を誘発しないことを立証している。
例３は、頸部に対する劇的な成熟効果を示している。
例２ １つの用量を用いた妊娠中のモルモットにおける頸部成
熟に対するインターロイキン−８の影響 動物を例１に記されている通りに処置する。１用量あ
たり200μｇのインターロイキン−８を２用量与える代
りに、動物に対し、交尾後49日目に80μｇのインターロ
イキン−８を１用量与える。動物を節約するため、例１
の対象グループを取り上げる。結果は図１に示され、例
1dで論述されている。
熟に対するインターロイキン−８の影響 動物を例１に記されている通りに処置する。１用量あ
たり200μｇのインターロイキン−８を２用量与える代
りに、動物に対し、交尾後49日目に80μｇのインターロ
イキン−８を１用量与える。動物を節約するため、例１
の対象グループを取り上げる。結果は図１に示され、例
1dで論述されている。
例３ 交尾後63日で試験した、２つの用量を用いた妊娠してい
るモルモットにおける頸部成熟に対するインターロイキ
ン−８の影響 例１とは対照的に、動物を２日間（交尾後59日目及び
60日目）一日あたり136μｇのヒトインターロイキン−
８で処置する。上述のような200μｌのPBS緩衝液中でこ
の化合物を子宮膣内に頸部を通して羊膜外で注射する。
動物が交尾後63日目まで分娩しないため、交尾後63日目
に剖検を行なう。結果は図１に示され、例1dにおいて論
述されている。
るモルモットにおける頸部成熟に対するインターロイキ
ン−８の影響 例１とは対照的に、動物を２日間（交尾後59日目及び
60日目）一日あたり136μｇのヒトインターロイキン−
８で処置する。上述のような200μｌのPBS緩衝液中でこ
の化合物を子宮膣内に頸部を通して羊膜外で注射する。
動物が交尾後63日目まで分娩しないため、交尾後63日目
に剖検を行なう。結果は図１に示され、例1dにおいて論
述されている。
例４ １つの用量を用いた妊娠していないモルモットにおける
頸部成熟に対するインターロイキン−８の影響 ａ） 試験条件 妊娠していない動物を、以下の点に除いて例１に従っ
て処理する。200μｌのゲルの中の3400μｇのヒトイン
ターロイキン−８を４匹の動物に与える。ゲルは頸管内
投与する。対照動物は、ゲルのみで処置する。ゲル適用
後18日目に剖検及び伸張性測定を実施する。
頸部成熟に対するインターロイキン−８の影響 ａ） 試験条件 妊娠していない動物を、以下の点に除いて例１に従っ
て処理する。200μｌのゲルの中の3400μｇのヒトイン
ターロイキン−８を４匹の動物に与える。ゲルは頸管内
投与する。対照動物は、ゲルのみで処置する。ゲル適用
後18日目に剖検及び伸張性測定を実施する。
ｂ） 結果 図２に結果を示す。インターロイキン−８の局所適用
により頸部の拡張は増大し（下部図版）、伸張性曲線の
勾配はわずかに低下する。
により頸部の拡張は増大し（下部図版）、伸張性曲線の
勾配はわずかに低下する。
例５ 架橋結合されたでんぷん0.1gに対して水溶液の形でイン
ターロイキン−８（0.5mg）を付加し、重合体に溶液を
吸収させる。調製物を凍結乾燥させ乾燥状態で保存す
る。医師が使用する前に、重合体に対し生理食塩水を付
与して注射器による適用のために必要なコンシステンシ
ーのゲルを得る。次に注射器と鈍端針を用いてゲルを頸
部内に導入する。
ターロイキン−８（0.5mg）を付加し、重合体に溶液を
吸収させる。調製物を凍結乾燥させ乾燥状態で保存す
る。医師が使用する前に、重合体に対し生理食塩水を付
与して注射器による適用のために必要なコンシステンシ
ーのゲルを得る。次に注射器と鈍端針を用いてゲルを頸
部内に導入する。
フロントページの続き (72)発明者 ブコフスキ， ラドスタフ ドイツ連邦共和国 デー1000 ベルリン 65，ロバー シュタイッヒ ７アー, ツェー／オー ファム シュバリツ (72)発明者 ショルツ， ペーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 45 ツェルプスター シュトラーセ37 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/20,45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】インターロイキン−８又はその機能的誘導
体を含んで成る、雌の哺乳類における頸部成熟を誘発す
るための薬剤。 - 【請求項２】出産又は流産に関連して使用するための、
請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項３】外科的処置及び診断的処置に関連して使用
するための、請求の範囲第１項に記載の薬剤。 - 【請求項４】前記哺乳類がヒトである、請求の範囲第１
項又は第２項に記載の薬剤。 - 【請求項５】プロスタグランジンE2と共に同時投与する
ための、請求の範囲第２項に記載の薬剤。 - 【請求項６】子宮収縮効果のある化合物と共に同時投与
するための、請求の範囲第２項に記載の薬剤。 - 【請求項７】子宮収縮効果のある化合物がオキシトシン
である、請求の範囲第６項に記載の薬剤。 - 【請求項８】プロスタグランジンE2をさらに含んで成
る、請求項１に記載の薬剤。
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|---|---|---|---|
| GB9124775.9 | 1991-11-21 | ||
| GB919124775A GB9124775D0 (en) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | Cervical ripening |
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505860A JPH07505860A (ja) | 1995-06-29 |
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ID=10705018
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE69224424T2 (ja) |
| DK (1) | DK0543476T3 (ja) |
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