CN1817342A - 丹皮酚凝胶及其制备方法、质量控制技术 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丹皮酚凝胶，是丹皮酚软膏进行改剂型研究，研制出凝胶制剂，由丹皮酚、丁香油、吐温80、卡波姆、焦亚硫酸钠等配成，可以有效降低主药丹皮酚的挥发性，成膜性好，延长药物在皮肤上的滞留时间，具有缓释作用，与皮肤耦合较好，对渗出性疮面有保护和吸收作用，使用方便，不污染衣物等优点。本发明还提供了丹皮酚凝胶的制备方法及质量控制技术。

Description

丹皮酚凝胶及其制备方法、质量控制技术

技术领域

本发明属于一种中药制剂，具体是中药成方制剂丹皮酚软膏的改剂型——凝胶剂。

背景技术

皮炎、湿疹、荨麻疹是皮肤病中的多发病、常见病、病因复杂、以皮疹形态多、易于渗出、病程迁延和有复发倾向为特征。目前市场上治疗此类疾病多以激素类软膏为主，但使用这类药物易引起副作用，不宜长期使用。

丹皮酚(Paeonol，Pae)为中药牡丹皮(芍药科植物牡丹Paeoniasuffruticosa的根皮)和徐长卿(萝摩科植物徐长卿Cynanchum paniculatum的全草)的主要活性成分，中药成方制剂丹皮酚软膏，方中由丹皮酚、丁香油等原辅料组成。临床用来抗过敏，有消炎止痒作用。用于各种湿疹，皮炎，皮肤瘙痒，蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，疗效确切。但作为湿疹用药，丹皮酚软膏为水包油性基质的软膏，在临床应用过程中对湿疹疮面有溶液渗出的，使用有局限。

发明内容

本发明是对现有丹皮酚软膏进行改剂型研究，研制出凝胶制剂，可以有效降低主药丹皮酚的挥发性，成膜性好，延长药物在皮肤上的滞留时间，具有缓释作用，与皮肤耦合较好，对渗出性疮面有保护和吸收作用，使用方便，不污染衣物等优点。

本发明的技术方案如下：

1、丹皮酚凝胶，其特征在于按每100-200毫升凝胶中有下列重量配比的原辅料配制：

丹皮酚5-10g  丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g   甘油10-20g    乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g    三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水  余量。

2、丹皮酚凝胶，其特征在于每100毫升凝胶中由下列重量配比的原辅料制成：

丹皮酚5-10g  丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g  甘油10-20g    乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g    三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水  余量。

3、所述的丹皮酚凝胶，其特征在于每200毫升凝胶中由下列重量配比的原辅料制成：

丹皮酚5-10g  丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g   甘油10-20g     乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g    三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水 余量。

上面1、2、3所述的丹皮酚凝胶，其特征在于所述的原辅料重量配比为：

丹皮酚5g  丁香油0.7g  吐温80 25g

卡波姆1g  甘油10g    乙醇50g

焦亚硫酸钠0.1g    三乙醇胺0.8g

蒸馏水  余量。

上面1、2、3所述的丹皮酚凝胶，其特征在于所述的原辅料重量配比为：

丹皮酚10g  丁香油1.4g  吐温80 50g

卡波姆2g   甘油20g        乙醇100g

焦亚硫酸钠0.2g         三乙醇胺1.6g

蒸馏水  余量。

丹皮酚凝胶的制备方法，其特征在于其步骤为：

将卡波姆加入焦亚硫酸钠的水溶液中溶胀12-15小时至透明状，加入甘油充分混匀，再将丹皮酚加入乙醇溶液中，加吐温-80至完全溶解后加入丁香油，研磨均匀，加入三乙醇胺，调节PH至6.0-7.0，充分研磨，灌装即得。

所述的丹皮酚凝胶的制备方法，其特征在于具体步骤为：

称取焦亚硫酸钠溶入水中，使其完全溶解后，分次加入卡波姆940并不停搅拌，使其成不透明胶状，放置至成透明状，然后加甘油搅拌均匀，成均匀细腻的透明胶状物；

再取丹皮酚与乙醇、吐温-80混合，35-40℃下，搅拌得澄清黄色溶液后，放冷置室温，加入丁香油搅拌均匀备用；

将上述两种溶液混合均匀得淡黄色胶状物，然后缓慢加入三乙醇胺，得半透明微黄色的凝胶即为本品。

工艺合理性研究

1、丁香油的提油时间与收油率的研究：

采用正交设计方法，选择丁香药材粉碎度、加水量、浸泡时间、提取时间因素水平试验方案，经过优选确定为：丁香粉碎成20目，加5倍量水浸泡24小时，水蒸汽蒸馏10小时。

2、成型工艺研究：

本发明采用单因素考察方法，以凝胶的外观、PH值和含量为指标对基质材料和稀释剂的种类及用量进行了筛选研究，并确定最优处方为：采用亲水凝胶材料卡波姆、甘油混合使用作为基质，吐温-80、乙醇作为稀释剂溶解丹皮酚、丁香油、三乙醇胺作为PH调节剂来制备凝胶，其外观性状、PH和含量符合要求。按照工艺筛选确定的处方，连续制备了六批中试放大样品，并对六批样品的外观、PH值及含量进行稳定性考察，结果表明六批样品质量稳定。这说明筛选出的处方和工艺稳定可行，适合工业化生产。

(1)基质的选择

因丹皮酚为水不溶性药物，为保证其生物利用度，采用亲水凝胶材料卡波姆940、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇124为常用亲水凝胶进行筛选，在预试验中发现羧甲基纤维素钠不溶于乙醇，聚乙烯醇124不易溶胀均不适用于本品，因此选用卡波姆940作进一步考察，我们对卡波姆940的用量进行了考察，结果见下表：

         亲水凝胶材料卡波姆940考察结果

处方组成	处方1	处方2	处方3
				卡波姆水甘油三乙醇胺	0.810100.8	110101	1.510101.5

PH外观性状黏度

6.5无色透明凝胶稍稀

6.3无色透明凝胶较好

6.7无色透明凝胶稍稠

试验结果表明：三种处方的外观透明度都很好；随着卡波姆940用量的增加，凝胶的粘度也有所增加；卡波姆940的用量对药物的粘度影响很大，根据试验结果，选择处方2作进一步研究。

(2)丹皮酚溶解度的考察

丹皮酚的水溶性小，增加其溶解度是本凝胶制备工艺的关键，为了增加丹皮酚在凝胶制剂中的溶解度，现对丹皮酚在分散相中溶解度进行试验研究，选吐温-80为助溶剂、乙醇为稀释剂，对他们的用法和用量进行了考察，结果见下表：

             丹皮酚溶解度考察结果

处方组成	处方4	处方5	处方6
				丹皮酚(g)丁香油(ml)吐温-80(g)95％乙醇(ml)加热(℃)纯化水(ml)	50.7203030适量	50.7254040适量	50.7305050适量

试验结果表明：处方4丹皮酚溶解不完全，搅拌30分钟后仍有少许沉淀物；处方6丹皮酚溶解较快，10分钟左右，基本溶解完全，呈淡黄色透明溶液，放冷后无沉淀析出；处方5丹皮酚溶解较好，搅拌20分钟左右，基本溶解完全，放冷后亦无沉淀析出，其呈淡黄色透明溶液。因此选择处方5丹皮酚能完全溶解且放冷后无沉淀析出。

(3)抗氧剂筛选

由于本品中丹皮酚、丁香油、卡波姆在空气中都易缓慢氧化，在初期预试验留样的样品中凝胶的颜色因氧化而加深，卡波姆也因在空气中氧化稠度会变稀，为提高凝胶剂的稳定性，为改善原辅料易氧化的特点。拟加入一定量的抗氧剂，选择一些常用抗氧剂，考虑降低生产成本，对其种类、用量、用法等进行筛选见下表：

                                 抗氧剂的筛选

抗氧剂	使用浓度(溶液总量％)	使用说明
			硫代硫酸钠亚硫酸钠焦亚硫酸钠亚硫酸氢钠	0.1％0.1％～0.2％0.1％～0.2％0.1％～0.2％	水溶液呈中性或微碱性，适用于偏碱性药液，遇酸、CO2、氧或加热均易分解。不可与重金属盐类配伍。水溶液呈中性或弱碱性，适用于肾上腺素类药物、磺胺类药物的钠盐、异丙嗪与氯丙嗪类药物的注射液。不可与盐酸硫胺配伍。水溶液呈酸性，适用于偏酸性药液。热压灭菌后，PH值常下降。水溶液呈弱酸性，适用于偏酸性药液。与肾上腺素、氯霉素不可配伍，因可使前者生成无生理活性的肾上腺素磺酸盐，可使氯霉素失去光学活性。

因本凝胶PH值为6.0～7.0之间，也不需热压灭菌，从上表可以看出焦亚硫酸钠具有安全可靠的特点，故选用焦亚硫酸钠作为丹皮酚凝胶的抗氧剂较理想。

(4)处方确定

通过对基质材料选择、丹皮酚溶解度的考察与抗氧剂的筛选，确定处方2和处方5为最终处方。将按其制备的凝胶的工艺制备凝胶与本厂生产的丹皮酚软膏对其含量进行测定比较，见下表：

                  自制丹皮酚凝胶和丹皮酚软膏含量测定结果

样品	含量百分率(％)
							1	2	3	4	5	6
	自制凝胶丹皮酚软膏	99.8298.60	96.6098.56	97.8099.79	99.5199.32	98.8496.94							102.6599.13

结果表明：按确定的处方制备丹皮酚凝胶与丹皮酚软膏含量曲线基本一致，含量结果符合丹皮酚软膏质量标准的规定。

对丹皮酚凝胶皮肤刺激性和过敏性的安全性进行试验研究，其药理研究表明：丹皮酚凝胶无明显的皮肤刺激性和致敏作用，可以保证临床用药的有效性和安全性。

附图说明

附图为本发明工艺流程框图。

具体实施方式

按本发明所列出的各种配方均可实施，在此不再重复，仅列举一例以兹说明。

一、制剂处方

丹皮酚50g  丁香油7ml  吐温80 250g

卡波姆10g  甘油100g    乙醇500g

焦亚硫酸钠1.08g    三乙醇胺8g

蒸馏水  余量

共制成凝胶     1000毫升

二、制法

1、将焦亚硫酸钠溶于100g水中，再将卡波姆940 10g分次加入上述溶液中溶胀12-15小时，加入甘油充分混匀备用。

2、取乙醇500ml加入丹皮酚50g、吐温-80 250g，至完全溶解再加入丁香油7ml混合，将此混合物加入上述(1)所得溶液中，研磨10分钟。

3、再缓缓加入三乙醇胺8g充分研磨均匀，加水至1000毫升，即得。

以上处方主药制凝胶，每支装10g或20g两种规格，外用一日2-3次，与原剂型丹皮酚软膏每克含主药量和用法用量完全一致。

三、规格：10g/支，20g/支；用法用量：外用，涂敷患处，一日2-3次，防治感冒可涂鼻下上唇处，鼻炎涂鼻腔内。

四、丹皮酚凝胶的质量控制技术，是进行以下测定与鉴别：

【性状】：

本品为无色或微黄色半透明凝胶，有丁香气味；

【鉴别】：

(1)、取本品丹皮酚凝胶适量，加乙醇溶解，滤过，取滤液制成每1ml中约含丹皮酚5μg的溶液，照分光光度法(中国药典附录IV A)测定，在314nm和274nm的波长处有最大吸收，在295nm和244nm的波长处有最小吸收；

(2)、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中丹皮酚主峰的保留时间应与丹皮酚对照品峰的保留时间一致；

(3)、取本品10g加乙醚30ml提取一次，滤过，乙醚液置蒸发皿内于自然挥干，残渣加无水乙醇10ml使溶解，作为供试品溶液；另取丁香酚对照品，加无水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-苯-丙酮(3∶3∶0.2)为展开剂，展至14cm，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，置100℃烘5分钟至斑点显色清晰；立即在日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置显相同颜色的斑点；

【检查】PH值：

取本品5g，加新制的蒸馏水50ml稀释后测定，按照《中国药典》2000版一部VII G方法，PH应为6.0～7.0；

最低装量检查：

应符合《中国药典》2000版一部附录XII C项下规定；

微生物检查 应符合《中国药典》2000版一部附录XIII C项下规定；

【含量测定】：

照高效液相色谱法(中国药典2000版附录VI D)测定；

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水(50∶50)检测波长为274nm；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000；

对照品溶液的配制  取丹皮酚对照品约2.5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇充分溶解，定容至刻度，摇匀，取10μl注入高效液相色谱仪，按峰面积计算；

测定法：

取本品精密称取适量(约相当于丹皮酚2.5mg)，加甲醇溶解转移至100ml容量瓶中，密塞，振摇使丹皮酚溶解，加甲醇定溶至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，滤液作为供试品溶液，取溶液10μl，注入高效液相色谱仪，计算；

本品每g含丹皮酚(C₉H₁₀O₃)，应不少于45mg。

Claims (8)

1、丹皮酚凝胶，其特征在于按每100-200毫升凝胶中有下列重量配比的原辅料配制：

丹皮酚5-10g       丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g        甘油10-20g      乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g         三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水    余量。

2、根据权利要求1所述的丹皮酚凝胶，其特征在于每100毫升凝胶中由下列重量配比的原辅料制成：

丹皮酚5-10g   丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g    甘油10-20g      乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g        三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水    余量。

3、根据权利要求1所述的丹皮酚凝胶，其特征在于每200毫升凝胶中由下列重量配比的原辅料制成：

丹皮酚5-10g  丁香油0.7-1.4g  吐温80 25-50g

卡波姆1-2g   甘油10-20g      乙醇50-100g

焦亚硫酸钠0.1-0.2g       三乙醇胺0.8-1.6g

蒸馏水    余量。

4、根据权利要求1、2或3所述的丹皮酚凝胶，其特征在于所述的原辅料重量配比为：

丹皮酚5g    丁香油0.7g  吐温80 25g

卡波姆1g    甘油10g     乙醇50g

焦亚硫酸钠0.1g      三乙醇胺0.8g

蒸馏水    余量。

5、根据权利要求1、2或3所述的丹皮酚凝胶，其特征在于所述的原辅料重量配比为：

丹皮酚10g   丁香油1.4g  吐温80 50g

卡波姆2g    甘油20g     乙醇100g

焦亚硫酸钠0.2g         三乙醇胺1.6g

蒸馏水    余量。

6、根据权利要求1所述的丹皮酚凝胶的制备方法，其特征在于其步骤为：

将卡波姆加入焦亚硫酸钠的水溶液中溶胀12-15小时至透明状，加入甘油充分混匀，再将丹皮酚加入乙醇溶液中，加吐温-80至完全溶解后加入丁香油，研磨均匀，加入三乙醇胺，调节PH至6.0-7.0，充分研磨，灌装即得。

7、根据权利要求4所述的丹皮酚凝胶的制备方法，其特征在于具体步骤为：

称取焦亚硫酸钠溶入水中，使其完全溶解后，分次加入卡波姆940并不停搅拌，使其成不透明胶状，放置至成透明状，然后加甘油搅拌均匀，成均匀细腻的透明胶状物；

再取丹皮酚与乙醇、吐温-80混合，35-40℃下，搅拌得澄清黄色溶液后，放冷置室温，加入丁香油搅拌均匀备用；

将上述两种溶液混合均匀得淡黄色胶状物，然后缓慢加入三乙醇胺，得半透明微黄色的凝胶即为本品。

8、丹皮酚凝胶的质量控制技术，其特征在于进行以下测定与鉴别：

【性状】：

本品为无色或微黄色半透明凝胶，有丁香气味；

【鉴别】：

(1)、取本品丹皮酚凝胶适量，加乙醇溶解，滤过，取滤液制成每1ml中约含丹皮酚5μg的溶液，照分光光度法(中国药典附录IV A)测定，在314nm和274nm的波长处有最大吸收，在295nm和244nm的波长处有最小吸收；

(2)、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中丹皮酚主峰的保留时间应与丹皮酚对照品峰的保留时间一致；

(3)、取本品10g加乙醚30ml提取一次，滤过，乙醚液置蒸发皿内于自然挥干，残渣加无水乙醇10ml使溶解，作为供试品溶液；另取丁香酚对照品，加无水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-苯-丙酮(3∶3∶0.2)为展开剂，展至14cm，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，置100℃烘5分钟至斑点显色清晰；立即在日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置显相同颜色的斑点；

【检查】PH值：

取本品5g，加新制的蒸馏水50ml稀释后测定，按照《中国药典》2000版一部VII G方法，PH应为6.0～7.0；

最低装量检查：

应符合《中国药典》2000版一部附录XII C项下规定；

微生物检查应符合《中国药典》2000版一部附录XIII C项下规定；

【含量测定】：

照高效液相色谱法(中国药典2000版附录VID)测定；

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水(50∶50)检测波长为274nm；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3000；

对照品溶液的配制取丹皮酚对照品约2.5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇充分溶解，定容至刻度，摇匀，取10μl注入高效液相色谱仪，按峰面积计算；

测定法：

取本品精密称取适量(约相当于丹皮酚2.5mg)，加甲醇溶解转移至100ml容量瓶中，密塞，振摇使丹皮酚溶解，加甲醇定溶至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，滤液作为供试品溶液，取溶液10μl，注入高效液相色谱仪，计算；

本品每g含丹皮酚(C₉H₁₀O₃)，应不少于45mg。

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