DE3117327A1

DE3117327A1 - Arzneimittelmischung bzw. diese mischung enthaltendes, pharmazeutisches praeparat

Info

Publication number: DE3117327A1
Application number: DE19813117327
Authority: DE
Inventors: Hugh Cairns; Peter Mervyn Loughborough Leicestershire Greenhalgh; Brian Lecester Howlett
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1980-04-30
Filing date: 1981-04-30
Publication date: 1982-04-01
Anticipated expiration: 2001-05-01
Also published as: CH653330A5; CA1178891A; SE452249B; NL191172C; GB2077100A; US4409237A; FR2481601A1; IE51150B1; IL62744A; NL191172B; HK43186A; AU529935B2; SE8102732L; FR2481601B1; LU83328A1; NL8102054A; DE3117327C3; DE3117327C2; IL62744A0; GB2077100B

Description

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PATENTANWÄLTE

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · München DIPL.-INC. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT· Frankfurt

NACS-iOERElCHT ..A- η

SIEGFRIEDSTRASSE 8 8OOO MÜNCHEN 4O

TELEFON: (089) 335O2* + 335025 TELEX: 5215679

SK/SK

Case: 80/14197

CBC/EJL/LD

FISONS LIMITED

Fison House, 9 Grosvenor Street

London VHX OAH /ENGLAND

ARZNEIMITTELMISCHUNG BZV. DIESE MISCHUNG ENTHALTENDES PHARMAZEUTISCHES PRÄPARAT

-A-

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, Mischungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung. '

Seit vielen Jahren sind verschiedene Bronchodilatoren zur Palliativen Behandlung allergischer Erkrankungen der Lunge bekannt. Diese Bronchodilatoren sind häufig systemisch, d.h. als Elixiere, Tabletten, Kapseln, Injektionen usw,, verabreicht worden, wobei alle diese Dosierungsformen gegen eine Überdosierung anfällig sind. Weiter haben die meisten Bronchdilatoren unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. auf das kardiovaskuläre Sjrs tem. Außerdem werden die Bronchodilatoren j im allgemeinen zur Behandlung eines bereits eingesetzten j 15 Asthmatischen Anfalls verwendet, d.h. nicht prophylaktisch.

Auch Natriumcromoglykat ist zur Behandlung allergischer und anderer Erkrankungen, insbesondere von Asthma und Rhinitis, vorgeschlagen worden. Im Gegensatz zu den Bronchodilatoren hat Natriumcromoglykat keine Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur, es wurde jedoch prophylaktisch, d.h. zur Verhütung eines Anfalls dieser Erkrankungen, verwendet. Somit ist Natriumcromoglykat nicht allgemein zur Verwendung in kurativen Simrn, d.h. zur Erleichterung der Symptome während eines Allergieanfalles, vorgeschlagen worden. Weiter ist Natriumcromoglykat im Gegensatz zu den Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma nur durch Inhalation verabreicht· worden.

In der Vergangenheit ist Natriumcromoglykat als trockene Pulverformulierung verkauft worden, die bei manchen Patienten nach Inhalation eine geringfügige Bronchokonstriktion verursachte; zur Überwindung derselben ist eine Natriumcromoglykatformulierung mit einer subtherapeutischen Dosis des schnell aber kurz wirkenden und nicht-ß-2-selektiven Bronchodilators Isoprenalinsulfat zur Verwendung bei besonders bronchoansprechenden Patienten verkauft worden.

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ί Ö Δ /

Das vorliegende Konzept der Einverleibung einer vollen ■ftierapeutischen Dosis eines lang wirkenden oder ß2-selektiven Bronchodilators hat mit der früheren Einverleibung einer .5 geringen, nicht-theraueptischen Dosis von Isoprenalinsulfat in Natriumcromoglykatformulierungen nichts zu tun.

Bekanntlich nehmen Patienten nicht gern Arzneimittel ein und tun dies auch nur unregelmäßig, und wenn sie zwei getrennte Arzneimittel einnehmen müssen, lassen sie oft eines weg oder nehmen andererseits von einem mehr als vom anderen.

Es wurde nun gefunden, daß Mischungen aus Natriumcromoglykat mit einer spezifischen Gruppe von ß-2-selektiven Bronchodilatoren, bzw. Salze., von 1, S-Bis-^-carboxychromon^- yl-oxyJ-propan^-ol mit solchen Bronchodilatoren und Mischungen dieser Salze mit Natriumcromoglykat oder dem ß-2-Bronchodilator im geeigneten therapeutischen Verhältnis, den Vorteil haben, sowohl palliativ als prophylaktisch sowie wirksamer zu sein, weniger Nebenwirkungen zu ergeben, in geringeren Dosen verwendet, direkt an den Ort der Allergie, z.B. durch Inhalation, verabreicht werden zu können und länger zu wirken; weiter sind sie stabiler, wirken synergistisdi, sind für den Patienten besser verträglich und besitzen weitere wünschenswerte Eigenschaften im Vergleich zu gewissen allein verwendeten Brochodilatoren, zu allein verwendetem Natriumcromoglykat oder bestimmten anderen Mischungen, wenn sie an relevanten pharmakologischen Modellen getestet ^: 30 v/erden.

j Aus der Wirkungsweise von Natriumcromoglykat und den Broncho-• dilatoren würde man eineiweniger als additiven Effekt erwarten. So verhindert Natriumcromoglykat die Freisetzung

j ³⁵ von Mediatoren der Anaphylaxe, und nur weil das Natriumcromoglykat in dieser Hinsicht unwirksam ist, kann der

Bronchodilator seine günstige Wirkung ausüben.

Die erfindungsgemäßen Mischungen und Salze machen er möglich, daß der Patient nur ein einziges Medikament für eine prophylaktische und symptomatische Behandlung einnimmt, und beide Arzneimittel können mit weniger Streckmittel (gewöhnlich etwa die halbe Menge) verabreicht werden, als es bei getrennter 'Verabreichung der beiden Arzneimittel notwendig ist. Die verabreichte, geringere Streckmittelmenge ist besonders vorteilhaft, weil bestimmte Streckmittel, z.B. Aerosoltreibmittel, für den Patienten gesundheitsschädlich sein können, insbesondere bei atopischen Patienten.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Salz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einem lang wirkenden oder ß-2-selektiven Bronchodilator mit der Bedingung, daß dieser nicht die Formel I besitzt:

Rr

in welcher R,, Wasserstoff oder -OH bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R-z Wasserstoff oder niedrig, z.B. C₁-Cg, Alkyl bedeutet und Rr und Rr-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Hydroxy, Methoxy oder Hydroxymethyl bedeuten.

Die Bezeichnung "ß-2-selektiver Bronchodilator" bedeutet einen ß-Andrenozeptoragonisten mit einer größeren Affinität j für ß-2-Adrenozeptoren, deren Stimulierung zur Entspannung der Bronchial- (und auch der Gefäß- und Uterus-) Muskulatur führt, als für ß-1-Adrenozeptoren, deren Agonisten eine Kardialstimulierung (und Lipolyse) bewirken. Zur Bestimmung der ß-2-Selektivität erfolgt ein Vergleich der Aktivität der Verbindung (a) als Entspannungsmittel eines isolierten Meerschweinchentrachealpräparates mit spontanem Tonus (ECr-Q = molare Konzentration, die 50 % des maximalen

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Entspannungsansprechens auf Isoprenalin ergibt) und (b) bei der Erhöhung der Vorhofschlagfrequenz einer isolierten, spontan schlagenden Varhof aus Meerschweinchenharzen (ECc₀ = molare Konzentration, die 50 % der maximalen, durch Isoprenalin induzierten Geschwindigkeitserhöhung ergibt). Eine ß-2-^selektive Verbindung hat eine niedrigere EC^q auf die Trachea als auf den Vprhof, Es kann ein Selektivitätsverhältnis bestimmt werden, das der Antilog der Differenz zwischen dem negativen log ECc₀ (Trachea) und dem negativen log EC₁-Q (Vanof) ist. Je größer dieses Selektivitätsverhältnis, umso selektiver ist die Verbindung für ß-2-Adrenozeptoren.

Die Bezeichung "lang wirkend" bedeutet, daß die Verbindung als Entspannungsmittel der glatten Bronchialmuskulatur bei pharmakologischen Tests eine längere Wirkungsdauer hat als Isoprenalin oder Orciprenalin. Aus Untersuchungen der Wirkungsdauer erfolgte ein Vergleich der Wirkung äquiaktiver i.v. Dosen der Verbindungen als Inhibitoren von acetylcholin- oder histamininduzierter Brorchospasmen bei anästhetisierten Meerschweinchen. Die Wirkungsdauer von Isoprenalin in einem solchen Test ist relativ kurz (Kontrollansprechen zurück auf normal in 10 bis 25 Minuten). Bei einer Verbindung mit längerer Wirkungsdauer würde das Kontrollansprechen erst innerhalb einer mehrfach längeren Zeit auf normal zurückgehen. Erfindungsgemäß ist der Bronchodilator sowohl ß-2-selektiv als auch langwirkend.

30 Spezifische Bronchodilatoren sind z.B.:

Ί -(tert, -Butylamino) -1 -(4-hydr oxy-3-hydroxyme thy lphenyl) -

äthanol,

1-(3,5-D!hydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol, 1 -(3,5-Dihydroxyphenyl) -1 -hydroxy-2-£( 4-hydr oxyphenyl) isopropylaminoZ-äthan,

(3,4-Dihydroxyphenyl)-(piperid-2-yl)-methanol,

/3-(1-Hydroxyäthyl-2-tert.-butylamino)-2-hydroxyphenyl/-

harnstoff,

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylamino

äthyl)-pyridin,

2,2'-Hexamethylendiimino-bis-/i- (3,4-dihydroxyphenyl)-äthanol7,

(+) -Erythro-8-hydroxy-5-/_1 -hydroxy-2-(isopropylamino) -

butyl7-carbostyril,

D,L-7->3-_i/Tß,3,5-Trihydroxyphenyläthyl)-aminoy-propylr-1,3-dimethylxanthe.n,
2'-Hydroxy-5'-/T-hydroxy-2-(isopropylamino)-äthyl7-

methansulfoanilid und

1-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-/T4-meth-

oxyphenyl)-isopropylamino/-äthan.

Besonders bevorzugt wird das Salz mit 1-(3,5-Dihydroxyphenyl) -1-hydroxy-2-£( 4-hydroxyphenyl)-isopropylamino/-äthan.

Das Salz kann das von beiden Carbonsäuregruppen des1,3-Bis-

(2-carobxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol oder nur/einer Carbonsäuregruppe sein, wobei die andere Carbonsäure- \ gruppe entweder frei bleibt oder in Form eines Salzes mit ; einem anderen, pharmazeutisch annehmbaren Kation, z.B. Natrium, vorliegt.

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j Das Salz kann durch ein metathetisches Verfahren herge- ,

j stellt werden, z.B. indem man ein geeigetes Salz, z.B. das '■. \ Natriumsalz, von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan- ; 2-ol mit einem geeigneten Salz, z.B. dem Hydrochlorid oder Sulfat der Bronchodilatorbase umsetzt. Das Salz wird jedoch vorzugsweise hergestellt, indem man die freie Säure,

ί nämlich 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit ^: j der freien Bronchidolatorbase umsetzt, da dieses Verfahren i j kein anorganisches Salz als Nebenprodukt liefert. Die Reak- ■ tion kann in einem unter Reaktionsbedingungen inerten j Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein solches, in dem das gewünschte Salz lös-

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25

lieh ist, wie Wasser. Das gewünschte Salz kann isoliert und, ι z.B. durch Kristallisation oder Gefriertrocknung, gereinigt werden.

Erfindungsgemäß wird das Salz in nicht gelöster Form, z.B. wenn es in praktisch trockener Form vorliegt, oder gemischt mit einer unzureichenden Menge an Flüssigkeit, wie Wasser, so daß es nicht völlig gelöst wird, hergestellt bzw. verwendet. .

Gegebenenfalls kann das Salz in Verbindung mjt einem oder mehreren anderen Salzen von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, insbesondere dem Dinatriumsalz desselben, verwendet werden.

Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische Mischung geschaffen aus

(a)1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol und/oder einem oder mehreren pharmazeutischen annehmbaren Salzen desselben ((im folgenden insgesamt als "aktiver Bestandteil A" bezeichnet) in Kombination mit

(b) einem oder mehreren langwirkenden oder ß-2-selektiven Bronchodilatoren der oben beschriebenen Art oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben, z.B. dem Sulfat, Hydrochlorid, Maleat usw. in fester Form (im folgenden insgesamt als "aktiver Bestandteil B" bezeichnet).

Feste Präparate sind gegenüber flüssigen oder Lösungspräparaten vorteilhaft, weil letztere durch einen Nebulisator verabreicht werden müssen, was mühsam lang dauert, und sie erfordern eine komplizierte Vorrichtung, die gewöhnlich eine äußerliche Energiequelle, z.B. Elektrizität, erfordert.!

j Erfindungsgemäß wird als aktiver Bestandteil A vorzugseise j

,_c 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol als Dinatriumsalz (als Natriumcromoglykat bekannt) oder als Salz mit dem Bronchodilator verwendet. Weiter wird die Verwendung nur eines aktiven Bestandteils A in Mischung mit einem Bronchodilator als

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aktiver Bestandteil B bevorzugt.

Das Verhältnis von aktivem Bestandteil A und B im Präparat variiert mit den besonderen aktiven Bestandteilen und dem speziellen Verwendungszweck das Präparates. Wenn der aktive Bestandteil A selbst ein Salz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einem ß-2-selektiven Bronchodilator ist, kann es notwendig sein, keine oder nur einen sehr geringen Anteil an "freier" Bronchodilatorbase (oder eines anderen Salzes derselben) als aktiven Bestandteil B zu verwenden.

Eine geeignete Dosis an aktiven Bestandteil A zur Inhalation liegt zwischen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, (gemessen als Natriumeromoglykat).

Eine geeignete Dosis an aktiven Bestandteil B zur Inhalation und eine geeignete Anzahl an Gewichtsteilen des aktiven Bestandteils A (gemessen als Natriumeromoglykat) pro Gewichtsteil des aktiven Bestandteils B wird im folgenden angegeben:

ro
οι

Verbindung

Dosis in Mikrogramm Verhältnis (unter Verhältnis Druck stehende (trockene PuI-Aerosolformulier.) verformul.)

2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3- 50 bis 300

hydroxymethylphenyl)-äthanol (als Sulfat) vorzugsw. 50 bis

1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanol (als Sulfat)

1-(3,5-D!hydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-ZX4-hydroxyphenyl)-isopropylaraino/-äthan (als Hydrobromid)

(3,4-Dihydroxyphenyl)-(ρ iperid~2-yl)τ
methanol (als Hydrobromid)

/5-(1-Hydroxyathyl-2-tert.-butylamino)-2-hydroxyphenyl7-harnstoff (als
hydrochlorid)

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin

2,2'-Hexamethylendi-imino-bis-/T-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthanol7 (als Dihydrochlorid)

(+)-Erythro-8-hydroxy-5/1-hydroxy-2-(isopropylamino)-buty X/ carbostyril
(als Monohydrochlorid)

100 bis 600 Vorzugs. 100 bis

100 bis 500

100 bis 2000

100 bis 500

50 bis 300

D,L-723-Mß,3,5-Trihydroxy-phenyläthyl)-aminoypropylj-1,3-dimethylxanthen (als
Hydrochlorid

2'-Hydroxy-5^f /T-hydroxy-2-(isopropylamino)-

äthylj -methansulf cnanilid

1-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-1-hydro-

-2-ß4-methoxyphenyl)-isopropylamino7-äthan 50 bis

150 bis 750

50 bis 500 4 bis 20
2 bis 10

2 bis 10
2 bis 10

2 bis 10
2 bis 40

2 bis 10
4 bis 20

2 bis 20
2 bis 20

80 bis 400 40 bis 200

40 bis 200 40 bis 200

40 bis 200 40 bis 8.00

40 bis 200 80 bis 400

1,3 bis 6,7 26,7 bis 133,3

40 bis 400 40 bis 400

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Es wird besonders bevorzugt, daß die Dosis an Bronchodilator so bemessen ist, daß sie eine verzögerte und nicht nur eine vorübergehende Wirkung ergibt.

Die Mischung kann in 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Jede Dosis kann eine oder mehrere Dosierungseinheiten umfassen.

Die spezifischen Verhältnisse des besonderen aktiven Bestand teils A bzw. B im einem erfindungsgemäßen Präparat können über einen weiten Bereich variieren. Bevorzugt wird jedoch ein Präparat, das 0,4 bis 400 Gew.-Teile, insbesondere 2 bis 200 Gew.-Teile, aktiven Bestandteil A (gemessen als Natriumcromoglykat) pro Gewichtsteil an aktivem Bestandteil B enthält. Besonders bevorzugt wird ein Präparat, das Natriumcromoglykat und 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)·- äthanol oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salz, z.B. das Sulfat, desselben enthält.

Die erfindungsgemäßen Mischungen können durch Mischen der verschiedenen aktiven Bestandteile nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Salze, Mischungen und Präparate sind wertvoll, weil sie bei Tieren pharmakologische Aktivität besitzen;" sie eignen sich insbesondere, weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren inhibieren, die aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z.B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (vgl. Beispiel 27 der GB PS 1 292 601) resultjaren. Weiter inhibieren die Salze und Präparate, wie festgestellt wurde, die Reflexwege bei Versuchstieren und Menschen, insbesondere die mit der Lungenfunktion assoziierten Reflexe. Beim Menschen werden sowohl subjektive als objektive Veränderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch den

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sensibilisierten Patienten resultieren, durch vorherige Verabreichung der neuen Salze und Präparate inhibiert. Somii eignen sich die neuen Salze und Präparate zur Behandlung reversibler Luftwegobstruktionen und/oder zur Verhütung von übermäßiger Schleimsekretion. Sie eignen sich auch zur Behandlung von allergischem Asthma, sog. "intrinsisehen" Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber intrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann), von durch Anstrengung induziertem Asthma, Rhinitis, Farmers Lunge, Taubenzüchterkrankheit, Bronchitis, Husten (einschlfeßlich Keuchhusten) und nasalen und bronchialen Obstruktionen im Zusammenhang mit einer üblichen Erkältung. Die neuen Salze und Präparate sind auch wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen oder übermäßige Schleimbildung verursacht werden oder mit diesen einhergehen.

Die erfindungsgemäßen neuen Salze oder Mischungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden und systemisch oder lokal wirken; sie können oral oder nasal durch Inhalation in die Lunge, direkt in die Nase oder die Augen, in die· Mundhöhle, oesophageal oder auf andere verfügbare Körperoberflächen verabreicht werden. Die. neuen Salze oder Mischungen können direkt auf das die Symptome zeigende Organ oder den Körperteil oder auf einem vom Symptome zeigenden Körperteil entfernten Teil verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Salze und Mischungen können j nach verschiedenen Dosierungsschemen allein oder in Verbindung mit einer oder mehreren anderen, aktiven Verbindungen verwendet werden«.

Die erfindungsgemäßen neuen Salze und die aktiven Komponenten der Mischungen können in verschiedener Größe hergestellt werden. So können die Verbindungen zur Inhalation und anderen Zwecken einen durchschnittlichen Massendurch-

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messer von 0,01 bis 10 Micron, vorzugsweise 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 4, Micron haben. Größere Kristalle oder Agglomerate, z.B. Granulate oder harte Pellets, der Verbindungen (wobei die größeren Materialien oft eine höhere Massendichte haben als fein zerteilte Materialien) können als Zwischenprodukte bei der Formulierung der Verbindungen, z.B. als Tabletten, oder per se oder zum Füllen in Kapseln verwendet werden. Die fein zerteilten Verbindungen können auch zu "weichen" Pellets oder Granulaten agglomeriert werden, die ausreichend stark sind, um/verpackt, z.B. eingekapselt, und transportiert zu werden, die jedoch ausreichend schwach sind, um bei Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung zu feinen Teilchen aufgebrochen zu werden.

Erfindungsgemäß wird auch ein pharmazeutisches Präparat geschaffen, das (vorzugsweise weniger als 80 Gew.-%, insbesondere weniger als 50 Gew.-%) eines erfindungsgemäßen Salzes oder einer Mischung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Das Präparat enthält vorzugsweise kein Material, das beim Patienten eine ungünstige, z.B. allergische, Reaktion hervorruft. Materialien, die nachteilige Reaktionen verursachen können, sind im einzelnen in der BE-PS 854 690 beschrieben.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die neuen Salze \ oder Mischungen mit einem komprimierten Gas, z.B. Stickstoff; oder einem verflüssigten Treibmittel als unter Druck stehendes Aerosolpräparat formuliert werden, das vorzugsweise 1 bis 20 % Gew./Gew. aktive Bestandteile) enthält. Weiter enthält das Präparat vorzugsweise weniger, als etwa 5 % Gew./Gew. Wasser und ist insbesondere praktisch wasserfrei.

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Das verflüssigte Treibmittel ist bei Zimmertemperatur (20°C) und atmosphärischem Druck (760 mm Hg) vorzugsweise ein Gas und sollte auch nicht-toxisch sein. Geeignete, verflüssigte Treibmittel sind Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan oder Pentan, oder ein C₁-Cg Alkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Besonders bevorzugte verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten C₁-C₃ (vorzugsweise C₁ oder C₂) Alkane, die unter dem Warenzeichen "Freon" im Handel sind. Die bevorzugten halogenierten Alkane können durch die allgemeine Formel ^c _m ^H _n ^cl _v ^F ₂ dargestellt werden, in welcher m eine Zahl unter 3 ist, η eine ganze Zahl oder 0 ist, y eine ganze Zahl oder 0 ist und ζ eine ganze Zahl ist, so daß n+y+z = 2m + 2. Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan (Propellant 12), 1,2-Dichlortetrafluoräthan (Propellant 114), CClF₂.CClF₂, Trichlormonofluormethan (Propellant 11), Dichlormonofluormethan (Propellant 21), Monochlordifluormethan (Propellant 22), Trichlortrifluoräthan (Propellant 113) und Monochlortrifluormethan (Propellant 13). Es können Mischungen der obigen Treibmittel zur Erzielung verbesserter Dampfdruckeigenschaften verwendet werden, wie z.B. Propellant 11 mit Propellant 12, oder Propellant 12 mit Propellant 114. Erfindungsgemäß werden Präparate bevorzugt, die kein Propellant 11 enthalten;. Es ist zweckmäßig, wenn der Dampfdruck des verwendeten \ Treibmittels zwischen 3 500 und 4 550 g/cm² bei 24°C beträgt!.

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j Das Präparat kann auch ein oberflächenaktives Mittel, z.B. | !30 ein flüssiges oder festes, nicht-ionisches, oberflächenak- \ tives Mittel oder ein festes anionisches, oberflächenaktives

Mittel enthalten.

Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumdioctylsulfosuccinat.

Die zu verwendende Menge an oberflächenaktivem Mittel steht in Beziehung zum Feststoffgehalt der Suspension und zur Teilchengröße des Feststoffes.

Bei Verwendung eines flüssigen, nicht-ionischen oberflächena aktiven Mittels sollte es ein hydrophiles-lipophiles Ausgleichsverhältnis (HUB) von weniger als 10, vorzugsweise von 1 bis 5» haben.

Erfindungsgemäß macht das oberflächenaktives Mittel zweckmäßig 0,05 bis 1,5 Gew.-% des Gesamtpräparates aus.

Geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Phospholipide, z.B. endogene Phospholipide, die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Ölsäure, mit einem aliphatischen, mehrwertigen Alkohol oder dessen cyclischem Anhydrid, wie Äthylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit hergeleiteten Hexxtanhydride (die unter dem Warenzeichen "Span" gehandelten Sorbitanester) und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester.

Es können auch gemischte Ester, z.B. gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen nicht-ionischen oberflächenativen Mittel sind die Oleate von Sorbitan, z.B. die als "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat),"Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) im Handel befindlichen Mittel. Weitere geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylen&orbittetraolea^, Polyoxyäthylensorbitpentaoleat, Polyoxypropylenmannitdioleat und Lecithin.

Zur Inhalation als Pulverformulierung kann das oder die aktivein) Mittel in fein zerteilter Form in Mischung mit änem Träger größerer Teilchengröße verwendet werden, der Teilchen z.B. von bis zu 400 Micron Durchmesser umfaßt. Erfindungsgemäß haben mindestens 90 Gew.-% der Teilchen des oder der aktiven Mittel eine tatsächliche Teilchengröße unter 10 Micron (vorzugsweise zwischen 0,01 bis 10 Micron) und mindestens 90 Gew.-Jo der Teilchen des Trägers haben

eine tatsächliche Teilchengröße oberhalb 30 Micron. Die tatsächliche Teilchengröße für Teilchen unter 30 Micron kann durch einen Coulter-Zähler geraessen werden. Die tatsächliche Teilchengröße für Teilchen über 30 Micron kann mit einem Luftstrahlsieb der Firma Alpine gemessen werden.

Zweckmäßig haben mindestens 95 Gew.-% der Teilchen des oder der aktiven Mittel eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 0,01 bis 10 Micron. Vorzugsweise haben mindestens 90 und insbesondere mindestens 95 Gev.-% derselben eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 0,1 bis 10 Micron. Zweck mäßig haben mindestens 50 Gew.-% der Teilchen des oder der aktiven Mittel eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 2

15 bis 6 Micron.

Das Teilchengrößenspektrum des Trägers hängt von der besonderen Inhalationsvorrichtung ab, aus welcher die Formulierung abgegeben werden soll. Es ist jedoch zweckmäßig, Trägerteilchen unter 10 Micron Größe zu vermeiden, um so die Anzahl von Nicht-Arzneimittelteilchen auf einem Minimum zu halten, die tief in die Lunge eindringen. Ein großer Anteil sehr großer Teilchen kann jedoch im Mund des Verwenders ein grießiges Gefühl hervorrufen und wird daher weniger bevorzugt. Die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße kann auch Probleme beim Einfüllen ergeben, wenn Füll-! maschinen mit einer Dosierungsvorrichtung verwendet werden, die das Pulver durch Eintauchen in ein Pulverbett von Oben aufnimmt. Dagegen kann die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße das Einfüllen erleichtern, wenn Maschi-j nen verwendet werden, in welchen eine Form von oben gefüllt wird, wobei jedoch das Präparat dazu neigen kann, sich während Transport oder Lagerung zu segregieren. Daher sollten zweckmäßig mindestens 95 Gew.-% der Trägerteilchen eine tatsächliche Teilchengröße unter 400 Micron haben. Vorzugsweise sollten mindestens 50 Gew.-% und insbesondere mindestens 70 Gew.-% der Trägerteilchen eine tatsächliche Größe zwischen 30 bis 150, insbesondere 30 bis 80, Micron haben.

Das Präparat enthält zweckmäßig 20 bis 80, vorzugsweise 30 bis 70 und insbesondere 40 bis 60 Gew.-% insgesamt an aktiven aktiven Mitteln und 80 bis 20, vorzugsweise 70 bis 30 und insbesondere 60 bis 40 Gew.-% Träger.

Das Pulverpräpärat kann durch Mischen der Bestandteile in einer oder vorzugsweise mehreren (z.B. 2) Stufen in einem Mischer, z.B. einem Planetar- oder anderen Rührmischer, hergestellt werden.

Als Träger ist jedes nicht-toxische Material geeignet, das gegenüber den Verbindungen chemisch inert und zur Inhalation oder Verabreichung in die Nase annehmbar ist. Verwendbare Träger sind z.B. anorganische Salze, wie Natriumchlorid oder Calciumcarbonat; organische Salze, wie Natriumtartrat oder Calciumlactat; organische Verbindungen, wie Harnstoff oder Propylidon; Monosaccharide, wie Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrosemonohydrat; Disaccharide, wie Maltose oder Sucrose; Polysaccharide, wie Stärken, Dextrine oder Dextrane. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose, z.B. kristalline Lactose.

Die Pulverpräparate werden geähnlich in verschlossene Gelatine-, Kunststoff- oder andere Kapseln gegeben. Der Behälter wird vorzugsweise auf weniger als etwa 80 Vol.-%, vorzugsweise auf weniger als^:etwa 50 Vol.-%, lose mit dem Pulverpräparat gefüllt.

Zur Inhalation können die neuen Salze oder Mischungen auch ' in Pellet- oder Granulatform verwendet werden, wobei Pellets oder Granulate weich sind, einen Durchmesser von 10 bis 1000, vorzugsweise 30 bis 500 Micron haben und eine Agglo- j meration einzelner Arzneimittelteilchen umfassen, von denen j mindestens 90 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 10 Micron haben.

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Die weichen Pellets oder Granulate haben vorzugsweise eine innere Kohärenz, so daß sie bei Verwendung automatischer oder halbautomatischer Füllmaschinen, unter Transport- und Lagerbedingungen und beim Verwirbeln innerhalb des Behälters der Vorrichtung, aus welchem sie abgegeben werden sollen, intakt bleiben und dennoch zu Teilchen einer therapeutisch wirksamen Größe außerhalb des Behälters aufgebrochen werden können, wenn sie aus dem Behälter ausgesoßen werden.

Es wurde gefunden, daß zufriedenstellende weiche Pellets oder Granulate zur Verwendung in Insufflatoren der in der GB PS 1 182 779 beschriebenen Art (unter dem Warenzeichen "Spinhaler" im Handel erhältlich), die durch Inhalation des Patienten betrieben werden, eine durchschnittliche Größe zwischen 50 bis 250 Micron, vorzugsweise zwischen 120 bis 160 Micron und insbesondere von etwa 140 Micron haben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel Λ_

Unter Druck stehendes Aerosol zur Abgabe von 1 mg Natriumcromoglykat und 0,1 mg 2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat.

% Gew./Gew.

Natriumcromoglykat (mikronisiert, getrocknet) 1,4420 2-( tert. -Butylamino) -1 -(.4-hydr oxy-3-hydroxymethyl-.phenyl) -äthanolsulfat (mikronisiert)

0,1442 1,0000 38,9655 58,4483

Sirbotantrioleat

Dichlortetrafluoräthan

Dichlordifluormethan

Das Dichlordifluormethan wird auf -55°C abgekühlt und Sorbitantrioleat mittels Mischer mit hoher Scherkraft darin dispergiert. Nach Dispergieren von Natriumcromoglykat und 2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat in der Mischung wird vorher auf -55°C abge-

kühltes Dichlortetrafluoräthan zugefügt, die Suspension wird in Dosen gefüllt, und auf jede Dose wird ein Meßventil von 50 /ul Kapazität aufgesteckt.

Beispiel 2

Unter Druck stehendes Aerosol zur Abgabe von 1

mg Natriumcromoglykat und 0,25 mg 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-

butylamino)-äthanolsulfat.

% Gew./Gew.

Natriumcromoglykat (mikronisiert, getrocknet) 1,4286 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolsulfat (mikronisiert) 0,3571

Sorbitantrioleat 1,0000

Trichlorfluormethan 24,3036

Dichlortetrafluoräthan 24,3036

Dichlordifluormethan 48,6071

Nach Lösen von Sorbitantrioleat im Trichlorfluormethan werden Natriumcromoglykat und 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)-äthanolsulfat in der Lösung dispergiert. Die Lösung wird auf -55⁰C abgekühlt und Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan, jeweils auf -55 C abgekühlt, werden zugefügt. Die Suspension wird in Dosen gefüllt, und auf jede Dose wird ein Meßventil von 50 /Ul Kapazität gesteckt.

Beispiel 3

Unter Druck stehendes Aerosol zur Abgabe von 1 mg Natrium- j cromoglykat und 0,5 mg D,L-7-£3-^,3,5-Trihydr oxyphenyläthyl) -aminc^-propyll -1,3-dimethylxanthenhydrochlorid.

% Gew./Gew.-Natriumcromoglykat (mikronisiert, getrocknet 1,4663

D,L-7-i3-Zß>3,5-Trihydroxyphenyläthyl)-amino7-propylj -1, 3^-dimethylxanthenhydrochlorid (mikronisiert) 0,7331

Sorbitantrioleat 0,5000

Trichlorfluormethan 10,0000

Dichlortetrafluoräthan 13,0951

Dichlordifluormethan 74,2055 Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 2.

Beispiel 4

Trockene Pulverformulierung zur Inhalation, die in jeder Patrone 20 mg (wasserfreies Gewicht) Natriumcromoglykat, 0,2 mg 2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat und klassifizierte Lactose enthält.

% Gew. /Gew.

Natriumcromoglykat (8 % Wasser, mikronisiertT

50,0 (als wasserfreies MateriE

2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-

hydroxymethyl-phenyl)-äthanolsulfat

(mikronisiert) 0,5

Lactose (klassifiziert 30-80 Micron) q.s. ad 100 2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat wird durch Verreiben mit der klassifizierten Lactose und dann mittels Planetarmischer mit dem Natriumcromoglykat gemischt. Dann wird in harte Nr. 2 Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel die gewünschte Menge der aktiven Bestandteile enthält.

Beispiel 5

Trockene Pulverformulierung zur Inhalation, die in jeder Patrone das Äquivalent von 20 mg wasserfreiem Natriumcromoglykat und 0,5 mg 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino) -äthanolsulfat in einem klassifizierten "Lactoseträger enthält.

Natriumcromoglykat (8 % Wasser, mikronisiertT

Gew. -?

50,0 (als wasserfreies Material)

35 ^e_j

1 - (3,5-D !hydroxyphenyl) -2,6-tert. -butylamino)-äthanolsulfat (mikronisiert) 2,5

klassifizierte Lactose q.s. ad 100,0

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 4.

Beispiel 6_

Trockene Pulverformulierung zur Inhalation, die in jeder Patrone das Äquivalent von 20 mg wasserfreiem Natriumcromoglykat und 0,5 mg 1-(3»5-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-4-hydroxyphenyl)-isopropylaminoZ-äthanhydrobromid in einem klassifizierten Lactoseträger enthält.

Natriumcromoglykat (8 % Wasser, mikronisiert)

% Gew./Gew.

50,0 (als wasserfreies Material

1-(3> 5-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2- IX 4-hydroxyphenyl) -isopropylamino/-äthanhydrobromid (mikronisiert)

klassifizierte Lactose q.s. ad

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 4.

Beispiel 7

2,5 100,0

Weiche Pelletformulierung zur Inhalation, "die in jeder Patrone das Äquivalent von 20 mg wasserfreiem Natriumcromoglykat und 0,1 mg 2-(tert.-Butylamino)-1-(4~hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat enthält.

% Gew./Gew.

Natriumcromoglykat (mikronisiert) 99,51 (als

wasserfreies Material

2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-

hydroxymethy!phenyl)-äthanolsulfat

(mikronisiert) 0,49

Das Natriumcromoglykat wird Wasserdampf ausgesetzt, so daß der Feuchtigkeitsgehalt auf 9,5 bis 10,5 % Gew./Gew. gebracht wird. Das 2-(tert.-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethy!phenyl)-äthanolsulfat wird mit einem Zehntel des Natriumcromoglykats verrieben und dann in einem Trommelmischer 15 Minuten mit dem restlichen Natriumcromoglykat gemischt. Die Mischung wurd durch ein 100 mesh Sieb gesiebt, das gesiebte Pulver wird weitere 15 Minuten im Trommelmischer umgewälzt und dann in 'harte Nr. 2 Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede die gewünschte Menge der aktiven Bestandteile enthält.
Beispiel 8

Weiche Pelletformulierung zur Inhalation, die in jeder Patrone das Äquivalent von 20 mg wasserfreiem Natriumcromoglykat und 0,25 mg 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino) -äthanolsulf at enthält. ₀, _Gew /_Gew

Natriumcromoglykat (mikronis iert)

1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino) -äthanolsulf at (mikronisiert) 1,23

98,77 (als wasserfrei.es Material)

■- «er -

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 7. Beispiel 9

Weiche Pelletformulierung zur Inhalation, die in jeder Patrone das Äquivalent von 20 mg wasserfreiem Natriumeromo-, glykat und 0,25 mg (3,4-Dihydroxyphenyl)-(piperid-2-yl)-methanolhydrobromid enthält. % Gew./Gew.

Natriumcromoglykat (mikronisiert)

98,77 (als wasserfreies Material)

(3ι4-Dihydroxyphenyl)-(piperid-2-yl)-methanolhydrobromid (mikronisiert) 1,25

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 7. Beispiel 9

Mono-1 -(3,5-Dihydroxyphenyl) -1 -hydroxy-2-/i[4-hydroxyphenylisopropvlaminq7-äthansalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxm)ropan-2-ol

3,03 g 1 - ( 3,5-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-/(4-hydroxyphenyl)-isopropylaminq7-äthan und 4,68 g Cromoglycinsäure wurdet in 100 ml Wasser unter Erhitzen, gelöst, dann wurde die Lösung abgekühlt und zum Monosalz als weißliches Pulver

gefriergetrocknet.

Analyse für C₄₀H₃₇NO₁₅.18,9 % H₂O

ber.: C 50,47 H 6,04 N 1,47 %

gef.: C 50,1 H 5,8 N 1,67 %

Beispiel A_

Anaphylaktische Bronchokonstriktion bei passiv mit Rattenanticonalbuminserum sensibilisierten Ratten

Am Tag 0 5 mg/kg Conalbumin i.m. plus 0,5 ml/Tier b.pertussis Vaccine i»p. Am Tag 10 4x10^ Larven von N. brasi— liensis. Am Tag 24 oder 25 wird Blut durch Herzpunktur gesammelt und das Antiserum abgetrennt und gepoolt.

Sprague Dawley Ratten wurden durch i.v. Injektion des oben hergestellten Antiserums passiv sensibilisiert.

Die Potenz des Antiserums varriert von Ansatz zu Ansatz, daher sollte ein Vorversuch mit Gruppen von 3 Ratten erfolgen, die mit 0,125 bis 1,0 ml Serum behandelt wurden, um die Dosis festzustellen, die eine gute sub-maximale Broncho

IS

konstriktion ergibt.

3. Vorbereitung der Tiere zur Aufzeichnung und Messung der anaOhYlaktischen^Bronchokonstriktion

18 bis 24 Stunden nach der Sensibilisierung wurden die Ratten mit Pentobarbiton anästhetisiert. Die Schwanzvene der Ratte wurde unter Verwendung einer in einen engen Schlauch eingesetzten Nadel kanüliert, um eine flexible Verbindung für die i.v. Dosierung zu ergeben. Dann wurde jedes Tier zur Messung des Luftwegwiderstandes vorbereitet. Die Trachea wurde kanüliert und das Tier unter Verwendung einer Miniaturbeatmungspumpe der Firma Starling mit einem Pumpvolumen von 3 bis 5 ml und einer Geschwindigkeit von . 72 Schlägen/min beatmet. Der Inflationsdruck wurde mittels Wasserventil konstant auf 9 cm Wasser gehalten und das Pumpvolumen zu Beginn des Versuches so eingestellt, daß pro Einatmung eine Luftblase durch das Wasserventil überfließt. Diese überfließende Luft, d.h. diejenige, die die Trachea nicht betritt, läuft durch einen Pneumatographenschlauch, der an einen Differentialluftdruckumwandler (Grass PT5A) und an eine Devices Aufzeichnungsvorrichtung angeschlossen ist, auf der Veränderungen der überfließenden Luft angezeigt werden. Die durch die Antigen-induzierte Bronchokonstriktion bewirkte Erhöhung der überfließenden Luft, die der Injektion von 25 mg/kg i.v. an Eialbumin folgt, wird· als % des maximalen Luftüberflusses (erhalten durch Abklemmen des zur Trachea führenden Schlauches) gemessen.

Nach 3 bis 5 Minuten langer Feststellung einer Kontrollaufzeichnung normaler Atmung wird i.v. 1 Minute vor Verabreichung der Reizdosis des Antigens (wie oben) eine Dosis der Testverbindung oder ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung gegeben. Die Inhibitorwirkung der Testverbindung oder -mischung wird wie folgt bestimmt:

100 I^ Bronchokonstriktion in Testgruppe \ ^ \% " in Kontrollgruppe /

Claims

Arzneimittel bzw. Mischung aus ilv^u. Λ - /\i

,3~Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol und/ oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze desselben als aktiven Bestandteil A in Kombination mit (b) einem oder mehreren, lang wirkenden oder ß2-selektiven Bronchodilatoren und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben in fester Form als aktiver Bestandteil B.
2.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil A Natriumcromoglykat und der aktive Bestandteil B eine lang wirkende und ß2-selektive Substanz ist.
3.- Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,4 bis 400 Gew.-Teile aktiven Bestandteil A, gemessen als Natriumcromoglykat pro Gew.-Teil an aktivem Bestandteil B enthält.
4.- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 bis 200 Gew.-Teile aktiven Bestandteil A, gemessen als Natriumcromoglykat, pro Gew.-Teil aktiven Bestandteil B enthält.
5.- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 4 bis 400 Gew.-Teile aktiven Bestandteil A (gemessen als Natriumcromoglykat) pro Gew.-Teil 2-(tert.-3utylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthanolsulfat enthält.
6.- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 bis 200 Gew.-Teile aktiven Bestandteil A (gemessen als Natriumcromoglykat) pro Gew.-Teil 1-(3,5-D!hydroxyphenyl )-Z-(tert.-butylamino)-äthanolsulfat enthält.
7.- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 bis 200 Gew.-Teile aktiven Bestandteil A (gemessen als Natriumcromoglykat) pro Gew.-Teil 1-(3,5-D!hydroxyphenyl) -1 -hydroxy-2-^T4-hydroxyphenyl)-isopropylamino?- äthanhydrobromid enthält.

O I I / O Δ t
8,- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,3 bis 133,3 Gevr.-Teile aktiven Bestandteil A (gemessen als Natriumcromoglykat) pro Gew.-Teil D,L-7-*3-/(ß,3,5-Trihydroxyphenyläthyl)-amino7-propylj-1,3-dimethyl- xanthenhydrochlorid enthält.
9.- Ein Salz des 1, 3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan·- 2-ols mit einem lang wirkenden oder ß2-selektiven Bronchodilator, unter der Voraussetzung, daß der Bronchodilator nicht die Formel I hat

Rr /=ΓΛ

CHR,CHR₂NHR_

in welcher R₁ Wasserstoff oder -OH bedeutet, R₂ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R^ Wasserstoff oder niedrig, z.B. C₁-Cg, Alkyl bedeutet und R^ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Hydroxy, Methoxy oder Hydroxymethyl bedeuten.
10,- Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger und in einer zur Inhalation geeigneten Form.
11.- Präparat nach Anspruch 1Ό in"Form eines unter Druck stehenden Aerosolpraparates, das 1 bis 20 % Gew. /Gew. des bzw. der aktiven Mittel enthält und noch 0,05 bis 1,5 Gew. -?ό eines oberflächenaktiven Mittels umfaßt.
12.- Präparat nach Anspruch 10 als Pulverformulierung, die das bzw. die aktive(n) Mittel in fein zerteilter Form in Mischung mit einem groben Träger umfaßt, wobei mindestens 90,Gew.-% der Teilchen des bzw. der aktiven Mittel(s) eine

("effective")
taxsächliche/Teilchengröße unter 10 Micron und mindestens

90 Gew.-% der Trägerteilchen eine tatsächliche Größe unter 400 Micron haben und mindestens 50 Gew.-% der Trägerteilchei eine tatsächliche Teilchengröße über 30 Micron haben.
13.- Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz oder das Arzneimittel in Pellet- oder Granulatform vorliegt, wobei die Pellets oder Granulate weich sind, einen Durchmesser von 30 bis 500 Micron haben und βίηέ Agglomeration einzelner Arzneimittelteilchen umfassen, wöbe:. mindestens 90 Gew.-^ derselben einen Durchmesser unter 10 Micron haben.

Der Patentanwalt: