SE452249B - Synergistisk och stabil farmaceutisk blandning innefattande natriumkromoglykat i kombination med en beta 2-selektiv bronkodilator - Google Patents

Description

» 452 249 Det är ett välkänt fenomen att patienter i allmänhet icke tycker om att ta mediciner och alltså tar dem oregel- bundet samt att de, i fall de har tvâ separata mediciner, ten- derar att antingen icke ta den ena medicinen alls eller också på ett felaktigt sätt ta mera av den ena medicinen än av den andra.

Det har nu visat sig att blandningar av natriumkromo- glykat med en specifik grupp av B2-selektiva bronkodilatorer i rätt terapeutiskt mängdförhàllande ger den fördelen, att de är _både lindrande (palliativa) och profylaktiska, är mera verk- samma, ger mindre biverkningar, kan användas i lägre doser, kan administreras direkt till det av allergin berörda området, t ex medelst inhalering, är verksamma under längre tid, är stabilare, är synergistiska, tas lättare och mera villigt av patienten på korrekt sätt, eller uppvisar andra önskvärda egenskaper vid jämförelse med a) vissa bronkodilatorer när de användes ensamma, b) natriumkromoglykat när det användes en- samt eller c) vissa andra blandningar när de testas i relevanta farmakologiska modeller.

På grundval av natriumkromoglykatets verkningssätt och bronkodilatorernas verkningssätt skulle man vänta sig subaddi- tiva effekter. Natriumkromoglykatet förhindrar nämligen fri- görandet av anafylaxi-mediatorerna; bronkodílatorerna skulle alltså kunna ha en nyttig verkan endast i den mån som natrium- kromoglykatet är overksamt.

Tack vare blandningarna enligt föreliggande uppfinning är det möjligt för patienten att använda en enda medicinering för erhållande av både profylaktisk och symtomatisk behandling.

Därjämte kan båda medicinerna administreras med mindre exci- pientmängder (vanligen ungefär halva mängden) än som erfordras för administrering av båda medicinerna var för sig. Att excipientmängden sålunda minskas är synnerligen värdefullt, enär vissa excipienter, t ex aerosoldrivmedel, kan vara skadli- ga för patienternas hälsa, särskilt när det gäller atopi- patienter.

Enligt föreliggande uppfinning ástadkommes en syner- gistisk och stabil farmaceutisk blandning innefattande såsom aktiv beståndsdel A, dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboxikro- âfíiï 452i249 mon-5-yloxi)propan-2-ol i kombination med,sásom aktiv bestånds- del B, 2-(tert-butylamino)~1-(4-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)-etanol; 1-(3,5-dihydroxifenyl)-2-(tert-butylamino)-etanol; 1-(3,5-dihydroxifenyl)~1-hydroxi-2-[(4-hydroxifenyl)-ísopropyl- amínoletan; eller D,L-7-{3-I(8,3,5-trihydroxifenyletyl)-amino]-propyl}-1,3-dime- tylxantin; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av någon av dessa föreningar, i fast form.

Med uttrycket “ß2-selektiv bronkodilator" avses en 5- -adrenoceptoragonist med större affinitet till ß2-adrenocep- torer, vars stimulering resulterar i avslappnande av bronk- muskler (även arteriella muskler och uterusmuskler) än till ß1~adrenoceptorer, vars agonister ger upphov till hjärtstimu- lering (och lipolys). För bestämning av 32-selektiviteten jäm- för man aktiviteten av den ifrågavarande föreningen a) som av- slappande medel hos preparat av isolerad marsvinstrakea med spontan tonus (ECSO = den molära koncentration, som ger 50% av den maximala avslappningsresponsen till isoprenalin) och b) beträffande dess verkan att öka atrialslagfrekvensen hos iso- lerade, spontant slående atria från marsvinshjärtan (EC50 = den molära koncentration, som ger 50% av den maximala ökning av slagfrekvensen, som åstadkommes av isoprenalin). En_ß2-selektiv förening brukar ha lagre EC50 pà trakea än på atria. Man kan bestämma ett selektivitetsförhållande, som utgöres av anti- logaritmen av skillnaden mellan den negativa log ECSO (trakea) och den negativa log EC50 (atria). Ju större detta selektivi- tetsförhállande är desto mera selektiv är föreningen för ß2~ -adrenoceptorer.

Med "långvarigt verkande" menas att varaktigheten av föreningens avslappande verkan på den glatta bronkialmuskula- turen i farmakologiska, tester är längre än. varaktigheten av isoprenalinets eller orciprenalinets verkan härvidlag. För att bedöma varaktigheten jämför man effekten av lika aktiva iv- -doser av föreningarna som inhibitorer av acetylkolin- eller histamininducerad bronkospasm hos marsvin under narkos. Varak- tigheten av isoprenalinets verkan är relativt kort i detta test (kontrollresponsen är åter normal inom 10-25 min). Når 452 249 man har en förening med större varaktighet i fråga om dess verkan tar det en flera gånger längre tid tills kontroll- responsen åter är normal. Bronkodilatorn skall företrädesvis vara både B2-selektiv och långvarigt verkande.

Enligt föreliggande uppfinning ástadkommes även en farmaceutisk komposition innefattande en blandning enligt ovan i form av en tryckaerosolkomposition, som innehåller 1-20 vikt-% aktiva beståndsdelar och 0,05-1,5 vikt~% av ett ytaktivt ämne.

Fasta kompositioner är fördelaktiga i jämförelse med lösningar eller andra flytande kompositioner. Dessa admini- streras ju medelst förstoftningsanordningar, när de skall till- föras patienten, vilket är en tidsödande procedur, varjämte man för administreringen av dessa flytande kompositioner måste anlita stora, platskrävande apparater, som vanligen måste kunna anslutas till en yttre källa för energi, t ex elektricitet.

Mängdförhållandena för de aktiva beståndsdelarna A och B i kompositionen varierar i beroende av vilka speciella aktiva beståndsdelar som användes samt i beroende av det i varje en- skilt fall aktuella användningsändamàlet för kompositionen.

En lämplig dos aktiv beståndsdel A för inhalering ligger i området 1-100 mg, företrädesvis 1~20 mg (mätt som natriumkromoglykat).

Lämpliga doseringar för den aktiva beståndsdelen B i och för inhalering anges nedan, liksom även lämpligt antal viktdelar aktiv beståndsdel A (mätt som natriumkromoglykat) per víktdel aktiv beståndsdel B. 452 249 m.nmfi | N .mm cow | ø= cow | 0: oo: | om mmm rß Acmufih |oHxomu>n Eomv cfluswxflzumfiflua um.H|mH»monm|mu:«Em|^Hæ»mHæ= >.w 1 m.H om» 1 Qmfi |«wHx0»@>=fi»»|m“m.@mu|mw|~|q.m :|x- .!.. Acmuflsonnomwmn Eomv cmvmmdcflëmfiæaohmomfi 1AHacwmflxonvænxmwuwaflxonuæßu ofl ß N Qom|0øH -H-^H>=@««xonw»sflu|m.mv|~ osm | øøfi ^»m»mmH=w Eomv mw>wmvmnu Ho:w»m|^onwsmH>»:n|unm»v1 OH | N |wp@m .ocm|ooH -~-^H>=mm«xo»w>nfi@|m.mv|H oomuom ^uwumMH:w Eomv Hocmuw _ wfi>mmuwm» 1afiæcuuflapmëfixoaø>n|n|«xonu>s om 1 = -mfiwu .o@n-om -=v;H|^o=fiswfi>»:n|»»m»v-~ mflfiflmüwß A . CXONNLFDM nflza wnnouv .snwwvwcwz axoæhufiowonwwv .nhwmvwflmä mmm ~w0Q . 452 249 Man föredrar i hög grad att bronkodilatorns dos är sådan att den ger en varaktig verkan i stället för en snabbt övergående verkan. I Blandningen kan administreras i form av doser som är uppdelade för administreringar 1-6, företrädesvis 2-4 ggr dagligen. Varje dos kan omfatta en eller flera doseringsen- heter.

De specifika förhållandena mellan de speciella aktiva beståndsdelarna A och B i enligt uppfinningen avsedda kompo- sitioner kan variera inom vida gränser. Man föredrar emellertid en komposition som innehåller 0,4-400 viktdelar, företrädesvis 2-200 víktdelar, aktiv beståndsdel A (mätt som natriumkromo- glykat) per viktdel aktiv beståndsdel B. Man föredrar speciellt en komposition, som innehåller natriumkromoglykat och 1-(3,5- -dihydroxifenyl)-2-(t-butylamino)-etanol, eller ett farmaceu- tiskt acceptabelt salt därav, exempelvis sulfatet.

De enligt uppfinningen avsedda blandningarna kan fram- ställas genom att de olika aktiva beståndsdelarna sammanblan- das med användning av i och för sig kända, konventionella me- toder.

Blandningarna och kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är värdefulla emedan de visar farmakologisk aktivi- tet hos djur; de är värdefulla i synnerhet på grund av att de inhiberar frigörandet och/eller verkan av farmakologiska media- torer, som fås vid in vivo kombination av vissa typer av antikropp och specifikt antigen, t ex vid kombination av reaginisk antikropp med specifikt antigen (se exempel 27 i brittiska patentskriften 1 292 601). Blandningarna och kompo- sitionerna har även befunnits inhibera degranulering av mast- celler och störa reflexreaktioner hos försöksdjur och människa, speciellt reflexer i samband med lungfunktionen. Vad beträffar verkan hos människor mä nämnas att genom en i förväg verkställd administrering av de nya blandningarna och kompositionerna ástadkommes inhibering av både subjektiva och objektiva för- ändringar, vilka uppkommer hos sensibiliserade personer när de inandas specifikt antigen. De nya blandningarna och komposi- tionerna är således värdefulla vid behandling av reversibel _ tilltäppning av luftvägarna och/eller för förhindrande av allt för kraftig slemutsöndring. De är sålunda värdefulla för N , ,._..-.-wr ~,- ....».-.-.-1~v-< ß-.w-u-.wfl .. ., .. ....1.,....u...... 452 249 7 behandling av allergisk astma, s k endogen astma (dvs i de fall där icke någon känslighet för exogent antigen kan påvisas), genom kroppsansträngning el dyl inducerad astma, rinit, trös- karsjuka, "bird fancier's disease", bronkit, hosta av olika slag (inkl kikhosta) och sådana tilltäppningar i näsa och bronker, som brukar uppstå i samband med förkylning. De nya blandningarna och kompositionerna är även av värde vid behand- ling av andra sjukdomstillstånd, där sjukdomen är antingen för- orsakad av eller beledsagad av antigen-antikroppsreaktioner eller allt för kraftig slemutsöndring.

De nya blandningarna enligt uppfinningen kan admi- nistreras på màngahanda olika sätt, och de kan verka systemiskt eller lokalt. Sålunda kan föreningarna exempelvis administre- ras genom oral eller nasal inhalation in i lungan, eller de kan administreras direkt till näsan, ögat, munhålan, matstrupen eller andra tillgängliga kroppsytor. De nya blandningarna kan administreras direkt till det organ eller den kroppsdel, som visar symtom, eller också till en annan kroppsdel än den som visar symtomen. ' De nya blandningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas enligt många olika doseringsprogram, antingen ensamma i sig själva eller tillsammans med en eller flera andra aktiva föreningar.

De aktiva komponenterna i blandningarna kan beredas i form av olika (partikel)storlekar inom ett mycket brett område.

För inhalation och andra användningssätt kan sålunda förenin- garna ha en massmediandiameter av 0,01-10 um, företrädesvis 2-6 och allra helst 2-4 um. Grövre kristaller eller agglomerat, t ex granuler eller hårda pellets av föreningarna - som då ofta får större skrymdensitet än de finfördelade (finpulveriserade) materialen - kan eventuellt användas som mellanprodukter vid framställning av föreningarnas beredningsformer, t ex tablet- ter, eller också kan de användas för sin egen skull som sådana, eller för ifyllning av kapslar. De finfördelade föreningarna kan ävenledes agglomereras till "mjuka" pellets eller granuler med à ena sidan tillräcklig hállfasthet för dels maskinell för- packning, t ex inkapsling, dels transport, men å andra sidan tillräcklig skörhet för att brytas sönder till fina partiklar när de användes i en inhaleringsanordning. ...w-...mfi un.. ...._.... ..-_ . _. 452 249 Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innefat- tar företrädesvis mindre än 80 viktprocent och helst mindre än 50 viktprocent av en blandning enligt uppfinningen uppblandad med en farmaceutiskt acceptabel adjuvant, utspädningssubstans (utspädningsmedel) eller bärare.

Man föredrar speciellt att kompositionen icke skall innehålla sådant material, som kan ge upphov till en skadlig, t ex allergisk reaktion hos patienten. Material som kan föror- saka skadliga reaktioner beskrives mera utförligt i den bel- giska patentskriften 854 690.

För administrering genom inhalation kan de nya bland-t ningarna beredas till preparat med antingen en gas under tryck, t ex kväve, eller ett till flytande tillstånd överfört driv- medel, till bildning av en tryckaerosolkomposition, varvid denna företrädesvis innehåller 1-20 vikt-% av de aktiva medlen.

Vidare bör kompositionen företrädesvis innehålla mindre än ca 5 vikt-% vatten; ännu hellre skall den vara i huvudsak vatten- fri. _ Det till flytande tillstånd överförda drivmedlet är företrä- desvis gasformigt vid rumstemperatur (2000) och atmosfärstryck (760 mm Hg) och bör vara icke-toxiskt.Exempel på lämpliga till flytande form överförda drivmedel, som kan komma till användning, är bl.a. alkaner innehållande upp till 5 kolatomer, t.ex. butan eller pentan, eller en Cl-C6-alkylklorid, t.ex. metyl-, etyl-_eller propylklorider. De lämpligaste till flytande form överförda driv- medlen är fluorerade och fluorklorerade Cl-C3- (företrädesvis Cl-G2-)-alkaner, exempelvis sådana som saluföres under Varumärkes- namnet Freon . De föredragna halogenerade alkanerna kan generellt representeras med formeln CmHnClyFz, vari m är ett heltal under 3, n är ett heltal eller O, y är ett heltal eller O, och 2 är ett hel- tal, På Så Sätt att n+y+Z = 2m + 2. Exempel på dessa drivmedel är diklordiflu0rmetan (PPOpellant 12 ) _, l , Z-diklørtevtrafluoretan (Pro- pellant llü), CClF2.CClF2, triklormonofluormetan (Propellant ll), diklormonofluonmfian (Propellant 21), monoklordifluormetan (Pro- pellant 22), triklortrifluoretan (Propellant 113) och monoklortri- fluormetan (Propellant 13). Blandningar av ovannämnda drivmedel kan användas för erhållande av bättre ångtryckskarakteristika, t. ex. Propellant ll tillsammans med Propellant 12, eller Propellant l2 tillsammans med Propellant llü. Man föredrar kompositioner, som 452 249 icke innehåller Propellant ll. Det är önskvärt att det använda drivmedlets ångtryck uppgår till mellan 3500 och U550 p/cm2 vid 2u°c.

Kompositionen kan även innehålla ett ytaktivt medel, t.ex. ett flytande eller fast nonjoniskt ytaktívt medel eller ett fast anjoniskt yt- aktivt medel.

Det föredragna fasta anjoniska ytaktiva medlet än natriumdí- oktyl-sulfosuccinat.

Mängden ytaktivt medel väljes under hänsynstagande till suspensionens halt av fasta ämnen och till de fasta ämnenas partikelstorlek.

När ett flytande nonjoniskt ytaktivt medel användes bör det ha ett hydrofi1-lipofilbalansförhâllande (HLB-förhållande) uppgående till mindre än 10 och företrädesvis till 1-5.

Företrädesvís utgör det ytaktiva medlet 0,05-1,5 vikt-% av den totala kompositionen.

Lämpliga nonjoniska ytaktiva medel är fosfolipider, t ex endogena fosfolipider, estrar eller partiella estrar av à ena sidan fettsyror med 6-22 kolatomer, såsom kapronsyra, oktylsyra, laurínsyra, palmitinsyra, stearinsyra, linolsyra, linolensyra, oleostearínsyra och oljesyra, med á andra sidan en alifatisk flervärd alkohol eller dess cyklíska anhydrid, såsom etylenglykol, glycerol, erytritol, arabítol, mannitol, sorbitol, de från sâšbitol härledda hexitolanhydriderna (de under namnet “Spans" saluförda sorbitanestrarna), samt poly- oxietylen- och polyoxipropylenderivaten av dessa estrar. Man kan även använda blandade estrar, t ex blandade eller natur- liga glycerider. De föredragna flytande nonjoniska ytaktiva medlen är oleaterna av sorbitan, t ex de som saluföres under namnen "Arlacel C' (sorbitansekvioleat), "Span 80"(® (sorbí- tanmonooleat) och "Span 85" (sorbitantrioleat). Andra lämpli- ga nonjoniska ytaktiva medel är sorbitanmonolaurat, polyoxi- etylensorbítoltetraoleat, polyoxietylensorbitolpentaoleat, polyoxipropylenmannitoldioleat och lecitin. n... .a-...æuí 452 249 10 För inhalation i form av ett pulverpreparat kan det eller de aktiva medlen i fjnfömehå form användas i blandning med en mera grovkornig bärare, omfattande partiklar av t.ex. upp till Ä00,um diameter. Man föredrar att minst 90viktprocent av det eller de ak- tiva medlens partiklar har en effektiv partikelstorlek under 10/um (företrädesvis en partikelstorlek av 0,01 - 10/um), att minst 90 vikt- procent av bärarpartiklarna har en effektiv partikelstorlek under H00/um samt att minst 50 viktprocent av bärarpartiklarna har en ef- fektiv partikelstorlek över 30,um. När det gäller partiklar under 30/um kan den effektiva partikelstorleken uppmätas medelst en Coulter-räknare. När det gäller partiklar över 30/um kan den effek- tiva partikelstorleken mätas medelst en "Alpine"-luftstrålesikt.

Företrädesvis har minst 95 viktprocent av det eller de aktiva medlens partiklar en effektiv partikelstorlek i intervallet 0,01 - 10/um. Minst 90 viktprocent, företrädesvis minst 95 viktprocent av denæskall företrädesvis ha en effektiv partikelstorlek uppgående till 0,1 -_10/um. Det är lämpligt att minst 50 viktprodent av det aktiva medlets (de aktiva medlens) partiklar har en effektiv par- tíkelstorlek i inervallet 2 - 6,um.

Vilket partikelstorleksspektrum som väljes för bäraren blir be- roende av den speciella inhaleringsanordning, som skall användas för preparatets dispergeríng. Det är emellertid önskvärt att undvika , bärarpartiklar som är mindre än 10/um; antalet icke-1äkemede1spar- tiklar som tränger djupt ned i lungan hålles på så sätt vid ett minimum. En stor andel mycket stora partiklar kan få till följd att preparatet känns "grynigt" i munnen, varför dylika preparat är írifi mindre föredragna. Användning av en bärare med grov partikelstor- lek kan även vålla problem vid ifyllningsoperationer med sådana ifyllningsmaskiner som har en doseringsanordning, vilken tar upp pulver genom att uppifrån sänkas ned (doppas) i en pulverbädd.

Däremot kan användning av en bärare med grov partíkelstorlek under- lätta ifyllningsoperationen om man använder maskiner hos vilka en matris fylles uppifrån; men den stora partikelstorleken kan ev. med- föra en tendens att kompositionen segregerar under transport eller lagring. Det är således önskvärt att minst 95 viktprocent av bära- rens partiklar har en effektiv partikelstorlek understigande H00 /um. Företrädesvis skall minst 50 viktprocent, helst minst 70 vikt- procent av bärarpartiklarna ha en effektiv partikelstorlek i inter- vaiiet ao-150, särskilt 30-80/um. - 452 249 11 Kompositionen innehåller företrädesvis 20 - 80 viktprocent, speciellt 30 - 70 viktprocent, och ännu mera speciellt H0 - 60 vikt- procent totala aktiva medel, jämte 80 - 20 viktprocent, speciellt 70 - 30 viktproccnt, samt ännu mera speciellt 60 - NO viktprocent bärare.

Pulverkompositíonerna kan beredas genom att beståndsdelarna i ett eller företrädesvis flera (t.ex. 2) steg sammanblandas i en blandare, t.ex. planetblandare eller annan under omrörning arbetande blandare.

Bäraren kan vara ett icke-toxiskt material av vilket slag som helst, som är kemiskt inert gentemot föreningarna och som är accep- tabelt för inhalering eller för administrering genom näsan. Exempel på bärare som kan användas _är bl.a. oorganiska salterqflhex. natrium- klorid eller kalciumkarbonat; organiska salter, t.ex. natriumtartrat eller kalciumlaktat; organiska föreningar, t.ex. karbamid eller propylidon; monosackarider, t.ex. laktos, mannitol, arabinos eller dextrosxmxmhydratg disackarider, t.ex. maltos eller sackaros; poly- sackarider, t.ex. stärkelser, dextriner eller dextraner. Särskilt föredrar man laktos som bärare, t.ex. kristallin laktos.

Pulverkompositionerna införes vanligen i förseglade kapslar av gelatin, plast eller annat material. Behållaren i fråga fylles vanligtvis löst, till mindre än ca 80 volymprocent, företrädesvis mindre än ca 50 volymprocent, med den avsedda pulverkompositionen.

I Alternativt kan de nya blandningarna, da de är avsedda för inhalation, användas i pellet- eller granulfonn, ~var- vid pelletkulan eller granulen är mjuk, har en diameter av 10-1000, företrädesvis 30-500/nnsamt omfattar ett agglomerat av individuel- la läkemedelspartiklar, av vilka minst 90 víktprocent har en dia- meter understigande 10/um.

Den mjuka pelletkulan eller granulen har företrädesvis sådan inre sammanhållning ( koherens) att den förblir intakt när den ifyl- les i en behållare, t.ex. kapsel, med användning av automatiska el- ler halvautomatiska ifyllningsmaskiner,under transport- och lagrings- betingelser och vid fluidisering inuti en behållare i den anordning, från vilken pellet- eller granulmaterialet skall utmatas; men samti- digt skall denna koherens företrädesvis vara sådan att pelletkulan eller granulen ändå kan brytassönder till partiklar med terapeutiskt effektiv storlek utanför denna behållare, då den slungas ut ur be- hållaren. - 452 249 12 Det har visat sig, att tillfredsställande mjuka pelletkulor eller granuler för användning-i ínsufflatorer av den i brífitißkä patentskriften 1.182.779 beskrivna typen.üfillgàuiga ixmuknadeuxmder vârwüükêflïmfiêt"Spinhaler“ )- vilka. manövreras_ g6n0m fiïï PåVeP' kas av människans inandning-har en medelstorlek i intervallet 50-250,um, företrädesvis en medelstorlekifintervallet 120-160/um, och allra helst en medelstorlek av ca läüflnm Uppfinningen âskådliggöres ytterligare i nedanstående exempel, Exemgel l Tryckaerosol, som ger natriumkromoglykat (l mg) och 2-(tert-butyl- amino)-l-(H-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)-etanolsulfat (0,1 mg).

Natriumkromoglykat (míkroniserat , torkat) l,üü20 % (vikt/vikt) 2-(tert.butylamino-1-(H-hydroxi-5- hydroxi- O,lüH2 metylfenyl)etano1sulfat (mikroníserat) Sorbítantrioleat l,0000 Diklortetrafluoretan 38,9655 _ Diklordifluormetan- 58,Hfl83 Diklordifluormetanen kylès till -5500 varpå man däri dísperge- rar sorbitantrioleatet med användning av en med kraftig skjuvning arbetande blandare. Man dispergerar natriumkromoglykatet och 2- -tert-butylamino)-1-(H-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)-etanolsulfatet i blandningen och tillsätter diklortetrafluoretanen, vilka dess- förinnan kylts till -55°C. Suspensionen fylles på burkar, obh'på varje burk faststukas en doseringsventil med 50/ul kapacitet.

Exemgel 2 Tryckaerosol som ger natriumkromogLykat (l mg) och l-(3,5-dihydroxi- fenyl)-2-(tert-butylamino)-etanolsulfat (0,25 mg).

Natriumkromoglykat (mikroniserat, torkat) l,U286% (vikt/vikt) 1-(5,5-dihydroxifenyl)-2-(tert-butylamíno)- etanolsulfat (mikroniserat) 0,357l Sorbitantrioleat l,00O0 Triklorfluormetan _ 2U,3036 Diklortetrafluoretan 2H,3036 Diklordifluormetan ü8,607l - 452 249 13 Man löser sorbitantrioleatet i triklorfluormetanen och disper- gerar natriumkromoglykatet och l-(3,5-dihydroxifenyl)~2-(tert-butyl- amino)-etanolsulfatet i lösningen. Man kyler lösningen till -55°C och tillsätter diklortetrafluoretanen och diklordífluormetanen, kyl- da till -55°C. Suspensionen fylles på burkar, och på varje burk fast- stukas en doseringsventil med 50/ul kapacitet.

Exempel 3 Tryckaerosol, som ger natriumkromoglykat (1 mg) och D,L-7- (3-[(ß, 3,5-trihydroxifenyletyl)aminq]-propyl)-l,3-dimetylxantinhydrokloríd (0,5 mg).

Natriumkromoglykat (mikroniserat, torkat) l,H663 D,L-7-få-[Cß,3,5-crinyaroxifeny1ety1)- o,7331 aminoy-propylš-l,3~dímetylxantinhydro- klorid (míkroníserat) Sorbitantrioleat 0,5000 Tríklorfluormetan l0,0000 Diklortetrafluoretan l3,095l Diklordifluormetan - 7U,2055 Beredningen sker på samma sätt som i exempel 2.

Exempel U Torrt pulver för inhalation, innehållande i varje patron natriumkro- moglykat (20 mg vattenfri vikt), 2-(tert-butylamino)-1-(N-hydroxi- -5-hydroximetylfenyl)-etanolsulfat (0,2 mg) och siktad laktos." Natriumkromoglykat (mikroniserat med 8% vatten) 50,0% vikt/vikt (SOM Vät- fenfritt material) 2-(ser:-bucylamino)-14%hyaroxi-3-hydr0ximety1- 0,5 z vikt/vikt -fenyl)-etanolsulfat (mikroniserat) Laktos (siktad, 30-80/um) q.s. od 100% 2-(tert-butylamino)-1-(H-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)-etanolsul- fatet blandas med den siktade laktosen genom rivning av båda kompo- nenterna tillsammans, varpâ dessa komponenter blandas med natriumkro-. moglykatet med användning av en planetblandare. Man fyller blandnin- gen på hårda gelatinkapslar nr. 2 så att varje kapsel innehåller den önskade mängden av de aktiva beståndsdelarna.

'JR 452 249 14 Exempel 5 Torrt pulver för inha1ering,som i varje patron innehåller ekvivalent- mängden till 20 mg vattenfritt natriumkromoglykat och 0,5 mg 1- -(3,5-dihydroxífenyl)-2-(tert-butylamino)-etanolsulfat i en bärare av siktad laktos.

Natriumkromoglykat (mikroniserat med 8% vatten) 50,0% vikt/vikt (SUN vattenfritt material) l1§,5-dihydroxifenyl)-2-(tert-butylamino)- 2,51 vikt/vikt -etanolsulfat (mikroníserat) Siktad laktos q.s. ad l00,0% vikt/vikt Beredningen sker på samma sätt som i exempel H. gxempel 6 Torrt pulver för inhalation, innehållande i varje patron ekvivalent- mängden till 20 mg vattenfritt natriumkromoglykat och 0,5 mg l- -(3,5-dihydroxifenyl)-l-hydroxi-2-[I4-hydroxifenyl)-isopropylamind7- -etanhydrobromid i en bärare av siktad laktos.

Nàtriumkromoglykat (mikroniserat med 8% vatten) 50,0% vikt/vikt (S°m _ vattenfritt material) 1-(3,5-dihydroxifenyl)-l-'hydroxi-2-[(U-hydroxi- fenyl)isopropylamin§7-etanhydrobromid (mikro- niserat) Siktad laktos 2,5% vikt/vikt q.s. ad l00,0% vikt/vikt Beredningen sker på samma sätt som i exempel N.

Exempel 7 Mjflçelletpreparat för inhalation, innehållande i varje patron ek- vivalentmängden till 20 mg vattenfritt natriumkromoglykat och 0,1 mg 2-(tert-butylamino)-l-(U-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)etano1su1fat.

Natriumkromoglykat (mikroniserat) 99,5ILvikt/vikt(S0m Vat- _ tenfritt material) 2-(tert-butylamino)-l-(ü-hydroxi-3-hydroxi- O,U9% vikt/vikt metylfenyl)-etanolsulfat (mikroniserat) Man utsätter natriumkromoglykatet för vattenångae så att dess fukthalt kommer att uppgå till mellan 9,5 och 10,52 (vikt/vikt). 2-(tert-butylamino)-1-(H-hydroxi-3-hydroximetylfenyl)-etanolsulfatet rivs med 1/10 av natriumkromoglykatet, varpå man blandar den så er- hållna blandningen med den resterande delen av natriumkromoglykatet genom 15 min.. omtumling i en roterande trumma. Blandningen sik- tas genom en sikt med H0 maskor per cm, och det siktade pulvret om- 1 :x m 1.' - 452 249 15 wß-rßflfif'flflïvflflí tumlas i ytterligare 15 min. i den roterande trumman. Produkten fylleí på hårda gelatinkapslar nr. 2 så att varje kapsel kommer att innehålla den önskade mängden av de aktiva beståndsdelarna. f Exemgel 8 ' - k Mjwqxdletpreparat för inhalation, innehållande i varje patron ek- vivalentmängden till 20 mg vattenfritt natriumkromoglykat och O,25mg 1-(3,5-dihydroxifenyl)-2-(tert-butylamino)-etanolsulfat.

Natriumkromoglykat (mikroniserat) 98,77% vikt/vikt(som vat- ' j tenfritt material) 1-(3,5-díhydroxifenyl)-2-(tert-butylamino)- 1,23% vikt/vikt -etanolsulfat (mikroniserat) Beredningen sker på samma sätt som i exempel 7. ...en f Exemgel A Anafylaktisk bronksammandragning hos råttor, som passivt sensi- biliserats med antikonalbuminserum _ Material och metoder l. Beredning av antiserumet för passiv sensibilisering ' ~ Råttor sensibiliseras på följande sätt: Dag O: Konalbumin (5 mg/kg) i.m. plus B.pertussis-vaccin (0,5 ml/djur) i.p..Dag 10: N.brasiliensis (H x 105 larver). Dag ZH eller 25: Blodet tas från råttorna genom hjärtpunktion, antiserumet sepa- reras och_de erhållna antiserumportionerna sammanslås. _ 2. Passiv sensibilisering Sprague Dawley råttor sensibiliseras passivt genom att det enligt ovan beredda antiserumet injiceras i.v..

Antiserumets styrka varierar från sats till sats.

Man bör därför utföra ett för-försök med användning av grupper om 3 råttor, som ges 0,125 - 1,0 ml serumdoseringar, så att man på det- ta sätt fastställer den dos, som ger en god submaximal bronksamman- dragning. 3. Förberedande åtgärder för antecknande och mätning av den ana- fylaktiska bronksammandragníngen 18-2ü tim. efter sensibiliseringen anestetiseras râttorna med pentobarbiton. I râttañš svans införes en kanyl, varvid man använ- der en nål inuti en tunn slang, så att man får en flexibel tillför- selledning för i.v. dosering. Sedan iordningställes varje djur för 452 249 16 mätning av motståndet i luftvägarna. En kanyl införes i trakean och luft inblåses med användning av en Starling miniatyrrespirations- pump. Denna bringas att arbeta med en slagvolym av 5-5 ml och en hastighet av 72 slag/min. Inblåsningstrycket hâlles konstant vid 9 cm vattenpelare med användning av en vattenventil. Vid försökets början inställes slagvolymen så, att vid varje'Énandning" 1 luftblâsa k°mmer att trängas ut genom vattenventilen. Denna över- strömmande luft, som alltså icke inträder i trakean, går genom ett pneumotakografrör, som är anslutet till en tryckskillnaden överfö- rande anordning (Grass pT5A) och en registreríngsanordning, som visar förändringar i luftöverströmningen. Den ökning av överströmningen, som förorsakas av antigeninducerad bronksammandragning efter injek- tion av 25 mg/kg i.v. hönsäggvita, mätes som % av den maximala över- strömningen (vilken sistnämnda erhålles genom strypning av den till trakean ledande slangen).

U. Effekt av intravenöst tillförda testföreningar Efter kontrollregistrering av normal andning under 3-5 min. ger man en dos av testföreningen eller enekvivalent volym saltlös- *W ning i.v. 1 minut före den ovan angivna antigendosen. Testföreningens_ eller -blandníngens inhiberande verkan bestämmas som 1% bronksammandragníng i testgrupp 100-( x 100 Z bronksammandragning i kontrollgrup

Claims (4)

17 452 249 P a t e n t k r a v

1. Synergistísk och stabil farmaceutisk blandning, k ä n - n e t e c k n a d a v att den innefattar, såsom aktiv beståndsdel A, dinatriumsaltet av 1,3-bís(2-karboxikromon-5- -yloxi)propan-2-ol i kombination med, såsom aktiv beståndsdel B, 2-(text-butylamíno)-1-(4-hydroxi-3~hydroximetylfenyl)-etanol; 1-(3,5-dihydroxifenyl)-2-(tert-butylamino)-etanol; 1-(3,5-dihydroxifenyl)-1-hydroxi-2-I(4-hydroxifenyl)-isopropy1- amino]etan; eller D,L-7-{3-I(B.3,5-trihydroxifenyletyl)-amíno]-propyl}-1,3-dime- tylxantín; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av någon av dessa föreningar, i fast form,

2. Blandning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller 0,4-400 viktdelar aktiv beståndsdel A per víktdel aktiv beståndsdel B.

3. Blandning enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller 2-200 viktdelar aktiv beståndsdel A per viktdel aktiv beståndsdel B.

4. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar en blandning enligt något av kraven 1-3 i form av en tryckaerosolkomposition, som innehåller 1-20 vikt-% aktiva beståndsdelar och 0,05-1,5 vikt-% av ett ytaktivt ämne. .:.1-' tø-w :1