CN110841055A - 一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物生产技术领域，公开了一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法，包括如下步骤：按照处方量取各原料；取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；取甘露醇，添加注射用水，配置成甘露醇溶液，然后用活性炭脱色处理，去除活性炭，收集液体，然后倒入到容器中；往容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，过滤，灌装，即得。本发明生产方法简易可行，生产的药物组合物稳定性能高，杂质含量少。

Description

一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法
技术领域
本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法。
背景技术
卡贝缩宫素由加拿大辉凌制药有限公司研制开发，是一种人工合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。
中文名称：卡贝缩宫素
中文拼音名：kabeisuogongsu
英文名称：Carbetocin
CAS号：37025-55-1
氨基酸序列：
Figure 340054DEST_PATH_IMAGE002
分子式：C45H69N11O12S
分子量：988.16
化学名称：去氨-2-氧-甲基酪氨酸-1-κ缩宫素
卡贝缩宫素用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产手术后，以及预防子宫收缩乏力和产后出血，其起效快、作用时间长、临床应用安全有效。目前，国外上市的有法国和加拿大。其中加拿大的辉凌制药于2007年最先上市，2009年在中国上市，其剂型为注射剂，商品名：巧特欣，英文商品名：Duratocin；另外，法国的Polypeptide Laboraries France 公司于2011年批准上市原料药。成都圣诺生物制药有限公司国内首仿、具有自主知识产权的“卡贝缩宫素注射液”及原料药，于2016年获得国家批准上市。翰宇药业于2016年研发上市的翰宝®卡贝缩宫素，同时，翰宇药业的翰宝®卡贝缩宫素还通过了美国FDA及欧盟认证。
子宫收缩的动因来源于内源性催产素和前列腺素的释放。细胞内游离钙离子是肌肉兴奋-收缩耦联的活化剂，催产素可以释放和促进钙离子向肌细胞内流动，而前列腺素是钙离子载体，与钙离子形成复合体，将钙离子携带进入细胞内。进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白、肌浆蛋白结合引起子宫收缩与修复，对宫壁上的血管起压迫止血的作用。同时，由于肌肉修复使血管迂回曲折，血流阻滞，有利于血栓形成，血窦关闭。但是子宫肌纤维收缩后还会放松，因而根本的止血机制是血液凝固。妊娠期血液处于高凝状态，在内源性前列腺素的作用下血小板大量聚集，聚集的血小板释放血管活性物质，加强血管收缩，同时引起粘性变形，形成血栓，导致凝血因子的大量释放，进一步发生凝血反应，形成的凝血块可以有效堵塞胎盘剥离面暴露的血管达到自然止血的目的。
缩宫素是机体产生的物质，其在体内很快被胎盘产生的缩宫素酶及肝、肾、肠所灭活及清除，体内半衰期仅3-4min，第三产程结束时缩宫素体内的作用已近消失。缩宫素仅能刺激子宫上段收缩，当受体位点饱和后增加药物剂量不起收缩作用，而且大剂量的缩宫素可导致水中毒。
卡贝缩宫素是在缩宫素的基础上进行的改进，是缩宫素结构修饰后得到的：(1)去氨基化，丁酰基取代了缩宫素的1位Cys；(2) 去二硫键化，丁酰基的4位与缩宫素6位Cys的巯基形成硫醚键；(3) Tyr的羟基甲基化。上述修饰可以使得卡贝缩宫素减轻酶和二硫化合物的降解，提高稳定性。尽管二者分子结构存在差异，但是其结合子宫肌层内膜受体的亲和力一样，由于结构的修饰，使得卡贝缩宫素的代谢稳定性比缩宫素要强，人体肌肉注射卡贝缩宫素后，2min左右，子宫有一个明确地收缩，持续时间为40-60min。
卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。
目前，卡贝缩宫素的给药方式为注射给药，药物制剂为注射液，在储存的过程中，容易发生降解现象，杂质明显增多，在临床使用时具备一定的风险，中国专利CN104056249A公开了卡贝缩宫素组合物，该组合物通过添加一定量的谷氨酸和精氨酸作为pH调节剂，提高了稳定性，降低了杂质含量。在该技术的基础上，需要进一步地改进，以提高注射剂的稳定性。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法，该生产方法生产的药物组合物为卡贝缩宫素注射液，稳定性能好，杂质含量低。
本发明是通过如下技术方案来实现的。
一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法，其包括如下步骤：
步骤1）按照处方量取各原料，以制备1000ml药物组合物计，取卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5-0.7g，柠檬酸钠0.2-0.3g，甘氨酸0.1-0.2g；
步骤2）取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；
步骤3）取甘露醇，添加注射用水，配置成甘露醇溶液，然后用活性炭脱色处理，去除活性炭，收集液体，然后倒入到容器中；
步骤4）往容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，过滤，灌装，即得。
优选地，所述活性炭的添加量为0.5%。
优选地，所述脱色处理的时间为30min。
优选地，所述步骤3）中，配置成浓度为100g/L的甘露醇溶液。
与现有技术相比，本发明具有如下但是并不限于以下几个方面的优点：
本发明生产方法简易可行，通过对注射液组方的优化，提高了稳定性，缓解了在热、光照等条件下的降解，杂质含量明显降低，有助于避免临床用药隐患，优于现有技术，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
包含卡贝缩宫素的药物组合物，其按照每1000ml计，含有卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5g，柠檬酸钠0.2g，甘氨酸0.2g。
制备流程如下：
按照处方量取各原料；取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；
取甘露醇，添加注射用水，配置成100g/L的溶液，然后用0.5%（w/v）的活性炭脱色处理30min，去除活性炭，收集液体，然后倒入到上述容器中；
往上述容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例2
包含卡贝缩宫素的药物组合物，其按照每1000ml计，含有卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.6g，柠檬酸钠0.3g，甘氨酸0.1g。
制备流程如下：
按照处方量取各原料；取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；
取甘露醇，添加注射用水，配置成100g/L的溶液，然后用0.5%（w/v）的活性炭脱色处理30min，去除活性炭，收集液体，然后倒入到上述容器中；
往上述容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例3
包含卡贝缩宫素的药物组合物，其按照每1000ml计，含有卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.7g，柠檬酸钠0.2g，甘氨酸0.1g。
制备流程如下：
按照处方量取各原料；取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；
取甘露醇，添加注射用水，配置成100g/L的溶液，然后用0.5%（w/v）的活性炭脱色处理30min，去除活性炭，收集液体，然后倒入到上述容器中；
往上述容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得1000支。
实施例4
稳定性试验。
试验药物：
实验组：实施例1；
对比组1：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5g；
对比组2：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，柠檬酸钠0.2g；
对比组3：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘氨酸0.2g；
对比组4：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5g，柠檬酸钠0.2g；
对比组5：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，柠檬酸钠0.2g，甘氨酸0.2g；
对比组6：卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5g，甘氨酸0.2g。
各有关物质：
取不同组别的药物组合物作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置50ml量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(称取2.5g磷酸二氢钾，置于1000ml容量瓶中，用超纯水溶解并稀释至刻度，用0.1mol/L氢氧化钠调溶液pH为6.5)∶80％乙腈＝75∶25为流动相A，磷酸盐缓冲液∶80％乙腈＝65∶35为流动相B，按照下表进行梯度洗脱，检测波长220nm，理论塔板数按卡贝缩宫素计算应不低于5000。
按照含量测定项下的方法测定，取对照溶液100μl进样，调节检测灵敏度使对照溶液主峰峰高约为记录仪满量程的10～20％，取供试品溶液100μl注入色谱仪，记录色谱图，如显杂质峰，以卡贝缩宫素为标准，RRT0.170-0.190为杂质 I，RRT0.430-0.445为杂质II，RRT0.490-0.505为杂质III，RRT0.590-0.600为杂质IV，RRT0.880-0.885为杂质V，其中杂质I小于等于0.2％，杂质II-杂质V小于等于0.1％，总杂质含量小于等于1.0％。
含量测定：参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件系统适用性试验以十八烷基硅烷键合砖胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.355g，磷酸氢二钠二水合物3.563g，加水溶解并定容至 1000ml。)-乙腈(74∶26)为流动相；流速为1ml/min，检测波长220nm，柱温40℃，理论塔板数按卡贝缩宫素计算应不低于5000。
测定法取卡贝缩宫素对照品适量，精密称定，用空白溶剂(取超纯水适量，用醋酸调pH值为3-4)溶解并制成每1ml约含卡贝缩宫素0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
试验方法：取测试样品，于40℃温度下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表1，单位为%；取测试样品，置于照度为5000lux的强光下放置10天，于第10天分别取样，检测各物质及含量，结果见表2，单位为%。
表1
组别 杂质I 杂质II 杂质III 杂质IV 杂质V 卡贝缩宫素含量
实验组 0.03 0.01 0.04 —— 0.02 100.5
对比组1 0.23 0.17 0.36 0.18 0.45 99.1
对比组2 0.34 0.21 0.19 0.27 0.19 98.7
对比组3 0.16 0.32 0.24 0.43 0.26 98.4
对比组4 0.12 0.08 0.09 0.11 0.18 99.7
对比组5 0.07 0.13 0.22 0.16 0.26 99.5
对比组6 0.11 0.07 0.13 0.06 0.09 100.1
表2
组别 杂质I 杂质II 杂质III 杂质IV 杂质V 卡贝缩宫素含量
实验组 0.02 —— 0.03 0.01 0.02 100.3
对比组1 0.09 0.21 0.18 0.09 0.36 99.2
对比组2 0.13 0.17 0.24 0.17 0.22 98.5
对比组3 0.14 0.29 0.12 0.17 0.10 99.0
对比组4 0.06 0.04 0.10 0.05 0.16 100.2
对比组5 0.10 0.07 0.05 0.06 0.12 99.4
对比组6 0.07 0.09 0.11 0.08 0.09 99.9
结论：由上表1-2所示，较对比组1-6相比较，实验组采用甘露醇、柠檬酸钠以及甘氨酸为辅料，制备得到的组合物中的各杂质的含量均有所下降，稳定性能提高，符合质量相关标准。
本发明通过多次的筛选试验获得各辅料的添加量，过多地增大辅料的添加量并不会导致稳定性能的提升，反而会导致不溶物的产生，影响药效的发挥。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种具有宫缩作用药物组合物的生产方法，其特征在于，所述生产方法包括如下步骤：
步骤1）按照处方量取各原料，以制备1000ml药物组合物计，取卡贝缩宫素0.1g，氯化钠9g，甘露醇0.5-0.7g，柠檬酸钠0.2-0.3g，甘氨酸0.1-0.2g；
步骤2）取注射用水500ml，依次加入卡贝缩宫素和氯化钠，搅拌均匀，倒入容器中；
步骤3）取甘露醇，添加注射用水，配置成甘露醇溶液，然后用活性炭脱色处理，去除活性炭，收集液体，倒入到步骤2）的容器中；
步骤4）往步骤3）的容器中继续添加柠檬酸钠和甘氨酸，搅拌溶解，加入注射用水至1000mL，过滤，灌装，即得。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述活性炭的添加量为0.5%。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述脱色处理的时间为30min。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述步骤3）中，配置成浓度为100g/L的甘露醇溶液。
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