JPS6153267A - 酸化および湿気に抵抗性のプロカテロ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロカテロール、即ち８−ヒドロキシ−５〔１−ヒドロ
キシ−２−Ｃ（１−メチルエチル〕アミン〕ブチル］　
−２−（ＩＨ）−キノリンは気管枝拡張剤として活性で
あって選択的ベータアドレナリン性拮抗剤活性を示す。

しかしその薬物学的に許容しりる形は湿気および空気の
存在下には容易忙酸化分解されて望ましくない化合物と
なる。

プロカテロールの生物学的に活性な形態は、それをある
種の、好ましくはラウリル硫酸アンモニウムから誘導さ
れた陰イオンとの相互作用によって安定な誘導体く変換
させること洗よって安定化させて、それを酸化および湿
気に抵抗性のものとすることができるということが発見
式れた。この安定な誘導体は例えば担体と組合せて単位
投薬量形で通常の薬物投与系で使用することができる。

本発明は従来技術に比べていくつかの利点を有している
。安定化させたプロカテロール誘導体は湿気および／ま
たは空気との接触を阻止するために特別に取扱ったシま
たは包装する必要はない。薬剤またはその内容物中にそ
の他の成分例えば抗酸化剤または除去剤を使用すること
はもはや必要で鉱ない。

更Ｋ、本発明によフ製造されたプロカテロールの安定形
のものは胃腸液中で比較的低い溶解度しか有しておらず
その結果、それらは延長された作用の投薬形で使用する
ことができる。

その他の態様および利点は以下の記載および特許請求の
範囲から明白となるであろう。

本発明はプロカテロールまたはその薬物学的に許容しう
る形態のものを、容易にイオン化可能な陰イオン成分を
含有する安定剤試薬と接触させろことによってプロカテ
ロールの安定な酸化および湿気に抵抗性の誘導体を製造
することが出来るという発見に基く。プロカテロール塩
基と安定仕納の間の相互作用の機構は、有機サルフェー
トの間合には、プロカテロールの有機サルフェートが生
成される様なものである。この生成物は湿気および空気
に対して、プロカテロール塩基よシも安定である。更く
それは薬剤処方の活性成分として有効である。

本発明はプロカテロールおよびその薬物学的に許容しう
る形態、例えば塩を安定化させる方法を提供する。プロ
カテロールおよびこれらの形態の１つまたはそれ以上の
ものの混合物を使用しうる。

プロカテロールは次の構造式を有している。

１つまたはそれ以上の適尚な試薬で処理した場合、上記
化合物はその他の薬物学的に０容しうる＃悪例えば塩に
変換させることかできる。

その様な形態の１つはプロカテロール塩酸塩である。

プロカテロールは湿気および空気の存在下に分４して５
−ホルミル−８−ヒドロキシカルボステリル、プロピオ
ンアルデヒドおよびインプロピルアミンを主成でせると
信じられる。

Ｈ 安定化試薬 本発明の安矩化試楽はプロカテロール塩基と反応して湿
気および／または空気の存在下に未処理プロカテロール
塩基よりも大なる安定性を有する生成物乞生成させる物
質である。

一般Ｋ、使用される試薬は有機の垣、即ち、それぞれ一
般式ＲＯＯＯＸ％ＲＯＰＯ３ＸおよびＲＯ８Ｏ３Ｘ（式
中Ｒは約５〜約２０個の炭素原子、好ましくは約１０〜
約１５個の炭素原子を含有する有機の基であシ、そして
Ｘは一価の金属またはアンモニウム成分である）を有す
るカルボキシレート、ホスフェートおよび／またはサル
フェートである。その様な試薬の７昆合吻も実施可能で
ある。

好ましい安定化剤としてはアンモニウムドデシルベンゼ
ンサルフェート、ラウリル硫酸アンモニウム、アルカリ
金ＭＷ機サルフェート例えばラウリル硫酸カリウム、ナ
トリウムオクタデシルベンゼンサルフェートその他がめ
げられる。

ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウリル（Ｆｆ　酸ナ
トリウムは高度に好ましい。

安定化試薬に対するプロカテロールおよび／またはプロ
カテロール塩のモル比は一般に約１０：１ないし約１＝
１０のオーダーでろ金。約１＝１の比が好ましい。等量
の反応成分は関度に好ましい。

酸試薬 プロカテロールまたはプロカテロール誘導体と安定剤の
反応は酸注櫨境中で、即ち酸性条件下に実施される。「
酸注東件」という表現によって、描出願人は反応媒体中
にプロトンが存在する状態を慧味している。液体の、例
えば水性反応媒体が好ましいのであるから、液体の水累
イオン娘度を上昇させる、即ちｐＨを低下避せる物質の
使用は可能である。

■用な試薬としては、主反応成分を溶解づせるバッファ
ー化および非バッファー化有機および無機酸があげられ
る。好ましいものとしては硫酸、硝酸、塩酸、酢酸およ
びクエン酸バッファーがあげられる。塩酸が高度に好ま
しい。

酸試薬の使用盆は常法的実験によシ容易に決定すること
ができる。一般に酸は、最初の反応媒体の全重量基準で
約０．０１〜約１０重景％、そして好ましくは約０．１
〜約５Ｍ量％の姓度で使用することができる。

例 ラウリル硫酸プロカテロールは等モル倉のプロカテロー
ルとラウリル硫酸イオンを以下の様に酸性環境中で反応
させることによシ製造される。１００−の０．１’Ｎ、
、ＨＣｌ中に１２のプロカテロールと０９７？のラウリ
ル硫酸アンモニウムを別々に溶解させる。この２つの溶
液を攪拌しつつ混合する。白色沈殿が直ちに生成する。

撹拌を３０分続けて最大収率を確実ならしめる。混合物
を室温に一晩放置させた後、沈殿を濾過し、蒸留水で完
全に洗い、そして４５°で乾燥きせる。

安定化反応は以下の様に％注づけすることができる。

本発明によ）製造されたラウリル硫酸プロカテロールお
よびその他のプロカテロール安定形は湿気および空気の
存在下にプロカテロールまたほその塩酸塩よシもはるか
に酸化分解を受けにくい。２クリル硫酸プロカテロール
は無臭の白色粉末であシこれは水および胃腸液中に難溶
であるかしかしメタノールおよびエタノニルには易溶で
ある。

列えば２ウリル硫酸プロカテロールへの変換によってプ
ロカテロールに付与された特別の安定性はプロカテロー
ル処方に一般に存在する不安定性の問題を軽減させうる
。プロカテロールのマイクログラム投薬量と結合して胃
腸液中でのこの化合物の不溶性はこの塩をこの薬物の延
長された作用の投薬剤形開発に対する艮好な候補物買と
なしている。

当業者が考えつく様な正画な変形を本発明の範囲から逸
脱することなしになすことができる。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＹはＲＣＯＯＨ、ＲＯＰＯ＿３ＨおよびＲＯＳＯ
   ＿３Ｈから選ばれ、そしてＲは約５〜約２０個の炭素原
   子含有の有機の基である）を有する酸化および湿気に抵
   抗性のプロカテロール誘導体。 ２）Ｒが約１０〜約１５個の炭素原子を含有する炭化水
   素基である、前記特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３）Ｒが１２個の炭素原子を含有している、前記特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ４）ＹがＲＯＳＯ＿３Ｈであり、そしてＲがラウリル基
   である、前記特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載の誘導体と適当な担
   体を含有する単位投薬量形の薬剤。 ６）前記特許請求の範囲第４項記載の誘導体と適当な担
   体を含有する単位投薬量形の薬剤。 ７）（１）プロカテロールおよびプロカテロールの薬物
   学的に許容しうる塩より成る群から選んだ少くとも一の
   反応成分を、ＲＣＯＯＸ、ＲＯＰＯ＿３ＸおよびＲＯＳ
   Ｏ＿３Ｘ（式中Ｒは約５〜約２０個の炭素原子含有の有
   機の基であり、そしてＸは一価金属またはアンモニア成
   分である）より成る群より選んだ一般式を有する少くと
   も一の安定化剤に接触させ、そして（２）前記誘導体を
   回収することを特徴とする酸化および湿気に抵抗性のプ
   ロカテロール誘導体の製造方法。 ８）Ｒが約１０〜約１５個の炭素原子より成る炭化水素
   基である前記特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９）Ｘがナトリウムおよびアンモニウム成分より選んだ
   少くとも一の成分である、前記特許請求の範囲第８項記
   載の方法。 １０）Ｒがラウリル基である、前記特許請求の範囲第９
   項記載の方法。 １１）安定剤がラウリル硫酸ナトリウムである、前記特
   許請求の範囲第１０項記載の方法。