NL8102054A - Biologisch aktieve mengsels en zouten van heterocyclische verbindingen. - Google Patents

Description

ÏS ^ . *4 a

Biologisch aktieve mengsels en zouten van heterocyclische verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, mengsels en werkwijzen voor de bereiding en toepassing daarvan.

Sedert vele jaren zijn verscheidene bronchiën-5 verwijdende middelen voor palliatieve behandeling van allergische longaandoeningen bekend. Deze middelen worden vaak systemisch toegediend, bijvoorbeeld als elixers, tabletten of capsules, of door injektie etc.. Bij al deze toedieningswijzen bestaat er kans op overdosering. Verder hebben de meeste bronchiënverwijdende middelen 10 ongewenste bijwerkingen, bijvoorbeeld op het cardiovasculaire systeem. Bovendien worden bronchiënverwijdende middelen in het algemeen toegepast voor het behandelen van een astmatische aandoening, die al is uitgebroken; met andere woorden worden bronchiënverwijdende middelen niet profylactisch aangewend.

15 Voor het behandelen van allergische en andere aandoeningen, in het bijzonder van astma en rhinitis, is ook natriumcromoglycaat aanbevolen. In tegenstelling tot bronchiënverwijdende middelen bezit natriumcromoglycaat geen gladdespieront-spannende werking maar wordt het profylactisch toegepast om een 20 aanval van deze aandoeningen te voorkomen. Natriumcromoglycaat is dus niet in het algemeen aanbevolen voor curatieve behandeling, d.w.z. voor eliminatie van symptomen tijdens een aanval van de allergie. Verder wordt natriumcromoglycaat, in tegenstelling tot bronchiënverwijdende middelen, alleen toegediend door inhalering 25 voor het behandelen van astma.

In het verleden is natriumcromoglycaat in de handel gebracht als een droog poeder, dat bij inhaleren bij sommige patiënten enige vernauwing van de bronchiën teweeg bracht. Om dit verschijnsel op te heffen werd een preparaat van natriumcromo-30 glycaat en een subtherapeutische dosis van het snel maar kort werkende en niet-^2 selektieve bronchiënverwijdende isoprenaline- 81 02 0 54 . l - 2 - sulfaat in de handel gebracht voor in het bijzonder bronehorespon-sieve patiënten. Het voorstel volgens de uitvinding om een volledig therapeutische dosis van een langwerkend of |&2-selektief op te nemen bronchiënverwijdend middel/valt hieraan niet te ontlenen.

5 Het is bekend, dat patiënten in het algemeen een afkeer hebben van medicijnen en vergissingen maken bij het innemen, en bij gebruik van 2 afzonderlijke medicijnen de neiging hebben om er een te vergeten of meer van de een dan van de ander in te nemen.

10 Gevonden is, dat mengsels van natriumcromo- glycaat en een specifieke groep (J2-selektieve bronchiënverwijdende middelen, zouten van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan-2-ol met voornoemde bronchiënverwijdende middelen, en mengsels van deze zouten en natriumcromoglycaat of het β 2-bronehiënverwij dend middel 15 bij een passend gekozen therapeutische verhouding, het voordeel hebben, dat zij zowel palliatief als profylactisch werken, meer doeltreffend zijn, minder bijwerking geven, in lagere doses kunnen worden toegepast, rechtstreeks op de plaats van de allergie kinnen worden toegediend bijvoorbeeld door inhaleren, langer werkzaam 20 zijn, meer stabiel zijn, synergistisch werken, beter verdraagbaar zijn en andere gewenste eigenschappen hebben vergeleken met bepaalde bronchiënverwijdende middelen wanneer op zichzelf toegepast, natriumcromoglycaat wanneer op zichzelf toegepast, of bepaalde andere mengsels, zoals is gebleken uit farmacologische onderzoekingen. 25 0p grond van de werking van natriumcromogly caat en van bronchiënverwijdende middelen mocht men verwachten, dat het effekt kleiner zou zijn dan de som van de afzonderlijke werkingen. Omdat natriumcromoglycaat de afgifte van anafylaxie-mediatoren tegengaat en alleen in zoverre geen effekt heeft, kan 30 Set bronchiënverwijdend middel een nuttig effekt hebben.

De mengsels en zouten volgens de uitvinding maken het voor de patiënt mogelijk om een enkel medicijn te gebruiken om zowel profylactische als symptomatische behandeling te bereiken. Bovendien kunnen beide medicamenten worden toegediend met minder 35 excipiëntia (gewoonlijk ongeveer de halve hoeveelheid) dan nodig 8102054 . ι 5 * -Βίε voor het toedienen van de twee medicamenten afzonderlijk. De vermindering van hoeveelheid excipiëns is daarom zo voordelig, omdat sommige excipiëntia, bijvoorbeeld aerosoldrij fmiddelen, schadelijk kunnen zijn voor de gezondheid, in het bijzonder van 5 atopische patiënten.

De uitvinding omvat zouten van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan-2-ol en een langwerkend of ^2-selek-tief bronchiënverwijdend middel, met dien verstande dat het bronchiënverwijdend middel niet de formule op het formuleblad heeft, 10 waarin een waterstofatoom of hydroxylgroep, Rg een waterstofatoom, methylgroep of ethylgroep, R^ een waterstofatoom of lage alkylgroep met bijvoorbeeld 1-6 koolstof atomen, en R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een hydroxylgroep, methoxy-groep of hydroxymethylgroep voorstellen.

15 Onder een β 2-selektief bronchiënverwijdend middel wordt hier verstaan een .'i-adrenerge receptoragonist met een grotere affiniteit voor &2-adrenerge receptoren, waarvan stimulering resulteert in ontspanning van de bronchiale (en ook arteriële en uterine) spier, dan voor β1-adrenerge receptoren, waarvan 20 agonisten cardiale stimulatie (en lipolyse) teweegbrengen. Om de $2-selektiviteit te bepalen wordt een vergelijking gemaakt van de aktiviteit van de verbinding, (a) als een relaxans voor uit guinese biggetjes geïsoleerde tracheale preparaten met spontane tonus (EC^qï molaire concentratie, die 50$ van de maximale relaxatie-25 respons op isoprenaline teweeg brengt), en (b) in het verhogen van de atriumslagfrekwentie van uit guinese biggetjeshart geïsoleerde spontaan kloppende atria (EC^: molaire concentratie, die 50$ van de maximale verhoging geïnduceerd door isoprenaline teweeg brengt). Een β2-selektieve verbinding bezit een lagere EC^ op de 30 trachea dan de atria. Een selektiviteitsverhouding kan worden bepaald als de antilog van het verschil tussen de negatieve log EC^q (trachea) en negatieve log EC^Q (atria). Hoe groter de selektiviteitsverhouding, hoe selektiever de verbinding voor β2-adrenerge receptoren.

35 Onder "langwerkend" wordt hier verstaan, dat 8102054

*·· V

I 1 - u - de verbinding een langere werkingsduur heeft als een relaxans voor de bronchiale gladde spier bij farmacologische proeven dan iso-prenaline of orciprenaline. Om de werkingsduur te bepalen wordt een vergelijking gemaakt van het effekt van equiaktieve i.v.-doses 5 verbindingen als inhibitoren van acetylcholine of hist ami ne ge induceerde bronchospasmus bij verdoofde guinese biggetjes. De werkingsduur van isoprenaline bij een dergelijke bepaling is gewoonlijk kort (terugkeer van de vergelijkingsrespons tot normaal in 10-25 minuten). In geval van een verbinding met een langere werkingsduur 10 duurt de terugkeer van de vergelijkingsrespons tot normaal veel langer.

In de combinatie volgens de uitvinding is het bronchiënverwijdend middel bij voorkeur zowel ^2-selektief als langwerkend.

15 Als voorbeelden van specifieke bronchiënver- wijdende middelen kunnen worden genoemd: 2-(tert.butylamino)-1-(H-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)-ethanol, 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert.butylamino)-ethanol, 1- (3,5-dihydroxyfenyl)-1-hydroxy-2-/-(k-hydroxyfenyl)-isopropyl-20 amino_7ethaanj (3,H-dihydroxyfenyl)(piperid-2-yl)methanol, £"5-(1-hydroxyethyl-2-tert.butylamino)-2-hydroxyfenyl_7ureum, 2- hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoethyl) pyridine,

25 2,2' -hexamethyleendi-iminobi sΓ1 - (3»U-dihydroxyfenyl) -ethanol_J

(+) -erythro-8-hydroxy-5-/i- 1-hdyroxy-2-(isopropylamino )-butyl_7 carbostyril, D ,L-7-{ 3-Γ (p,3,5-trihydroxy-fenylethyl )amino_7propylJ -1,3-dimethylxantheen, 30 2' -hydroxy-5' -Γ1-hydroxy-2-(i sop ropylamino )ethyl_7-methaansulfon- anilide, en 1 -(3-hydroxymethyl-U-hydroxy-fenyl)-1 -hydroxy-2-Λ (U-methoxy fenyl) isopropylamino_7ethaan, met voorkeur voor 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-1-hydroxy-2-/”(k-hydroxy-35 f enyl)i sopropylamino_7-ethaan.

81 0 2 0 5 4 •m * . v - 5 -

Bij de zouten van 1,3-bis-(2-earboxyehromon- 5-yl-oxy)propan-2-ol en het langwerkend offö-selektief bronchiën-verwijdend middel kunnen heide carboxylgroepen van eerstgenoemde verbinding in de zoutvorm verkeren, of een enkele carboxylgroep, 5 waarbij de andere carboxylgroep vrij is of in de vorm verkeert van een zout met een ander farmaceutisch aanvaardbaar kation, bijvoorbeeld natrium.

De zouten kunnen worden bereid volgens een metathetische methode, bijvoorbeeld door reaktie van een geschikt 10 zout, zoals het natriumzout, van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy) propan-2-ol en een geschikt zout, bijvoorbeeld het hydrochloride of sulfaat. van de bronchiënverwijdende base. De zouten worden echter bij voorkeur bereid door reaktie van het vrije zuur, 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan-2-ol en de vrije bronchiën-15 verwijdende base, omdat daarbij geen anorganisch zout als bijpro-dukt ontstaat. De reaktie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel dat onder de toegepaste reaktieomstandigheden inert is. Bij voorkeur wordt het oplosmiddel zo gekozen, dat het gewenste zout daarin oplosbaar is, bijvoorbeeld water. Het gewenste zout kan worden 20 geïsoleerd en gezuiverd, bijvoorbeeld door kristallisatie of vriesdrogen.

De zouten volgens de uitvinding verkeren niet in oplossing, maar in droge of nagenoeg droge toestand. Voorzover zij water bevatten is dit in een zo geringe hoeveelheid, dat het 25 zout niet oplost.

Desgewenst kunnen de zouten worden gecombineerd met een of meer andere zouten van 1,3-bis(2-carboxyehromon- 5-yl-oxy)propan-2-ol, in het bijzonder het dinatriumzout daarvan.

De uitvinding omvat verder farmaceutische pre-30 paraten bestaande uit (a) een of meer 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)-propan-2-olen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan (voortaan als het aktieve bestanddeel A aangeduid) in combinatie met (b) een of meer lang werkende of (52-selektieve bronchiënverwijdende middelen, zoals bovenomschreven, of een farmaceutisch 35 aanvaardbaar zout daarvan, bijvoorbeeld het sulfaat, hydrochloride 8102054 , <5 - 6 - of maleaat, in vaste vorm (voortaan als het aktieve bestanddeel B aangeduid.

De vaste preparaten volgens de uitvinding zijn voordeliger dan vloeibare preparaten of oplossingen, welke 5 laatsten in nevelvorm worden toegediend, hetgeen veel tijd ver eist en omslachtige apparatuur, waarvoor gewoonlijk nog een externe krachtbron, bijvoorbeeld elektriciteit, nodig is.

Als het werkzame bestanddeel A wordt bij voorkeur het dinatriumzout van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy) 10 propan-2-ol, dat bekend is als natriumchromoglycaat, of een zout met de bronchiënverwijdende base gebruikt. De mengsels bevatten bij voorkeur slechts een enkel werkzaam bestanddeel A en een enkel werkzaam bestanddeel B.

De verhouding werkzame bestanddelen A en B 15 in de preparaten is afhankelijk van de keuze daarvan en van de toepassing van de preparaten. Wanneer het werkzame bestanddeel A bestaat uit een zout van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan- 2-ol met een (&2-selektief bronchiënverwijdend middel, kan het nodig zijn om geen of slechts een zeer kleine hoeveelheid 'Vrije" 20 bronchieverwijdende base of een ander zout daarvan als werkzaam bestanddeel B toe te passen.

Een geschikte dosis werkzaam bestanddeel A voor inhaleren bedraagt 1-100 mg en bij voorkeur 1-20 mg (aangegeven als natriumchromoglycaat).

25 In onderstaande tabel zijn een geschikte dosering werkzaam bestanddeel B voor inhaleren en een geschikt aantal gewichtsdelen werkzaam bestanddeel A (aangegeven als natrium-chromoglycaat) per gewichtsdeel werkzaam bestanddeel B aangegeven.

8102054 at χ -Τ η'

G

V

*** {h o o o o o o o o ttej^o o o o p p ο ο

c Ό ώ-ïf CM CM CM CM CO CM

Ö Ο Ο I ( I I * 1 i f

o o o o P P 2 2 CO

JS β *— CO-=f-=r -d jt G ·π< V »» ffi G ' Φ < rl Λ! κ ra g ο ο ο ο o p ο g c ο ό cm *- ** »- *" — ^ w ϊϋ φ v I i t I I i * * Ο ** ·ϋ -d CM CM CM CM CM CM -*

Si G G G ·Η O ' (U ^ >\

G G

G G

ra v II "g -g o £•«0 0 00 0 P P P p g 'üooeoooo ο o p p o wo c>cvo>ir\ir\ ia ia cm la \ •H G (A CM I I I t I I I J.

17 O [ *1-3 I O *<"3 O O O p p P p

C ·Η Ο ·ι-4 Ο Ο Ή o o o o O O IA

¢61 ΙΛ^ΙΑ^Ρ'-'· *“ ^ *“ X 0 c 0 G d Λ , -c "ε λ ο & 1 cm H Ο ·Ξ O l 1 0 >, I r\, ε g o'. h= η cnë-p CM I ^ P Ύ £ Γ

I d ΙΟ H 1 r's· ί P H

^ t n Sk ü b· ^ ct O J ^ MS - S?*S r & T C -a «-g gn t £i ~ 3 :¾ i £f 11 £ t * 'f Si ·§ Γ.δτ f Λ T— 10 « G fc.fi « - V?® J- W CM -μ «* G Pf <u_ * * ^f*} JL pi '£ „__Η I CÓ f p< ·Γ+ YfSfj

ί*. ΐϊί "Sj £ V 4 i§ iS SIS feiS

Λ·3 &"3 &'T3 G 5 Alt 3SS off

si «" SGI & § 48 Sff £|J

•a5 &s &&£ « ê fff ί·Ι ΉI Is! Λΐ 8·® 8δ8 & 8 i?£8 £S fgf 411 i?G £.3 US'S 8 S 8 SU «* Sf-S gl§ «1 1a£> st o £ <3 si *0 4-1 λ e-B 1¾1° Ö t, « •S ^ ra 'ij ’ö'è-p J: h -p Λ 5? -p x^i x ^ +> ££*£ Ή *S .λ* 3§ϋ Jt SJS |t- jS|-5 g|3 •rf Sfe. »C «i I G W>ö <OG i 73 <V gi & 43 g cn S cn-d· ra -d-,Gra tfe>® ® JL. 2 “5 ΐ C-3 '-'Si wwH »-P Η ΙΛ£Η Si +3 CM G H 'T', “ ^ $5 1 ra 1 -P 11 , G cn ra d 1 , 1 d 11 ϋ > CMS s- ra r- Wgw -^lCM—' CM CM CM Ό ^ —— /* 8102054 * ί -δ η c ω co cn o o , . P on o o Küi'n ^ -Λ Jt lil' ' ' P p. P t- o o O 'öl ·* -3· -sr

X C 'r' VO P ·Η OJ

£ ,

> I

n έ φ

f /N

< H n -· O P t~ bC - W p *> o o c G ”0 VD OJ CV)

ΐ ® Ih I I I

P 0) 0)

o / P 00 cvi OJ

£ P g hrl O «- (U / ^ t> '

E

cö PO O Oi * tac ir\ o o m o t~- ia u*

•H P I I I

(fl O O OO

O -Η IA IA IA

'Ö al «- ' /

*0“S

Η I l

S Η H

X S I S

P ft <- Pi O) c o 10

H <U P «J "η· P S 4> ft TJ H P* β X O *H S O

<D +3 WH ö ra 0-i β ·Η *H <U *rf

I·- 0} ^ P Pi I

CM β H

21? L& I &

Tl P & Η Ό OJ

>> 5^ OP

.5.SS £2 ·?& hifl'pt >!ie 3 0 PIP Λ cö in 1 00 o in h p IA *Ή *-· P Pa 2 x I φ x e ro 1 α --V g pi ·>«--» o ii oj -a·

p - i^. p."-" S

^ SO IA I si, p

«I 'M|ir Lt fi'J

•h ro& p on * 1 o >b PK, <l) h Φ >5 SSv c i \χ ·ρ~* n 5 1 •H t— o so too x I β w η ρ οι ij ρ ρ J,dd 1 ‘ri Y1? *d (U *>EÖ - s 1 s §

> OS'— 018 τ-nS

8102054 β t * -* - 9 -

De dosis "bronchiënverwijdend middel is "bij voorkeur zodanig, dat deze eerder een onderhoudende dan een voorbijgaande werking geeft.

Het mengsel kan in doses van 1-6 en bij voor-5 keur 2-U maal daags worden toegediend. Elke dosis kan een of meer doseringseenheden bevatten.

De verhouding werkzame bestanddelen A en B in de preparaten volgens de uitvinding, kan binnen ruime grenzen variëren. Bij voorkeur bedraagt de verhouding echter 0,U-lflOgew.

10 dln. en meer bij voorkeur 2-200 gew.dln. werkzaam bestanddeel A (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.deel werkzaam bestanddeel B. Een preparaat met bijzondere voorkeur bevat natriumcromoglycaat en 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert.butylamino)ethanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bijvoorbeeld het 15 sulfaat.

De mengsels kunnen worden bereid door de werkzame bestanddelen op gebruikelijke wijze met elkaar te mengen.

De zouten, mengsels en preparaten volgens de uitvinding zijn ook geschikt voor het behandelen van dieren.

20 De zouten, mengsels en preparaten volgens de uitvinding remmen de afgifte en/of werking van farmacologische mediatoren, die het gevolg zijn van in vivo combinatie van bepaalde typen antistoffen en specifieke antigenen, bijvoorbeeld de combinatie van reagine antistof en een specifiek antigen (zie voorbeeld 25 27 van het Britse octrooischrift 1.292.601).

Uit proeven op mens en dier is gebleken, dat de zouten en preparaten ook degranulatie van mestcellen remmen en interfereren met reflexbanen, in het bijzonder die welke met de longfunktie samenhangen. Bij gevoelige personen worden zowel sub-30 jektieve als objektieve veranderingen, die het gevolg zijn van inhaleren van een specifiek antigen, tegengegaan door de zouten en preparaten tevoren toe te dienen. De zouten en preparaten zijn geschikt voor het behandelen van reversiebele obstruktie van de luchtwegen en/of om overvloedige slijmafscheiding te voorkomen.

35 Ook zijn zij geschikt voor het behandelen van allergische astma, 81 0 2 0 5 4 r- ΐ

f I

- 10 - zogenoemde "intrinsic” astma (waarbij geen gevoeligheid voor extrinsic antigen kan worden aangetoond), een aandoening, die in het engels exercise wordt genoemd, geïnduceerde astma, rhinitis, boerenlong, een aandoening overgebracht door besmette vogels, bronchi-5 tis, hoesten3(met inbegrip van kinkhoest) en nasale en bronchiale obstrukties behorende bij gewone verkoudheid, Daarnaast zijn zij geschikt voor het behandelen van aandoeningen, die het gevolg zijn van of gepaard gaan met antigen-antistofreakties of overvloedige slijmafscheiding, .

10 De zouten, mengsels en preparaten kunnen langs verschillende routes worden toegediend en systemisch of topisch werkzaam zijn. Zo kunnen zij door mond of neus worden geïnhaleerd, rechtstreeks in neus of op oog worden aangebracht, in de wangholte, oesophageaal of op andere geschikte plaatsen. Behalve 15 rechtstreeks op het orgaan of lichaamsdeel, dat symptomen vertoont, kunnen zij ook op een daarvan verwijderde plaats worden aangebracht of toegediend.

De zouten en mengsels kunnen volgens verschillende döseringsschema’s, hetzij op zich hetzij in combinatie 20 met een of meer andere werkzame verbindingen worden toegepast.

Voor inhaleren bedraagt de gemiddelde deel-tjesdiameter in het algemeen 0,01-10 micron, bij voorkeur 2-6 micron en meer bij voorkeur 2-h micron. Voor het vervaardigen van gevormde preparaten, zoals tabletten en capsules kunnen grotere 25 deeltjes worden gebruikt, zoals grote kristallen, agglomeraten en korrels. Voor inhaleren kunnen de fijne deeltjes ook eerst worden geagglomereerd tot korrels, die enerzijds voldoende bestand zijn tegen machinaal verpakken en transport, maar anderzijds gemakkelijk uiteen kunnen vallen in fijne deeltjes wanneer gebruikt in een 30 inhaleringsapparaat.

De hoeveelheid zout of mengsel in de preparaten volgens de uitvinding bedraagt bij voorkeur minder dan 80 gev.% en meer bij voorkeur minder dan 50 gew.%. Het verdient aanbeveling om in de preparaten geen stof op te nemen, die een 35 ongunstige reaktie, bijvoorbeeld een allergische aandoening, op- 81 0 2 0 5 4 * * - 11 - roept. Voor dergelijke stoffen wordt verwezen naar het Belgische octrooischrift 85U.69O.

Aerosolen voor inhaleren bevatten bij voorkeur 1-20 gew.# van een of meer werkzame bestanddelen. Verder be-5 vatten de aerosolen bij voorkeur minder dan ongeveer 5 gew.5? water en zijn zij meer bij voorkeur watervrij of nagenoeg watervrij. Als drijfmiddel kan bijvoorbeeld stikstof of een vloeibaar drijfmiddel, dat bij voorkeur bij kamertemperatuur (20° C) en onder atmosferische druk gasvormig is. Het is duidelijk, dat het drijfmiddel 10 niet-toxisch mag zijn. Geschikte vloeibare drijfmiddelen zijn alkanen met 1-5 koolstof atomen, bijvoorbeeld butaan of pentaan, en alkylchloriden met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl-, ethyl- of propylchloriden. Zeer geschikte vloeibare drijfmiddelen zijn gehalogeneerde alkanen met 1-3 en bij voorkeur 1 of 2 kool-15 stofatomen, bijvoorbeeld Freon. Deze kunnen worden voorgesteld met de formule C iï Cl P , waarin m een geheel getal is kleiner dan 3, n en y nul of een geheel getal zijn, en z een geheel getal is, waarbij n + y + z is gelijk 2m + 2. Voorbeelden zijn dichloordi-fluormethaan (Propellant 12), 1,2-dichloortetrafluorathaan (CCIF^.

20 CC1F2, Propellant 11U), trichloormonofluormethaan (Prpellant 11), dichloormonofluormethaan (Propellant 21), monochloordifluormethaan (Propellant 22), trichloortrifluorethaan (Propellant 113), en monochloortrifluormethaan (Propellant 13). Om de dampdrukeigen-schappen te verbeteren, kunnen mengsels van deze drijfmiddelen 25 worden gebruikt, bijvoorbeeld mengsels van Propellant 11 en Propellant 12, en Propellant 12 en Propellant 11¾. Het gebruik van Propellant 11 verdient echter geen aanbeveling. Het is gewenst, o n dat de dampdruk van het drijfmiddel 3500-1+550 g/cm bij 2h C bedraagt.

30 De preparaten kunnen ook een oppervlakte- aktieve stof bevatten, bijvoorbeeld een vloeibare of vaste niet-ionische oppervlakte-aktieve stof, of een vaste anionische opper-vlakteaktieve stof, bij voorkeur natriumdioctylsulfosuccinaat.

De hoeveelheid oppervlakteaktieve stof is 35 afhankelijk van het gehalte vaste stof in de suspensie en van de 8102054 r -c I * -12- deeltjesgrootte van de vaste stof. Bij voorkeur bedraagt de hoeveelheid oppervlakteaktieve stof 0,05-1,5 gew.# berekend op het totale preparaat.

Wanneer een vloeibare, niet-ionische op-5 pervlakte-aktieve stof wordt gebruikt, dient deze een hydrofiel-lipofiel balansverhouding van minder dan 10 en bij voorkeur 1-5 te hebben. Geschikte niet-ionische oppervlakteaktieve stoffen zijn fosfolipieden, bijvoorbeeld endogene fosfolipieden, esters of partiële esters van vetzuren met 6-22 koolstofatomen, zoals capron-10 zuur, caprilzuur, laurinezuur, palmitinezuur, stearinezuur, linol-zuury linoleenzuur, en esters van oleostearinezuur of oleinezuur en een alifatische meerwaardige alkohol of een cyclisch anhydride daarvan, zoals ethyleenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, de hexitolanhydriden van sorbitol (sorbitan-15 esters van het merk Spans) en de polyoxyethyleen en polyoxypropy-leenderivaten van deze esters. Mengesters, zoals gemengde of natuurlijke glyceriden komen eveneens in aanmerking. Voorkeur hebben de oleaten van sorbitan, bijvoorbeeld Arlacel C (sorbitan sesquioleaat), Span 80 (sorbitan monooleaat) en Span 85 (sorbitan 20 trioleaat). Andere geschikte niet-ionische oppervlakteaktieve stoffen zijn nog sorbitan monolauraat, polyoxyethylèensorbitöltetra-oleaat, polyoxyethyleensorbitolpenta-oleaat, polyoxypropyleen-mannitoldioleaat en lecithine.

Inhaleringspoeders kunnen het werkzame be-25 standdeel in fijnverdeelde vorm bevatten samen met een drager met grotere deeltjes, bijvoorbeeld deeltjes met een diameter tot 1*00 micron. De deeltjesgrootte van het werkzame bestanddeel is hij voorkeur voor ten minste 90! kleiner dan 10 micron (bij voorkeur 0,01-10 micron), en de deeltjesgrootte van de drager is bij voor-30 keur voor ten minste 90# kleiner dan 1*00 micron en voor ten minste 50# groter dan 30 micron. Voor het bepalen van een deeltjesgrootte kleiner dan 30 micron kan een Coulterteller worden gebruikt, en voor het bepalen van een deeltjesgrootte groter dan 30 micron een Alpine-perslucht zeef.

35 Het is gewenst, dat het werkzaam bestanddeel 8102054 - 13 - * s voor ten minste 95% een deeltjesgrootte heeft van 0,01-10 micron.

Bij voorkeur heeft het werkzaam bestanddeel voor ten minste 90% en meer bij voorkeur voor ten minste 955? een deeltjesgrootte van 0,1-10 micron. Ten minste 50% van het werkzaam bestanddeel heeft 5 een een geschikte deeltjesgrootte van 2-6 micron.

De deeltjesgrootteverdeling van de drager is afhankelijk van de inhaleringsapparatuur, waarmee het preparaat wordt gedispergeerd, maar het verdient aanbeveling om een deeltjesgrootte kleiner dan 10 micron te vermijden, omdat anders te veel 10 dragerdeeltjes in de long komen. Anderzijds kan een grote hoeveelheid grove dragerdeeltjes een onaangenaam korrelig-zanderig gevoel in de mond geven. Grove dragerdeeltjes kunnen ook moeilijkheden veroorzaken bij het vullen onder gebruikmaking van een inrichting, waarbij een doseerorgaan door dompelen in een poederbed van bovenaf 15 poeder opneemt. Hierin kan weliswaar worden voorzien door een inrichting te gebruiken, waarbij een matrijs van bovenaf wordt gevuld maar dan kan het preparaat tijdens transport of bewaren weer ont-mengen. Al met al is het daarom gewenst, dat de dragerdeeltjes voor ten minste 95^ kleiner zijn dan ^00 micron.Bij voorkeur bezit-20 ten de dragerdeeltjes voor ten minste 50%, en meer bij voorkeur voor ten minste 705?, een grootte van 30-150 en in het bijzonder 30-80 micron.

De totale hoeveelheid werkzame bestanddelen in het preparaat bedraagt bij voorkeur 20-80, meer bij voorkeur 25 30-70 en in het bijzonder U0-60 gew.%, en de hoeveelheid drager 80-20, meer bij voorkeur 70-30 en in het bijzonder 60-Uo gev.%.

De poederpreparaten kunnen worden bereid door de samenstellende bestanddelen te mengen in een of, bij voorkeur, meer (bijvoorbeeld twee) stappen in een menger, zoals een planeet-30 menger of andere mengers van het geroerde type.

De aard van de drager is willekeurig mits niet giftig, chemisch inert voor de werkzame bestanddelen en geschikt voor inhaleren of toediening via de neus. Voorbeelden van geschikte dragers omvatten anorganische zouten, bijvoorbeeld natriumchlo-35 ride en calciumcarbonaat, organische zouten, bijvoorbeeld natrium- 81 0 2 0 5 4 - ιΐ* - tartraat en calciumlactaat, organische verbindingen, bijvoorbeeld ureum en propylidon, monosacchariden, bijvoorbeeld lactose, mannitol, arabinose en dextrosemonohydraat, disacchariden, bijvoorbeeld maltose en sucrose, en polysacchariden, bijvoorbeeld zetmeel,, dex-5 trinen en dextranen. Een drager, waaraan bijzondere voorkeur wordt gegeven, is lactose, in het bijzonder kristallijne lactose.

De poederpreparaten worden in het algemeen afgevuld in gelatine, plastic of andere capsules. Bij voorkeur worden de capsules losjes afgevuld tot minder dan ongeveer 80 vol.% 10 en bij:voorkeur minder dan ongeveer 50 vol.$.

Voor inhaleren kunnen de zouten en mengsels ook in de vorm verkeren van zachte korrels met een diametergrootte van 10-1000 en bij voorkeur 30-500 micron, die een agglomeratie van afzonderlijke medicamentdeeltjes bevatten, die voor ten minste 15 90% een diameter kleiner dan 10 micron bezitten.

De zachte korrels vertonen bij voorkeur een zodanige inwendige samenhang, dat zij enerzijds intakt blijven bij automatisch of semi-automatisch afvullen van bijvoorbeeld capsules, tijdens transport en opslag, en bij fluidiseren in een houder, maar 20 anderzijds bij afgifte door de houder uiteen kunnen vallen in deeltjes met een therapeutisch werkzame grootte.

Wanneer bestemd voor afgifte vanuit insuffla-tieinrichtingen van de in het Britse octrooischrift 1.182.779 beschreven soort (verkrijgbaar onder het merk Spinhaler), bedraagt 25 de gemiddelde deeltjesgrootte van de zachte korrels geschikt 50-250 micron, bij voorkeur 120-160 micron, en meer bij voorkeur ongeveer lUO micron.

Voorbeeld I

Onder druk verkerende aerosol, die natriumcro-30 moglycaat ( 1 mg) en 2-(tert.butylamino)-1-(l*-hydroxy-3-hydroxy-methylfenyl)ethanolsulfaat (0,1 mg) afgeeft.

Samenstelling(in gew. %): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd en gedroogd): 1,1*1*20 2- (t ert .butylamino )-1-( l*-hydroxy-3-hydroxymet hyl-35 fenyl)ethanolsulfaat (gemicroniseerd): 0,11*1*2 8102054

V

- 15 - sorbitantrioleaat: 1,0000 dichloortetrafluorethaan: 38,9655 dichloordifluormethaan: 58,

Het di chloordifluormethaan wordt tot -55° C 5 gekoeld, waarna er het sorbitantrioleaat in wordt gedispergeerd met "behulp van een menger met hoge afs chui fkracht en. In het mengsel worden dan het natriumcromoglycaat en 2-(tert ."butylamino )-1-(U-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethanolsulfaat gedispergeerd, waarna het dichloortetrafluorethaan, dat tevoren tot -55° C is gekoeld, 10 wordt toegevoegd. Bussen worden met de suspensie afgevuld en gesloten door er een doseerafsluiter met een capaciteit vaiï?/ul op te krimpen.

Voorbeeld II

Onder druk verkerende aerosol, die natrium-15 cromoglycaat (1 mg) en 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert .butylamino)- ethanolsulfaat (0,25 mg) afgeeft.

Samenstelling (in gew.y?): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd en gedroogd): 1,U286 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert.butylamino) 20 ethanolsulfaat (gemicroniseerd): 0,3571 sorbitantrioleaat: 1,0000 tri chloorfluormethaan: 2k,3036 dichloortetrafluorethaan: 2^,3036 dichloordifluormethaan: H8,60T1 25 Eet sorbitantrioleaat wordt in het trichloor- fluormethaan opgelost en in de oplossing worden natriumcromoglycaat en 1 -(3,5-dihydroxyf enyl)-2- (tert .butylamino Jethanolsulfaat gedispergeerd. De oplossing wordt dan gekoeld tot -55° C, waarna het dichloortetrafluorethaan en dichloordifluormethaan, tevoren ge-30 koeld tot -55° C, worden toegevoegd. Bussen worden met de suspensie afgevuld en daarna gesloten door er een doseerafsluiter met een capaciteit van 50 /ul op te krimpen.

Voorbeeld III

Onder druk verkerende aerosol, die natrium-35 cromoglycaat (1 mg) en D,L-7-{3-/.”^,3,5-trihydroxyfenylethyl) 8102054 4 < -i6- ïr amino_7-propyl}-1,3-dimethylxantheenhydrochloride (0,5 mg) af- .

geeft.

Samenstelling (in gev.%): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd en gedroogd): 1,b663 5 D,L-7-{3-/fi,3,5-trihydroxyfenylethyl)-amino_7propyl] -1,3- dimethylxantheenhydrochloride (gemicroniseerd): 0,7331 sorbitantrioleaat: 0,5000 trichloorfluormethaan: 10,0000 dichloortetrafluorethaan: 13,0951 10 dichloordi fluormethaan: 7^,2055

Bereiding: zoals volgens voorbeeld X.

Voorbeeld IV

Harde gelatinecapsules met droog inhalings-poeder, die elk natriumcromoglycaat (20 mg, droog gewicht), 15 2- (t ert. butylamino )-1-( U-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) et hanol- sulfaat (0,2 mg) en gezeefde lactose bevatten.

Samenstelling (in gev.%): natriumcromoglycaat (8% water gemicroniseerd): 50,0 (droge stof) 2-(tert.butylamino)-1-(U-hydroxy-3-hydroxy-20 methylfenyl)ethanolsulfaat (gemicroniseerd): 0,5 lactose (gezeefd, 30-80 micron): tot 100

Het 2-(tert.butylamino)-1-(^-hydroxy-3-hydroxjrmethylfenyl)ethanolsulfaat en gezeefde lactose worden gemengd door tritureren en daarna met het natriumcromoglycaat ge- 25. mengd met behulp van een planeetmenger. Harde gelatinecapsules no.

2 worden met de mengsels afgevuld in een zodanige hoeveelheid, dat elke capsule de gewenste hoeveelheid werkzame bestanddelen bevat.

Voorbeeld V

Harde gelatinecapsules met droog inhalerings-30 poeder, die elk natriumcromoglycaat (20 mg, droog gewicht) en 1-(3,5-dihydröxyfenyl)-2-(tert.butylamino)ethanolsulfaat (0,5 mg) in gezeefde lactose als drager bevatten.

Samenstelling (in gew.$): natriumcromoglycaat {8% water gemicroniseerd): 50,0 (droge stof) 35 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert.butylamino) 81 02 0 54 „ « - π - ethanolsulfaat(gemicroniseerd): 2,5 lactose (gezeefd): tot 100

Vervaardigd volgens voorbeeld IV.

Voorbeeld VI

5 Harde gelat inecapsules met droog inhalings- poeder, die elk natriumcromoglycaat (20 mg, droog gewicht) en 1 - (3,5-dihydroxyfenyl)-t-hydroxy-2-/”(U-hydroxyfenyl)i sopropyl-amino__7ethaanhydrobromide (0,5 mg) in gezeefde lactose als drager bevatten.

10 Samenstelling (in gevr.%): natriumcromoglycaat (S% water, gemicroniseerd): 50,0 (droge stof) 1 - (3,5-dihydroxyfenyl) -1 -hydroxy-2-/** (k-hydroxyfenyl)isopropylamino_7ethaanhydro-bromide (gemicroniseerd): 2,5 15 lactose (gezeefd): tot 100

Vervaardigd volgens voorbeeld IV.

Voorbeeld VII

Harde gelatinecapsules met zachte korrels voor inhaleren, die elk natriumcromoglycaat (20 mg, droog gewicht) 20 en 2-(tert.butylamino)-1-(U-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethanolsulf aat (0,1 mg) bevatten.

Samenstelling (in gev.%): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd) 99»51 (droge stof) 2- (t ert. butylamino )-1-( U-hydroxy-3-)iydroxy-25 methylfenyl) ethanolsulf aat (gemicroniseerd): 0,1*9

Het natriumcromoglycaat wordt met waterdamp op een vochtgehalte van 9,5-10,5 gew.55 gebracht. Het 2- (t ert .butylamino )-1-( l*-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl) ethanolsulf aat wordt met 1/10 van het natriumcromoglycaat getritureerd en daarna met de 30 rest van het natriumcromoglycaat 15 minuten gemengd in een holle wals. Het mengsel wordt dan gezeefd door een zeef met openingen van 0,1 mm, waarna het gezeefde poeder nog 15 minuten in de holle wals wordt gerold. Harde gelatinecapsules no. 2 worden met het poeder afgevuld in een zodanige hoeveelheid, dat elke capsule de 35 gewenste hoeveelheid werkzame bestanddelen bevat.

81 02 0 5 4 ν· ? * -18--

Voorbeeld VIII

Harde gelatinecapsules met zachte korrels voor inhaleren, die elk natr iumcromogly caat (20 mg, droog gewicht) en 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert .butylamino)ethanolsulfaat (0,25 5 mg) bevatten.

Samenstelling (in gew,$): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd): 98,TT (droge stof) 1- (3,5-dihydroxyfenyl)-2-(tert.butylamino) ethanolsulfaat(gemicroniseerd): 1,23 10 Vervaardigd volgens voorbeeld VII,

Voorbeeld IX

Harde gelatinecapsules met zachte korrels voor inhaleren, die elk natriumcromoglycaat (20 mg, droog gewicht) en 3Λ-dihydroxyfenyl)(piperid-2-yl)-methanolhydrobromide (0,25 mg) 15 bevatten.

Samenstelling (in gev.%): natriumcromoglycaat (gemicroniseerd): 98,TT (droge stof) (3,U-dihydroxyfenyl)(piperid-2-yl) methanolhydrobromide (gemicroniseerd): 1,35 20 .Vervaardigd volgens voorbeeld VII.

Voorbeeld X

Zout van mono 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-1-hydroxy- 2- /_ (U-hydroxyfenyl)isopropylamino__7ethaan en T,3-bis(2-carboxy-chromon-5-yl-oxypropan-2-ol.

25 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-1-hydroxy-2-/.- (H-hydro- xyfenyl)isopropylamino_7ethaan (3,03 g) en cromoglycinezuur (h-,68 g) werden onder verwarmen opgelost in water (100 ml). De oplossing werd gekoeld en daarna gevriesdroogd. Aldus werd het titelzout als een enigszins wit poeder verkregen.

30 Elementair analyse: C, % H, % ïï, %

berekend voor Ο^^Η^γΝΟ^.ΙΘ,^ HgO: 50,UT 6,0U 1,1*T

gevonden: 50,1 5,8 1, 6T

Voorbeeld XI

Anafylactische bronchoconstrietie bij ratten, 35 die passief zijn gesensibiliseerd met ratteanti-conalbumineserum.

81 0 2 0 5¼ - 19 - f 1. Bereiding van het antiserm.vDor passieve sensibilisatie.

Ratten vorden als volgt gesensibiliseerd:

Op dag 0 vorden conalbumine (5 mg/kg) intra-5 musculair en B.pertussis-vaccin (o,5 ml/rat) intraperitoneaal toe-

O

gediend. Op dag 10 wordt N.brasiliensis (b x 10"5 larven) toegediend. Op dag 2b of 25 wordt het bloed door cardiale punctuur verzameld, waarna het antiserum wordt afgescheiden en verenigd.

2. Passieve sensibilisatie.

10 Sprague Dawley-ratten vorden passief gesensi biliseerd door intraveneuze injektie van het onder 1. bereide antiserum.

Omdat de sterkte van het antiserum van batch tot batch varieert, wordt eerst een proef uitgevoerd op groepen 15 van 3 ratten, waaraan 0,125-1,0 ml serum is toegediend, om de dosis die een goede submaximale bronchoconstrictie teweeg brengt, vast te stellen.

3. Voorbereiding van de ratten voor bepaling van de anafylactische bronchoconstrictie.

20 De ratten worden 18-2U uur na sensibiliseren verdoofd met pentobarbiton. De staartader van de ratten wordt ge-canuleerd met een naald, die in een nauwe buis steekt om een flexibele verbinding te verkrijgen voor intraveneuze toediening. Elke rat wordt dan voorbereid om de weerstand van de luchtwegen 25 te bepalen. Daartoe wordt de luchtpijp gecanuleerd, waarna de ratten worden beademd met een Starling-beademingspompje, dat wordt bedreven bij een slagvolume van 3-5 ml en een snelheid van 72 sla-gen/min.. Het slagvolume wordt zo ingesteld, dat bij elke inademing éên enkele luchtbel een vaterklep, waarmee de beademingsdruk 30 constant op 9 cm water wordt gehouden, passeert. De luchtbel, die dus niet in de luchtpijp komt, gaat door een pneumotachografisehe buis, die is aangesloten op een differentieel luchtdrukoverdrager trass PT5A) en een Devices-recorder, die veranderingen in de passage registreert. De toename in de passage, veroorzaakt door anti-35 gengeinduceerde bronchoconstrictie na intraveneuze injektie van 81 0 2 0 5 4

V C

e t - 20 - eialbumine (25 mg/kg) wordt gemeten als het percentage van de maximale passage (die optreedt bij afklemmen van de buis naar de luchtpijp· k, Uitwerking van de proefverbindingen na 5 intraveneuze toediening.

Eerst wordt ter controle de normale ademhaling gedurende 3-5 minuten gemeten. Daarna wordt de proefverbin-ding of een equivalent volume zoutoplossing intraveneus toegediend en 1 minuut later een provocerende dosis antigen (zoals boven).

10 De remmende werking van de proefverbinding of van het mengsel wordt bepaald uit de vergelijking: TOO bi.i nroefgroen \ \% bronchoconstrictie bij controlegroep^

G

8102054

Claims (12)

1. Farmaceutisch mengsel, met het kenmerk. dat het mengsel (a) 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan~ 5 2-ol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan , als werkzaam bestanddeel A, bevat in combinatie met (b) een of meer langwerkende of |&2-selektieve bronchiënverwijdende middelen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, als werkzaam bestanddeel B.

2. Mengsel volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het werkzaam bestanddeel A natriumcromoglycaat is, en dat het werkzaam bestanddeel B langwerkend en β2-selektief is.

3. Mengsel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het mengsel 0,U-1»00 gew.dln. werkzaam bestanddeel A 15 (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gewichtsdeel werkzaam bestanddeel B bevat. U. Mengsel volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het mengsel 2-200 gew.dln. werkzaam bestanddeel A, aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.dl. werkzaam bestanddeel 20 B bevat.

5. Mengsel volgens conclusie 3, met het kenmerk. dat het mengsel U-kOO gew.dln. werkzaam bestanddeel A (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.dl. 2-(-tert.butylamino)- 1-(U-hydroxy-3-hydroxymethylf enyl)ethanolsulfaat bevat.

6. Mengsel volgens conclusie 3, met het ken merk, dat het mengsel 2-200 gew.dln. werkzaam bestanddeel A (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.dl. 1-(3,5-dihydroxyfenyl) -2-(tert.butylamino)ethanolsulfaat bevat.

7. Mengsel volgens conclusie 3, met het ken-30 merk, dat het mengsel 2-200 gew.dln. werkzaam bestanddeel A (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.dl. 1-(3,5-dihydroxy-fenyl-1 -hydroxy-2-/-(U-hydroxyfenyl )isopropylamino_7ethaanhydro-bromide bevat.

8. Mengsel volgens conclusie 3, met het ken-35 merk, dat het mengsel 1,3-133,3 gew.dln. werkzaam bestanddeel A 8102054 -* V „ i * -22- (aangegeven als natriumcromoglycaat) per gew.dl. D,L-7-{3-/""(fS,3,5-trihydroxyf enylethyl) amino_7propylj -1,3-dimethylx antheenhydro-chloride bevat. 9« Zout van 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yl-oxy) 5 propan-2-ol, met het kenmerk, dat het zout een zout is van voornoemde verbinding en een langwerkend of ^2-selektief bronchiënver-wijdend middel, met dien verstande, dat het bronehiënverwijdend middel niet de formule op het formuleblad heeft, waarin R1 een waterstofatoom of hydroxylgroep voorstelt, R,, een waterstofatoom, 10 methyl- of ethylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstelt, en R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een hydroxylgroep, methoxy- of hydroxymethylgroep voorstelt.

10. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 15 dat het preparaat een mengsel bevat volgens een der conclusie 1-8, of een zout volgens conclusie 9, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar adjuvans, verdunningsmiddel of drager, en dat het preparaat in een voor inhalering geschikte vorm verkeert.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20 10, met het kenmerk, dat het preparaat in de vorm verkeert van een onder druk staand aerosol, bevattende 1-20 gew.$ werkzaam bestanddeel (delen) en 0,05-1,5 gew.$ van een oppervlakteaktieve · stof.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 25 10, met het kenmerk, dat het preparaat in de vorm verkeert van een poeder, bevattende het werkzaam bestanddeel (delen) in fijnver-deelde vorm en vermengd met een drager, waarbij de deeltjes van het werkzaam bestanddeel (delen) voor ten minste 90$ kleiner zijn dan 10 micron, en de dragerdeeltjes voor ten minste 90$ kleiner 30 zijn dan 1*00 micron en voor ten minste 50$ groter zijn dan 30 micron.

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het zout of mengsel in de vorm verkeert van zachte korrels met een diameter van 30-500 micron en bevatten- 35 de een agglomeratie van afzonderlijke medicamentdeeltjes, met voor 8102054 ; »·. - 23 - ten minste 90% een diameter kleiner dan 10 micron. iH. Werkwijze voor het bereiden c.q,. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 10-13.

15. Mengsels, zouten en preparaten alsmede werkwijzen ter verkrijging daarvan en daarbij verkrijgbare produk-ten, zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8102054 i ·: ί <r . * " CHRi CHR^NHRj i i FISONS LIMITED, te Londen, Groot Brittanntë 8102054