CN1954824A - 一种中药眼用制剂及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药制剂，尤其是一种眼用中药制剂，该制剂是由珍珠层粉水解液和天然冰片加以相应辅料制备而成，属中药领域。该药物组合物对用于治疗眼疲劳、眼睛胀痛、远视力下降等症，且效果明显。本发明同时还公开了该药物组合物的制备方法和质量控制方法。

Description

一种中药眼用制剂及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别是一种用于治疗眼部疾病中药制剂，属中药领域。

背景技术

珍珠层粉水解液、天然冰片具有明目去翳，清热解痉之功效，如能应用于眼科，则可治疗青光眼，防治青少年假性近视眼，并可作为眼的保健用药。一般的药用制剂都是滴眼液的形式存在，但滴眼液在应用时，容易被泪液冲洗，药物在眼部的滞留时间比较短；因此，药物不能很好的在病灶部位发挥疗效，药物的浓度不能较长时间达到稳定的有效浓度。

凝胶剂是一种粘度稍稠于溶液剂的液体制剂，且载药量大于普通溶液剂，如制成眼用凝胶剂，可以延长药物在眼部的滞留时间，使药物能够比较长时间接触病灶部位，利于其释药、吸收，保证制剂的疗效。

发明内容

本发明的目的就是要研究开发一种中药眼用凝胶剂，同时提供该制剂的制备方法。

发明人是通过这样实现其发明目的的：

该药物制剂的配方组成为：

珍珠层粉水解液300～400ml、天然冰片0.3～0.7g、羟丙甲纤维素4～6g、乙醇1～3ml、硼酸10.5g～11.5g、硼砂1.9g～1.95g、苯氧乙醇2～5ml。

经优选后的配方比为：

珍珠层粉水解液350ml、天然冰片0.5g、羟丙甲纤维素5g、乙醇2ml、硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯氧乙醇3ml。

以上配方中，羟丙甲纤维素是凝胶基料；乙醇是天然冰片的助溶剂，可以使天然冰片迅速而稳定地溶解；硼酸和硼砂共同做为该制剂的PH调节剂，可以使凝胶制剂处于适宜的PH值，眼部感觉舒适；苯氧乙醇则做为灭菌剂保持凝胶剂的卫生安全。

以上配方中所用原料药，也可以同类其他化学物质代替，并取得相同效果，都应属本发明申请保护的范围。

以上药物及辅料是通过如下工艺过程制成制剂的：

1)取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；

2)另取苯氧乙醇加入到500ml已加热至约80℃的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液，搅匀；

3)将天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解；

4)加注射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素，搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得。

为了有效控制该眼用制剂的质量，发明人还制定了其质量控制方法，包含定性鉴别和含量测定两部分，分述如下：

定性鉴别：

(1)取本品少量，点于滤纸片上，加茚三酮试液1滴，烘烤片刻，显紫红色。

(2)取本品1g，加10％氢氧化钠溶液2滴，摇匀，滴加0.5％硫酸铜溶液，摇匀，显紫红色。

(3)取本品20g，加乙醚10ml，振摇提取，分取醚层，置自瓷皿中，自然挥干，残渣加乙醇2滴，再加1％香草醛硫酸溶液1～2滴，显紫色。

(4)取本品15g，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥至约2ml，作为供试品溶液，另取右旋龙脑对照品，加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(5)取本品15g，加硫酸0.3ml，置水浴中加热回流2小时，放冷，加至732型氢型阳离子交换树脂柱(内径1.5cm，长10cm)上，用水200ml洗脱，弃去水液，再加10％氨溶液100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加稀乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丙氨酸对照品、甘氨酸对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液各4ul、对照品溶液1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

含量测定：

1.多肽的测定

对照品溶液的制备：精密称取牛血清白蛋白对照品适量，加水制成每1ml含0.3mg对照品的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密吸取本品2.0g，转移至25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。

测定法：精密量取供试品溶液1.0ml，再加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。，从回归方程中计算多肽的含量。

2.天然冰片的测定

色谱条件与系统适用性试验HP-5 0.32mm×30m弹性石英毛细管柱；柱温：250℃。理论板数按右旋龙脑峰计算应不低于3000，右旋龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。

校正因子测  定取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含4mg的溶液，作为内标溶液。另取冰片对照品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

供试品溶液的制备  取本品50g，精密称定，置500ml圆底烧瓶中，加氯化钠7.5g，连接挥发油测定器与回流冷凝管，自测定器上断加水使充满刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加热回流1小时，放冷，分取乙酸乙酯层，冷凝管及挥发油提取器再用少量乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加内标溶液2ml，再加乙酸乙酯至刻度，摇匀，备用。

测定法  吸取上述对照品和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

为验证发明效果，发明人还进行了对比实验，对照药为市售“珍视明滴眼液”，试验药为按本发明最优方案制成的眼用凝胶剂。

实验方法：

在本地实验中学选择近视患者100名，远视患者20名，分别随机等量分为两组，分别给药“珍视明滴眼液”和本发明凝胶剂，一天三次，每次3滴，用药7天。

结果：

珍视明组中明显感觉眼部舒适者23人，近视疲劳程度减轻者18人，远视疲劳程度减轻者4人；

眼用凝胶组中明显感觉眼部舒适者38人，近视疲劳程度减轻者22人，远视疲劳程度减轻者6人；且患者反应使用方便、卫生、眼部感觉舒适程度高。

由此可见，本发明制剂研制成功，达到了其发明目的。在本发明申请中，虽然只描述了具体的制剂单位，实际生产时可以根据情况扩大或缩小比例，如以公斤投料、以升投料都可以，只要保持比例不变即可。

以下再通过具体实施方式来进一步阐释本发明的技术方案。

具体实施方式

实施例1：

原料药：珍珠层粉水解液350ml、天然冰片0.5g、硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯氧乙醇3ml、乙醇2ml、羟丙甲纤维素5g、余量为注射用水

制备方法：取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；另取苯氧乙醇加入到500ml已加热至约80℃的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液，搅匀，再将滤过后的天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入，继续搅拌至完全溶解，并加注射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素，搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得。

实施例2：

对实施例1所制成的凝胶剂进行质量检查：

[定性鉴别]

(1)取本品少量，点于滤纸片上，加茚三酮试液1滴，烘烤片刻，显紫红色。

(2)取本品1g，加10％氢氧化钠溶液2滴，摇匀，滴加0.5％硫酸铜溶液，摇匀，显紫红色。

(3)取本品20g，加乙醚10ml，振摇提取，分取醚层，置白瓷皿中，自然挥干，残渣加乙醇2滴，再加1％香草醛硫酸溶液1～2滴，显紫色。

(4)取本品15g，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥至约2ml，作为供试品溶液，另取右旋龙脑对照品，加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(5)取本品15g，加硫酸0.3ml，置水浴中加热回流2小时，放冷，加至732型氢型阳离子交换树脂柱(内径1.5cm，长10cm)上，用水200ml洗脱，弃去水液，再加10％氨溶液100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加稀乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丙氨酸对照品、甘氨酸对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液各4ul、对照品溶液1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

[含量测定]1.多肽的测定

对照品溶液的制备：精密称取牛血清白蛋白对照品适量，加水制成每1ml含0.3mg对照品的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密吸取本品2.0g，转移至25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液作为供试品溶液。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。

测定法：精密量取供试品溶液1.0ml，再加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程，从回归方程中计算多肽的含量。

本品每1g含多肽以牛血清白蛋白计，不得少于1.5mg。

2.天然冰片的测定

色谱条件与系统适用性试验HP-5 0.32mm×30m弹性石英毛细管柱；柱温：250℃。理论板数按右旋龙脑峰计算应不低于3000，右旋龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。

校正因子测定  取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含4mg的溶液，作为内标溶液。另取冰片对照品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

供试品溶液的制备  取重量差异项下的本品50g，精密称定，置500ml圆底烧瓶中，加氯化钠7.5g，连接挥发油测定器与回流冷凝管，自测定器上断加水使充满刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加热回流1小时，放冷，分取乙酸乙酯层，冷凝管及挥发油提取器再用少量乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加内标溶液2ml，再加乙酸乙酯至刻度，摇匀，备用。

测定法  吸取上述对照品和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。

本品每g含天然冰片以右旋龙脑计不得少于0.30mg。

Claims (6)

1.一种中药眼用制剂，是由如下配比的原料制成的：珍珠层粉水解液300～400ml、天然冰片0.3～0.7g、羟丙甲纤维素4～6g、乙醇1～3ml、硼酸10.5g～11.5g、硼砂1.9g～1.95g、苯氧乙醇2～5ml。

2.根据权利要求1所述的中药眼用制剂，其特征在于各原料药的组成比例为：珍珠层粉水解液350ml、天然冰片0.5g、羟丙甲纤维素5g、乙醇2ml、硼酸11.20g、硼砂1.91g、苯氧乙醇3ml。

3.根据权利要求1或2所述的中药眼用制剂，其特征在于该药物组合物被制成凝胶制剂。

4.根据权利要求3所述的中药眼用制剂的制备方法，其过程如下：

1)取天然冰片，溶解于乙醇中，滤过，备用；

2)另取苯氧乙醇加入到500ml已加热至约80℃的注射用水中，搅匀，趁热加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，放冷，加入到珍珠层粉水解液，搅匀；

3)将天然冰片乙醇液在快速搅拌下缓缓加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解；

4)加注射用水至1000ml，过0.22μm微孔滤膜滤过，滤液再加热至50℃，趁热加入羟丙甲纤维素，搅拌至室温，加注射用水至1000g，搅匀，形成均匀的凝胶，经0.80μm滤膜滤过，分装即得。

5.根据权利要求3所述中药眼用制剂的质量控制方法，其特征在于该方法包含如下内容：

1)取本发明制剂少量，点于滤纸片上，加茚三酮试液1滴，烘烤片刻，显紫红色；

2)取本凝胶剂1～2g，加10％氢氧化钠溶液2滴，摇匀，滴加0.5％硫酸铜溶液，摇匀，显紫红色；

3)取本发明凝胶剂20g，加乙醚10ml，振摇提取，分取醚层，置白瓷皿中，自然挥干，残渣加乙醇2滴，再加1％香草醛硫酸溶液1～2滴，显紫色；

4)取本发明凝胶剂15g，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥至约2ml，作为供试品溶液，另取右旋龙脑对照品，加乙醚制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以9∶1的石油醚-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

5)取本发明凝胶剂15g，加硫酸0.3ml，置水浴中加热回流2小时，放冷，加至732型氢型阳离子交换树脂柱上，用水200ml洗脱，弃去水液，再加10％氨溶液100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加稀乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取丙氨酸对照品、甘氨酸对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液各4ul、对照品溶液1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4∶1∶1的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在于对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

6.根据权利要求5所述的中药眼用制剂的质量控制方法，其特征在于该方法还含有如下含量测定方法：

1)多肽的测定

对照品溶液的制备：精密称取牛血清白蛋白对照品适量，加水制成每1ml含0.3mg对照品的溶液，即得；

供试品溶液的制备：精密吸取本发明凝胶剂2.0g，转移至25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温；以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度；以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程；

测定法：精密量取供试品溶液1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟后，加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，放冷至室温；以0管为空白，照分光光度法，在650nm的波长处测定吸收度；以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程，从回归方程中计算多肽的含量；

2)天然冰片的测定

色谱条件与系统适用性试验  HP-5 0.32mm×30m弹性石英毛细管柱；柱温：250℃；理论板数按右旋龙脑峰计算应不低于3000，右旋龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求；

校正因子测定  取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含4mg的溶液，作为内标溶液；另取冰片对照品15mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1μl，注入气相色谱仪，测定，即得；

供试品溶液的制备  取本发明凝胶剂50g，精密称定，置500ml圆底烧瓶中，加氯化钠7.5g，连接挥发油测定器与回流冷凝管，自测定器上断加水使充满刻度部分，再加乙酸乙酯3ml，加热回流1小时，放冷，分取乙酸乙酯层，冷凝管及挥发油提取器再用少量乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，置10ml量瓶中，加内标溶液2ml，再加乙酸乙酯至刻度，摇匀，备用；

测定法  吸取上述对照品和供试品溶液各1μl，注入气相色谱仪，测定，即得。