JPH0925241A - Ｈｇｆ凍結乾燥製剤 - Google Patents

Ｈｇｆ凍結乾燥製剤

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ＨＧＦを含有する水溶液を凍結乾燥したＨＧ
Ｆ凍結乾燥製剤、及び安定化剤、塩化ナトリウム、緩衝
剤及び／又は界面活性剤等を添加したＨＧＦ凍結乾燥製
剤。 【効果】 ＨＧＦを安定化させることができ、長期間の
保存が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＧＦを含有する
溶液を凍結乾燥することにより得られる、ＨＧＦ凍結乾
燥製剤に関する。さらに詳しくは、安定化剤、塩化ナト
リウム、緩衝剤、又は界面活性剤の少なくとも一種以上
を含有する、前記ＨＧＦ凍結乾燥製剤に関する。本発明
により、ＨＧＦを安定化させた、長期保存の可能な製剤
が提供される。
【０００２】
【従来の技術】ＨＧＦは肝実質細胞の増殖活性を有する
蛋白質であり、異なったアミノ酸配列を有するものが報
告されており、その名称も、ＨＧＦ、ＴＣＦ、ＳＣＦ等
が使用されている。本発明では、これらの公知の肝実質
細胞増殖活性を有する蛋白質をＨＧＦと総称する。ＨＧ
Ｆは様々な薬理作用を示す生理活性ペプチドであり、そ
の薬理作用については、例えば実験医学 Vol.10, No.3
（増刊）330-339 (1992)に記載されている。ＨＧＦはそ
の薬理作用から肝硬変治療剤、腎疾患治療剤、上皮細胞
増殖促進剤、抗ガン剤、ガン療法用副作用防止剤、肺障
害治療剤、胃・十二指腸損傷治療剤、脳神経障害治療
剤、免疫抑制副作用防止剤、コラーゲン分解促進剤、軟
骨障害治療剤、動脈疾患治療剤、肺線維症治療剤、肝臓
疾患治療剤、血液凝固異常治療剤、血漿低蛋白治療剤、
創傷治療剤、神経障害改善薬、造血幹細胞増加剤、育毛
促進剤等(特開平4-18028号公報、特開平4-49246号公
報、EP 492614号公報、特開平6-25010号公報、WO 93/88
21公報、特開平6-172207号公報、特開平7-89869号公
報、特開平6-40934号公報、WO 94/2165公報、特開平6-4
0935号公報、特開平6-56692号公報、特開平7-41429号公
報、WO 93/3061公報、特開平5-213721号公報等)として
の開発が期待されている。
【０００３】ＨＧＦの製剤については、WO 90/10651公
報及び特開平6-247872号公報に記載がある。上記WO 90/
10651公報は、ＨＧＦと比較してアミノ酸５残基が欠失
したデリーションタイプのＨＧＦ（ｄＬｅＨＧＦ）につ
いて開示されており、ＴＣＦIIと称している。この明細
書では、アルブミン、ヒト血清、ゼラチン、ソルビトー
ル、マンニトール、キリシトール等がＨＧＦを安定化す
ることを開示している。これらは、水溶液製剤に関する
ものであり、ＨＧＦを水溶液中で安定化させる。また、
特開平6-247872号公報は塩基性アミノ酸等とＨＧＦ（Ｔ
ＣＦ）を共存させることにより、ＨＧＦを高濃度に含有
させた製剤について開示している。
【０００４】ところで、タンパク質は一般に凍結操作に
おいてそれほど安定ではない（「蛋白質 核酸 酵素」 3
7(9), 1517 (1992))。また、水溶液中におけるタンパク
質の安定化剤は、水分子とタンパク質との相互作用によ
って安定化させるものであり、従って、水の存在しない
タンパク質の凍結乾燥品においては、水溶液におけるタ
ンパク質の安定化剤は、多くの場合、安定化効果を示さ
ない（「蛋白質 核酸酵素」 37(9), 1517 (1992))。一
方、ＨＧＦの凍結乾燥製剤についてはまったく知られて
おらず、またＨＧＦの凍結乾燥製剤がどの程度の物理的
及び生物活性的安定性を示すかは予想することができな
かった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＨＧＦの水溶液製剤自
体は、低温又は室温で数日間保存すると、凝集、白濁、
ゲル化が認められ、性状が変化し、類縁体・重合体が形
成される等、物理的安定性が低く、また生物活性が低下
する等、生物活性安定性が低く、長期間の保存に対し安
定な製剤ではない。そのことは、ＨＧＦを注射用製剤等
とした医薬又は動物薬としての開発に大きな障害となっ
ていた。本発明は上記の従来の課題を解決するものであ
る。即ち、本発明の目的は、医療用医薬品又は動物用薬
として長期間の保存でも安定な製剤の提供にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は前記課題を解決
するためになされたものであり、その要旨は、（１）Ｈ
ＧＦ凍結乾燥製剤、（２）安定化剤を含有する（１）記
載のＨＧＦ凍結乾燥製剤、（３）安定化剤がグリシン、
アラニン、ソルビトール、マンニトール又はデキストラ
ン硫酸である（２）記載のＨＧＦ凍結乾燥製剤、（４）
緩衝剤を含有する（１）から（３）のいずれかに記載の
ＨＧＦ凍結乾燥製剤、（５）緩衝剤がクエン酸塩である
（４）記載のＨＧＦ凍結乾燥製剤、及び（６）安定化
剤、塩化ナトリウム、緩衝剤及び界面活性剤を含有する
ＨＧＦ凍結乾燥製剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明に使用されるＨＧＦとして
は、医薬として使用できる程度に精製されたものであれ
ば、種々の方法で精製されたものを用いることができ
る。ＨＧＦの精製方法としては、各種の方法が知られて
いる。例えば、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジなどの哺乳
動物の肝臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎臓、胎盤等の臓
器、血小板、白血球等の血液細胞や血漿、血清などから
抽出、精製して得ることができる(FEBS Letters, 224,
312, 1987 、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5844, 1
989など参照)。
【０００８】また、ＨＧＦを産生する初代培養細胞や株
化細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞等）から
分離精製してＨＧＦを得ることもできる。あるいは遺伝
子工学的手法によりＨＧＦをコードする遺伝子を適切な
ベクターに組込み、これを適当な宿主に挿入して形質転
換し、この形質転換体の培養上清から目的とする組換え
ＨＧＦを得ることができる（例えば、Nature, 342, 44
0, 1989、WO 92/01053公報、特開平5-111383号公報、Bi
ochem. Biophys. Res. Commun., 163, 967, 1989など参
照）。上記の宿主細胞は特に限定されず、従来から遺伝
子工学的手法で用いられている各種の宿主細胞、例えば
大腸菌、枯草菌、酵母、糸状菌、植物又は動物細胞など
を用いることができる。
【０００９】より具体的には、ＨＧＦを生体組織から抽
出精製する方法としては、例えば、ラットに四塩化炭素
を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出し
て粉砕し、Ｓ−セファロース、ヘパリンセファロースな
どのゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等の通常
の蛋白質精製法にて精製することができる。また、遺伝
子組換法を用い、ヒトＨＧＦのアミノ酸配列をコードす
る遺伝子を、ウシパピローマウィルスＤＮＡなどのベク
ターに組み込んだ発現ベクターによって動物細胞、例え
ば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、マウ
スＣ１２７細胞、サルＣＯＳ細胞などを形質転換し、そ
の培養上清より得ることができる。
【００１０】かくして得られたＨＧＦは、肝細胞の増殖
効果を有していれば、そのアミノ酸配列の一部が欠失又
は他のアミノ酸により置換されていたり、他のアミノ酸
配列が一部挿入されていたり、Ｎ末端及び／又はＣ末端
に１又は２以上のアミノ酸が結合していたり、あるいは
糖鎖が同様に欠失又は置換されていてもよい。
【００１１】「ＨＧＦ凍結乾燥製剤」とは、ＨＧＦを含
有する水溶液を通常の凍結乾燥方法で凍結乾燥した製剤
をいう。「安定化剤」としては、グリシン、アラニン等
のアミノ酸類、ヘパリン、デキストラン硫酸等の多糖
類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール等が
挙げられ、二種以上を併用してもよい。安定化剤を加え
て製造したＨＧＦ凍結乾燥製剤は、さらにＨＧＦの保存
安定性が増した製剤である。好ましい安定化剤は、グリ
シン、アラニン、ソルビトール、マンニトール、デキス
トラン硫酸等が挙げられる。例えば、グリシン、アラニ
ン、ソルビトール又はマンニトールの添加量として好ま
しいのは、ＨＧＦの重量に対して、０．０１−１００倍
の重量が挙げられ、特に好ましいのは、０．１−１０倍
の重量が挙げられる。
【００１２】「緩衝剤」としては、例えばリン酸バッフ
ァー、クエン酸バッファー等が挙げられる。緩衝剤は、
再溶解後の水溶液のｐＨを調整しＨＧＦの溶解性を保つ
作用を有する。すなわち、例えば実施例で使用した組換
ＨＧＦの場合、ｐＨによってＨＧＦの溶解度は変化し、
ｐＨ７付近では０．１−５．０ｍｇ／ｍｌの溶解度を示
すが、ｐＨ５付近では２０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を示
すため、ｐＨを５．０−６．０にするのが好ましい。緩
衝剤として好ましいものは、クエン酸バッファーが挙げ
られ、特に好ましくはクエン酸ナトリウムバッファーが
挙げられる。このクエン酸バッファーは、再溶解後の水
溶液中でのＨＧＦの安定化にも寄与する。緩衝剤の添加
量として好ましい範囲は、例えば再溶解後の水量に対
し、１−１００ｍＭとなる範囲が挙げられる。
【００１３】「界面活性剤」としては、例えばポリソル
ベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６
８、ポリエチレングリコール等が挙げられ、二種以上を
併用してもよい。界面活性剤として特に好ましくは、ポ
リソルベート８０を挙げることができる。ＨＧＦは容器
の材質であるガラスや樹脂などに吸着しやすい。従っ
て、界面活性剤を添加することによって、再溶解後のＨ
ＧＦの容器への吸着を防止することができる。界面活性
剤の添加量として好ましい範囲は、例えば再溶解後の水
重量に対し、０．００１−２．０％の重量の範囲が挙げ
られる。
【００１４】「塩化ナトリウム」はＨＧＦの溶解性を保
つ作用を有する。すなわち、例えば実施例で使用した組
換ＨＧＦの場合、塩化ナトリウムの添加により溶解度が
向上し、特に３００ｍＭ以上では著しく溶解性が向上す
る（特開平6-247872号公報）。塩化ナトリウムの添加量
は浸透圧比により制限を受けるが、一般的に用いられる
注射剤の浸透圧比を示す量でよい。特に医療用又は動物
薬用注射剤の浸透圧比として許容される浸透圧比１−２
が好ましく、例えば再溶解後の水量に対し１５０−３０
０ｍＭとすることが好ましい。
【００１５】ＨＧＦ凍結乾燥製剤は、ＨＧＦを含有する
水溶液を通常の凍結乾燥方法で凍結乾燥することで製造
できる。例えば、ＨＧＦを適切な溶剤（例えば、滅菌
水、緩衝液、生理食塩水等）に溶解した後、フィルター
等で濾過して滅菌し、必要に応じて、安定化剤、緩衝
剤、界面活性剤、塩化ナトリウム等を加え、凍結乾燥す
る。本発明の製剤は製剤化に必要な添加物、例えば、溶
解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤等を含んで
もよい。凍結乾燥方法としては、例えば、常圧下で冷
却凍結する凍結過程、溶質に拘束されない自由水を減
圧下で昇華乾燥する１次乾燥過程、溶質固有の吸着水
や結晶水を除去する２次乾燥過程の３つの単位操作によ
る方法が挙げられる（Pharm. Tech. Japan, 8(1), 75-8
7 (1992))。ＨＧＦは、溶液調製時、凍結乾燥時、及び
その凍結乾燥製剤を再溶解した水溶液において、非常に
安定である。なお、ＨＧＦ含量は、適用疾患、適用投与
経路などに応じて適宜調整することができる。凍結乾燥
製剤は、使用時に注射用蒸留水等を加え、再溶解して使
用される。
【００１６】
【発明の効果】本発明のＨＧＦ凍結乾燥製剤は、ＨＧＦ
を安定化させることができ、長期間の保存が可能となっ
た。
【００１７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定
されるものではない。なお、本実施例においては、ＷＯ
９０／１０６５１公報に記載のｄＬｅＨＧＦ（５アミノ
酸欠失型ＨＧＦ、別名ＴＣＦII）を用いた。 実施例１ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 ３００ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート
８０を含有する１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）
にＨＧＦ２０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、無菌的に
ＨＧＦ水溶液を得た。本水溶液のｐＨを調整した後、無
菌的にバイアルに充填し、表１に示す条件に従って凍結
乾燥して、ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。なお、表中の→
は、温度を変化させたことを示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】実施例２ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 実施例１において、１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．
０）の代わりに１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）
を用いて、ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。 実施例３ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 実施例１において、１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．
０）の代わりに１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を
用いて、ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。 実施例４ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 実施例１において、１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．
０）の代わりに１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
用いて、ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】実施例５ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 ３００ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート
８０を含有する１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５）にＨ
ＧＦ２０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。続いて、グ
リシンを５０ｍｇ／ｍｌになるよう溶解し、無菌的にＨ
ＧＦ溶解液を得た。本溶解液のｐＨを調整した後、無菌
的にバイアルに充填し、実施例１の凍結乾燥の条件と同
様の条件によりＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。 実施例６ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 実施例５において、グリシンの代わりにアラニンを用い
て、ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】実施例７ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 ３００ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート
８０を含有する１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５）にＨ
ＧＦ２０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。続いて、ソ
ルビトールを２００ｍｇ／ｍｌになるよう溶解し、無菌
的にＨＧＦ溶解液を得た。本溶解液のｐＨを調整した
後、無菌的にバイアルに充填し、実施例１の凍結乾燥の
条件と同様の条件によりＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】実施例８ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 ３００ｍＭ塩化ナトリウム、０．０１％ポリソルベート
８０を含有する１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６）にＨ
ＧＦ１０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した。続いて、デ
キストラン硫酸を５０ｍｇ／ｍｌになるよう溶解し、ｐ
Ｈを調整して、ＨＧＦ溶解液を得た。次いで、バイアル
充填し、実施例１の凍結乾燥の条件と同様な条件により
ＨＧＦ凍結乾燥製剤を得た。 実施例９ＨＧＦ凍結乾燥製剤の作製 実施例１において、１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．
０）の代わりに１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）
を用い、またＨＧＦ濃度を１０ｍｇ／ｍｌとして、ＨＧ
Ｆ凍結乾燥製剤を得た。
【００２３】試験例１ＨＧＦの生物活性に及ぼす凍結乾燥過程の影響 凍結乾燥製過程におけるＨＧＦの生物活性の変化を確認
するため、実施例１において、凍結乾燥前のＨＧＦ水溶
液及び凍結乾燥後そのまま再溶解したＨＧＦ水溶液を用
いてＨＧＦの生物活性を測定した（生物活性測定法は以
下に示す）。その結果を表２に示す。凍結乾燥前後で比
活性に変化が認められなかったことから、凍結乾燥過程
及び再溶解においてＨＧＦの生物活性は失活せず、ＨＧ
Ｆを凍結乾燥製剤とすることが可能であることが示され
た。
【００２４】生物活性測定方法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを肝潅流して得られた肝細胞
を精製し、細胞生存率を確認後、１×１０4／ｗｅｌｌ
でプレートに播種した。５％炭酸ガスインキュベータで
のプレインキュベーション２０時間後、ＨＧＦサンプル
及び標準品を添加した（ｎ＝３）。さらに、５％炭酸ガ
スインキュベータでのプレインキュベーション２４時間
後、［3Ｈ−チミジン］を添加し、２時間ラベルした。
細胞をセルハーベスターで回収し、細胞内に取り込まれ
た［3Ｈ］量を測定した。測定結果を平行線検定法にか
け、標準品に対する比活性を求めた。
【００２５】
【表２】
【００２６】試験例２凍結乾燥製剤溶解後の性状 実施例で作製した凍結乾燥製剤を、−４０℃、２５℃、
５０℃にて１ヶ月間保存後、溶解し、溶解後の性状を目
視により観察した。凍結乾燥製剤の溶解は精製水で行っ
た。その結果を表３に示す。−４０℃及び２５℃の保存
において、いずれの実施例の製剤も性状に関して安定で
あった。また、５０℃の保存においては、実施例１の製
剤は溶解直後白濁したが、実施例５、６及び７の製剤は
性状に関して安定であった。
【００２７】
【表３】
【００２８】試験例３凍結乾燥製剤における重合体含量変化 実施例１、５、６及び７で作製した凍結乾燥製剤を、−
４０℃、２５℃、４０℃、５０℃にて１ヶ月間又は２ヶ
月間保存し、その凍結乾燥製剤に含まれる重合体含量と
ＨＧＦ含量の比を測定した。測定方法は以下に示すゲル
ろ過法を使用した。その結果を表４及び表５に示す。い
ずれの温度の保存においても、いずれの実施例の製剤も
重合体の生成は少なく物理的に安定であった。また、特
に実施例５、６及び７の製剤は重合体の生成は極端に少
なく物理的に安定であった。
【００２９】重合体含量測定方法 ＨＧＦ濃度を２ｍｇ／ｍｌに希釈後、ゲルろ過法を用い
て、下記の条件で測定した。 カラム ： TOSOH TSK G-3000SW XL (φ0.78×30cm) 流速 ： 0.5 ml/min 検出 ： OD 280 温度 ： 25 ℃ キャリアー ： 10mM Tris, 150mM NaCl, 0.05％ SDS, pH 7.0 アプライ ： 20 μl 重合体の保持時間： 13.0 min ＨＧＦの保持時間： 14.4 min
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】試験例４重合体生成に及ぼすデキストラン硫酸の影響 実施例８で調製した凍結乾燥製剤を、５０℃にて１ヶ月
保存し、その凍結乾燥製剤に含まれる重合体含量とＨＧ
Ｆ含量の比を測定した。なお、測定は試験例３と同様に
して行った。また、比較例として、デキストラン硫酸を
含まない点以外は同様な成分及び方法により調製されて
いる実施例９の凍結乾燥製剤を用いて、同様な試験を行
った。その結果を表６に示す。表６に示されるように、
デキストラン硫酸を添加することにより、高温保存して
も重合体の生成は少なく、安定性が向上することが判明
した。
【００３３】
【表６】
【００３４】試験例５凍結乾燥製剤の生物活性変化 実施例１、５、６及び７で作製した凍結乾燥製剤を、−
４０℃、４０℃、５０℃、６０℃にて１ヶ月間又は２ヶ
月間保存し、その凍結乾燥製剤を再溶解した水溶液の生
物活性を、試験例１に示す生物活性測定方法で測定し
た。その結果を表７及び表８に示す。なお、実施例１、
５、６及び７の製剤の再溶解後の水溶液の生物活性の初
期値は、それぞれ1.01±0.25、0.91±0.18、0.88±0.0
5、1.03±0.04であった。６０℃の保存では、やや生物
活性に低下傾向が見られるものの、５０℃以下の保存で
は、いずれの実施例の製剤も生物活性に殆ど変化はな
く、生物活性的に安定であった。
【００３５】
【表７】
【００３６】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＥＤ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＨＧＦ凍結乾燥製剤。
  2. 【請求項２】 安定化剤を含有する請求項１記載のＨＧ
    Ｆ凍結乾燥製剤。
  3. 【請求項３】 安定化剤がグリシン、アラニン、ソルビ
    トール、マンニトール又はデキストラン硫酸である請求
    項２記載のＨＧＦ凍結乾燥製剤。
  4. 【請求項４】 緩衝剤を含有する請求項１から３のいず
    れかに記載のＨＧＦ凍結乾燥製剤。
  5. 【請求項５】 緩衝剤がクエン酸塩である請求項４記載
    のＨＧＦ凍結乾燥製剤。
  6. 【請求項６】 安定化剤、塩化ナトリウム、緩衝剤及び
    界面活性剤を含有するＨＧＦ凍結乾燥製剤。
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