CN1799557A - 一种中药凝胶制剂及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药凝胶制剂，其配方特点在于以熊胆粉和天然冰片为主要药物，辅以适宜的凝胶基料、等渗调节剂、pH调节剂、蒸馏水。同时还公开了该凝胶的制备方法和控制方法。该凝胶制剂性质稳定，克服了液体眼用制剂的缺点，更便于使用。

Description

一种中药凝胶制剂及其制备方法和质量控制方法

技术领域

该发明涉及一种中药凝胶制剂及其制备方法，应用于眼科疾病的治疗，属于中药制作工艺技术领域。

背景技术

凝胶剂是一种新的中药剂型，本研究是将中药熊胆粉和天然冰片合并应用而制备成的中药凝胶剂，用于防治肝火上炎、热毒伤络型之急性细菌性结膜炎，流行性角结膜炎等。目前临床上常用的眼用剂型为滴眼液，但临床应用中发现，滴眼液在应用中存在药物在眼中滞留时间短、药物吸收性不佳的缺点，因此本研究将上述药物制备成眼用凝胶剂，该制剂可以克服普通滴眼液眼泪可加快药物消除的缺点，延长了药物在角膜的滞留时间，从而可达到增加药物吸收及延长作用时间的目的。

凝胶制剂在中药制剂中的应用研究尚处于起步阶段，一直以来，该类剂型被应用于单体成分为主的化学药品或保健品等，应用于中药尚有一定的难度，经过文献检索尚未发现有关将“熊胆粉和天然冰片”研究改进制备成中药眼用凝胶的技术提示，因次，实验中针对本方进行的大量的研究工作，优选了保证制剂成型的各种辅料如凝胶基料、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂和灭菌剂等，最后制备成了外观细腻、稳定性好、应用更加方便的中药眼用凝胶制剂。经过临床初步试验，患者均感到应用舒适、方便，效果普通滴眼液作用持久。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药凝胶制剂及其制备方法，来提高产品的使用效果，更好的满足医疗需要。

结合已有的研究结果，本发明所要解决的技术问题是设计一套新的工艺过程，选用更适宜的辅料制备成新的中药凝胶剂，针对前述要解决的技术问题，本发明通过如下技术方案实现：

1、凝胶剂是由药物和适宜的辅料的制备成的，其中药物为珍珠液或珍珠层粉水解液和天然冰片，药物的比例为：熊胆粉3份，天然冰片1份，在中药凝胶剂的制备过程中，为了保证制剂的成型，关键性的工作在于选择适宜的辅料，为了保证制剂的成型且使制剂中的药物能够在病灶部位保留较长的时间，在凝胶的制备中需要加入一种高分子的成分，使其在水中形成凝胶，一方面可以增加药物在病灶部位的停留时间，另一方面，药物从基质中缓慢的释放出来，增加其起效时间，减少药物随泪液流失。另外，为了保证凝胶剂的成型和质量稳定还需要加入一定量的pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂和灭菌剂等。

因此本制剂的研究主要在于保证制剂成型的各种辅料的优选以及制剂的成型工艺考察上。

首先，在凝胶基料的选择上，目前常用的凝胶基料均为水溶性高分子物质，该类成分在水中经过润涨和溶解后分子链打开，使药物的黏稠度增加，所选的凝胶基料包含聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物，以100份凝胶重量计，凝胶基料为：0.1～3，以保证凝胶制剂能够更好的成型；

其次，在渗透压调节剂的选择上，所选的等渗调节剂包含氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇或诸如此类的物质中的一种或一种以上的混合物，将制剂成品调节至等渗或接近等渗；

再次，在pH调节剂的选择上，可以选用的该类辅料包含氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的一种或一种以上的混合物，将制剂成品的pH值调节至4.5～9；

最后，所选的防腐剂和灭菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物；

2、为了更好的保证制剂的成型和质量稳定，上述眼用凝胶的处方进一步优选为：该制剂中所用的辅料优选凝胶基料为卡波姆、羟丙甲纤维素、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物；优选等渗调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、甘油中的一种或一种以上的混合物；优选pH调节剂为硼酸、硼酸中的一种或两种的混合物；优选防腐剂和灭菌剂为尼泊金乙酯。

3、经过对本制剂制备工艺的研究考察，以制剂的细腻性、成型性、稳定性为考察的指标，对不同辅料配比进行了优选，经过优选后该制剂的最佳配比为：以100份凝胶重量计，含药物量为0.3份熊胆粉和0.1份天然冰片，含羟丙甲纤维素为0.2～1.0份，以硼酸和硼砂作为pH调节剂调节制剂的pH值为5～7，以甘油为渗透压调节剂，调节制剂至等渗或接近等渗，以尼泊金乙酯为防腐剂。

在渗透压调节剂的选择中，目前常用氯化钠、硼酸、硼砂等，在本制剂中最终选择了甘油，主要考虑到本制剂为凝胶制剂，而且在眼部应用，因此采用甘油为渗透压调节剂一方面可以将制剂的渗透压调节至合适的范围，另一方面，还可以起到润滑剂的作用，增加制剂的细腻性，使应用更加舒适。

4、如上述配比的药物和辅料是通过如下的工艺过程制备成凝胶的：将凝胶基料以蒸馏水润涨，加入辅料使成凝胶，再将药物溶解于蒸馏水中，加入剩余的辅料，搅拌，灭菌，滤过，即得；也可先将溶解于蒸馏水中，再加入凝胶基料和辅料使成凝胶，搅拌，灭菌，滤过，即得。

以卡波姆、壳聚糖、羟丙甲纤维素为凝胶基料时其制备方法为：

以卡波姆或壳聚糖为凝胶基料时，可将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物溶解于蒸馏水中，然后将卡波姆或壳聚糖浸泡其中至基质润涨完全，将pH调节剂硼酸、硼砂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7，加入等渗调节剂甘油、抗菌剂苯氧乙醇，再加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；也可先将卡波姆或壳聚糖溶于蒸馏水润涨，将pH调节剂硼酸、硼砂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7使成凝胶，后将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、尼泊金乙酯、甘油混匀，滤过，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至全量，灭菌，充分搅拌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；

以羟丙甲纤维素为凝胶基料时，可将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物溶解于蒸馏水中，后将羟丙甲纤维素浸泡其中至基质润涨，将pH调节剂硼酸、硼砂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7，加入等渗调节剂甘油、防腐剂尼泊金乙酯，再加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；也可先将羟丙甲纤维素于蒸馏水中润涨，后将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、尼泊金乙酯、甘油混匀，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；

按照上述方法制得的凝胶剂，外观细腻、透明，质量稳定，应用方便。

5、按本发明技术方案所得的凝胶剂，可以通过以下方法进行质量控制。

定性鉴别：可以通过如下任一种或几种进行定性。

A、取本品1ml，加入新配制的1％香草醛硫酸溶液20滴，应显紫色。

B、取本品2ml，加30％氢氧化钠溶液1.5ml，置沸水浴上水解10小时，放冷，滴加盐酸调节pH值至1～2后，用醋酸乙酯提取4次，每次10ml，合并提取液，置水浴上蒸发至干，残渣用甲醇溶解移至2ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取熊去氧胆酸对照品和鹅去氧胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.6mg的混合溶液，作为对照品溶液。照现行版《中国药典》一部附录薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1～4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以异辛烷-异丙醚-冰醋酸-正丁醇-水(6∶3∶3∶1.8∶0.6)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

含量测定：可以通过如下两种或其中之一进行含测。

A、熊胆粉照现行版《中国药典》一部附录高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇柫姿岫饽疲？.03mol/L)(62∶38)为流动相，用磷酸调节pH值为：4.4，检测波长为210hm，理论板数按牛磺熊去氧胆酸计算应不低于1000。

对照品溶液的制备  精密称取在五氧化二磷减压干燥器中干燥至恒重的牛磺熊去氧胆酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备  取本品1g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相使其溶解并定容至刻度，取上述溶液10ml于离心管内，高速离心，取上清液，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法  分别精密吸取对照品与供试品溶液各10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

B、天然冰片照现行版《中国药典》一部附录气相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验  以聚乙二醇-20M为固定相，涂布浓度为10％；柱温为175℃；理论板数按d-龙脑峰计算，应不低于1000；d-龙脑峰与内标物质峰的分离度应符合规定。

校正因子测定  取正十六烷适量，加氯仿制成每1ml中含1ml的溶液，作为内标溶液。另取d-龙脑对照品，加氯仿制成每1ml中含1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各2ml，置25ml量瓶中，加氯仿至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算校正因子。

测定法  取本品，摇匀，精密量取5ml，置于分液漏斗中，精密加入内标溶液2ml、用氯仿提取四次，每次5ml，轻轻振摇后，放置30分钟，分取氯仿液，合并于25ml量瓶中，并用氯仿稀释至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算，即得。

6、该制剂的研究与开发有以下优点：

首先，凝胶剂为水溶性基质组成，药物容易吸收，药品的生物利用度高；

其次，眼用凝胶直接作用于患病部位，能充分的发挥作用，可减少胃肠道刺激和其他副作用；

再次，相对于其他眼用制剂，凝胶剂具有突出的优点：和滴眼液相比，眼用凝胶不易被泪液稀释，在眼内停留时间长，有利于主药的充分吸收和利用；和以凡士林等为基质的眼膏相比，眼用凝胶水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，适用方便，而且眼用凝胶不会造成视野模糊，昼夜都可使用。

最后，本制剂的渗透压调节剂选择了甘油，相比于其他的物质，甘油不仅可以起到调节渗透压的作用，而且具有润滑性，使制剂更加细腻润滑，患者应用更加舒适。

因此，本产品的应用不仅可以填补国内眼科用药的一项空白，还可以带来很好的经济效益和社会效益。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的工艺过程：

实施例一：

处方：熊胆粉3g  天然冰片1.0g

制法：取熊胆粉，加10倍量蒸馏水溶解，再加乙醇至醇浓度50％，回流1小时，滤过，滤液减压蒸干，粉碎，备用；另取天然冰片溶于10倍量乙醇中，再加入等量蒸馏水，待有微晶析出后，滤过，用蒸馏水冲洗微晶至无醇味，备用；将2g卡波姆浸泡于500ml蒸馏水中，放置过夜至基质润涨完全，将pH调节剂硼酸、硼砂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7，再将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、尼泊金乙酯、甘油混匀，混合均匀，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至1000ml，灭菌，充分搅拌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；

实施例二：

处方：熊胆粉3g  天然冰片1.0g

制法：取熊胆粉，加10倍量蒸馏水溶解，再加乙醇至醇浓度50％，回流1小时，滤过，滤液减压蒸干，粉碎，备用；另取天然冰片溶于10倍量乙醇中，再加入等量蒸馏水，待有微晶析出后，滤过，用蒸馏水冲洗微晶至无醇味，备用；将2g羟丙甲纤维素浸泡于500ml蒸馏水中，放置过夜至基质润涨完全，后将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、硼酸、硼砂、尼泊金乙酯、甘油混匀混合均匀，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至1000ml，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；

实施例三：

处方：熊胆粉3g  天然冰片1.0g

制法：取熊胆粉，加10倍量蒸馏水溶解，再加乙醇至醇浓度50％，回流1小时，滤过，滤液减压蒸干，粉碎，备用；另取天然冰片溶于10倍量乙醇中，再加入等量蒸馏水，待有微晶析出后，滤过，用蒸馏水冲洗微晶至无醇味，备用；先将3g壳聚糖浸泡于500ml的蒸馏水中，加硼酸使其溶解，再将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、硼酸、硼砂、尼泊金乙酯、甘油混合均匀，最后将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至全量，灭菌，充分搅拌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品。

Claims (10)

1.一种中药凝胶制剂，其特征在于该制剂是由下列成分组成的：以熊胆粉和天然冰片为主要药物，辅以适宜的凝胶基料、等渗调节剂、pH调节剂、蒸馏水。

2.根据权利要求1所述的一种中药凝胶制剂，其特征在于：所选的凝胶基料包含聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、壳聚糖、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物，以100份凝胶重量计，凝胶基料为0.1～3份；所选的等渗调节剂包含氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇或诸如此类的物质中的一种或一种以上的混合物，加入量以将制剂成品调节至等渗或接近等渗为准；所选的pH调节剂包含氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的一种或一种以上的混合物，加入量以将制剂成品的pH值调节至4.5～9为准。

3.根据权利要求2所述的中药凝胶制剂，其特征在于其原料中还可以加入苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物作为防腐剂和灭菌剂。

4.根据权利要求1、2或3所述的中药凝胶制剂，其特征在于：该制剂中所用的辅料优选凝胶基料为卡波姆、羟丙甲纤维素、壳聚糖中的一种或一种以上的混合物；优选等渗调节剂为氯化钠、硼酸、硼砂、甘油中的一种或一种以上的混合物；优选pH调节剂为硼酸、硼酸中的一种或二种的混合物；优选防腐剂和灭菌剂为苯氧乙醇、苯扎氯铵中的一种或二种的混合物。

5.根据根据权利要求4所述的中药凝胶制剂，其特征在于：该制剂中两种药物的比例为熊胆粉3重量份，天然冰片为1重量份。

6.根据权利要求5所述的中药凝胶制剂，其特征在于经过优选后该制剂的最佳配比为：以100份凝胶重量计，含药物量为0.3份熊胆粉和0.1份天然冰片，含羟丙甲纤维素为0.2～1.0份，以硼酸和硼砂作为pH调节剂调节制剂的pH值为5～7，以甘油为渗透压调节剂，调节制剂至等渗或接近等渗，以常规量尼泊金乙酯为防腐剂。

7.权利要求4至6中任一所述的中药凝胶制剂的制备方法，其特征在于该方法包含如下步骤：

取熊胆粉，加10倍量蒸馏水溶解，再加乙醇至醇浓度50％，回流1小时，滤过，滤液减压蒸干，粉碎，备用；另取天然冰片溶于10倍量乙醇中，再加入等量蒸馏水，待有微晶析出后，滤过，用蒸馏水冲洗微晶至无醇味，备用；

将凝胶基料以蒸馏水润涨，加入辅料使成凝胶，再将药物溶解于蒸馏水中，加入剩余的辅料，搅拌，灭菌，滤过，即得；也可先将药物溶解于蒸馏水中，再加入凝胶基料和辅料使成凝胶，搅拌，灭菌，滤过，即得。

8.根据权利要求7所述的中药凝胶制剂的制备方法，其特征在于该方法包含如下步骤：

以卡波姆或壳聚糖为凝胶基料时，可将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物溶解于蒸馏水中，然后将基料浸泡其中至基质润涨完全，将pH调节剂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7，加入等渗调节剂、防腐剂，再加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；也可先将卡波姆或壳聚糖溶于蒸馏水润涨，将pH调节剂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7使成凝胶，后将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、等渗调节剂、防腐剂混匀，滤过，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至全量，灭菌，充分搅拌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；

以羟丙甲纤维素为凝胶基料时，可将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物溶解于蒸馏水中，后将基料浸泡其中至润涨完全，将pH调节剂加入其中，搅拌均匀，控制pH值为5～7，加入等渗调节剂、防腐剂，再加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品；也可先将基料于蒸馏水中润涨，后将经过提取和精制的熊胆粉和天然冰片提取物、等渗调节剂、防腐剂混匀，再将上述两种液体混合均匀，加蒸馏水至全量，充分搅拌，灭菌，先粗滤后精滤，得透明凝胶，放冷，封装制成成品。

9.权利要求4至6中任一所述的中药凝胶制剂的质量控制方法中的鉴别方法包含如下鉴别中的一种或几种：

A、取本发明产品1ml，加入新配制的1％香草醛硫酸溶液20滴，应显紫色。

B、取本发明产品2ml，加30％氢氧化钠溶液1.5ml，置沸水浴上水解10小时，放冷，滴加盐酸调节pH值至1～2后，用醋酸乙酯提取4次，每次10ml，合并提取液，置水浴上蒸发至干，残渣用甲醇溶解移至2ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取熊去氧胆酸对照品和鹅去氧胆酸对照品，加甲醇制成每1ml各含0.6mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1～4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以异辛烷-异丙醚-冰醋酸-正丁醇-水按6∶3∶3∶1.8∶0.6体积比混合成的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

10.根据权利要求9所述的一种中药凝胶制剂的质量控制方法中的含量测定方法包含如下的一种或几种：

A、高效液相色谱法测定熊胆粉

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇柫姿岫  饽疲ㄅǘ？.03mol/L)(两者体积比为62∶38)为流动相，用磷酸调节pH值为：4.4，检测波长为210nm，理论板数按牛磺熊去氧胆酸计算应不低于1000。

对照品溶液的制备  精密称取在五氧化二磷减压干燥器中干燥至恒重的牛磺熊去氧胆酸对照品适量，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备  取本品1g，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相使其溶解并定容至刻度，取上述溶液10ml于离心管内，高速离心，取上清液，用0.45μm的微孔滤膜滤过，即得。

测定法  分别精密吸取对照品与供试品溶液各10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

B、气相色谱法测定天然冰片

色谱条件与系统适用性试验  以聚乙二醇-20M为固定相，涂布浓度为10％；柱温为175℃；理论板数按d-龙脑峰计算，应不低于1000；d-龙脑峰与内标物质峰的分离度应符合规定。

校正因子测定  取正十六烷适量，加氯仿制成每1ml中含1ml的溶液，作为内标溶液。另取d-龙脑对照品，加氯仿制成每1ml中含1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各2ml，置25ml量瓶中，加氯仿至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算校正因子。

测定法  取本品，摇匀，精密量取5ml，置于分液漏斗中，精密加入内标溶液2ml、用氯仿提取四次，每次5ml，轻轻振摇后，放置30分钟，分取氯仿液，合并于25ml量瓶中，并用氯仿稀释至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算，即得。