CN110354790B - 一种丹皮酚磺酸的工业化生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丹皮酚磺酸的工业化生产方法，包括：第一反应釜，第一反应釜适于添加固体原料、反应溶剂和磺化试剂；第二反应釜，第二反应釜适于储存第一反应釜排出的反应液；第一输料管和第二输料管，第一输料管适于连接第一反应釜出料口和第二反应釜的进料口，第二输料管适于连接第二反应釜的出料口和第一反应釜的进料口；过滤装置，过滤装置设置在第一输料管位置，用于截留第一反应釜排出的产物。本发明使反应物料在第一反应釜和第二反应釜中循环流动，分阶段进行磺化反应，直至起始物料反应完全，反应过程中可以灵活控制反应时间，避免副产物丹皮酚二磺酸的出现，从而实现丹皮酚磺酸的规模化生产，减少规模放大效应。

Description

一种丹皮酚磺酸的工业化生产方法
技术领域
本发明涉及一种丹皮酚磺酸的工业化生产方法。
背景技术
丹皮酚磺酸钠具有镇痛，消炎的作用，尤其对于骨折后肿痛，风湿，类风湿，腰间盘脱出，颈椎病，股股头坏死及各种创伤，手术后所导致的疼痛及肿胀效果显著，而丹皮酚磺酸钠是以丹皮酚为原料磺化得到丹皮酚磺酸，成盐后得到。丹皮酚的酚羟基是邻对位定位基，丹皮酚磺酸制备过程极易生成丹皮酚二磺酸(副产物)，影响终产品质量及成本。丹皮酚二磺酸在反应过程中生成，随着反应时间的延长，副产物越来越多，在批量的工业化生产过程中，为了提高生产效率，单次反应的原料较多，需要加入的磺化试剂多，反应时间长，就会出现大量的副产物。而如果反应时间过短，则原料(丹皮酚)反应不完全。副产物的含量偏高后，会影响后期丹皮酚磺酸钠成品的质量，易导致产品颜色易发红、硫酸盐和氯化物超标、澄清度不合格等问题。
发明内容
本发明提供了一种丹皮酚磺酸的工业化生产设备及生产方法，其结构设计合理，使反应物料在第一反应釜和第二反应釜中循环流动，分阶段进行磺化反应，直至起始物料反应完全，反应过程中可以灵活控制反应时间，避免副产物丹皮酚二磺酸的出现，并且能够将反应得到的产物及时过滤出来，剩余的反应液继续循环进行下一阶段磺化反应，能够有效避免副产物的出现，从而实现丹皮酚磺酸的规模化生产，减少规模放大效应，提高涉及到磺化反应的原料药的产量和质量，达到降低成本、节能降耗的效果，解决了现有技术中存在的问题。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种丹皮酚磺酸的工业化生产设备，包括：
第一反应釜，所述第一反应釜适于添加固体原料、反应溶剂和磺化试剂；
第二反应釜，所述第二反应釜适于储存第一反应釜排出的反应液；
第一输料管和第二输料管，所述第一输料管适于连接所述第一反应釜出料口和第二反应釜的进料口，所述第二输料管适于连接所述第二反应釜的出料口和第一反应釜的进料口；
过滤装置，所述过滤装置设置在第一输料管位置，用于截留所述第一反应釜排出的产物，第一反应釜排出的反应液从过滤装置经过后进入所述第二反应釜中；
送料装置，所述送料装置包括氮气增压泵，所述氮气增压泵经管路分别和第一反应釜和第二反应釜相连，所述氮气增压泵能够向第一反应釜或第二反应釜中输送氮气，使第一反应釜中的物料沿第一输料管进入第二反应釜中，使第二反应釜中的反应液沿第二输料管回到第一反应釜中。
进一步的，所述过滤装置和第一反应釜之间的第一输料管上设有第一阀门。
进一步的，所述氮气增压泵经泵气管分别与第一反应釜、第二反应釜相连，靠近所述第一反应釜和第二反应釜的泵气管的分支管路位置分别设有两个第二阀门，使氮气泵能够向第一反应釜或第二反应釜中输送氮气。
进一步的，所述第一反应釜的进料口经管路和高位槽相连，所述高位槽适于暂存反应溶剂和磺化试剂，并将反应溶剂和磺化试剂输送至第一反应釜中，所述高位槽和第一反应釜之间的管路上设有第三阀门。
进一步的，所述第一反应釜内设有搅拌杆，所述搅拌杆的顶端和电机相连。
进一步的，所述第一反应釜设有加料口，固体原料从所述加料口进入所述第一反应釜中。
进一步的，还包括降温单元，所述降温单元包括设置在第一反应釜外壁的第一冷却腔、设置在第二反应釜外壁的第二冷却腔，所述第一冷却腔和第二冷却腔经介质循环管相连，所述介质循环管和储存箱、循环泵相连，所述储存箱内设有冷却介质，所述循环泵使储存箱内的冷却介质沿着第一冷却腔、第二冷却腔和介质循环管形成循环流动。
进一步的，所述循环泵和储存箱之间的介质循环管上设有第四阀门，所述第二输料管和导流管相连，所述导流管设有第五阀门，所述导流管能够分流出第二反应釜内的反应液；所述导流管和第一反应釜之间的第二输料管上设有第六阀门。
一种使用该设备生产丹皮酚磺酸的方法，包括以下步骤：
将固体原料和反应溶剂加入第一反应釜，电机驱动搅拌杆进行搅拌；
搅拌后通过降温单元对第一反应釜内进行降温，达到反应温度后向第一反应釜中滴加磺化试剂；
根据原料配比与磺化试剂的反应试验测定不会产生副产物的反应时间；
在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜中的物料排出，从过滤装置经过，将生成的丹皮酚磺酸留住，反应液进入第二反应釜中；
送料装置使第二反应釜中的反应液沿第二输料管回流至第一反应釜中，再次向第一反应釜中加入磺化试剂，在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜排空，过滤装置再次分离出丹皮酚磺酸，反应液进入第二反应釜中；
从导流管对第二反应釜中的反应液进行取样，对取样的反应液进行测定，判断反应液是否为废液；若反应液是废液，则通过送料装置将第二反应釜内的反应液排空；若反应液不是废液，则再次进入第一反应釜中进行反应。
进一步的，使用液相色谱仪对反应液进行测定，具体测定步骤为：
选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
选用0.12％磷酸二氢铵溶液-乙腈-甲醇(82：10：8)(用磷酸调节pH值至3.5)为流动相；
检测波长设为270nm；
取反应液样品进行液相检测，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍；
判断色谱图中丹皮酚二磺酸化合物是否超过主峰(丹皮酚磺酸)面积的20％；
若超过20％，则反应液为废液；相反，则反应液能够继续进行反应。
本发明采用上述结构的有益效果是，其结构设计合理，使反应物料在第一反应釜和第二反应釜中循环流动，分阶段进行磺化反应，直至起始物料反应完全，反应过程中可以灵活控制反应时间，避免副产物丹皮酚二磺酸的出现，并且能够将反应得到的产物及时过滤出来，剩余的反应液继续循环进行下一阶段磺化反应，能够有效避免副产物的出现，从而实现丹皮酚磺酸的规模化生产，减少规模放大效应，提高涉及到磺化反应的原料药的产量和质量，达到降低成本、节能降耗的效果。
附图说明
图1为本发明的结构示意图。
图2为本发明的另一实施方式的结构示意图。
图中，1、第一反应釜；2、第二反应釜；3、第一输料管；4、第二输料管；5、过滤装置；6、氮气增压泵；7、第一阀门；8、泵气管；9、第二阀门；10、高位槽；11、第三阀门；12、搅拌杆；13、电机；14、加料口；15、第一冷却腔；16、第二冷却腔；17、介质循环管；18、储存箱；19、循环泵；20、第四阀门；21、导流管；22、第五阀门；23、第六阀门。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，并结合其附图，对本发明进行详细阐述。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本申请，但是，本申请还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本申请的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
另外，在本申请的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本申请中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接，还可以是通信；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
在本申请中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
如图1-2所示，一种丹皮酚磺酸的工业化生产设备，包括第一反应釜1和第二反应釜2，第一反应釜1适于添加固体原料、反应溶剂和磺化试剂；第二反应釜2适于储存第一反应釜1排出的反应液；第一输料管3适于连接第一反应釜1出料口和第二反应釜2的进料口，第二输料管4适于连接第二反应釜2的出料口和第一反应釜1的进料口；过滤装置5设置在第一输料管3位置，用于截留第一反应釜1排出的产物，第一反应釜1排出的反应液从过滤装置5经过后进入第二反应釜2中；送料装置包括氮气增压泵6，氮气增压泵6经管路分别和第一反应釜1和第二反应釜2相连，氮气增压泵6能够向第一反应釜1或第二反应釜2中输送氮气，使第一反应釜1中的物料沿第一输料管3进入第二反应釜2中，使第二反应釜2中的反应液沿第二输料管4回到第一反应釜1中。在本实施例中，使固体原料、反应溶剂和磺化试剂在第一反应釜1中进行反应，控制反应时间，在出现副产物之前将反应物料从第一反应釜1排出，经第一输料管3进入第二反应釜2中暂存，反应物料在流经第一输料管3过程中会从过滤装置5经过，过滤装置5将其中反应得到的丹皮酚磺酸滤出，剩余的反应液进入第二反应釜2中，向第二反应釜2中泵入氮气，通过氮气将反应液压出第二反应釜2，经第二输料管4回到第一反应釜1中，再次向第一反应釜1中加入磺化试剂，进行第二阶段的反应，实现分阶段进行磺化反应，反应物料按照上述步骤在第一反应釜1和第二反应釜2之间循环流动，反应得到的丹皮酚磺酸不断被过滤装置5滤出，反应液可进行多次反应，直至起始物料反应完全，反应过程中可以灵活控制反应时间，避免副产物丹皮酚二磺酸的出现，并且能够将反应得到的产物及时过滤出来，剩余的反应液继续循环进行下一阶段磺化反应，能够有效避免副产物的出现，从而实现丹皮酚磺酸的规模化生产，减少规模放大效应，提高涉及到磺化反应的原料药的产量和质量，达到降低成本、节能降耗的效果。
可以理解的是，过滤装置5可直接选用市售的压滤器。
在优选的实施例中，过滤装置5和第一反应釜1之间的第一输料管3上设有第一阀门7。为了进一步对第一反应釜1中物料能否进入第一输料管3进行控制，设置有第一阀门7，可以通过第一阀门7来实现第一反应釜1和过滤装置5的连通状态，再通过氮气增压泵6向第一反应釜1中泵送氮气，将第一反应釜1中的物料迅速压出，流经过滤装置5。
在优选的实施例中，氮气增压泵6经泵气管8分别与第一反应釜1、第二反应釜2相连，靠近第一反应釜1和第二反应釜2的泵气管8的分支管路位置分别设有两个第二阀门9，使氮气泵6能够向第一反应釜1或第二反应釜2中输送氮气。为了方便在使用一个氮气增压泵6分别向第一反应釜1和第二反应釜2泵送氮气，通过设置泵气管8，并在分支管路上设置两个第二阀门9，两个第二阀门9在同一时间内保持一个开合、另一个闭合的不同状态，使氮气增压泵6在同一时间内只能向第一反应釜1或第二反应釜2泵送氮气。
在优选的实施例中，第一反应釜1的进料口经管路和高位槽10相连，高位槽10适于暂存反应溶剂和磺化试剂，并将反应溶剂和磺化试剂输送至第一反应釜1中，高位槽10和第一反应釜1之间的管路上设有第三阀门11。在本实施例中，因为反应溶剂需要和固体物料进行混合搅拌，当两者混合搅拌后，才会加入磺化试剂，因此设置高位槽10，首先将配好的反应溶剂抽入到高位槽10中，通过高位槽10滴加至第一反应釜1中，反应溶剂加入之后，再将磺化试剂抽入到高位槽10中，达到添加条件后，再通过高位槽10向第一反应釜1中滴加磺化试剂。
在优选的实施例中，第一反应釜1内设有搅拌杆12，搅拌杆12的顶端和电机13相连。第一反应釜1中物料的搅拌通过设置搅拌杆12，搅拌杆12通过电机13带动旋转，搅拌均匀。
在优选的实施例中，第一反应釜1设有加料口14，固体原料从加料口14进入第一反应釜1中。为了方便向第一反应釜1中添加固体原料，设置加料口14。
在优选的实施例中，还包括降温单元，降温单元包括设置在第一反应釜1外壁的第一冷却腔15、设置在第二反应釜2外壁的第二冷却腔16，第一冷却腔15和第二冷却腔16经介质循环管17相连，介质循环管17和储存箱18、循环泵19相连，储存箱18内设有冷却介质，循环泵17使储存箱18内的冷却介质沿着第一冷却腔15、第二冷却腔16和介质循环管17形成循环流动。
在优选的实施例中，循环泵19和储存箱18之间的介质循环管17上设有第四阀门20，第二输料管4和导流管21相连，导流管21设有第五阀门22，导流管21能够分流出第二反应釜1内的反应液；导流管21和第一反应釜1之间的第二输料管4上设有第六阀门23。在本实施例中，关闭第六阀门23、打开第五阀门22后，第二反应釜2的反应液能够从导流管21位置流出，当反应结束后，第二反应釜2内的废液可以通过上述方式从导流管21排出。
一种使用该设备生产丹皮酚磺酸的方法，包括以下步骤：
将固体原料和反应溶剂加入第一反应釜1，电机13驱动搅拌杆12进行搅拌；
搅拌后通过降温单元对第一反应釜1内进行降温，达到反应温度后向第一反应釜1中滴加磺化试剂；
根据原料配比与磺化试剂的反应试验测定不会产生副产物的反应时间；
在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜1中的物料排出，从过滤装置5经过，将生成的丹皮酚磺酸留住，反应液进入第二反应釜2中；
送料装置使第二反应釜2中的反应液沿第二输料管4回流至第一反应釜1中，再次向第一反应釜1中加入磺化试剂，在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜1排空，过滤装置5再次分离出丹皮酚磺酸，反应液进入第二反应釜2中；
从导流管21对第二反应釜2中的反应液进行取样，对取样的反应液进行测定，判断反应液是否为废液；若反应液是废液，则通过送料装置将第二反应釜2内的反应液排空；若反应液不是废液，则再次进入第一反应釜1中进行反应。
在优选的实施例中，使用液相色谱仪对反应液进行测定，液相色谱仪可直接选用市售产品，具体测定步骤为：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；选用0.12％磷酸二氢铵溶液-乙腈-甲醇(82：10：8)(用磷酸调节pH值至3.5)为流动相；检测波长设为270nm；取反应液样品进行液相检测，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍；判断色谱图中丹皮酚二磺酸化合物是否超过主峰(丹皮酚磺酸)面积的20％；若超过20％，则反应液为废液；相反，则反应液能够继续进行反应。
丹皮酚反应得到丹皮酚磺酸的方程式为：
副产物((丹皮酚二磺酸)的结构式为：
使用该设备生产丹皮酚磺酸的具体实施例：
1、固体原料为丹皮酚，反应溶剂为乙酸乙酯、浓硫酸和氯磺酸，具体配比为：
丹皮酚：乙酸乙酯：浓硫酸：氯磺酸＝25Kg:250Kg:50Kg:25Kg。
2、操作过程
将乙酸乙酯加入500L第一反应釜中，加入丹皮酚，搅拌30min，将混合好的工艺量浓硫酸和氯磺酸抽入到高位槽中，控温20-25℃，缓缓滴加混酸；加入混酸量的50％后，停止滴加，控温60-70℃反应2小时；通过第一反应釜1的视镜进行观察，第一反应釜1内出现大量黄色固体后，降温至20℃至25℃，然后将第一反应釜1内物料压入第二反应釜2，物料从压滤器经过完成产物和反应液的分离；再次将第二反应釜2中的反应液压回到第一反应釜1中；
打开第一反应釜1中高位槽10的第三阀门11，控温20℃至25℃滴加剩余磺化剂，滴加完毕后升温至60℃至70℃反应2小时；反应后降温至20℃至25℃，再次将第一反应釜1中的物料压滤至第二反应釜2中；
反应液为废液时将第二反应釜2排空，然后向第一反应釜1中加入250Kg乙酸乙酯，压滤至第二反应釜2中，洗涤压滤器中残存的磺化试剂；将第二反应釜2中的乙酸乙酯压回第一反应釜1，作为下批反应的反应溶剂；
最后打开压滤器，取出固态产物，60℃至65℃减压干燥6小时，即得丹皮酚磺酸，收率91％，纯度>99％。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。

Claims (1)

1.一种丹皮酚磺酸的工业化生产方法，其特征在于，包括：
第一反应釜，所述第一反应釜适于添加固体原料、反应溶剂和磺化试剂；所述第一反应釜设有加料口，固体原料从所述加料口进入所述第一反应釜中；所述第一反应釜内设有搅拌杆，所述搅拌杆的顶端和电机相连；所述第一反应釜的进料口经管路和高位槽相连，所述高位槽适于暂存反应溶剂和磺化试剂，并将反应溶剂和磺化试剂输送至第一反应釜中，所述高位槽和第一反应釜之间的管路上设有第三阀门；
第二反应釜，所述第二反应釜适于储存第一反应釜排出的反应液；
第一输料管和第二输料管，所述第一输料管适于连接所述第一反应釜出料口和第二反应釜的进料口，所述第二输料管适于连接所述第二反应釜的出料口和第一反应釜的进料口；
过滤装置，所述过滤装置设置在第一输料管位置，用于截留所述第一反应釜排出的产物，第一反应釜排出的反应液从过滤装置经过后进入所述第二反应釜中；所述过滤装置和第一反应釜之间的第一输料管上设有第一阀门；
送料装置，所述送料装置包括氮气增压泵，所述氮气增压泵经管路分别和第一反应釜和第二反应釜相连，所述氮气增压泵能够向第一反应釜或第二反应釜中输送氮气，使第一反应釜中的物料沿第一输料管进入第二反应釜中，使第二反应釜中的反应液沿第二输料管回到第一反应釜中；所述氮气增压泵经泵气管分别与第一反应釜、第二反应釜相连，靠近所述第一反应釜和第二反应釜的泵气管的分支管路位置分别设有两个第二阀门，使氮气泵能够向第一反应釜或第二反应釜中输送氮气；
降温单元，所述降温单元包括设置在第一反应釜外壁的第一冷却腔、设置在第二反应釜外壁的第二冷却腔，所述第一冷却腔和第二冷却腔经介质循环管相连，所述介质循环管和储存箱、循环泵相连，所述储存箱内设有冷却介质，所述循环泵使储存箱内的冷却介质沿着第一冷却腔、第二冷却腔和介质循环管形成循环流动；所述循环泵和储存箱之间的介质循环管上设有第四阀门，所述第二输料管和导流管相连，所述导流管设有第五阀门，所述导流管能够分流出第二反应釜内的反应液；所述导流管和第一反应釜之间的第二输料管上设有第六阀门；
在使用时，将固体原料和反应溶剂加入第一反应釜，电机驱动搅拌杆进行搅拌；搅拌后通过降温单元对第一反应釜内进行降温，达到反应温度后向第一反应釜中滴加磺化试剂；根据原料配比与磺化试剂的反应试验测定不会产生副产物的反应时间；在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜中的物料排出，从过滤装置经过，将生成的丹皮酚磺酸留住，反应液进入第二反应釜中；送料装置使第二反应釜中的反应液沿第二输料管回流至第一反应釜中，再次向第一反应釜中加入磺化试剂，在不超过测定的反应时间，送料装置将第一反应釜排空，过滤装置再次分离出丹皮酚磺酸，反应液进入第二反应釜中；从导流管对第二反应釜中的反应液进行取样，对取样的反应液进行测定，判断反应液是否为废液；若反应液是废液，则通过送料装置将第二反应釜内的反应液排空；若反应液不是废液，则再次进入第一反应釜中进行反应；
使用液相色谱仪对反应液进行测定，具体测定步骤为：选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；选用0.12％磷酸二氢铵溶液-乙腈-甲醇按照82：10：8的比例并用磷酸调节pH值至3.5为流动相；检测波长设为270nm；取反应液样品进行液相检测，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍；判断色谱图中丹皮酚二磺酸化合物是否超过丹皮酚磺酸主峰面积的20％；若超过20％，则反应液为废液；相反，则反应液能够继续进行反应。
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