DE69636953T2 - Lyophilisierte hgf-zubereitungen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine lyophilisierte HGF-Zubereitung, die durch Lyophilisieren einer HGF (Hepatozytenwachstumsfaktor) enthaltenden Lösung erhalten wird. Genauer bezieht sie sich auf die lyophilisierte HGF-Zubereitung, die wenigstens einen Stabilisator, Natriumchlorid, Puffer oder Tensid enthält. Die Erfindung stellt somit eine stabilisierte HGF-Zubereitung bereit, die über einen langen Zeitraum aufbewahrt werden kann.
  • STAND DER TECHNIK
  • HGF ist ein Protein, das die Proliferation von Leberparenchymzellen verstärkt und es wurde über Proteine mit verschiedenen Aminosäuresequenzen berichtet, die unter den Namen HGF, TCF, SCF usw. bekannt sind. Bei der Erfindung werden diese bekannten Proteine mit Hepatozytenwachstumsfähigkeit gemeinsam HGF genannt.
  • HGF ist ein physiologisch aktives Peptid, das verschiedene pharmakologische Wirkungen zeigt, und zum Beispiel in Experimental Medicine (Japan), Bd. 10, Nr. 3 (Sonderausgabe), 330-339 (1992), wird über seine pharmakologischen Wirkungen berichtet. Dank seiner pharmakologischen Wirkungen wird von HGF erwartet, dass es als Mittel für Leberzirrhose, Mittel für Nierenerkrankung, Epithelzellen-Wachstumsförderer, Karzinostatikum, Hemmer von Nebenwirkungen bei der Krebstherapie, Mittel für Lungenstörung, Mittel für Gastroduodenalläsion, Mittel für Hirn- und Nervenstörungen, Mittel zum Erleichtern durch Immunsuppressiva verursachter Nebenwirkungen, die Kollagenzersetzung förderndes Mittel, Mittel für Sehnenstörung, Mittel für arterielle Erkrankung, Mittel für Lungenfibroid, Mittel für Lebererkrankung, Mittel für abnormale Blutgerinnung, Mittel für Hypoproteinämie, Wundheilungsmittel, Mittel zur Besserung von Nervenstörung, Mittel zur Förderung hämatopoietischer Stammzellen, Mittel zur Förderung des Haarwachstums usw. entwickelt wird (offengelegtes japanisches Patent Nr. 4-18028, offengelegtes japanisches Patent Nr. 4-49246, EP Nr. 492614, offenge legtes japanisches Patent Nr. 6-25010, WO93/8821, offengelegtes japanisches Patent Nr. 6-172207, offengelegtes japanisches Patent Nr. 7-89869, offengelegtes japanisches Patent Nr. 6-40934, WO94/2165, offengelegtes japanisches Patent Nr. 6-40935, offengelegtes japanisches Patent Nr. 6-56692, offengelegtes japanisches Patent Nr. 7-41429, WO93/3061, offengelegtes japanisches Patent Nr. 5-213721 usw.).
  • HGF-Zubereitungen werden in der WO90/10651 und dem offengelegten japanischen Patent Nr. 6-247872 offenbart. Die Veröffentlichung WO90/10651 offenbart ein HGF des Deletionstyps (dLeHGF), bei dem fünf Aminosäurereste aus HGF deletiert sind und das TCFII genannt wird. Diese Beschreibung zeigt, dass HGF durch Albumin, Humanserum, Gelatine, Sorbit, Mannit, Xylit usw. stabilisiert wird. Sie bezieht sich aber auf Zubereitungen in wäßriger Lösung und HGF wird in wäßriger Lösung stabilisiert. Die Veröffentlichung des offengelegten japanischen Patents Nr. 6-247872 offenbart eine Zubereitung durch die Koexistenz basischer Aminosäuren und HGF (TCF), die HGF in hoher Konzentration enthält.
  • Die EP-A-0 456 188 offenbart therapeutische Mittel für Hepatozirrhose, die einen Hepatozytenwachstumsfaktor als aktiven Bestandteil, einen Stabilisator (Albumin, Mannit, Sorbit, Glycin), einen Puffer (Phosphatpuffer), Natriumchlorid (NaCl oder Kochsalzlösungen) und ein Tensid (Polysorbat) (Beispiel 1-5) enthalten. Alternativen einschließlich Citrat werden in Sp. 9, Z. 52 bis Sp. 10, Z. 13 angeführt.
  • Die EP-A-0 462 277 offenbart in Versuch 8-14 Zusammensetzungen, die einen Hepatozytenwachstumsfaktor (TCF-II), einen Stabilisator (Albumin, Sorbit, Glycin), einen Puffer (PBS), Natriumchlorid oder Kochsalzlösung und ein Tensid (Tween 80) umfassen.
  • Die EP-A-0 722 737 offenbart Hepatozytenwachstumsfaktor enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. In den Zubereitungsbeispielen 1-3 werden lyophilisierte Zusammensetzungen offenbart, die einen HGF, einen Stabilisator (Mannit, Albumin, Sorbit, Glycin), einen Puffer (Phosphat), Natriumchlorid oder Kochsalzlösungen und ein Tensid (Polysorbat) umfassen.
  • Die EP-A-0 308 238 offenbart stabile lyophilisierte Formulierungen, die Wachstumsfaktoren enthalten, wovon jedoch keiner Hepatozytenwachstumsfaktor ist.
  • Die EP-A-0 588 477 offenbart eine medizinische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Lebererkrankungen geeigneten TCF-II umfaßt. Beispiel 3 offenbart lyophilisierte Zusammensetzungen, die TCF-II, einen Stabilisator (Albumin, Sorbit oder Glycin), einen Puffer (PBS), Natriumchlorid oder Kochsalzlösungen und ein Tensid (Tween 80) umfassen.
  • Die JP-A-6 040 938 offenbart lyophilisierte Zusammensetzungen eines Hepatozytenwachstumsfaktors (HGF), die einen Stabilisator (Heparin, Mannit, Albumin), einen Puffer (Phosphatpuffer), Natriumchlorid oder Kochsalzlösungen und ein Tensid (Polysorbat) umfassen.
  • Die JP-A-6 172 207 offenbart einen Hepatozytenwachstumsfaktor enthaltende pharmazeutische Zubereitungen einschließlich lyophilisierter Zusammensetzungen, die einen HGF, einen Stabilisator (Mannit, Albumin, Sorbit, Glycin), einen Puffer (Phosphat), Natriumchlorid oder Kochsalzlösungen und ein Tensid (Polysorbat) umfassen.
  • Die EP-A-0 612 530 offenbart pharmazeutische Zubereitungen in lyophilisierter Form, die TCF-II, Phosphatpuffer, Arg und Tween 80 umfassen.
  • Die EP-A-0 517 182 offenbart ein Hepatozytenwachstumsmittel, das ein Polysaccharid oder Derivat davon, Heparin, Heparansulfat, Chondroitinsulfat und Dextransulfat umfaßt.
  • Im Allgemeinen ist das Protein bei Gefrierverfahren nicht besonders stabil (Protein, Nucleic Acid, Enzyme (Japan), 37 (9), 1517, 1992). Von dem Proteinstabilisator in einer wäßrigen Lösung wird angenommen, dass er durch die Wechselwirkung des Wassermoleküls und Proteins stabilisiert. Daher zeigt der Proteinstabilisator für eine wäßrige Lösung in einer lyophilisierten Proteinzubereitung in Abwesenheit von Wasser in den meisten Fällen keine Stabilisierungswirkung (Protein, Nucleic Acid, Enzyme (Japan), 37 (9), 1517, 1992).
  • Zum anderen ist nichts über eine lyophilisierte HGF-Zubereitung bekannt und es konnte nicht erwartet werden, in wieweit die lyophilisierte HGF-Zubereitung eine physikalische und biologische Stabilität zeigt.
  • Wenn die HGF-Zubereitung in wäßriger Lösung selbst bei niedriger Temperatur oder Raumtemperatur mehrere Tage aufbewahrt wird, verändern sich die Eigenschaften, zeigen sich Aggregation, Trübung und Gelierung und bilden sich Varianten und Polymere und sie weist eine niedrige physikalische Stabilität und verringerte biologische Aktivität und somit eine niedrige Stabilität der biologischen Aktivität auf und ist keine zur Langzeitlagerung geeignete stabile Zubereitung. Dies ist ein schwerwiegender Punkt bei der Entwicklung von HGF als Medikamente oder Tierarzneimittel in Form einer Injektionszubereitung. Die Erfindung löst die vorstehend angeführten Probleme. Das bedeutet, dass ein Gegenstand der Erfindung das Bereitstellen einer stabilen Zubereitung ist, die als Medikament zur medizinischen Behandlung oder Tierarzneimittel über einen langen Zeitraum aufbewahrt werden kann.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung bezieht sich auf (1) eine lyophilisierte Zubereitung, die einen Hepatozytenwachstumsfaktor als biologisch aktiven Bestandteil, Dextransulfat als Stabilisierungsmittel, einen Citratpuffer und ein Tensid, das Polysorbat ist, umfaßt;
    • (2) die lyophilisierte Zubereitung gemäß (1), wobei die Zubereitung weiter Natriumchlorid umfaßt;
    • (3) die Verwendung von Dextransulfat als Stabilisierungsmittel zum Herstellen einer lyophilisierten Hepatozytenwachstumsfaktorzubereitung, die Hepatozytenwachstumsfaktor, einen Citratpuffer und ein Tensid, das Polysorbat ist, enthält, und
    • (4) die Verwendung von Dextransulfat gemäß (3), wobei die Zubereitung weiter Natriumchlorid umfaßt.
  • Bei der lyophilisierten HGF-Zubereitung der Erfindung ist HGF stabilisiert und kann über einen langen Zeitraum aufbewahrt werden.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • Als bei der vorliegenden Erfindung verwendeter HGF kann einer verwendet werden, der durch verschiedene Verfahren hergestellt wurde, falls er in einem Maß gereinigt ist, dass er als Medikament verwendet werden kann.
  • Verschiedene Verfahren zum Herstellen von HGF sind bekannt. Zum Beispiel kann HGF durch Extraktion und Reinigung aus Organen (z. B. Leber, Milz, Lunge, Knochenmark, Gehirn, Nieren, Plazenta usw.), Blutzellen (z. B. Blutplättchen, Leukozyten usw.), Serum und Plasma von Säugern wie etwa Ratte, Kuh, Pferd, Schaf und dergleichen erhalten werden (siehe FEBS Letters, 224, 312, 1987; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5844, 1989, usw.).
  • Es ist ferner möglich, HGF durch Kultivierung HGF produzierender primärer Kulturzellen oder Zellinien, gefolgt von der Abtrennung und Reinigung aus dem Kulturprodukt (z. B. Kulturüberstand, kultivierte Zelle usw.) zu erhalten. Weiter kann HGF durch ein gentechnisches Verfahren erhalten werden, das das Klonieren des HGF kodierenden Gens mit einem geeigneten Vektor, sein Inserieren in eine geeignete Wirtszelle unter Ergeben einer Transformanten und Abtrennen des gewünschten rekombinanten HGF aus dem Kulturüberstand der Transformanten umfaßt (z. B. Nature, 342, 440, 1989, offengelegtes japanisches Patent Nr. 5-111383, Biochem. Biophys. Res. Commun., 163, 967, 1989). Die Wirtszelle ist nicht besonders eingeschränkt und verschiedene, herkömmlicherweise bei gentechnischen Verfahren verwendete Wirtszellen können verwendet werden, die zum Beispiel Escherichia-coli-, Bacillus-subtilis-, Hefe-, Fadenpilz- und Pflanzen- oder Tierzellen sind.
  • Genauer ist das Verfahren zum Extrahieren und Reinigen von HGF aus lebendem Gewebe zum Beispiel das intraperitoneale Verabfolgen von Tetrachlorkohlenstoff an eine Ratte, das Entnehmen der Leber aus der Ratte mit Hepatitis, ihr Zerkleinern und Reinigen durch eine gewöhnliche Proteinreinigungstechnik wie etwa Gelsäulenchromatographie unter Verwenden von S-Sepharose und Heparin-Sepharose, HPLC und dergleichen.
  • Weiter wird das die Aminosäuresequenz von humanem HGF kodierene Gen durch das gentechnische Verfahren in einen Vektor wie etwa Rinderpapillomavirus-DNA und dergleichen unter Erhalten eines Expressionsvektors kloniert und unter Verwenden dieses Expressionsvektors werden tierische Zellen wie etwa Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), Maus-C127-Zellen, Affen-COS-Zellen und dergleichen transformiert und HGF kann aus dem Kulturüberstand der Transformanten erhalten werden.
  • Bei dem so erhaltenen HGF kann ein Teil der Aminosäuresequenz des HGF deletiert oder durch eine andere Aminosäure (Aminosäuren) ersetzt sein, eine weitere Aminosäuresequenz kann eingefügt sein, eine oder mehr Aminosäuren können an den N-Terminus und/oder C-Terminus gebunden sein oder eine Saccharidkette (Saccharidketten) kann gleichermaßen deletiert oder ersetzt sein, vorausgesetzt er weist im Wesentlichen dieselbe Wirkung wie etwa HGF auf.
  • Die „lyophilisierte HGF-Zubereitung" bezieht sich auf eine Zubereitung, die durch Lyophilisieren einer HGF enthaltenden wäßrigen Lösung durch Anwenden eines gewöhnlichen Lyophilisierungsverfahrens hergestellt wurde.
  • Der „Stabilisator" ist Dextransulfat. Die durch Zufügen des Stabilisators hergestellte lyophilisierte HGF-Zubereitung ist eine Zubereitung mit einer weiter erhöhten Lagerstabilität des HGF.
  • Der „Puffer" ist ein Citratpuffer. Der Puffer ist zum Einstellen des pH der wäßrigen Lösung nach dem Wiederauflösen und zum Beibehalten der Löslichkeit des HGF wirksam. Das bedeutet, dass zum Beispiel in dem Fall des in Beispielen verwendeten rekombinanten HGF, die Löslichkeit des HGF mit dem pH schwankt und die Löslichkeit etwa 0,1 bis 5,0 mg/ml bei ungefähr pH 7 ist, die Löslichkeit aber über 20 mg/ml bei ungefähr pH 5 ist und es deshalb bevorzugt ist, den pH bei ungefähr 5,0 bis 6,0 zu halten. Der Puffer ist ein Citratpuffer und bevorzugter wird Natriumcitratpuffer verwendet. Dieser Citratpuffer trägt auch zur Stabilisierung von HGF in einer wäßrigen Lösung nach dem Wiederauflösen bei. Ein bevorzugter Bereich zum Zusetzen des Puffers ist zum Beispiel 1 bis 100 mM zu der Wassermenge nach dem Wiederauflösen.
  • Das „Tensid" schließt zum Beispiel Polysorbat 20 und Polysorbat 80 ein und zwei oder mehr Typen davon können gleichzeitig verwendet werden. Ein besonders bevorzugtes Tensid ist Polysorbat 80. Es ist bekannt, dass HGF auf einem Behältermaterial wie etwa Glas und Harz adsorbiert werden kann. Daher wird durch Zusetzen eines Tensids die Adsorption von HGF nach dem Wiederauflösen an dem Behälter verhindert. Ein bevorzugter Bereich der Zusatzmenge eines Tensids ist zum Beispiel 0,001 bis 2,0 Gew.-% des Wassergewichts nach dem Wiederauflösen.
  • Das „Natriumchlorid" wirkt dahingehend, dass die Löslichkeit von HGF beibehalten wird. Das bedeutet zum Beispiel in dem Fall von in Beispielen verwendetem rekombinantem HGF, dass die Löslichkeit durch Zusetzen von Natriumchlorid erhöht wird die Löslichkeit insbesondere bei 300 mM oder mehr besonders erhöht wird (offengelegtes japanisches Patent Nr. 6-247872). Die Zusatzmenge des Natriumchlorids wird durch das Verhältnis des osmotischen Drucks begrenzt, es kann aber eine Menge sein, die ein Verhältnis des osmotischen Drucks einer Injektionszubereitung zur allgemeinen Verwendung zeigt. Insbesondere ist es bevorzugt, dass das Verhältnis des osmotischen Drucks 1 bis 2 ist, was als Verhältnis des osmotischen Drucks einer Injektion zur medizinischen Behandlung oder Tierarzneimittel zulässig ist und es ist zum Beispiel bevorzugt, 150 bis 300 mM zu der Wassermenge nach der Wiederauflösung zuzusetzen.
  • Die lyophilisierte HGF-Zubereitung wird durch Lyophilisieren einer HGF enthaltenden wäßrigen Lösung durch ein gewöhnliches Lyophilisierungsverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird HGF in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel sterilisiertes Wasser, Puffer, physiologische Kochsalzlösung usw.) gelöst, zum Sterilisieren durch ein Filter filtriert und der Stabilisator, Puffer, Tensid und Natriumchlorid werden zugesetzt und das Gemisch wird lyophilisiert. Die Zubereitung der Erfindung kann zur pharmazeutischen Herstellung notwendige Additive, zum Beispiel eine Lösehilfe, ein Antioxidationsmittel, ein schmerzlinderndes Mittel, ein Isotoniemittel und dergleichen enthalten. Das Lyophilisierungsverfahren kann drei Verfahrenseinheiten umfassen, zum Beispiel (1) einen Gefrierschritt des Kühlens und Gefrierens unter Normaldruck, (2) einen ersten Trocknungsschritt des Sublimierens und Trocknens von freiem Wasser, das unter verringertem Druck nicht von der gelösten Substanz zurückgehalten wird und (3) einen zweiten Trocknungsschritt des Entfernens des eigenen adsorbierten Wassers und Kristallwassers aus der gelösten Substanz (Pharm. Tech. Japan, 8 (1), 75-87, 1992). HGF ist beim Herstellen einer Lösung, beim Lyophilisieren und in wäßriger Lösung durch Wiederauflösen der lyophilisierten Zubereitung sehr stabil. Der HGF-Gehalt kann in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg entsprechend eingestellt werden.
  • Die lyophilisierte Zubereitung wird durch Zufügen destillierten Wassers zur Injektion und Wiederauflösen vor Gebrauch verwendet.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die lyophilisierte HGF-Zubereitung der Erfindung kann HGF stabilisieren und kann über einen langen Zeitraum gelagert werden.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch Bereitstellen von Beispielen weiter beschrieben, es muß aber angemerkt werden, dass die Erfindung nicht auf diese Beispiele allein beschränkt ist. In den Beispielen wurde in der Veröffentlichung der WO90/10651 offenbarter dLeHGF (auch als TCFII bekannter HGF des Typs, dem fünf Aminosäuren fehlen) verwendet.
  • Beispiel 1
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • In 300 mM Natriumchlorid und 0,01% Polysorbat 80 enthaltendem 10 mM Citratpuffer (pH 5,0) wurde HGF zu 20 mg/ml gelöst und es wurde eine wäßrige HGF-Lösung aseptisch erhalten. Nach Einstellen des pH der wäßrigen Lösung wurde sie aseptisch in eine Ampulle eingebracht und unter den in Tabelle 1 dargestellten Bedingungen lyophilisiert und es wurde eine lyophilisierte HGF-Zubereitung erhalten. Der Pfeil (→) in der Tabelle zeigt, dass sich die Temperatur änderte.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Beispiel 2
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • Eine lyophilisierte HGF-Zubereitung wurde durch Verwenden von 10 mM Citratpuffer (pH 6,0) anstatt 10 mM Citratpuffer (pH 5,0) in Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 3
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • Eine lyophilisierte HGF-Zubereitung wurde durch Verwenden von 10 mM Phosphatpuffer (pH 6,0) anstatt 10 mM Citratpuffer (pH 5,0) in Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 4
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • Eine lyophilisierte HGF-Zubereitung wurde durch Verwenden von 10 mM Phosphatpuffer (pH 7,0) anstatt 10 mM Citratpuffer (pH 5,0) in Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 5
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • In 300 mM Natriumchlorid und 0,01% Polysorbat 80 enthaltendem 10 mM Citratpuffer (pH 5) wurde HGF zu 20 mg/ml gelöst. In der Folge wurde Glycin zu 50 mg/ml gelöst und es wurde eine gelöste Lösung von HGF aseptisch erhalten. Nach Einstellen des pH der gelösten Lösung wurde sie aseptisch in eine Ampulle eingebracht und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 lyophilisiert und es wurde eine lyophilisierte HGF-Zubereitung erhalten.
  • Beispiel 6
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • Eine lyophilisierte HGF-Zubereitung wurde durch Verwenden von Alanin anstatt von Glycin in Beispiel 5 erhalten.
  • Beispiel 7
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • In 300 mM Natriumchlorid und 0,01% Polysorbat 80 enthaltendem 10 mM Citratpuffer (pH 5) wurde HGF zu 20 mg/ml gelöst. In der Folge wurde Sorbit zu 200 mg/ml gelöst und es wurde eine gelöste Lösung von HGF aseptisch erhalten. Nach Einstellen des pH der gelösten Lösung wurde sie aseptisch in eine Ampulle eingebracht und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 lyophilisiert und es wurde eine lyophilisierte HGF-Zubereitung erhalten.
  • Beispiel 8
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • In 300 mM Natriumchlorid und 0,01% Polysorbat 80 enthaltendem 10 mM Citratpuffer (pH 6) wurde HGF zu 10 mg/ml gelöst. In der Folge wurde Dextransulfat zu 50 mg/ml gelöst, der pH wurde eingestellt und es wurde eine gelöste Lösung von HGF aseptisch erhalten. Sie wurde anschließend aseptisch in eine Ampulle eingebracht und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 lyophilisiert und es wurde eine lyophilisierte HGF-Zubereitung erhalten.
  • Beispiel 9
  • Herstellung einer lyophilisierten HGF-Zubereitung
  • Eine lyophilisierte HGF-Zubereitung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 außer durch Verwenden von 10 mM Citratpuffer (pH 6,0) anstatt 10 mM Citratpuffer (pH 5,0) und Einstellen der HGF-Konzentration auf 10 mg/ml erhalten.
  • Versuchsbeispiel 1
  • Wirkungen des Lyophilisierungsverfahrens auf die biologische Aktivität von HGF
  • Zum Feststellen von Änderungen der biologischen Aktivität von HGF bei dem Lyophilisierungsverfahren wurde unter Verwenden einer wäßrigen HGF-Lösung vor der Lyophilisierung und einer wäßrigen Lösung von direkt nach der Lyophilisierung wiederaufgelöstem HGF in Beispiel 1 die biologische Aktivität von HGF gemessen (das Messverfahren für die biologische Aktivität wird nachstehend dargestellt). Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Da sich die spezifische Aktivität vor und nach der Lyophilisierung nicht änderte, wurde gezeigt, dass die biologische Aktivität von HGF durch das Lyophilisierungsverfahren und Wiederauflösen nicht inaktiviert wird, was nahelegt, dass HGF als lyophilisierte Zubereitung verwendbar ist.
  • Messmethode der biologischen Aktivität
  • Durch Leberperfusion männlicher Wistar-Ratten erhaltene Hepatozyten wurden gereinigt und nach dem Bestätigen der Zellüberlebensrate zu 1 × 104/Näpfchen auf einer Platte eingesät. Nach 20 Stunden Vorinkubation in einem Inkubator mit 5 % Kohlendioxid wurde eine HGF-Probe und Standardprobe (n = 3) zugesetzt. Nach weiteren 24 Stunden Vorinkubation in einem Inkubator mit 5 % Kohlendioxid wurde [3H-Thymidin] zugesetzt, um 2 Stunden zu markieren. Zellen wurden durch einen Zellernter gesammelt und die Menge des in die Zellen aufgenommenen [3H] wurde gemessen. Die Meßergebnisse wurden durch ein Kalibrationsverfahren in paralleler Linie bestätigt und die spezifische Aktivität zu der Standardprobe wurde bestimmt.
  • Tabelle 2
    Figure 00110001
  • Versuchsbeispiel 2
  • Eigenschaften nach dem Lösen der lyophilisierten Zubereitung
  • In den Beispielen hergestellte lyophilisierte Zubereitungen wurden 1 Monat bei –40°C, 25°C und 50°C aufbewahrt und gelöst und die Eigenschaften der gelösten Zubereitungen wurden visuell beobachtet. Die lyophilisierte Zubereitung wurde durch Verwenden gereinigten Wassers gelöst. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Beim Aufbewahren bei –40°C oder 25°C waren die Eigenschaften der Zubereitungen aller Beispiele stabil. Beim Aufbewahren bei 50°C war die Zubereitung in Beispiel 1 unmittelbar nach dem Lösen trübe, aber die Eigenschaften der Zubereitungen der Beispiele 5, 6 und 7 waren stabil.
  • Tabelle 3
    Figure 00120001
  • Versuchsbeispiel 3
  • Änderungen des Polymergehalts bei lyophilisierten Zubereitungen
  • Die in Beispiel 1, 5, 6 und 7 hergestellten lyophilisierten Zubereitungen wurden 1 Monat oder 2 Monate bei –40°C, 25°C, 40°C und 50°C aufbewahrt und das Verhältnis des Gehalts des in den lyophilisierten Zubereitungen enthaltenen Polymers und HGF wurde gemessen. Das Messverfahren ist das nachstehend erläuterte Gefiltrationsverfahren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 und Tabelle 5 dargestellt. Ungeachtet der Lagertemperatur war die Polymerproduktion bei den Zubereitungen aller Beispiele niedrig und die Zubereitungen waren physikalisch stabil. Insbesondere bei den Zubereitungen der Beispiele 5, 6 und 7 war die Polymerproduktion äußerst klein und die Zubereitungen waren physikalisch stabil.
  • Messverfahren des Polymergehalts
  • Die HGF-Konzentration wurde auf 2 mg/ml verdünnt und wurde unter den folgenden Bedingungen durch das Gelfiltrationsverfahren gemessen.
    • Säule: TOSOH TSK G-3000SW XL (ϕ 0,78 × 30 cm)
    • Durchflußgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Nachweis: OD 280
    • Temperatur: 25°C
    • Träger: 10 mM Tris, 150 mM NaCl, 0,05 % SDS, pH 7,0
    • Auftrag: 20 μl
    • Retentionszeit des Polymers: 13,0 min
    • Retentionszeit des HGF: 14,4 min
  • Tabelle 4
    Figure 00130001
  • Tabelle 5
    Figure 00130002
  • Versuchsbeispiel 4
  • Wirkung von Dextransulfat auf die Polymerproduktion
  • Die in Beispiel 8 hergestellte lyophilisierte Zubereitung wurde 1 Monat bei 50°C aufbewahrt und das Verhältnis des Polymergehalts und HGF-Gehalts in den lyophilisierten Zubereitungen wurde gemessen. Das Messverfahren war dasselbe wie in Versuchsbeispiel 3. Als Vergleichsbeispiel wurde die lyophilisierte Zubereitung des Beispiels 9, die unter denselben Bedingungen und Verfahren hergestellt wurde, außer dass kein Dextransulfat enthalten war, verwendet und ähnlich getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Wie in Tabelle 6 dargestellt wurde durch Zusetzen von Dextransulfat gefunden, dass die Polymerproduktion sogar dann niedrig war, als bei hoher Temperatur aufbewahrt wurde, und dass die Stabilität erhöht ist.
  • Tabelle 6
    Figure 00140001
  • Versuchsbeispiel 5
  • Änderungen der biologischen Aktivität lyophilisierter Zubereitungen
  • Die in Beispiel 1, 5, 6 und 7 hergestellten lyophilisierten Zubereitungen wurden 1 Monat oder 2 Monate bei –40°C, 40°C, 50°C und 60°C aufbewahrt und die biologische Aktivität der wäßrigen Lösung nach dem Wiederauflösen der lyophilisierten Zubereitungen wurde durch das in Versuchsbeispiel 1 dargestellte Messverfahren der biologischen Aktivität gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 und Tabelle 8 dargestellt. Die Anfangswerte der biologischen Aktivität wäßriger Lösungen nach dem Wiederauflösen der Zubereitungen in Beispiel 1, 5, 6 und 7 waren 1,01 ± 0,25, 0,91 ± 0,18, 0,88 ± 0,05 beziehungsweise 1,03 ± 0,04. Beim Aufbewahren bei 60°C wurde bei der biologischen Aktivität eine leicht abnehmende Tendenz beobachtet, aber beim Aufbewahren bei 50°C oder niedrigerer Temperatur lag nahezu keine Änderung der biologischen Aktivität bei den Zubereitungen irgendeines Beispiels vor und die biologische Aktivität war stabil.
  • Tabelle 7
    Figure 00150001
  • Tabelle 8
    Figure 00150002

Claims (4)

  1. Lyophilisiertes Präparat, das Hepatocyten-Wachstumsfaktor als biologischen Wirkstoff, Dextransulfat als Stabilisator, einen Citratpuffer und ein Tensid, bei dem es sich um Polysorbat handelt, umfasst.
  2. Lyophilisiertes Präparat gemäß Anspruch 1, wobei das Präparat weiterhin Natriumchlorid umfasst.
  3. Verwendung von Dextransulfat als Stabilisator zur Herstellung eines lyophilisierten Hepatocyten-Wachstumsfaktor-Präparats, das Hepatocyten-Wachstumsfaktor, einen Citratpuffer und ein Tensid, bei dem es sich um Polysorbat handelt, enthält.
  4. Verwendung von Dextransulfat gemäß Anspruch 3, wobei das Präparat weiterhin Natriumchlorid umfasst.
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