CH653330A5 - Melanges et sels de composes heterocycliques utilises dans le traitement d'affections allergiques. - Google Patents
Melanges et sels de composes heterocycliques utilises dans le traitement d'affections allergiques. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux sels de composés hétérocycliques biologiquement actifs, des mélanges sous forme solide de composés hétérocycliques biologiquement actifs, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant de tels sels ou de tels mélanges.
On connaît depuis de nombreuses années divers brochodilata-teurs à administrer pour le traitement palliatif des affections allergiques du poumon. Souvent, ces bronchodilatateurs ont été administrés par voie systémique, par exemple sous forme d'élixirs, de comprimés, de capsules, de préparations injectables, etc., qui sont des formes dosées qui sont toutes susceptibles d'être administrées en quantités exagérées. En outre, la plupart des bronchodilatateurs ont des effets secondaires indésirables, par exemple sur le système car- _ diovasculaire. D'autre part, les bronchodilatateurs sont en général administrés pour le traitement d'une attaque asthmatique qui a déjà débuté, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas administrés à titre prophylactique.
Le sel disodique de l'acide cromoglycique, ou l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol, appelé plus communément cromoglycate de sodium, a été recommandé aussi pour le traitement d'affections allergiques et autres et en particulier de l'asthme et de la rhinite. Au contraire des bronchodilatateurs, le cromoglycate de sodium n'a pas d'effet de relaxation sur les muscles lisses, mais a été administré à titre prophylactique, c'est-à-dire pour prévenir le début d'une poussée de ces affections. Par conséquent, le cromoglycate de sodium n'a en règle générale pas été recommandé dans un sens curatif, c'est-à-dire pour le soulagement symptomatique pendant une attaque d'allergie. Par ailleurs, le cromoglycate de sodium, au contraire des bronchodilatateurs, n'a été administré par inhalation que pour le traitement de l'asthme.
Le cromoglycate de sodium a jusqu'à présent été vendu à l'état de composition pulvérulente sèche, dont l'inhalation provoque une certaine bronchoconstriction mineure chez certains patients. Pour éviter cette bronchoconstriction mineure, une composition de cromoglycate de sodium avec une dose sous-thérapeutique de sulfate d'isoprénaline, qui est un bronchodilatateur à effet rapide mais bref et non ß2 sélectif, a été mis en vente à l'intention de patients particulièrement bronchosensibles. Le principe de l'invention, qui est d'incorporer une dose thérapeutique complète d'un bronchodilatateur à effet durable et/ou ß2 sélectif, n'a rien de commun avec l'incorporation connue d'une dose faible et non thérapeutique de sulfate d'isoprénaline à une composition de cromoglycate de sodium.
Il est bien connu qu'en règle générale les patients n'aiment pas prendre leurs médicaments et le font de manière erratique et que lorsqu'ils doivent prendre deux médicaments distincts, ils tendent à omettre la prise de l'un d'entre eux ou à prendre inopportunément plus de l'un que de l'autre.
La titulaire a découvert à présent que des mélanges de cromogly-cates de sodium avec certains bronchodilatateurs ß2 sélectifs spécifiques, sels d'acide cromoglycique avec ces bronchodilatateurs et mélanges de ces sels avec le cromoglycate de sodium ou le bronchodilatateur ß2 sélectif dans le rapport thérapeutique approprié offrent
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l'avantage d'être tout à la fois palliatifs et prophylactiques, d'être plus efficaces, d'induire moins d'effets secondaires, de pouvoir être pris en doses plus faibles, de pouvoir être administrés directement au site de l'allergie, par exemple par inhalation, d'avoir un effet plus durable, d'être plus stables, d'être synergiques, d'être plus agréables au patient ou d'avoir d'autres propriétés plus favorables que certains bronchodilatateurs administrés seuls, que le cromoglycate de sodium administré seul, ou que certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacologiques appropriés.
A partir du mode d'action du cromoglycate de sodium et de celui des bronchodilatateurs, on pourrait s'attendre à des effets moins qu'additifs. Ainsi, le cromoglycate de sodium empêche le dégagement des médiateurs de l'anaphylaxie et ce n'est que dans la mesure où le cromoglycate de sodium est inopérant que le bronchodilatateur peut avoir un effet utile.
Les mélanges solides et les sels faisant l'objet de l'invention permettent au patient de recourir à une médication unique pour bénéficier d'un traitement tant prophylactique que symptomatique et permettent aussi que les deux médicaments soient administrés avec une quantité d'excipient plus faible (habituellement environ la moitié) que la quantité nécessaire pour administrer les deux médicaments séparément. La réduction de la quantité des excipients administrés est particulièrement avantageuse parce que certains excipients, par exemple les propulseurs d'aérosols, peuvent être nuisibles pour la santé du patient, spécialement chez le patient atopique.
L'invention a donc pour objet un médicament consistant en un sel d'acide cromoglycique avec un bronchodilatateur à effet durable et/ou ß2 sélectif, à la condition que le bronchodilatateur ne soit pas de formule (I) :
où
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, par exemple en Q à C6, et
R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle.
Les bronchodilatateurs faisant l'objet de l'exclusion ci-dessus sont en effet des composés connus. Ils sont notamment décrits dans la demande de brevet FR-A N° 2196795.
Par bronchodilatateur ß2 sélectif, il convient d'entendre aux fins de l'invention un agoniste des ß adrénorécepteurs ayant davantage d'affinité pour les ß2 adrénorécepteurs, dont la stimulation provoque la relaxation des muscles des bronches (et aussi des artères et de l'utérus), que pour les ßl adrénorécepteurs, dont les agonistes provoquent la stimulation cardiaque (et la lipolyse). Pour la détermination de la ß2 sélectivité, on établit une comparaison de l'activité du composé: a) comme agent de relaxation de préparations de trachées isolées de cobaye ayant un tonus spontané (CE50 = concentration molaire assurant 50% de la réponse de relaxation maximale à l'égard de l'isoprénaline), et b) comme agent augmentant la fréquence de battement de l'oreillette, sur oreillette isolée de cœur de cobaye battant spontanément (CE50 = concentration molaire provoquant 50% de l'augmentation maximale de fréquence induite par l'isoprénaline). Un composé ß2 sélectif a une CE50 plus faible sur trachée que sur oreillette. Il est possible de déterminer un rapport de sélectivité, qui est l'antilogarithme de la différence entre le logarithme négatif de CE50 (trachée) et le logarithme négatif de CE50 (oreillette). Plus ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé est sélectif pour les ß2 adrénorécepteurs.
Par «à effet durable», il y a lieu d'entendre que le composé a un effet de plus longue durée comme agent de relaxation du muscle lisse bronchique que l'isoprénaline ou que l'orciprénaline lors des épreuves pharmacologiques. Pour des études de la durée de l'effet, on établit une comparaison entre l'effet de doses intraveineuses équiactives des composés comme inhibiteurs du bronchospasme induit par l'acê-tylcholine ou l'histamine chez des cobayes anesthésiés. La durée 5 d'effet de l'isoprénaline lors d'une telle expérience est relativement brève (la réponse témoin revient à la valeur normale en 10 à 25 min). Dans le cas d'un composé dont l'effet est plus durable, la réponse témoin ne reviendrait à la valeur normale qu'après une durée plusieurs fois plus longue. La titulaire préfère que le bronchodilatateur io soit simultanément ß2 sélectif et à effet durable.
Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être mentionnés sont:
le 2-(t-butylamino)-1 -(4-hydroxy-3-hydroxyméthylphênyl)-étha-nol;
15 le l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol;
le l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxyphényl)-isopropylamino]-éthane ;
le (3,4-dihydroxyphényl)(pipérid-2-yl)-mêthanol; la [5-(l-hydroxyéthyl-2-t-butylamino)-2-hydroxyphényl]-urée; 20 la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoé-thyl)-pyridine;
le 2,2'-hexaméthylènedi-imino-bis[l-(3,4-dihydroxyphényl)-étha-nol];
le (+)-érythro-8-hydroxy-5-[l -hydroxy-2-(isopropylamino)-25 butyl]-carbostyryle;
le D,L-7-{3-[^,3,5-trihydroxy-phényléthyl)amino]propyl}-l,3-diméthylxanthène ;
le 2'-hydroxy-5'-[l-hydroxy-2-(isopropylamino)éthyl]-méthane-sulfonamide, et
30 le l-(3-hydroxyméthyl-4-hydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-méthoxyphényl)isopropylamino]-éthane.
La titulaire préfère en particulier le sel avec le l-(3,5-dihydroxy- ' phényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxyphényl)isopropylamino]-éthane. Le sel peut être celui des deux radicaux acide carboxylique du 35 l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol ou celui d'un seul radical acide carboxylique, l'autre radical acide carboxylique restant libre ou existant sous la forme d'un sel avec un autre cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple le sodium.
Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, 40 par exemple par réaction d'un sel approprié, tel que le sel de sodium, du l,3-bis-(carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un sel convenable, par exemple le chlorhydrate ou sulfate, du bronchodilatateur qui est une base. Néanmoins, le sel est de préférence produit par réaction de l'acide libre, à savoir le l,3-bis-(2-carboxychromone-5-45 yloxy)-propane-2-ol, avec la base libre du bronchodilatateur, parce qu'un tel procédé ne fait pas apparaître de sel inorganique comme sous-produit. La réaction peut être effectuée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel désiré est soluble, par exemple l'eau. Le 50 sel désiré peut être isolé et purifié, par exemple par cristallisation ou lyophilisation.
L'invention a par conséquent pour objet le médicament lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple lorsqu'il se trouve sous forme sensiblement sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec un liquide, 55 par exemple l'eau, en quantité suffisante pour le dissoudre complètement.
Si la chose est désirée, le médicament peut être utilisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels d'acide cromoglycique, notamment le sel disodique de ce composé.
60 L'invention a en outre pour objet un mélange pharmaceutique sous forme solide comprenant:
a) un ou plusieurs composés choisis entre l'acide cromoglycique et ses sels pharmaceutiquement acceptables (appelés ci-après collectivement «constituant actif A») conjointement avec 65 b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable et/ou ß2 sélectifs tels que définis ci-dessus ou lëurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme le sulfate, le chlorhydrate, le maléate, etc. (appelés collectivement ci-après «constituant actif B»).
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Les compositions solides sont plus avantageuses que les compositions liquides ou dissoutes, ces dernières étant administrées au moyen d'un nébuliseur et exigeant une durée exagérément longue pour l'administration au patient ou nécessitant un appareillage compliqué qui requiert d'habitude l'accès à une source d'énergie extérieure, par exemple l'électricité.
La titulaire préfère utiliser le sel disodique du l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol, qui est appelé habituellement cromoglycate de sodium, ou un sel avec le bronchodilatateur comme constituant actif A. Elle préfère aussi utiliser uniquement un constituant actif A en mélange avec un bronchodilatateur comme constituant actif B.
Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition varie avec la nature des constituants actifs particuliers, de même qu'avec l'application spécifique à laquelle la composition est destinée. Lorsque le constituant actif A est lui-même un sel du l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un bronchodilatateur ß2 sélectif, il peut être nécessaire de n'utiliser qu'une proportion très faible ou même nulle de bronchodilatateur «libre» à l'état de base ou d'un autre de ses sels comme constituant actif B.
Une dose appropriée de constituant actif A pour l'inhalation tombe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (à mesurer en cromoglycate de sodium).
Une dose appropriée de constituant actif B pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B sont mentionnés ci-après.
(Tableau en tête de la colonne suivante)
Il est de loin préférable que la dose de bronchodilatateur soit de nature à exercer un effet prolongé plutôt que transitoire.
Le mélange peut être administré en doses divisées à raison de 1 à 6 fois et de préférence de 2 à 4 fois par jour. Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires.
Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans une composition quelconque conforme à l'invention peuvent varier dans un grand intervalle. La titulaire préfère toutefois une composition contenant 0,4 à 400 parties en poids et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B. La titulaire préfère particulièrement une composition contenant du cromoglycate de sodium et du l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-êthanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le sulfate.
Les mélanges conformes à l'invention peuvent être obtenus par incorporation mutuelle des différents constituants actifs suivant les techniques classiques.
Les médicaments, les mélanges solides et les compositions selon l'invention sont utiles parce qu'ils manifestent de l'activité pharma-cologique chez les animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais N° 1292601). Les médicaments et les compositions se sont également révélés inhiber la dégranulation des mas-tocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux d'épreuve et l'homme, en particulier les réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensible sont inhibées par une administration préalable des nouveaux sels et des nouvelles compositions. Par conséquent, les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles pour le traitement des obstructions réversibles des voies respiratoires et/ou pour la prévention de la sécrétion de quantités excessives de mucus. Ils sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exer
Dose, en US
Rapport (aérosol sous près.)
Rapport (poudre sèche)
2-(t-butylamino)-1 -(4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-phényl)-éthanol (en sulfate)
50 à 300 de préférence 50 à 200
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1-(3,5-dihydroxyphényl)-
2-(t-butylamino)-éthanol (en sulfate)
100 à 600 de préférence 100 à 500
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l-(3,5-dihydroxyphényl)-hydroxy-2-[(4-hydroxy-phényl)isopropylamino]-éthane (en bromhydrate)
100 à 500
2 à 10
40 à 200
(3,4-dihydroxyphényl)-(pipérid-2-yl)-mêthanol (en bromhydrate)
100 à 500
2 à 10
40 à 200
[5-( 1 -hydroxyméthyl-2-t-butylamino)-2-hydro-xyphényl]-urée (en chlorhydrate)
100 à 500
2 à 10
40 à 200
2-hydroxyméthyl-3-hydro-xy-6-( 1 -hydroxy-2-t-bu-tylaminoéthyl)-pyridine
100 à 2000
2 à 40
40 à 800
2,2'-hexaméthylènedi-imino-bis-[l-(3,4-dihy-droxyphényl)éthanol] (comme dichlorhydrate)
100 à 500
2 à 10
40 à 200
(+)-érythro-8-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(isopropyl-amino)butyl]-carbostyryle (en monochlorhydrate)
50 à 300
4 à 20
80 à 400
D,L-7-{3-[(ß-3,5-tri-hydroxyphényléthyl)amino] propyl}-l,3-diméthyl-xanthène (en chlorhydrate)
150 à 750
1,3 à 6,7
26,6 à 133,3
2'-hydroxy-5'-[ 1 -hydroxy-2-(isopropylamino)-éthyl]-méthanesulfonanilide
50 à 500
2 à 20
40 à 400
1-(3-hydroxyméthyl-4-hydroxyphényl)-1 -hydroxy-
2-[(4-méthoxyphényl)-isopropylamino]-éthane
50 à 500
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cice, etc., de la rhinite, de l'asthme bronchique, de la maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (notamment les quintes de toux) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire. Les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou un excès de sécrétion de mucus sont la cause de l'affection ou contribuent à celle-ci.
Les médicaments ou les mélanges selon l'invention peuvent être administrés par de nombreuses voies et peuvent agir par voie systé-mique ou locale. Par conséquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou l'œil, dans la cavité buccale, par voie œsophagienne
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ou sur toute autre surface accessible du corps. Les médicaments ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie du corps éloignée de celle manifestant les symptômes.
Les médicaments et les mélanges selon l'invention peuvent être administrés suivant différentes posologies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou plusieurs autres composés actifs.
Les médicaments selon l'invention, de même que les compositions actives et les mélanges solides, peuvent être préparés à des dimensions très différentes. Ainsi, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en masse de 0.01 à 10 um, de préférence de 2 à 6 tim et le plus avantageusement de 2 à 4 |im. Les cristaux ou agglomérés de plus grandes dimensions, par exemple les granules et agglomérés durs formés par les composés, lesquels produits de plus grandes dimensions tendent à avoir un poids spécifique apparent plus élevé que les produits finement divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple en comprimés, ou être utilisés tel quels ou bien pour le remplissage de capsules. Les composés finement divisés peuvent être agglomérés aussi en agglomérés ou granules «friables» qui sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple encapsulés, à la machine et pour être transportés, mais suffisamment peu résistants pour être rompus en fines particules lors de l'utilisation dans un appareil d'inhalation.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de 80% et plus avantageusement moins de 50% en poids d'un sel ou mélange conforme à l'invention à l'état de mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et présenté sous une forme se prêtant à l'inhalation.
La titulaire préfère en particulier que les compositions ne contiennent aucune matière capable d'exercer un effet défavorable, par exemple de provoquer une réaction allergique chez le patient. Des matières qui peuvent provoquer des réactions défavorables sont décrites plus en détail dans le brevet belge N° 854690.
Pour l'administration par inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composition avec un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un propulseur liquéfié sous la forme d'une composition en aérosol sous pression, la composition contenant de préférence 1 à 20% poids/poids du ou des agents actifs. La composition contient de préférence aussi moins d'environ 5% poids/poids d'eau et est plus avantageusement sensiblement anhydre.
Le propulseur liquéfié est de préférence un gaz à la température ambiante (20° C) et sous la pression atmosphérique (1013 millibars) et doit aussi être exempt de toxicité. Parmi les propulseurs liquéfiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alcanes contenant jsuqu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pen-tane, et les chlorures d'alkyle en Ci à C6, comme les chlorures de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les propulseurs liquéfiés les plus appropriés sont les alcanes en Ci à C3 (de préférence en Q ou C2) fluorés et fluorochlorés tels que ceux vendus sous le nom de «Fréon» qui est une marque déposée. Les alcanes halogènes préférés répondent à la formule générale CmHnClyFz, où m représente un nombre entier inférieur à 3, n représente un nombre entier ou 0, y représente un nombre entier ou 0, et z représente un nombre entier, et satisfont à la relation n + y + z = 2m + 2. Des exemples de ces propulseurs sont le dichlorodifluorométhane (propulseur 12), le 1,2-dichlo-rodifluorométhane (propulseur 114) CC1F2 • CC1F2, le trichloromo-nofluorométhane (propulseur 11), le dichloromonofluorométhane (propulseur 21), le monochlorodifluorométhane (propulseur 22), le trichlorotrifluoroêthane (propulseur 113) et le monochlorotrifluoro-méthane (propulseur 13). Des mélanges des propulseurs ci-dessus peuvent être utilisés pour améliorer les propriétés de tension de vapeur, par exemple le propulseur 11 avec le propulseur 12, ou bien le propulseur 12 avec le propulseur 114. La titulaire préfère les compositions exemptes de propulseur 11. Il est désirable que la tension de vapeur du propulseur tombe entre 3,43 et 4,46 bars à 24° C.
La composition peut aussi contenir un agent tensio-actif, par exemple un agent tensio-actif non ionique liquide ou solide ou un agent tensio-actif anionique solide.
L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctylsulfo-succinate de sodium.
La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la suspension et avec la granulométrie des solides.
Lors de l'utilisation d'un agent tensio-actif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de 10 et de préférence de 1 à 5.
La titulaire préfère que l'agent tensio-actif constitue 0,05 à 1,5% de la composition complète.
Des agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont les phos-pholipides, par exemple les phospholipides endogènes, les esters ou esters partiels d'acides gras comptant 6 à 22 atomes de carbone, comme les acides caproïque, octoïque, laurique, palmitique, stéari-que, linoléique, linolénique, éléostéarique et oléique avec un alcool polyhydroxylé aliphatique ou son anhydride cyclique, comme l'éthy-lèneglycol, le glycérol, l'érythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus du sorbitol (les esters de sorbitan vendus sous le nom de «Span», qui est une marque déposée) et les dérivés polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de ces esters. Des esters mixtes, par exemple les glycérides mixtes ou naturels peuvent être utilisés. Les agents tensio-actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous les marques déposées «Arlacel C» (sesquioléate de sorbitan), «Span 80» (monooléate de sorbitan) et «Span 85» (trioléate de sorbitan). D'autres agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont le monolaurate de sorbitan, le tétraoléate de polyoxyéthylènesorbitol, le pentaoléate de polyoxyéthylènesorbitol, le dioléate de polyoxypropylènemanni-tol et la lécithine.
Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, le ou les constituants actifs finement divisés peuvent être pris en mélange avec un excipient plus grossier comprenant des particules, par exemple d'un diamètre s'élevant jusqu'à 400 |im. La titulaire préfère qu'au moins 90% en poids des particules du ou des constituants actifs aient une granulométrie effective inférieure à 10 |im (et de préférence de 0,01 à 10 (im) et qu'au moins 90% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective inférieure à 400 |im et de plus qu'au moins 50% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective supérieure à 30 |im. La granulométrie effective pour des particules de moins de 30 um peut être mesurée à l'aide d'un compteur de Coulter. La granulométrie effective pour des particules de plus de 30 |im peut être mesurée à l'aide d'un tamis pneumatique Alpine.
Il est désirable qu'au moins 95% en poids des particules du ou des constituants actifs aient une granulométrie effective de 0,01 à 10 um. De préférence, ils ont pour au moins 90% et plus avantageusement pour au moins 95% en poids une granulométrie effective de 0,1 à 10 Jim. Avantageusement, au moins 50% en poids des particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective de 2 à 6 jim.
Le spectre granulométrique de l'excipient dépend de l'appareil d'inhalation particulier au moyen duquel la composition doit être administrée. Il est néanmoins désirable d'éviter les particules d'excipient d'une dimension inférieure à 10 |im, de manière à réduire au minimum le nombre des particules non médicamenteuses qui pénètrent profondément dans les poumons. Une proportion élevée de très grosses particules peut aussi donner une sensation de sable dans la bouche de l'utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut aussi susciter des difficultés de remplissage au moyen de machines qui comprennent un appareil doseur qui prélève la poudre par immersion par le dessus dans un lit de poudre. Néanmoins, l'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut faciliter le remplissage avec des machines dans lesquelles un bec est alimenté par le dessus, mais peut provoquer une ségrégation de la composition pendant le transport ou le stockage.
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Par conséquent, il est désirable qu'au moins 95% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective de moins de 400 pm. De préférence, au moins 50% et plus avantageusement au moins 70% en poids des particules de l'excipient ont une granulométrie effective de 30 à 150 |im et spécialement de 30 à 80 (im.
La composition contient de préférence 20 à 80% en poids et plus spécialement 30 à 70% en poids, mais en particulier 40 à 60% en poids des constituants actifs au total et 80 à 20% en poids et plus spécialement 70 à 30% en poids, mais en particulier 60 à 40% en poids de l'excipient.
Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées par mélange des constituants ensemble en un seul stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux) au moyen d'un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou un autre mélangeur-agitateur.
L'excipient peut être toute matière non toxique qui est chimiquement inerte à l'égard des composés et admissible pour l'inhalation ou pour l'administration dans le nez. Des exemples d'excipients qui peuvent être utilisés sont notamment des sels inorganiques, comme le chlorure de sodium ou le carbonate de sodium; des sels organiques, comme le tartrate de sodium ou le lactate de calcium; des composés organiques, comme l'urée ou la propylidone; des monosaccha-rides, comme le lactose, le mannitol, l'arabinose ou le dextrose mo-nohydraté; des disaccharides, comme le maltose ou le saccharose; des Polysaccharides, comme les amidons, les dextrines ou les dextra-nes. Un excipient particulièrement préféré est le lactose, par exemple le lactose cristallin.
Les compositions pulvérulentes sont généralement introduites dans des capsules scellées en gélatine, en matière plastique ou en une autre matière. Le récipient est de préférence rempli sans tassement jusqu'à moins d'environ 80% en volume et de préférence jusqu'à moins d'environ 50% en volume au moyen de la composition pulvérulente.
En variante, pour l'inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être utilisés sous forme d'agglomérés ou de granules qui sont friables et qui ont un diamètre de 10 à 1000 pm et de préférence de 30 à 500 um et consistent en une agglomération de particules de médicament distinctes dont au moins 90% en poids ont un diamètre de moins de 10 p.m.
Les agglomérés ou granules friables ont de préférence une cohésion interne telle que ces agglomérés ou granules restent intacts lorsqu'ils sont introduits dans un récipient, par exemple une capsule, au moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique, de même que dans les conditions du transport et du stockage, et lorsqu'ils sont fluidisés à l'intérieur d'un récipient dans l'appareil au moyen duquel il est prévu d'administrer les agglomérés ou granules, mais qui sont fragmentés en particules de dimensions thérapeuti-quement efficaces à l'extérieur du récipient au sortir de celui-ci.
La titulaire a découvert que des agglomérés ou granules friables satisfaisants convenant pour les appareils d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais N° 1182779 (vendu sous la marque déposée «Spinhaler») et réduits en poudre par l'inhalation humaine, ont une dimension moyenne de 50 à 250 pm, de préférence de 120 à 160 pm et le plus avantageusement d'environ 140 p.m.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
Exemple 1 :
Aérosol sous pression débitant du cromoglycate de sodium (1 mg) et du sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxymé-thylphényl)-éthanol (0,1 mg).
Cromoglycate de sodium
(micronisé, séché) 1,4420% p/p
Sulfate de 2-(t-butylamino)-l-
(4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-
éthanol (micronisé) 0,1422
Trioléate de sorbitan 1,0000
Dichlorotétrafluoroéthane 38,8655
DichlorodifLuorométhane 58,4483
On refroidit le dichlorodifluorométhane à — 55° C et on y disperse le trioléate de sorbitan à l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-5 éthanol dans le mélange et on ajoute le dichlorotétrafluoroéthane préalablement refroidi à — 55° C. On introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve do-seuse d'une capacité de 50 pl.
[0 Exemple 2:
Aérosol sous pression débitant du cromoglycate de sodium (1 mg) et du sulfate de l-(3,5-dihydroxyphényl-2-(t-butylamino)-éthanol (0,25 mg).
Cromoglycate de sodium 15 (micronisé, séché) 1,4286% p/p
Sulfate de l-(3,5-dihydroxy-phényl)-2-(t-butylamino)-
éthanol (micronisé) 0,3571
Trioléate de sorbitan 1,0000
Trichlorofluorométhane 24,3036
Dichlorotétrafluoroéthane 24,3036
Dichlorodifluorométhane 48,6071
On dissout le trioléate de sorbitan dans le trichlorofluorométhane et on disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-êthanol dans la solution. On refroidit la solution à — 55° C et on y ajoute le dichlorotétrafluoroéthane et le dichlorodifluorométhane refroidis à — 55° C. On introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceuv-ci une valve doseuse d'une capacité de 50 pl.
Exemple 3:
Aérosol sous pression débitant du cromoglycate de sodium(l mg) et du chlorhydrate de D,L-7-{3-[(P,3,5-trihydroxyphényléthyl)-amino]propyl}-l,3-diméthylxanthène (0,5 mg).
35 Cromoglycate de sodium
(micronisé, séché) 1,4663% p/p
Chlorhydrate de D,L-7-{3[(ß,3,5-trihydroxyphényléthyl)-amino]-propyl}-l ,3-diméthylxanthène 40 (micronisé) 0,7331
Trioléate de sorbitan 0,5000
Trichlorofluorométhane 10,0000
Dichlorotétrafluoroéthane 13,0951
Dichlorodifluorométhane 74,2055
45 On exécute la préparation comme dans l'exemple 2.
Exemple 4:
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, du cromoglycate de sodium (20 mg, poids anhydre), du sulfate de 2-(t-50 butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-éthanol (0,2 mg) et du lactose classifié.
Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en
(micronisé, 8% d'eau) agent anhydre)
Sulfate de 2-(t-butylamino)-l-55 (4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-
phényl)-éthanol (micronisé) 0,5% p/p
Lactose (classifié 30 à 80 pm)
q.s. pour 100%
On mélange le sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-60 hydroxyméthylphényl)-êthanol avec le lactose classifié par trituration, puis on incorpore le cromoglycate de sodium à l'aide d'un mélangeur planétaire. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 de manière que chaque capsule contienne la quantité désirée des constituants actifs.
65
Exemple 5:
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de
25
7
653 330
sulfate de l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol dans du lactose classifié qui est l'excipient.
Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en
(micronisé, 8% d'eau) agent anhydre)
Sulfate de l-(3,5-di-
hydroxyphényl)-2-(t-butyl-
amino)-éthanol (micronisé) 2,5% p/p
Lactose classifié q.s. pour 100,0%
On exécute la préparation comme dans l'exemple 4.
Exemple 6:
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de bromhydrate de l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxy-phényl)isopropylamino]-éthane dans du lactose classifié qui est l'excipient.
Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en
(micronisé, à 8% d'eau) agent anhydre)
Bromhydrate de l-(3,5-dihydroxy-phényl)-1 -hy droxy-2-[(4-hydroxy-phényl)isopropylamino]-éthane
(micronisé) 2,5% p/p
Lactose classifié q.s. pour 100,0%
On exécute la préparation comme dans l'exemple 4.
Exemple 7:
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,1 mg de sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxymé-thylphényl)-éthanol.
Cromoglycate de sodium 99,51% p/p (en
(micronisé) agent anhydre)
Sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-
phényl)-éthanol (micronisé) 0,49% p/p
On expose le cromoglycate de sodium à de la vapeur d'eau pour amener sa teneur en humidité etnre 9,5 et 10,5% poids/poids. On triture le sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-phényl)-éthanol avec un dixième du cromoglycate de sodium, puis on incorpore le reste du cromoglycate de sodium en 15 min à l'aide d'un mélangeur cylindrique tournant. On fait passer le mélange au tamis à mailles de 0,15 mm, puis on fait passer la poudre tamisée dans le mélangeur cylindrique tournant pendant encore 15 min. On introduit le produit dans des capsules de gélatine dure N° 2 de manière que chaque capsule contienne la quantité désirée des constituants actifs.
Exemple 8:
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,25 mg de sulfate de l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol.
Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en
(micronisé) agent anhydre)
Sulfate de l-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol
(micronisé) 1,23% p/p
On exécute la préparation comme dans l'exemple 7.
Exemple 9:
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,25 mg de bromhydrate de (3,4-dihydroxyphényl)-(pipérid-2-yl)-méthanol.
Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en
(micronisé) agent anhydre)
Bromhydrate de (3,4-dihydroxy-phényl)-(pipérid-2-yl)-méthanol
(micronisé) 1,23% p/p
On exécute la préparation comme dans l'exemple 7.
Exemple 10:
Monosel de l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxyphé-nyl)isopropylamino]-êthane de 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy )propane-2-ol
On dissout du l-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxyphényl)isopropylamino]-éthane (3,03 g) et de l'acide cromoglycique (4,68 g) dans de l'eau (100 ml) par chauffage, puis on refroidit la solution et on la lyophilise pour obtenir le monosel sous la forme d'une poudre blanche.
Analyse pour C^H^NOjs • 18,9% H20:
Calculé: C 50,47 H 6,04 N 1,47%
Trouvé: C50.1 H 5,8 N 1,67%
Exemple A:
Bronchoconstriction anaphylactique chez le rat sensibilisé passivement au moyen de sérum anticonalbumine de rat
Matériels et modes opératoires
1. Préparation de l'antisérum pour la sensibilisation passive On sensibilise des rats comme décrit ci-après.
Au jour 0, on administre de la conalbumine (5 mg/kg) par voie intramusculaire, plus du vaccin de B. pertussis (0,5 ml/animal) par voie intrapéritonéale. Au jour 10, on administre N. brasiliensis 4 x 103 larves). Au jour 24 ou 25, on recueille le sang par ponction cardiaque, puis on sépare et on rassemble l'antisérum.
2. Sensibilisation passive
On sensibilise passivement des rats Sprague Dawley par injection intraveineuse de l'antisérum préparé comme ci-dessus.
La puissance de l'antisérum varie d'un lot à l'autre et, par conséquent, il convient d'effectuer une expérience préliminaire sur des . groupes de trois rats recevant des doses de 0,125 et 1,0 ml de sérum, pour déterminer quelle dose provoque une bronchoconstriction submaximale favorable.
3. Préparation de l'animal pour l'enregistrement et la mesure de la bronchoconstriction anaphylactique
On anesthésie les rats au moyen de pentobarbitone 18 à 24 h après la sensibilisation. On installe une canule à la veine de la queue au moyen d'une aiguille insérée dans un tube fin, de manière à établir un raccord souple pour une administration intraveineuse. On prépare ensuite chaque animal en vue de la mesure de la résistance des voies respiratoires. On insère une canule dans la trachée et on assure la ventilation de l'animal au moyen d'une pompe respiratoire Starling miniature d'un débit de 3 à 5 ml par coup, à une allure de 72 coups par minute. On maintient la pression d'insufflation constante à 9 cm d'eau à l'aide d'un manostat à eau et on règle le volume par coup au début de l'expérience de manière qu'une bulle d'air déborde du manostat à eau à chaque inspiration. Ce surplus, c'est-à-dire l'air qui n'entre pas dans la trachée, passe par un tube pneumo-tachographique connecté à un transducteur de pression d'air différentielle (Grass PT5A) et un enregistreur qui affiche les modifications de surplus d'air. On mesure, en % du surplus d'air maximal (déterminé par pincement total du tube conduisant à la trachée), l'augmentation de surplus d'air provoquée par la bronchoconstriction induite par antigène qui succède à l'injection d'albumine d'œuf par voie intraveineuse en dose de 25 mg/kg.
4. Effet des composés examinés administrés par voie intraveineuse Après un enregistrement témoin de la respiration normale pendant 3 à 5 min, on administre une dose du composé à examiner ou un volume équivalent de solution physiologique salée par voie intraveineuse 1 min avant d'administrer une dose d'antigène provoquant la réponse (comme ci-dessus). L'effet inhibiteur du composé ou du mélange examiné est donné par la relation:
jqq % de bronchoconstriction dans le groupe d'épreuve _ % de bronchoconstriction dans le groupe témoin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (13)
1. Mélange pharmaceutique sous forme solide, caractérisé en ce qu'il comprend:
a) un ou plusieurs composés choisis entre l'acide cromoglycique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme constituant actif A, conjointement avec b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable et/ou
ß2 sélectifs, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme constituant actif B.
2. Mélange suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant actif A est le cromoglycate de sodium et le constituant actif B est à effet durable et ß2 sélectif.
2
REVENDICATIONS
3. Mélange suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend 0,4 à 400 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de constituant actif B.
4. Mélange suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de constituant actif B.
5. Mélange suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 4 à 400 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de 2-(t-butyl-amino)-l-(4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-éthanol.
6. Mélange suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de l-(3,5-di-hydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol.
7. Mélange suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de bromhydrate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(4-hydroxyphényl)-isopropyla-mino]-éthane.
8. Mélange suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 1,3 à 133,3 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de chlorhydrate de D,L-7{3-[(P,3,5-trihydroxyphényléthyl)amino]propyl-}l,3-diméthyl-xanthène.
9. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un sel d'acide cromoglycique avec un bronchodilatateur à effet durable et/ou
ß2 sélectif, à la condition que le bronchodilatateur ne soit pas de formule (I):
où
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange suivant l'une des revendications 1 à 8 ou un médicament suivant la revendication 9, à l'état de mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et présenté sous une forme se prêtant à l'inhalation.
11. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de composition en aérosol sous pression contenant 1 à 20% poids/poids du ou des constituants actifs et 0,05 à 1,5% en poids d'un agent tensio-actif.
12. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une poudre comprenant le ou les constituants actifs à l'état finement divisé en mélange avec un excipient grossier, pour au moins 90% en poids les particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective inférieure à 10 um et pour au moins 90% en poids les particules de l'excipient ont une granulométrie effective inférieure à 400 um et au moins 50% en poids des particules de l'excipient ont une granulométrie effective supérieure à 30 |im.
13. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament ou mélange est présenté sous forme d'agglomérés ou de granules, les granules ou agglomérés sont friables, ont un diamètre de 30 à 500 jxm et comprennent une agglomération de particules de médicament distinctes dont au moins 90% en poids ont un diamètre inférieur à 10 |im.
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