CN1744917B - 经肺给药用缓释性制剂学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种经肺给药用缓释性制剂学组合物，是含有药理活性物质的缓释性制剂学组合物，将该制剂学组合物经肺给药时，能够控制该药理活性物质的吸收性，可长时间发挥药理活性物质的药效。即，本发明提供一种含有可经肺给药的药理活性物质和角叉菜胶的经肺给药用缓释性制剂学组合物、其制备方法及其用途。

Description

经肺给药用缓释性制剂学组合物
技术领域
本发明涉及一种可经肺给药的缓释性制剂学组合物、其制备方法及其用途。
背景技术
已经知道通常药物的经肺吸收比消化道吸收快，并且分子量越小、油水分配系数越高，则吸收越快。近年来，有报告指出水溶性药物或高分子药物也有比较良好的吸收。因此，药物的经肺给药法作为胰岛素或降钙素等生理活性肽等期待发挥全身作用的药物的新型给药途径而备受关注。
但是，某些药物即使是微量也具有较高的活性，如果经肺吸收速度过快，则药物在血浆中的浓度迅速增高，可能出现副作用。另外，虽然经肺给药有吸收良好和具有速效性的效果，但是，也存在难以长时间维持药物的治疗效果，因某些药物需多次给药而增加患者负担的问题。
作为维持吸入剂药效的方法，例如有美国专利5192528号公报中记载的用作液体吸入剂的脂质体制剂。但是，脂质体通常不稳定，难以在室温下长期稳定保存。
因此，亟待开发出一种能够控制药理活性物质在肺内的吸收速度、可维持药效、且稳定的可经肺给药的缓释性制剂学组合物。
特开平4-36233号公报中公开了一种缓释制剂，该缓释制剂如下制备：将含有生理活性物质的水溶性高分子物质的水溶液制成微球，将该微球用具有疏水性及生物体内分解吸收性的高分子物质制成胶囊，得到该缓释制剂，作为该水溶性高分子物质，公开了藻酸钠、明胶、角叉菜胶等。但是，并未暗示该缓释制剂可经肺给药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经肺给药用缓释性制剂学组合物，是含有药理活性物质的缓释性制剂学组合物，将该制剂学组合物经肺给药时，能够控制该药理活性物质在肺内的吸收性，长时间发挥药理活性物质的药效。
本发明人等为了解决上述“背景技术”部分提出的问题而进行了深入研究，结果发现在可经肺给药的药理活性物质中配合角叉菜胶可解决上述问题，经进一步研究，完成了本发明。
即，本发明提供以下技术。
1、一种经肺给药用缓释性制剂学组合物，含有可经肺给药的药理活性物质及角叉菜胶。
2、上述1所述的制剂学组合物，其中，角叉菜胶为从κ-角叉菜胶(kappa-carrageenan)、ι-角叉菜胶(iota-carrageenan)及λ-角叉菜胶(lambda-carrageenan)中选择的至少1种。
3、上述1所述的制剂学组合物，其中，上述药理活性物质为从抗胆碱药、β2激动剂、甾体、平喘药、抗过敏药、抗炎药、抗菌药、抗真菌药、抗流感病毒药、肽类药、抗肿瘤药、及维生素剂中选择的至少一种.
4、上述1所述的制剂学组合物，其中，角叉菜胶相对于药理活性物质的含量为0.001～107重量％左右。
5、上述1所述的制剂学组合物，其中，相对于从β2激动剂、平喘药及甾体中选择的1种药理活性物质，以ι-角叉菜胶为主成分的角叉菜胶含量为0.01～105重量％左右。
6、上述1所述的制剂学组合物，其中，该组合物是平均粒径为0.1～20μm左右的粉末。
7、一种制备粉末状经肺给药用缓释性制剂学组合物的方法，其特征为，将含有可经肺给药的药理活性物质和角叉菜胶的水性溶液或水性分散液在干燥后粉碎、或进行喷雾干燥。
8、一种吸入剂，含有上述1～6任一项记载的制剂学组合物。
9、一种气雾剂，含有上述1～6任一项记载的制剂学组合物、喷射剂(propellant)及气溶胶容器(aerosol container)。
10、上述9所述的气雾剂，其中，相对于药理活性物质，含有0.01～104重量％左右的角叉菜胶、及102～107重量％左右的喷射剂。
11、上述9所述的气雾剂，其中，该气雾剂还含有从溶剂及分散剂中选择的至少1种物质。
12、上述11所述的气雾剂，其中，相对于药理活性物质，含有0～106重量％左右的溶剂及0～103重量％左右的分散剂。
13、一种将可经肺给药的药理活性物质对患者给药的方法，是将有效量的该药理活性物质与角叉菜胶一同对患者经肺给药的方法。
14、一种使药理活性物质在肺内缓慢释放的方法，是将有效量的含有可经肺给药的药理活性物质与角叉菜胶的制剂学组合物经肺给药的方法。
15、角叉菜胶在制备药理活性物质的经肺给药用缓释性制剂学组合物中的用途。
16、角叉菜胶在通过将有效量的含有药理活性物质的制剂学组合物经肺给药来使该药理活性物质在肺内缓慢释放中的用途。
下面详细说明本发明的经肺给药用缓释性制剂学组合物(以下也称为“制剂学组合物”)。
本发明的制剂学组合物含有可经肺给药的药理活性物质(以下也称为“药理活性物质”)和角叉菜胶，该组合物的特征在于，作为控制经肺给药中可经肺给药的药理活性物质的吸收性的方法，使用了角叉菜胶。
本发明中使用的可经肺给药的药理活性物质并不特别限定为通过对哺乳动物等进行经肺给药而发挥药效的药理活性物质，可以广泛使用作用于气管、支气管、肺等局部、及全身的公知物质。作为上述药理活性物质，可以举出中枢神经系统用药、末梢神经系统用药、循环器官用药、消化器官用药、抗生素、化疗药等。
具体而言，例如可以举出抗胆碱药(例如，异丙托溴铵、氟托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托溴铵(thiotropium bromide))，β2激动剂(例如，丙卡特罗、酚丙喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗)，甾体(例如，倍氯米松、氟替卡松、布地萘德)，平喘药(例如，茶碱、氨茶碱、奥扎格雷等)，抗过敏药(例如，酮替芬、特非那定、氮卓司定、依匹那丁等)，抗炎药(例如，双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛等)，抗菌药(例如，头孢克肟、头孢地尼、氧氟沙星、托氟沙星等)，抗真菌药(例如，氟康唑、伊曲康唑等)，抗流感病毒药(例如，扎纳米韦、奥赛他米韦、金刚烷胺等)，肽类药(例如，胰岛素、降钙素等)，抗肿瘤药(例如，氟尿嘧啶、吉非替尼(gefitinib)等)，维生素剂(例如，骨化三醇、甲钴胺等)等，或上述物质的衍生物.可以单独使用从上述药理活性物质中选出的1种物质，也可以使用2种或2种以上物质的混合物.上述药理活性物质的衍生物中包括该药理活性物质的盐(盐酸盐等)及前药.
本发明中使用的角叉菜胶是将红藻类杉藻科杉藻属(Gigartinaceae Gigartina)、角叉菜属(Chondrus)及红翎菜科麒麟菜属(Solieriaceae Eucheuma)的植物用水提取得到的分子量为100,000～500,000的高分子，是以半乳糖及3，6-脱水半乳糖为主成分的多糖类物质。上述角叉菜胶如下所示在单元结构中具有硫酸半酯基，根据硫酸半酯基的含量分为kappa(κ)-角叉菜胶、iota(ι)-角叉菜胶、lambda(λ)-角叉菜胶、mu(μ)-角叉菜胶、及eta(η)-角叉菜胶5种。
本发明中，上述5种角叉菜胶可分别单独使用，也可以混合使用。混合比例可根据其使用目的进行适当选择。上述5种角叉菜胶中，优选κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶及λ-角叉菜胶，更优选以ι-角叉菜胶为主成分的物质，特别优选使用ι-角叉菜胶。
本发明的制剂学组合物含有上述药理活性物质和角叉菜胶。将本发明的制剂学组合物经肺给药时，药理活性物质在角叉菜胶的作用下滞留在肺内而持续地缓慢释放。因此，控制了药理活性物质的经肺吸收速度，持续且稳定地保持血浆中药理活性物质的浓度。另外，本发明的制剂学组合物也具有良好的保存稳定性。
本发明的制剂学组合物中除了药理活性物质和角叉菜胶外，也可以根据需要添加下述添加剂。该添加剂只要是能够用于医药制剂的添加剂即可，没有特别限定，例如可以使用白糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿拉伯糖、木糖醇、右旋糖等固体赋形剂；丙二醇等惰性液体之类液体赋形剂；甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、白糖等粘合剂；硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠等润滑剂；苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等防腐剂；柠檬酸、柠檬酸钠等稳定化剂；甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、失水山梨醇三油酸酯、油醇、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等助悬浮剂或表面活性剂等分散剂；水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等溶剂；氯化钠等等渗剂；硫酸、盐酸等pH调节剂等。
上述添加剂的种类、配合量等可根据其目的进行适当选择使用。
本发明的制剂学组合物的组成及配合比例只要根据目标疾病、目标患者的年龄或性别、病情等进行适当选择即可。
例如，在本发明的制剂学组合物中，角叉菜胶相对于药理活性物质只要为0.001～107重量％左右(优选为0.01～106重量％左右、更优选为0.1～105重量％左右、特别优选为1～104重量％左右)即可。另外，本发明的制剂学组合物中，添加剂相对于药理活性物质只要为0～107重量％左右(优选为0.5～106重量％左右、更优选为1～104重量％左右、特别优选为10～103重量％左右)即可。
另外，作为本发明的制剂学组合物的优选实施方案之一，可以举出相对于药理活性物质(特别是β2激动剂、平喘药、甾体等)含有0.01～105重量％左右(优选为0.1～104重量％左右)的角叉菜胶(特别是以ι-角叉菜胶为主成分的角叉菜胶)、0～107重量％左右(优选为10～106重量％左右)的添加剂(特别是水、乙醇等)的组成。
作为本发明的制剂学组合物的更优选实施方案之一，可以举出相对于药理活性物质(特别是茶碱、丙卡特罗等)含有0.1～104重量％左右(优选1～103重量％左右)的ι-角叉菜胶、含有1～106重量％左右(优选10～105重量％左右)的添加剂(特别是水、乙醇等)的组成。
作为本发明的制剂学组合物的优选实施方案之一，可以举出相对于药理活性物质(特别是β2激动剂、平喘药、甾体等)含有0.1～104重量％左右(优选为1～103重量％左右)的角叉菜胶(特别是以ι-角叉菜胶为主成分的角叉菜胶)的组成。
作为本发明的制剂学组合物的更优选实施方案之一，可以举出相对于药理活性物质(特别是茶碱、丙卡特罗等)含有0.1～103重量％左右(优选为1～102重量％左右)的ι-角叉菜胶的组成。
将本发明的制剂学组合物用作经肺给药制剂时，通常作为吸入剂进行使用.本发明的组合物可以制成公知的吸入剂形态(例如粉末吸入剂、吸入用悬浮剂、吸入用溶液、胶囊状吸入剂等)进行使用.上述形态的吸入剂可以通过在使用时将本发明的制剂学组合物填充到适当的吸入器(例如用量计量型吸入器、干燥粉体吸入器、喷雾器、雾化器等)内而进行制备.上述形态中，优选使用粉末吸入剂.
本发明的制剂学组合物以粉末形态进行使用时，对该粉末的平均粒径没有特别限定，从粒子在肺内的滞留性方面考虑，平均粒径优选为0.1～20μm左右，特别优选为1～5μm左右。另外，本发明的制剂学组合物粉末的粒度分布没有特别限定，25μm或25μm以上的粒子量优选为约5％或5％以下、特别优选为约1％或1％以下。
本发明的制剂学组合物粉末可以采用例如干燥粉碎法、喷雾干燥法等进行制备。
按照干燥粉碎法，粉末状的制剂学组合物例如可以如下制备：将含有药理活性物质及角叉菜胶的水性溶液(或水性分散液)的原材料干燥，然后将得到的干燥物制成微粒，得到粉末状的制剂学组合物。具体而言，将角叉菜胶溶解(或分散)在水性介质中，在其中添加药理活性物质，使用均化器等进行搅拌，使其溶解(或分散)，得到水性溶液(或水性分散液)。上述水性介质可以单独使用水，或者也可以使用水和低级醇的混合物。此处，作为低级醇，例如可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等能够与水混和的醇。优选乙醇。得到的水性溶液(或水性分散液)经送风干燥、冷冻干燥等干燥后，使用喷射式粉碎装置、球磨装置等将其粉碎或微粒化，得到具有上述平均粒径的粉碎物。而且，在上述任一工序中，也可以根据需要添加上述添加剂。
另外，根据喷雾干燥法，制剂学组合物粉末例如可以如下进行制备：将含有药理活性物质及角叉菜胶的水性溶液(或水性分散液)的原材料喷雾干燥，然后进行微粒化而得到制剂学组合物粉末。水性溶液(或水性分散液)只要基于上述干燥粉碎法进行制造即可。喷雾干燥可以采用公知的方法进行，由此得到具有上述平均粒径的球形粒子状制剂学组合物粉末。
吸入用悬浮剂、吸入用溶液、胶囊状吸入剂等也可以使用由干燥粉碎法、喷雾干燥法等得到的制剂学组合物粉末，或使用可经肺给药的药理活性物质及角叉菜胶，采用公知的制备方法进行制备。
由本发明的制剂学组合物构成的吸入剂优选以气雾剂(aerosol)形态使用。气雾剂例如可通过在气溶胶容器内填充本发明的制剂学组合物及喷射剂而构成。而且，可以根据需要添加分散剂、溶剂等。另外，该气雾剂可以为二相体系、三相体系、隔膜体系(双层容器)中的任一种。另外，该气雾剂可以为粉末、悬浮液、溶液等任一种形态。
作为喷射剂可以使用液化气体喷射剂、压缩气体等。作为液化气体喷射剂，例如可以使用氟化烃(例、HCFC-22、HCFC-123、HFC-134a、HFC-227等氟氯烃替代物等)、液化石油、二甲醚等。作为压缩气体，例如可以使用可溶性气体(例如二氧化碳、一氧化二氮等)、不溶性气体(例如氮气等)等。
分散剂及溶剂只要适当选择上述添加剂中列举的物质进行使用即可。
气雾剂的制造可以使用包括下述2个工序的公知方法，所述工序为内容物的制备工序、及将内容物和喷射剂填充到气溶胶容器中的填充工序。
作为本发明的气雾剂的优选实施方案之一，可以举出以下方案。
作为药理活性物质，可以举出丙卡特罗、茶碱、甾体或上述物质的盐(盐酸盐、硫酸盐等)，特别优选茶碱或丙卡特罗(或其盐酸盐).作为角叉菜胶，优选以ι-角叉菜胶为主成分的物质.作为喷射剂，特别优选HFC-134a、HFC-227等作为氟氯烃替代物的氟化烃.作为溶剂，可以举出水、乙醇、2-丙醇等，特别优选水及乙醇.特别是水和乙醇的重量比只要为0∶1～10∶1左右即可.
本发明的气雾剂中包含的各成分的配合量在下述范围内即可，所述范围为：相对于药理活性物质，角叉菜胶为0.01～104重量％左右(优选0.1～103重量％左右)，喷射剂为102～107重量％左右(优选103～106重量％左右)，溶剂为0～106重量％左右(优选10～105重量％左右)，分散剂为0～103重量％左右(优选0.01～102重量％左右)。
本发明的制剂学组合物对哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、猫、狗、绵羊、马、牛、猴等)的肺疾病及全身性疾病安全有效，且可长时间维持治疗效果。例如可以用作平喘剂、抗过敏剂、嗜酸性粒细胞化学趋化抑制剂、与嗜酸性粒细胞浸润有关的疾病(例如荨麻疹、特异反应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性肺炎等过敏性疾病，湿疹、疱疹性皮炎、干癣等皮肤病，嗜酸性粒细胞性肺炎(PIE症候群)，慢性闭塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病)及各种感染菌引起的感染症的予防·治疗剂等。特别是可以有效用作平喘剂、慢性闭塞性肺疾病(COPD)予防·治疗剂、过敏性肺炎予防·治疗剂、或嗜酸性粒细胞性肺炎予防·治疗剂、流感等感染症予防·治疗剂等。
本发明的制剂学组合物的给药量因药理活性物质的种类、目标疾病、年龄、体重、症状、给药途径、给药次数等不同而各异，但是为了发挥所使用的药理活性物质具有的药效，可以给予有效量，例如，粒径为约0.1～20μm时，对成人通常按1日1～4次进行给药，换算成有效成分(药理活性物质)约为0.001～100mg/1次。
本发明的制剂学组合物的形态(例如粉末、悬浮液、溶液等)也可根据药理活性物质的种类、目标疾病等进行适当选择。
给药途径通常优选使用吸入器具由口腔等直接吸入。
本发明的制剂学组合物可以对气管局部直接给药，因此能够迅速发挥所配合的药理活性物质的效果。而且，本发明的制剂学组合物由于添加了角叉菜胶，因此可以在肺内缓慢释放药理活性物质，能够长时间持续发挥药理活性物质的药效。因此，将本发明的制剂学组合物经肺给药时，不需要多次给药，能够减轻患者的负担。而且，可以给予必需最小量的药物，因此能够显著降低大量用药引发的副作用。由此，本发明的制剂学组合物能够增大药物的治疗效果，且降低了副作用。
附图说明
图1为表示将试验例1中使用的给药溶液A对气管内及静脉内给药时血清中茶碱浓度的变化(n＝4，平均±S.D.)的曲线图。
图2为表示将试验例1中使用的给药溶液A～D对气管内给药时血 清中茶碱浓度的变化(n＝4，平均±S.D.)的曲线图。
具体实施方式
下面列举实施例，更详细地说明本发明，但是本发明并不限定于下述实施例。
实施例1
(1)如下所述地混合盐酸丙卡特罗(粒径1.8μm)15mg，(2)ι-角叉菜胶(产品No.C-1138，销售商：Sigma Aldrich Japan Co.，Ltd.，生产商：SIGMA CHEMICAL CO.)100mg，(3)HFC-134a(产品No.D10252125，销售及生产商：Du Pont-Mitsui FluorochemicalsCo.，Ltd.)87.90g，(4)乙醇(99.5％)2.0g，及(5)水10.0g，得到吸入用悬浮剂.
首先，将角叉菜胶溶解在加热至约80℃的水中，冷却至约40℃后，添加盐酸丙卡特罗，使用均化器进行搅拌。约-30℃的冷却下，在其中添加HFC-134a 20g，进行搅拌，再添加乙醇，进行搅拌，然后加入HFC-134a，使总量为约100g，进行搅拌。
将9g得到的吸入用悬浮剂填充到气溶胶容器内，安装1次喷出50μl的定量阀。
实施例2
将ι-角叉菜胶(产品No.C-1138，销售商：Sigma Aldrich JapanCo.，Ltd.，生产商：SIGMA CHEMICAL CO.)1.0g溶解在加热至约80℃的水100g中，冷却至约40℃后，添加茶碱20g，使用均化器进行搅拌，使其溶解。将其用送风干燥机(SPHH-200，Tabai Espec Corp.)干燥后，将干燥物用螺旋喷射磨(50AS，Hosokawa Micron Corp.)粉碎至约2μm。在粉碎物中添加10倍重量的乳糖，用辊式混合机进行混合，得到粉末吸入剂。
试验例1
使用茶碱作为药理活性化合物，制备下述4种给药液。此处，作为本发明的组合物制备给药溶液B，并且，作为比较用组合物制备给药溶液A、C及D。
给药溶液A：将茶碱溶解在生理缓冲盐类溶液(PBS(-)，产品No.05913，生产销售商：日水制药株式会社)中，制备1mg/ml的茶碱溶液。
给药溶液B：将ι-角叉菜胶(产品No.C-1138，销售商：SigmaAldrich Japan Co.，Ltd.，生产商：SIGMA CHEMICAL CO.)溶解在加热至约80℃的给药溶液A中后，冷却至室温，制备含1w/v％(＝10mg/ml)ι-角叉菜胶的给药溶液B。
给药溶液C：将明胶(产品No.16631-92，生产销售商：NaclaiTesque，Inc.)溶解在加热至约80℃的给药溶液A中后，冷却至室温，制备含5w/v％明胶的给药溶液C。
给药溶液D：将藻酸钠500～600cP(产品No.199-09961，和光纯药工业(株)制)溶解在给药溶液A中，制备含2w/v％藻酸钠的给药溶液D。
实验动物使用禁食约18小时的Wistar系雄性大鼠(体重约220g)。给药液的气管内给药法基于Schanker，L.S.et al.Am.J.Physiol.，222(1972)p409中记载的方法进行。即，在戊巴比妥麻醉下(约32mg/kg)，将大鼠背位固定在动物台(animal board)上，沿正中线将颈部切开，露出气管。在甲状软骨下方的第四个和第五个气管软骨环之间插入2.5cm的聚乙烯管(i.d.1.5mm，o.d.2.3mm)至0.6cm的深度。将100μl给药溶液A～D吸入玻璃制微量注射器内，将大鼠固定在成80°角度的动物台上，通过上述聚乙烯管将注射器的前端插入至气管分支部上方1～2mm处，对气管内给药1～2秒钟。给药约45秒后，使动物台成10°角度，将切开部缝合。
在实施上述手术后进行静脉内给药，将100μl给药溶液A经大腿静脉进行给药。
在气管内及静脉内给药后的第15、30秒、1、2、5、10、15、30分钟、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6小时从锁骨下静脉采血0.2ml，以1800g进行10分钟离心分离，采用HPLC法进行测定得到的血清中的茶碱浓度。
图1示出将给药溶液A进行气管内及静脉内给药时血清中茶碱浓度的变化(n＝4，平均±S.D.)。
图2示出将给药溶液A～D进行气管内给药时血清中茶碱浓度的变化(n＝4，平均±S.D.)。
表1示出将给药溶液A～D以100μg/body的给药量进行气管内给药时的平均药代动力学参数(n＝4)。需要说明的是表1中的各参数表示以下含义。
AUC6hr：到给药后6小时为止的血清中浓度-时间曲线下面积(μg·hr/ml)
AUCinf：到给药后无限小时为止的血清中浓度-时间曲线下面积(μg·hr/ml)
Cmax：最高血中浓度(μg/ml)
Tmax：最高血中浓度到达时间(hr)
MRTinf：到给药后无限小时为止的平均滞留时间(hr)
MATinf：到给药后无限小时为止的平均吸收时间(hr)
由图1可知，茶碱的经肺吸收性与静脉内给药同样地快速且完全。
由图2及表1可知，将含有1w/v％ι-角叉菜胶的给药溶液B进行气管内给药后血清中茶碱浓度的变化与不含有角叉菜胶的给药溶液A(对照)相比，血清中浓度-时间曲线下面积(AUC6hr、AUCinf)不降低，将最高血中浓度(Cmax)控制在40.2％，最高血中浓度到达时间(Tmax)提高5.5倍，平均滞留时间(MRTinf)提高2.2倍，平均吸收时间(MATinf)提高4.9倍，显示出缓释性吸收动态。因此，通过添加1w/v％ι-角叉菜胶，能够获得下述有用的缓释性，即，由AUC6hr及AUCinf的维持所代表的疗效保持，由Cmax的抑制所代表的副作用减少，由MRTinf及MATinf的增大所代表的有效血中浓度维持时间增加。
利用5(6)-羧基荧光素(CF)(分子量：376)确认具有缓释效果的含有5w/v％明胶的给药溶液C与给药溶液A相比，抑制了Cmax，但是未见到Tmax、MRTinf及MATinf的增加，未确认具有缓释效果。
含有2w/v％藻酸钠的给药溶液D具有与含有1w/v％ι-角叉菜胶的给药溶液B大致相同的粘度，但是AUC6hr及AUCinf降低，MRTinf及MATinf也降低。推测角叉菜胶产生的经肺缓释效果与粘度无关，而是角叉菜胶所特有的性质。
表1
给药溶液   Dose(μg/body)   AUC<sub>6hr</sub>(μg·hr/ml)   AUC<sub>inf</sub>(μg·hr/ml)   C<sub>max</sub>(μg/ml)   T<sub>max</sub>(hr)   MRT<sub>inf</sub>(hr)   MAT<sub>inf</sub>(hr)
 A(对照)B(角叉菜胶)C(明胶)D(藻酸钠)   100100100100   2.893.963.002.11   4.028.334.012.44   3.961.592.920.96   0.00420.0230.00420.033   4.439.554.293.00   1.326.441.18-0.11
利用本发明的制剂学组合物，通过将角叉菜胶与药理活性物质一同使用，可以良好地控制药理活性物质的经肺吸收性，从而能够长时间地发挥药效。
另外，本说明书中记载的公知文献用作参考。

Claims (13)

1.一种经肺给药用缓释性制剂学组合物，含有可经肺给药的药理活性物质及角叉菜胶。
2.如权利要求1所述的制剂学组合物，其中，角叉菜胶为从κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶及λ-角叉菜胶中选择的至少1种。
3.如权利要求1所述的制剂学组合物，其中，所述药理活性物质为从抗胆碱药、β2激动剂、甾体、平喘药、抗过敏药、抗炎药、抗菌药、抗真菌药、抗流感病毒药、肽类药、抗肿瘤药及维生素剂中选择的至少一种。
4.如权利要求1所述的制剂学组合物，其中，角叉菜胶相对于药理活性物质的含量为0.001～107重量％。
5.如权利要求1所述的制剂学组合物，其中，相对于从β2激动剂、平喘药及甾体中选择的1种药理活性物质，以ι-角叉菜胶为主成分的角叉菜胶含量为0.01～105重量％。
6.如权利要求1所述的制剂学组合物，其中，该组合物是平均粒径为0.1～20μm的粉末。
7.一种制备粉末状经肺给药用缓释性制剂学组合物的方法，其特征为，将含有可经肺给药的药理活性物质和角叉菜胶的水性溶液或水性分散液在干燥后进行粉碎、或进行喷雾干燥。
8.一种吸入剂，含有如权利要求1～6任一项所述的制剂学组合物。
9.一种气雾剂，含有如权利要求1～6任一项所述的制剂学组合物、喷射剂及气溶胶容器。
10.如权利要求9所述的气雾剂，其中，相对于药理活性物质，含有0.01～104重量％的角叉菜胶、及102～107重量％的喷射剂。
11.如权利要求9所述的气雾剂，其中，该气雾剂还含有从溶剂及分散剂中选择的至少1种物质。
12.如权利要求11所述的气雾剂，其中，相对于药理活性物质，含有0～106重量％的溶剂及0～103重量％的分散剂。
13.角叉菜胶在制备药理活性物质的经肺给药用缓释性制剂学组合物中的用途。
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