Mélanges et sels de composés hétérocycliques biologique-
ment actifs.
La présente invention concerne de nouveaux composés, des mélanges et des procédés pour leur préparation et leur utilisation.
On connaît depuis de nombreuses années divers bronchodilatateurs à administrer pour le traitement palliatif des affections allergiques du poumon. Souvent, ces bronchodilatateurs ont été administrés par voie systémique. par exemple sous forme d'élixirs, de comprimés, de capsules, de préparations injectables, etc., qui sont des formes dosées qui sont toutes sus-
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effets secondaires indésirables, par exemple sur le système cardiovasculaire. D'autre part, les bronchodilatateurs sont en général administrés pour le traitement d'une attaque asthmatique qui a déjà débuté, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas administrés à titre prophylactique.
Le cromoglycate de sodium a été recommandé aussi pour le traitement d'affections allergiques et autres et en particulier de l'asthme et de la rhinite. Au contraire des bronchodilatateurs, le cromoglycate de sodium n'a pas d'effet de relaxation sur les muscles lisses, mais a été administré à titre prophylactique, c'est-à-dire pour prévenir le début d'une poussée de ces affections. Par conséquent, le cromoglycate de sodium n'a en règle générale pas été recommandé dans un sens curatif, c'est-à-dire pour le soulagement symptomatique pendant une attaque d'allergie. Par ailleurs, le cromoglycate de sodium, au contraire des bronchodilatateurs, n'a été administré par inhalation que pour le traitement de l'asthme.
Le cromoglycate de sodium a jusqu'à présent été vendu à l'état de composition pulvérulente sèche,
<EMI ID=2.1> crornoglyca,te de sodium avec une dose sous-thérapeuti-
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tateur à effet rapide mais bref et non-�2 sélectif, a été mis en vente à l'intention de patients particulièrement bronchosensibles. le principe de l'invention, qui est d'incorporer une dose thérapeutique complète d'un
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rien de commun avec l'incorporation connue d'une dose faible et non thérapeutique de sulfate dlisoprénaline
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font de manière erratique et que lorsqu'ils doivent prendre deux médicaments distincts, ils tendent à omettre la prise de l'un d'entre eux ou à prendre inopportunément plus de l'un que de l'autre.
La Demanderesse a découvert à présent que des mélanges de cromoglycates de sodium avec certains
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avec ces bronchodilatateurs et mélanges de ces
sels avec le cromoglycate de sodium ou le bronchodilatateur p2 sélectif dans le rapport thérapeutique approprié, offrent l'avantage d'être tout à la fois palliatifs et prophylactiques, d'être plus efficaces, d'induire moins d'effets secondaires, de pouvoir être pris en doses plus faibles, de pouvoir être administrés directement au site de l'allergie, par exemple par inhalation, d'avoir un effet plus durable, d'être plus stables, d'être synergiques, d'être plus agréables au patient ou d'avoir d'autres propriétés plus favorables que certains bronchodilatateurs administrés seuls, que le cromoglycate de sodium administré seul, ou que certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacologiques appropriés.
A partir du mode d'action du cromoglycate de sodium et de celui des bronchodilatateurs, on pour- <EMI ID=8.1>
le cromoglycate de sodium empêche le dégagement des médiateurs de l'anaphylaxie et ce n'est que dans la mesure où le cromoglycate de sodium est inopérant que le bronchodilatateur peut avoir un effet utile.
Les mélanges et sels faisant l'objet de l'invention permettent au patient de recourir à une médication unique pour bénéficier d'un traitement tant prophylactique que symptomatique et permettent aussi que les deux médicaments soient administrés avec une quantité d'excipient plus faible (habituellement environ la moitié) que la quantité nécessaire pour administrer les deux médicaments séparément. La réduction de la quantité des excipients administrés est particulièrement avantageuse parce que certains excipients, par exemple les propulseurs d'aérosols, peuvent être nui-
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patient atopique.
L'invention a pour objet un sel de 1,3-bis-(2-
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dition que le bronchodilatateur ne soit pas de formule I :
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hydroxyle ,
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méthyle ou éthyle;
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d'entendre aux fins de l'invention un agoniste des
p adrénorécepteurs ayant davantage d'affinité pour les p2 adrénorécepteurs,dont la stimulation provoque la relaxation des muscles des bronches (et aussi des ar-
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dont les agonistes provoquent la stimulation cardiaque (et la lipolyse). Pour la détermination de la p2 sélectivité, on établit une comparaison de l'activité du composé (a) comme agent de relaxation de préparations de trachées isolées de cobaye ayant un to-
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l'isoprénaline), et (b) comme agent augmentant la fréquence de battement de l'oreillette,sur oreillette
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maximale de fréquence induite par l'isoprénaline). Un
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que sur oreillette. Il est possible de déterminer un rapport de sélectivité, qui est l'antilogarithme de la
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ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé est sélectif pour les p2 adrénorécepteurs.
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macologiques. Pour des études de la durée de l'effet, on établit une comparaison entre l'effet de doses intraveineuses équiactives des composés comme inhibiteurs du bronchospasme induit par l'acétylcholine ou l'histamine chez des cobayes anesthésiés. La durée d'effet de l'isoprénaline lors d'une telle expérience est relativement brève (la réponse témoin revient à la valeur normale en 10 à 25 :.minutes). Dans le cas <EMI ID=25.1>
durée plusieurs fois plus longue. La Demanderesse préfère que le bronchodilatateur soit simultanément p sélectif et à effet durable.
Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être mentionnés sont :
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le (-)-érythro-8-nydroxy-5-[l-nydro2y-2- (isole
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libre ou existant sous la forme d'un sel avec un au- <EMI ID=28.1>
le sodium.
Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, par exemple par réaction d'un sel approprié,tel que le sel de sodium, du 1,3-bis-(carbo-
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par exemple le chlorhydrate ou sulfate, du bronchodilatateur qui est une base. Néanmoins, le sel est de préférence produit par réaction de l'acide libre, à
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2-ol, avec la base libre du bronchodilatateur, parce qu'un tel procédé ne fait pas apparaître de sel inorganique comme sous-produit. La réaction peut être effectuée dans /un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel désiré est soluble, par exemple l'eau. Le sel désiré peut être isolé et purifié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation.
L'invention a par conséquent pour objet le
sel lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple le sel lorsqu'il se trouve sous forme sensiblement sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec un liquide, par exemple l'eau, en quantité suffisante pour le dissoudre complètement.
Si la chose est désirée, le sel peut être utilisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels
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notamment le sel disodique de ce composa.
L'invention a en outre pour objet un mélange pharmaceutique comprenant :
(a) un ou plusieurs composés choisis entre le <EMI ID=32.1>
ses sels pharmaceutiquement acceptables (appelée ci-après collectivement "constituant actif A") conjointement avec
(b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable ou p2 sélectifs tels que définis ci-dessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme le sulfate, le chlorhydrate, le maléate, etc. sous forme solide (appelés collectivement ci-après "constituant actif B") .
Les compositions solides sont plus avantageuses que les compositions liquides ou dissoutes, ces dernières étant administrées au moyen d'un nébuliseur et exigeant une durée exagérément longue pour l'administration au patient ou nécessitant un appareillage
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d'énergie extérieure, par exemple l'électricité.
La Demanderesse préfère utiliser le sel diso-
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2-ol, qui est appelé habituellement cromoglycate de sodium, ou un sel avec le bronchodilatateur comme constituant actif A. Elle préfère aussi utiliser uniquement un constituant actif A en mélange avec un bronchodilatateur comme constituant actif B.
Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition varie avec la nature des constituants actifs particuliers, de .même qu'avec l'application spécifique à laquelle la composition est destinée. Lorsque le constituant actif est lui-même un sel du
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saire de.n'utiliser qu'une proportion très faible ou même nulle de bronchodilatateur "libre" à l'état de base ou d'un autre de ses.sels comme constituant
actif B.
Une dose appropriée de constituant actif A pour l'inhalation tombe- dans l'intervalle de 1 à 100 mg
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cate de sodium).
Une dose appropriée de constituant actif B pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B sont mentionnés ci-après.
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Il est de loin préférable que la dose de bronchodilatateur soit de nature à exercer un effet prolongé plutôt que transitoire.
Le mélange peut être administré en doses divisées à raison de 1 à 6 fois et de préférence de
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une ou plusieurs doses unitaires.
Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans une composition quel-
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et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B.
La Demanderesse préfère particulièrement une composition contenant du cromoglycate de sodium et du 1-(3,5-
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ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le sulfate.
Les mélanges conformes à l'invention peuvent être obtenus par incorporation mutuelle des différents constituants actifs suivant les techniques classiques.
Les sels, les mélanges et les compositions de l'invention sont utiles parce qu'ils manifestent de l'activité pharmacologique chez les animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacolo-
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certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n[deg.] 1.292.601); Les sels et les compositions se sont également révélés inhiber la dégranulation des mastocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux d'épreuve et l'homme, en particulier les réflexes associés à La fonction pulmo-naire. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensible sort inhibées par une administration préalable des nouveaux sels et des nouvelles compositions.
Par conséquent, les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles pour le traitement des obstructions réversibles des voies respiratoires et !Du pour la prévention de la sécrétion de quantités excessives de mucus. Ils
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gigue, de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice, etc., de la rhinite, de l'asthme bronchique, de la maladie des oiseleurs, de la 'bronchite, des toux (notamment les quintes de toux) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire.
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utiles aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou un excès de sécrétion de mucus sont la cause de l'affection ou contribuent à celle-ci.
Les nouveaux sels ou mélanges de l'invention peuvent être administrés par de nombreuses voies et peuvent agir par voie systémique ou locale. Par conséquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou l'oeil, dans la cavité bucale, par voie oesophagienne ou sur toute autre surface accessible du c orps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie du corps éloignée de celle manifestant les symptômes.
les nouveaux sels et mélanges de l'invention peuvent être administrés suivant différentes posologies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou plusieurs autres composés actifs.
Les nouveaux sels de l'invention, de même que les compositions actives et les- mélanges, peuvent être préparés à des dimensions très différentes. Ainsi, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en Basse de 0,01 à
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grandes dimensions, par exemple les granules et agglomérés durs formés par les composés, lesquels produits de plus grandes dimensions tendent à avoir un poids spécifique apparent plus élevé que les produits finement divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple en comprimes, ou être utilisés tels quels ou bien pour le remplissage de capsules. Les composés finement divisés
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"friables"qui sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple encapsulés, à la machine et pour être transportés, mais suffisamment peu résistants pour être rompus en fines particules lors de l'utilisation dans un appareil d'inhalation.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de
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tiquement acceptable.
La Demanderesse préfère en particulier que les compositions ne contiennent aucune matière capable d'exercer un effet défavorable, par exemple de provoquer une réaction allergique chez le patient. Des matières qui peuvent provoquer des réactions défavorables sont décrites plus en détail dans le brevet 'belge
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Pour l'administration par inhalation,, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composi-tien avec un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un propulseur liquéfié sous la forme d'une composition en aérosol sous pression, la composition contenant de
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La composition contient de préférence aussi moins d'en-
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sensiblement anhydre.
Le propulseur liquéfié est de préférence un gaz à la température ambiante (20[deg.]C) et sous la pression atmosphérique (1.013 millibars) et doit aussi être exempt de toxicité. Parmi les propulseurs liquéfiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alcanes contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pentane, et les chlorures
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ceux vendus sous le nom de "Fréon", qui est une marque déposée. Les alcanes halogénés préférés répondent à la
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bre entier inférieur à 3, n représente un nombre entier ou zéro, y représente un nombre entier ou zéro, et z représente un nombre entier, et satisfont à la relation n+y+z = 2 m+2. Des exemples de ces propulseurs sont le dichlorodifluorométhane (propulseur 12), le 1,2-dichlorotétrafluoroéthane (pro-
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seur 22), le trichlorotrifluoroéthane (propulseur 113) et le monochlorotrifluorométhane (propulseur 13). Des mélanges des propulseurs ci-dessus peuvent être utili- sés pour améliorer les propriétés de tension de vapeur, par exemple le propulseur 11 avec le propulseur
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La Demanderesse préfère les compositions exemptes de propulseur 11. Il est désirable que la tension de
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ionique liquide ou solide ou un agent tensio-actif anionique solide.
.L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctylsulfosuccinate de sodium.
La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la suspension et avec la granulométrie des solides.
Lors de l'utilisation d'un agent tensio-actif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de 10 et de préférence de 1 à 5.
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plète.
Des agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont les phospholipides, par exemple les phospholipides endogènes, les esters ou esters partiels d'acides gras comptant 6 à 22 atomes de carbone, comme les acides caproïque, octoique, laurique, palmitique, stéarique, linoléique, linolénique, éléostéarique et oléique avec un alcool polyhydroxylé aliphatique ou son
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l'érythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus du sorbitol (les esters de sorbitan vendus sous le nom de "Span", qui est une mar-
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polyoxypropyléniques de ces esters. Des esters mixtes, par exemple les glycérides mixtes-ou naturels peuvent être utilisés. Les agents tensio-actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous les marques déposées "Arlacel C" (sesquioléate de sorbitan), "Span 80" (monooléa-te de sorbitan) et "Span 85" (trioléate de sorbitan).
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éthylènesorbitol, le dioléate de polyoxypropylènemannitol et la lécithine.
Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, le ou les constituants actifs finement divisés peuvent être pris en mélange avec un excipient
plus grossier comprenant des particules, par exemple
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cules du ou des constituants actifs aient une granulométrie
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lométrie effective pour des-particules de moins de
30 ,um peut être mesurée à l'aide d'un. compteur de Coulter. La granulométrie effective pour des particu-
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d'un tamis pneumatique Alpine.
Il est désirable qu'au moins 95% en poids
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nulométrie effective de 0,01 à 10 ,um. De préfé-
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Le spectre granulométrique de l'excipient dé- pend de l'appareil d'inhalation particulier au moyen duquel la composition doit -être administrée. Il est néanmoins désirable d'éviter les particules d'excipient d'une dimension inférieure à 10 /un, de ma-nière à réduire au minimum le nombre des particules non médicamenteuses qui pénètrent profondément dans les poumons. Une proportion élevée de très grosses particules peut aussi donner une sensation de sable dans la bouche de l'utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut aussi susciter des difficultés de remplissage au moyen de machines qui comprennent un appareil doseur qui prélève la poudre par immersion par le
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tion d'un excipient de forte granulométrie peut faciliter le remplissage avec des machines dans lesquelles un bec est alimenté par le dessus, mais peut provoquer une ségrégation de la composition pendant le transport ou le stockage. Par conséquent, il est dé-
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La composition contient de préférence 20 à
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poids de l'excipient.
Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées par mélange des constituants ensemble en un seul stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux) au moyen d'un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou un autre mélangeur-agitateur.
L'excipient peut être toute matière non to-
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et admissible pour l'inhalation ou pour l'administration dans le nez. Des exemples d'excipients qui peu-vent être utilisés sont notamment: des sels inorganiques, comme le chlorure de sodium ou le carbonate de
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dium ou le lactate de calcium; des composés organiques, comme l'urée ou la propylidone; des monosaccharides,
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trose monohydraté; des disaccharides, comme le maltose ou le saccharose; des polysaccharides, comme les amidors, les dextrines ou les dextranes. Un excipient
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le lactose cristallin.
Les compositions pulvérulentes sont généralement introduites dans des capsules scellées en gélatine, en matière plastique ou en une autre matière.
Le récipient est de préférence rempli sans tassement
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composition pulvérulente.
En variante, pour l'inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être utilisés sous forme d'agglomérés ou de granules qui sont friables et qui
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ticules de médicament distinctes dont au moins 90% en poids ont un diamètre de moins de 10/um.
Les agglomérés ou granules friables ont de préférence une cohésion interne telle que ces agglomérés ou granules restent intacts lorsqu'ils sont introduits dans un récipient, par exemple une capsule, au moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique, de même que dans les conditions du transport et du stockage, et lorsqu'ils sont fluidisés à l'intérieur d'un récipient dans l'appareil au' moyen duquel il est prévu d'administrer les agglomérés ou granules, mais qui sont fragmentés en particules de dimensions thérapeutiquement efficaces à l'extérieur du récipient au sortir de celui-ci.
La Demanderesse a découvert que des agglomérés ou granules friables satisfaisants convenant pour les appareils d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais n[deg.] 1.182.779 (vendu sous la marque déposée "Spinhaler") et réduits en poudre par l'inhalation humaine, ont une dimension moyenne de 50 à 250/um, de préférence - de 120 à 160/um et le plus avantageu-
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On refroidit le dichlorodifluorométhane à
-55[deg.]C et on y disperse le trioléate de sorbitan à l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate <EMI ID=77.1>
introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse
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<EMI ID=79.1>
On dissout le trioléate de sorbitan dans le
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On exécute la préparation comme dans l'exem- ple 2.
EXEMPLE 4. -
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, du cromoglycate de sodium (20 mg, poids an-
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classifié .
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<EMI ID=84.1>
tose classifié par trituration, puis on incorpore le cromoglycate de sodium à l'aide d'un mélangeur planétaire. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n[deg.] 2 de manière que chaque capsule contienne la quantité désirée des constituants actifs.
EXEMPLE ?.-
Poudre sèche à inhaler contenant, dans cha-
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tose classifié qui est l'excipient.
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On exécute la préparation comme dans l'exemple
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Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate
<EMI ID=89.1> pylamino]-éthane dans du lactose classifié qui est l'excipient.
<EMI ID=90.1>
On exécute La préparation comme dans l'exemple 4.
EXEMPLE 7.-
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,1 mg de sulfate de 2-(t,-
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
On expose le cromoglycate de sodium à de la vapeur .d' eau pour amener sa teneur en humidité entre
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
15 minutes à l'aide d'un mélangeur cylindrique tournant. On fait passer le mélange au tamis à mailles de
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mélangeur cylindrique tournant pendant encore 15 minutes. On introduit le produit dans des capsules de gé-
<EMI ID=96.1>
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo-glycate de sodium anhydre et 0,25 mg de sulfate de
<EMI ID=97.1>
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On exécute la préparation comme dans l'exemple 7.
EXEMPLE 9.-
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,25 mg de bromhydrate de
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
(100 ml) par chauffage, puis on refroidit la solution et on la lyophilise pour obtenir le monosel sous la forme d'une poudre blanche..
<EMI ID=102.1> Matériels et modes opératoires
1. Préparation de l'antisérum pour la sensibilisation passive
On sensibilise des rats comme décrit ci-après Au jour 0, on administre. de la Conalbumine
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
par ponction cardiaque, puis on sépare et on rassemble l'antisérum.
2. Sensibilisation passive
On sensibilise passivement des rats Sprague
<EMI ID=106.1>
ré comme ci-dessus.
La puissance de l'antisérum varie d'un lot
<EMI ID=107.1>
une expérience préliminaire sur des groupes de trois rats recevant des doses de 0,125 à 1,0 ml de sérum, pour déterminer quelle dose provoque une bronchoconstriction submaximale favorable.
3. Préparation de l'animal pour l'enregistrement et
la mesure de la bronchoconstriction anaphylactique
On anesthésie les rats au moyen de pentobarbitone 18 à 24 heures après la sensibilisation. On installe une canule à la veine de la queue au moyen
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établir un raccord souple pour une administration intraveineuse. On prépare ensuite chaque animal en vue de la mesure de la résistance des voies respiratoires. On insère une canule dans la trachée et on assure la ventilation de l'animal au moyen d'une pompe respiratoire Starling miniature d'un débit de 3 à 5 ml par coup, à une allure de 72 coups par minute. On maintient la pression d'insufflation constante à 9 cm d'eau à l'aide d'un: manostat à eau et on règle le volume par coup au début de l'expérience de manière qu'une bulle d'air déborde du manostat à eau à chaque inspiration. Ce surplus, c'est-à-dire l'air qui n'entre pas dans la trachée, passe par un tube pneumota-
<EMI ID=109.1>
d'air différentielle (Grass PT5A) et un enregistreur qui affiche les modifications de surplus d'air. On me-
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pincement total du tube conduisant à la trachée) l'augmentation de surplus d'air provoquée par la bronchoconstriction. induite par antigène qui succède à l'injection d'albumine d'oeuf par voie intraveineuse en dose de 25 mg/kg.
Effet des composés examinés administrés par voie
intraveineuse
Après un enregistrement témoin de la respiration normale pendant 3 à � minutes, on administre une dose du composé à examiner ou un volume équivalent de solution physiologique salée par voie intraveineuse
1 minute avant d'administrer une dose d'antigène provoquant la réponse (comme ci-dessus). L'effet inhibiteur du composé ou du mélange examiné est donné par
la relation :
<EMI ID=111.1>
REVENDICATIONS
1..- Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend :
(a) un ou plusieurs composés choisis entre le <EMI ID=112.1> ment acceptables, sous forme solide, comme constituant actif B.