Mélanges et sels de composés hétérocycliques biologique-
ment actifs.
La présente invention concerne de nouveaux composés, des mélanges et des procédés pour leur préparation et leur utilisation.
On connaît depuis de nombreuses années divers bronchodilatateurs à administrer pour le traitement palliatif des affections allergiques du poumon. Souvent, ces bronchodilatateurs ont été administrés par voie systémique. par exemple sous forme d'élixirs, de comprimés, de capsules, de préparations injectables, etc., qui sont des formes dosées qui sont toutes sus-
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effets secondaires indésirables, par exemple sur le système cardiovasculaire. D'autre part, les bronchodilatateurs sont en général administrés pour le traitement d'une attaque asthmatique qui a déjà débuté, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas administrés à titre prophylactique.
Le cromoglycate de sodium a été recommandé aussi pour le traitement d'affections allergiques et autres et en particulier de l'asthme et de la rhinite. Au contraire des bronchodilatateurs, le cromoglycate de sodium n'a pas d'effet de relaxation sur les muscles lisses, mais a été administré à titre prophylactique, c'est-à-dire pour prévenir le début d'une poussée de ces affections. Par conséquent, le cromoglycate de sodium n'a en règle générale pas été recommandé dans un sens curatif, c'est-à-dire pour le soulagement symptomatique pendant une attaque d'allergie. Par ailleurs, le cromoglycate de sodium, au contraire des bronchodilatateurs, n'a été administré par inhalation que pour le traitement de l'asthme.
Le cromoglycate de sodium a jusqu'à présent été vendu à l'état de composition pulvérulente sèche,
<EMI ID=2.1> crornoglyca,te de sodium avec une dose sous-thérapeuti-
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tateur à effet rapide mais bref et non-�2 sélectif, a été mis en vente à l'intention de patients particulièrement bronchosensibles. le principe de l'invention, qui est d'incorporer une dose thérapeutique complète d'un
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rien de commun avec l'incorporation connue d'une dose faible et non thérapeutique de sulfate dlisoprénaline
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font de manière erratique et que lorsqu'ils doivent prendre deux médicaments distincts, ils tendent à omettre la prise de l'un d'entre eux ou à prendre inopportunément plus de l'un que de l'autre.
La Demanderesse a découvert à présent que des mélanges de cromoglycates de sodium avec certains
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avec ces bronchodilatateurs et mélanges de ces
sels avec le cromoglycate de sodium ou le bronchodilatateur p2 sélectif dans le rapport thérapeutique approprié, offrent l'avantage d'être tout à la fois palliatifs et prophylactiques, d'être plus efficaces, d'induire moins d'effets secondaires, de pouvoir être pris en doses plus faibles, de pouvoir être administrés directement au site de l'allergie, par exemple par inhalation, d'avoir un effet plus durable, d'être plus stables, d'être synergiques, d'être plus agréables au patient ou d'avoir d'autres propriétés plus favorables que certains bronchodilatateurs administrés seuls, que le cromoglycate de sodium administré seul, ou que certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacologiques appropriés.
A partir du mode d'action du cromoglycate de sodium et de celui des bronchodilatateurs, on pour- <EMI ID=8.1>
le cromoglycate de sodium empêche le dégagement des médiateurs de l'anaphylaxie et ce n'est que dans la mesure où le cromoglycate de sodium est inopérant que le bronchodilatateur peut avoir un effet utile.
Les mélanges et sels faisant l'objet de l'invention permettent au patient de recourir à une médication unique pour bénéficier d'un traitement tant prophylactique que symptomatique et permettent aussi que les deux médicaments soient administrés avec une quantité d'excipient plus faible (habituellement environ la moitié) que la quantité nécessaire pour administrer les deux médicaments séparément. La réduction de la quantité des excipients administrés est particulièrement avantageuse parce que certains excipients, par exemple les propulseurs d'aérosols, peuvent être nui-
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patient atopique.
L'invention a pour objet un sel de 1,3-bis-(2-
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dition que le bronchodilatateur ne soit pas de formule I :
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hydroxyle ,
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méthyle ou éthyle;
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d'entendre aux fins de l'invention un agoniste des
p adrénorécepteurs ayant davantage d'affinité pour les p2 adrénorécepteurs,dont la stimulation provoque la relaxation des muscles des bronches (et aussi des ar-
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dont les agonistes provoquent la stimulation cardiaque (et la lipolyse). Pour la détermination de la p2 sélectivité, on établit une comparaison de l'activité du composé (a) comme agent de relaxation de préparations de trachées isolées de cobaye ayant un to-
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l'isoprénaline), et (b) comme agent augmentant la fréquence de battement de l'oreillette,sur oreillette
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maximale de fréquence induite par l'isoprénaline). Un
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que sur oreillette. Il est possible de déterminer un rapport de sélectivité, qui est l'antilogarithme de la
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ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé est sélectif pour les p2 adrénorécepteurs.
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macologiques. Pour des études de la durée de l'effet, on établit une comparaison entre l'effet de doses intraveineuses équiactives des composés comme inhibiteurs du bronchospasme induit par l'acétylcholine ou l'histamine chez des cobayes anesthésiés. La durée d'effet de l'isoprénaline lors d'une telle expérience est relativement brève (la réponse témoin revient à la valeur normale en 10 à 25 :.minutes). Dans le cas <EMI ID=25.1>
durée plusieurs fois plus longue. La Demanderesse préfère que le bronchodilatateur soit simultanément p sélectif et à effet durable.
Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être mentionnés sont :
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le (-)-érythro-8-nydroxy-5-[l-nydro2y-2- (isole
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libre ou existant sous la forme d'un sel avec un au- <EMI ID=28.1>
le sodium.
Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, par exemple par réaction d'un sel approprié,tel que le sel de sodium, du 1,3-bis-(carbo-
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par exemple le chlorhydrate ou sulfate, du bronchodilatateur qui est une base. Néanmoins, le sel est de préférence produit par réaction de l'acide libre, à
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2-ol, avec la base libre du bronchodilatateur, parce qu'un tel procédé ne fait pas apparaître de sel inorganique comme sous-produit. La réaction peut être effectuée dans /un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel désiré est soluble, par exemple l'eau. Le sel désiré peut être isolé et purifié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation.
L'invention a par conséquent pour objet le
sel lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple le sel lorsqu'il se trouve sous forme sensiblement sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec un liquide, par exemple l'eau, en quantité suffisante pour le dissoudre complètement.
Si la chose est désirée, le sel peut être utilisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels
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notamment le sel disodique de ce composa.
L'invention a en outre pour objet un mélange pharmaceutique comprenant :
(a) un ou plusieurs composés choisis entre le <EMI ID=32.1>
ses sels pharmaceutiquement acceptables (appelée ci-après collectivement "constituant actif A") conjointement avec
(b) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable ou p2 sélectifs tels que définis ci-dessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme le sulfate, le chlorhydrate, le maléate, etc. sous forme solide (appelés collectivement ci-après "constituant actif B") .
Les compositions solides sont plus avantageuses que les compositions liquides ou dissoutes, ces dernières étant administrées au moyen d'un nébuliseur et exigeant une durée exagérément longue pour l'administration au patient ou nécessitant un appareillage
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d'énergie extérieure, par exemple l'électricité.
La Demanderesse préfère utiliser le sel diso-
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2-ol, qui est appelé habituellement cromoglycate de sodium, ou un sel avec le bronchodilatateur comme constituant actif A. Elle préfère aussi utiliser uniquement un constituant actif A en mélange avec un bronchodilatateur comme constituant actif B.
Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition varie avec la nature des constituants actifs particuliers, de .même qu'avec l'application spécifique à laquelle la composition est destinée. Lorsque le constituant actif est lui-même un sel du
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saire de.n'utiliser qu'une proportion très faible ou même nulle de bronchodilatateur "libre" à l'état de base ou d'un autre de ses.sels comme constituant
actif B.
Une dose appropriée de constituant actif A pour l'inhalation tombe- dans l'intervalle de 1 à 100 mg
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cate de sodium).
Une dose appropriée de constituant actif B pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B sont mentionnés ci-après.
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Il est de loin préférable que la dose de bronchodilatateur soit de nature à exercer un effet prolongé plutôt que transitoire.
Le mélange peut être administré en doses divisées à raison de 1 à 6 fois et de préférence de
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une ou plusieurs doses unitaires.
Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans une composition quel-
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et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de sodium) par partie en poids de constituant actif B.
La Demanderesse préfère particulièrement une composition contenant du cromoglycate de sodium et du 1-(3,5-
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ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le sulfate.
Les mélanges conformes à l'invention peuvent être obtenus par incorporation mutuelle des différents constituants actifs suivant les techniques classiques.
Les sels, les mélanges et les compositions de l'invention sont utiles parce qu'ils manifestent de l'activité pharmacologique chez les animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacolo-
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certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n[deg.] 1.292.601); Les sels et les compositions se sont également révélés inhiber la dégranulation des mastocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux d'épreuve et l'homme, en particulier les réflexes associés à La fonction pulmo-naire. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensible sort inhibées par une administration préalable des nouveaux sels et des nouvelles compositions.
Par conséquent, les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles pour le traitement des obstructions réversibles des voies respiratoires et !Du pour la prévention de la sécrétion de quantités excessives de mucus. Ils
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gigue, de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice, etc., de la rhinite, de l'asthme bronchique, de la maladie des oiseleurs, de la 'bronchite, des toux (notamment les quintes de toux) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire.
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utiles aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou un excès de sécrétion de mucus sont la cause de l'affection ou contribuent à celle-ci.
Les nouveaux sels ou mélanges de l'invention peuvent être administrés par de nombreuses voies et peuvent agir par voie systémique ou locale. Par conséquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou l'oeil, dans la cavité bucale, par voie oesophagienne ou sur toute autre surface accessible du c orps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie du corps éloignée de celle manifestant les symptômes.
les nouveaux sels et mélanges de l'invention peuvent être administrés suivant différentes posologies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou plusieurs autres composés actifs.
Les nouveaux sels de l'invention, de même que les compositions actives et les- mélanges, peuvent être préparés à des dimensions très différentes. Ainsi, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en Basse de 0,01 à
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grandes dimensions, par exemple les granules et agglomérés durs formés par les composés, lesquels produits de plus grandes dimensions tendent à avoir un poids spécifique apparent plus élevé que les produits finement divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple en comprimes, ou être utilisés tels quels ou bien pour le remplissage de capsules. Les composés finement divisés
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"friables"qui sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple encapsulés, à la machine et pour être transportés, mais suffisamment peu résistants pour être rompus en fines particules lors de l'utilisation dans un appareil d'inhalation.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de
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tiquement acceptable.
La Demanderesse préfère en particulier que les compositions ne contiennent aucune matière capable d'exercer un effet défavorable, par exemple de provoquer une réaction allergique chez le patient. Des matières qui peuvent provoquer des réactions défavorables sont décrites plus en détail dans le brevet 'belge
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Pour l'administration par inhalation,, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composi-tien avec un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un propulseur liquéfié sous la forme d'une composition en aérosol sous pression, la composition contenant de
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La composition contient de préférence aussi moins d'en-
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sensiblement anhydre.
Le propulseur liquéfié est de préférence un gaz à la température ambiante (20[deg.]C) et sous la pression atmosphérique (1.013 millibars) et doit aussi être exempt de toxicité. Parmi les propulseurs liquéfiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alcanes contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pentane, et les chlorures
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ceux vendus sous le nom de "Fréon", qui est une marque déposée. Les alcanes halogénés préférés répondent à la
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bre entier inférieur à 3, n représente un nombre entier ou zéro, y représente un nombre entier ou zéro, et z représente un nombre entier, et satisfont à la relation n+y+z = 2 m+2. Des exemples de ces propulseurs sont le dichlorodifluorométhane (propulseur 12), le 1,2-dichlorotétrafluoroéthane (pro-
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seur 22), le trichlorotrifluoroéthane (propulseur 113) et le monochlorotrifluorométhane (propulseur 13). Des mélanges des propulseurs ci-dessus peuvent être utili- sés pour améliorer les propriétés de tension de vapeur, par exemple le propulseur 11 avec le propulseur
<EMI ID=54.1>
La Demanderesse préfère les compositions exemptes de propulseur 11. Il est désirable que la tension de
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ionique liquide ou solide ou un agent tensio-actif anionique solide.
.L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctylsulfosuccinate de sodium.
La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la suspension et avec la granulométrie des solides.
Lors de l'utilisation d'un agent tensio-actif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de 10 et de préférence de 1 à 5.
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plète.
Des agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont les phospholipides, par exemple les phospholipides endogènes, les esters ou esters partiels d'acides gras comptant 6 à 22 atomes de carbone, comme les acides caproïque, octoique, laurique, palmitique, stéarique, linoléique, linolénique, éléostéarique et oléique avec un alcool polyhydroxylé aliphatique ou son
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l'érythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus du sorbitol (les esters de sorbitan vendus sous le nom de "Span", qui est une mar-
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polyoxypropyléniques de ces esters. Des esters mixtes, par exemple les glycérides mixtes-ou naturels peuvent être utilisés. Les agents tensio-actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous les marques déposées "Arlacel C" (sesquioléate de sorbitan), "Span 80" (monooléa-te de sorbitan) et "Span 85" (trioléate de sorbitan).
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éthylènesorbitol, le dioléate de polyoxypropylènemannitol et la lécithine.
Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, le ou les constituants actifs finement divisés peuvent être pris en mélange avec un excipient
plus grossier comprenant des particules, par exemple
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cules du ou des constituants actifs aient une granulométrie
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lométrie effective pour des-particules de moins de
30 ,um peut être mesurée à l'aide d'un. compteur de Coulter. La granulométrie effective pour des particu-
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d'un tamis pneumatique Alpine.
Il est désirable qu'au moins 95% en poids
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nulométrie effective de 0,01 à 10 ,um. De préfé-
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Le spectre granulométrique de l'excipient dé- pend de l'appareil d'inhalation particulier au moyen duquel la composition doit -être administrée. Il est néanmoins désirable d'éviter les particules d'excipient d'une dimension inférieure à 10 /un, de ma-nière à réduire au minimum le nombre des particules non médicamenteuses qui pénètrent profondément dans les poumons. Une proportion élevée de très grosses particules peut aussi donner une sensation de sable dans la bouche de l'utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut aussi susciter des difficultés de remplissage au moyen de machines qui comprennent un appareil doseur qui prélève la poudre par immersion par le
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tion d'un excipient de forte granulométrie peut faciliter le remplissage avec des machines dans lesquelles un bec est alimenté par le dessus, mais peut provoquer une ségrégation de la composition pendant le transport ou le stockage. Par conséquent, il est dé-
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La composition contient de préférence 20 à
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poids de l'excipient.
Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées par mélange des constituants ensemble en un seul stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux) au moyen d'un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou un autre mélangeur-agitateur.
L'excipient peut être toute matière non to-
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et admissible pour l'inhalation ou pour l'administration dans le nez. Des exemples d'excipients qui peu-vent être utilisés sont notamment: des sels inorganiques, comme le chlorure de sodium ou le carbonate de
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dium ou le lactate de calcium; des composés organiques, comme l'urée ou la propylidone; des monosaccharides,
<EMI ID=71.1>
trose monohydraté; des disaccharides, comme le maltose ou le saccharose; des polysaccharides, comme les amidors, les dextrines ou les dextranes. Un excipient
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le lactose cristallin.
Les compositions pulvérulentes sont généralement introduites dans des capsules scellées en gélatine, en matière plastique ou en une autre matière.
Le récipient est de préférence rempli sans tassement
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composition pulvérulente.
En variante, pour l'inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être utilisés sous forme d'agglomérés ou de granules qui sont friables et qui
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ticules de médicament distinctes dont au moins 90% en poids ont un diamètre de moins de 10/um.
Les agglomérés ou granules friables ont de préférence une cohésion interne telle que ces agglomérés ou granules restent intacts lorsqu'ils sont introduits dans un récipient, par exemple une capsule, au moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique, de même que dans les conditions du transport et du stockage, et lorsqu'ils sont fluidisés à l'intérieur d'un récipient dans l'appareil au' moyen duquel il est prévu d'administrer les agglomérés ou granules, mais qui sont fragmentés en particules de dimensions thérapeutiquement efficaces à l'extérieur du récipient au sortir de celui-ci.
La Demanderesse a découvert que des agglomérés ou granules friables satisfaisants convenant pour les appareils d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais n[deg.] 1.182.779 (vendu sous la marque déposée "Spinhaler") et réduits en poudre par l'inhalation humaine, ont une dimension moyenne de 50 à 250/um, de préférence - de 120 à 160/um et le plus avantageu-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
On refroidit le dichlorodifluorométhane à
-55[deg.]C et on y disperse le trioléate de sorbitan à l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate <EMI ID=77.1>
introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
On dissout le trioléate de sorbitan dans le
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
On exécute la préparation comme dans l'exem- ple 2.
EXEMPLE 4. -
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, du cromoglycate de sodium (20 mg, poids an-
<EMI ID=82.1>
classifié .
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
tose classifié par trituration, puis on incorpore le cromoglycate de sodium à l'aide d'un mélangeur planétaire. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n[deg.] 2 de manière que chaque capsule contienne la quantité désirée des constituants actifs.
EXEMPLE ?.-
Poudre sèche à inhaler contenant, dans cha-
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
tose classifié qui est l'excipient.
<EMI ID=87.1>
On exécute la préparation comme dans l'exemple
<EMI ID=88.1>
Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate
<EMI ID=89.1> pylamino]-éthane dans du lactose classifié qui est l'excipient.
<EMI ID=90.1>
On exécute La préparation comme dans l'exemple 4.
EXEMPLE 7.-
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,1 mg de sulfate de 2-(t,-
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
On expose le cromoglycate de sodium à de la vapeur .d' eau pour amener sa teneur en humidité entre
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
15 minutes à l'aide d'un mélangeur cylindrique tournant. On fait passer le mélange au tamis à mailles de
<EMI ID=95.1>
mélangeur cylindrique tournant pendant encore 15 minutes. On introduit le produit dans des capsules de gé-
<EMI ID=96.1>
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo-glycate de sodium anhydre et 0,25 mg de sulfate de
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
On exécute la préparation comme dans l'exemple 7.
EXEMPLE 9.-
Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,25 mg de bromhydrate de
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
(100 ml) par chauffage, puis on refroidit la solution et on la lyophilise pour obtenir le monosel sous la forme d'une poudre blanche..
<EMI ID=102.1> Matériels et modes opératoires
1. Préparation de l'antisérum pour la sensibilisation passive
On sensibilise des rats comme décrit ci-après Au jour 0, on administre. de la Conalbumine
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
par ponction cardiaque, puis on sépare et on rassemble l'antisérum.
2. Sensibilisation passive
On sensibilise passivement des rats Sprague
<EMI ID=106.1>
ré comme ci-dessus.
La puissance de l'antisérum varie d'un lot
<EMI ID=107.1>
une expérience préliminaire sur des groupes de trois rats recevant des doses de 0,125 à 1,0 ml de sérum, pour déterminer quelle dose provoque une bronchoconstriction submaximale favorable.
3. Préparation de l'animal pour l'enregistrement et
la mesure de la bronchoconstriction anaphylactique
On anesthésie les rats au moyen de pentobarbitone 18 à 24 heures après la sensibilisation. On installe une canule à la veine de la queue au moyen
<EMI ID=108.1>
établir un raccord souple pour une administration intraveineuse. On prépare ensuite chaque animal en vue de la mesure de la résistance des voies respiratoires. On insère une canule dans la trachée et on assure la ventilation de l'animal au moyen d'une pompe respiratoire Starling miniature d'un débit de 3 à 5 ml par coup, à une allure de 72 coups par minute. On maintient la pression d'insufflation constante à 9 cm d'eau à l'aide d'un: manostat à eau et on règle le volume par coup au début de l'expérience de manière qu'une bulle d'air déborde du manostat à eau à chaque inspiration. Ce surplus, c'est-à-dire l'air qui n'entre pas dans la trachée, passe par un tube pneumota-
<EMI ID=109.1>
d'air différentielle (Grass PT5A) et un enregistreur qui affiche les modifications de surplus d'air. On me-
<EMI ID=110.1>
pincement total du tube conduisant à la trachée) l'augmentation de surplus d'air provoquée par la bronchoconstriction. induite par antigène qui succède à l'injection d'albumine d'oeuf par voie intraveineuse en dose de 25 mg/kg.
Effet des composés examinés administrés par voie
intraveineuse
Après un enregistrement témoin de la respiration normale pendant 3 à � minutes, on administre une dose du composé à examiner ou un volume équivalent de solution physiologique salée par voie intraveineuse
1 minute avant d'administrer une dose d'antigène provoquant la réponse (comme ci-dessus). L'effet inhibiteur du composé ou du mélange examiné est donné par
la relation :
<EMI ID=111.1>
REVENDICATIONS
1..- Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend :
(a) un ou plusieurs composés choisis entre le <EMI ID=112.1> ment acceptables, sous forme solide, comme constituant actif B.
Mixtures and salts of heterocyclic compounds biological-
active.
The present invention relates to new compounds, mixtures and methods for their preparation and use.
Various bronchodilators to be administered for the palliative treatment of allergic affections of the lung have been known for many years. Often these bronchodilators have been administered systemically. for example in the form of elixirs, tablets, capsules, injections, etc., which are dosage forms which are all above
<EMI ID = 1.1>
unwanted side effects, for example on the cardiovascular system. On the other hand, bronchodilators are generally administered for the treatment of an asthmatic attack which has already started, that is to say that they are not administered on a prophylactic basis.
Sodium cromoglycate has also been recommended for the treatment of allergic and other conditions, in particular asthma and rhinitis. Unlike bronchodilators, sodium cromoglycate does not have a relaxing effect on smooth muscles, but has been administered prophylactically, that is to say to prevent the onset of a flare-up of these conditions. Therefore, sodium cromoglycate has generally not been recommended in a curative sense, that is, for symptomatic relief during an allergy attack. In addition, sodium cromoglycate, unlike bronchodilators, has only been administered by inhalation for the treatment of asthma.
Sodium cromoglycate has so far been sold as a dry powdery composition,
<EMI ID = 2.1> crornoglyca, te of sodium with a sub-therapeutic dose
<EMI ID = 3.1>
quick-acting but short-acting and non-selective, has been released for sale to particularly bronchosensitive patients. the principle of the invention, which is to incorporate a full therapeutic dose of a
<EMI ID = 4.1>
nothing in common with the known incorporation of a low and non-therapeutic dose of isoprenaline sulfate
<EMI ID = 5.1>
erratically and when they have to take two separate medications, they tend to skip taking one of them or inappropriately take more than one.
The Applicant has now discovered that mixtures of sodium cromoglycates with certain
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
with these bronchodilators and mixtures of these
salts with sodium cromoglycate or selective p2 bronchodilator in the appropriate therapeutic ratio, offer the advantage of being both palliative and prophylactic, of being more effective, of inducing fewer side effects, of being able to be taken in lower doses, to be able to be administered directly to the site of the allergy, for example by inhalation, to have a more lasting effect, to be more stable, to be synergistic, to be more pleasant to the patient or to have other more favorable properties than certain bronchodilators administered alone, than sodium cromoglycate administered alone, or than certain other mixtures when tested on appropriate pharmacological models.
From the mode of action of sodium cromoglycate and that of bronchodilators, one can- <EMI ID = 8.1>
sodium cromoglycate prevents the release of mediators of anaphylaxis and it is only to the extent that sodium cromoglycate is inoperative that the bronchodilator can have a useful effect.
The mixtures and salts which are the subject of the invention allow the patient to use a single medication to benefit from both prophylactic and symptomatic treatment and also allow the two drugs to be administered with a lower amount of excipient (usually about half) than the amount needed to administer the two drugs separately. The reduction in the quantity of excipients administered is particularly advantageous because certain excipients, for example aerosol propellants, may be harmful.
<EMI ID = 9.1>
atopic patient.
The subject of the invention is a salt of 1,3-bis- (2-
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
addition that the bronchodilator is not of formula I:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
hydroxyl,
<EMI ID = 14.1>
methyl or ethyl;
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
to hear for the purposes of the invention a agonist of
p adrenoreceptors with more affinity for p2 adrenoreceptors, the stimulation of which causes relaxation of the muscles of the bronchi (and also of the ar
<EMI ID = 18.1>
whose agonists cause cardiac stimulation (and lipolysis). For the determination of p2 selectivity, a comparison is made of the activity of compound (a) as a relaxation agent for preparations of isolated guinea pig tracheae having a to-
<EMI ID = 19.1>
isoprenaline), and (b) as an agent that increases the frequency of the atrium beating, on the atrium
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
isoprenaline-induced frequency). A
<EMI ID = 22.1>
than on headset. It is possible to determine a selectivity ratio, which is the antilogarithm of the
<EMI ID = 23.1>
this selectivity ratio is high and the more the compound is selective for p2 adrenoreceptors.
<EMI ID = 24.1>
macological. For studies of the duration of the effect, a comparison is made between the effect of equiactive intravenous doses of the compounds as inhibitors of acetylcholine or histamine-induced bronchospasm in anesthetized guinea pigs. The duration of effect of isoprenaline during such an experiment is relatively short (the control response returns to the normal value in 10 to 25: .minutes). In the case <EMI ID = 25.1>
several times longer. The Applicant prefers that the bronchodilator is simultaneously selective and p lasting.
Specific bronchodilators which may be mentioned are:
<EMI ID = 26.1>
le (-) - erythro-8-nydroxy-5- [l-nydro2y-2- (isolates
<EMI ID = 27.1>
free or existing in the form of a salt with an- <EMI ID = 28.1>
sodium.
The salt can be formed by a double decomposition process, for example by reaction of a suitable salt, such as the sodium salt, of 1,3-bis- (carbon-
<EMI ID = 29.1>
for example the hydrochloride or sulphate, of the bronchodilator which is a base. However, the salt is preferably produced by reaction of the free acid,
<EMI ID = 30.1>
2-ol, with the free base of the bronchodilator, because such a process does not show inorganic salt as a by-product. The reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions. The solvent is preferably a solvent in which the desired salt is soluble, for example water. The desired salt can be isolated and purified, for example, by crystallization or lyophilization.
The subject of the invention is therefore the
salt when not in solution, for example salt when it is in substantially dry form, or when it is mixed with a liquid, for example water, in sufficient quantity to dissolve it completely .
If desired, the salt may be used in conjunction with one or more other salts
<EMI ID = 31.1>
especially the disodium salt of this compound.
The invention further relates to a pharmaceutical mixture comprising:
(a) one or more compounds chosen from <EMI ID = 32.1>
its pharmaceutically acceptable salts (hereinafter collectively called "active constituent A") together with
(b) one or more long-acting or selective p2 bronchodilators as defined above or their pharmaceutically acceptable salts, such as sulphate, hydrochloride, maleate, etc. in solid form (hereinafter collectively called "active constituent B").
Solid compositions are more advantageous than liquid or dissolved compositions, the latter being administered by means of a nebulizer and requiring an excessively long duration for administration to the patient or requiring apparatus.
<EMI ID = 33.1>
of external energy, for example electricity.
The Applicant prefers to use the diso-
<EMI ID = 34.1>
2-ol, which is usually called sodium cromoglycate, or a salt with the bronchodilator as active ingredient A. It also prefers to use only active ingredient A in admixture with a bronchodilator as active ingredient B.
The ratio of active constituents A and B in the composition varies with the nature of the particular active constituents, as with the specific application for which the composition is intended. When the active ingredient is itself a salt of
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
to use only a very small or even zero proportion of "free" bronchodilator in the basic state or another of its salts as a constituent
active B.
An appropriate dose of active ingredient A for inhalation falls in the range of 1 to 100 mg
<EMI ID = 37.1>
sodium cate).
An appropriate dose of active ingredient B for inhalation and an appropriate number of parts by weight of active ingredient A (to be measured in sodium cromoglycate) per part by weight of active ingredient B are given below.
<EMI ID = 38.1>
It is far better if the dose of bronchodilator is likely to have a prolonged rather than transient effect.
The mixture can be administered in divided doses at a rate of 1 to 6 times and preferably of
<EMI ID = 39.1>
one or more unit doses.
The specific ratios of the active constituents A and B in a particular composition
<EMI ID = 40.1>
and more advantageously 2 to 200 parts by weight of active ingredient A (to be measured in sodium cromoglycate) per part by weight of active ingredient B.
The Applicant particularly prefers a composition containing sodium cromoglycate and 1- (3,5-
<EMI ID = 41.1>
its pharmaceutically acceptable salts, for example sulphate.
The mixtures in accordance with the invention can be obtained by mutual incorporation of the various active constituents according to conventional techniques.
The salts, mixtures and compositions of the invention are useful because they exhibit pharmacological activity in animals and in particular they are useful because they inhibit the release and / or the action of pharmacological mediators.
<EMI ID = 42.1>
certain types of antibodies and specific antigens, for example the combination of a reactin antibody with a specific antigen (see example 27 of English patent n [deg.] 1,292,601); Salts and compositions have also been shown to inhibit degranulation of mast cells and hinder reflex pathways in test animals and humans, in particular the reflexes associated with lung function. In humans, both subjective and objective changes which result from the inhalation of a specific antigen by a sensitive subject are inhibited by prior administration of the new salts and new compositions.
Therefore, the new salts and compositions are useful for the treatment of reversible airway obstructions and for preventing the secretion of excessive amounts of mucus. They
<EMI ID = 43.1>
jitter, so-called intrinsic asthma (for which no sensitivity to an extrinsic antigen can be demonstrated), exercise-induced asthma, etc., rhinitis, bronchial asthma, heart disease birders, bronchitis, coughs (especially coughing fits) and obstructions of the nose and bronchi associated with the common cold.
<EMI ID = 44.1>
also useful for the treatment of other conditions in which antigen-antibody reactions or an excess of mucus secretion are the cause of the condition or contribute to it.
The new salts or mixtures of the invention can be administered by numerous routes and can act systemically or locally. Therefore, the compounds can be administered by oral or nasal inhalation into the lungs, directly into the nose or eye, into the oral cavity, via the esophagus, or onto any other accessible surface of the body. The new salts or mixtures can be administered directly to the organ or part of the body showing symptoms or to a part of the body distant from that showing symptoms.
the new salts and mixtures of the invention can be administered according to different dosages, either as such, or jointly with one or more other active compounds.
The new salts of the invention, as well as the active compositions and the mixtures, can be prepared to very different dimensions. Thus, for inhalation and other applications, the compounds can have a median diameter in Low of 0.01 to
<EMI ID = 45.1>
large dimensions, for example the granules and hard agglomerates formed by the compounds, which products of larger dimensions tend to have a higher specific gravity than the finely divided products, can be used as intermediates for the composition of the compounds, for example example in tablets, or be used as such or for filling capsules. Finely divided compounds
<EMI ID = 46.1>
"friable" which are sufficiently resistant to be packaged, for example encapsulated, by machine and to be transported, but sufficiently weak to be broken up into fine particles when used in an inhalation device.
The subject of the invention is also a pharmaceutical composition preferably comprising less than
<EMI ID = 47.1>
politically acceptable.
The Applicant particularly prefers that the compositions contain no material capable of exerting an unfavorable effect, for example of causing an allergic reaction in the patient. Materials which can cause adverse reactions are described in more detail in the Belgian patent
<EMI ID = 48.1>
For administration by inhalation, the new salts or mixtures can be put into composition with a compressed gas, for example nitrogen, or a liquefied propellant in the form of a pressurized aerosol composition, the composition containing
<EMI ID = 49.1>
The composition preferably also contains less
<EMI ID = 50.1>
substantially anhydrous.
The liquefied propellant is preferably a gas at room temperature (20 [deg.] C) and under atmospheric pressure (1,013 millibars) and must also be free from toxicity. Among the suitable liquefied propellants which can be used, mention should be made of alkanes containing up to 5 carbon atoms, such as butane or pentane, and chlorides
<EMI ID = 51.1>
those sold under the name of "Fréon", which is a registered trademark. The preferred halogenated alkanes meet the
<EMI ID = 52.1>
integer less than 3, n represents an integer or zero, y represents an integer or zero, and z represents an integer, and satisfy the relation n + y + z = 2 m + 2. Examples of these propellants are dichlorodifluoromethane (propellant 12), 1,2-dichlorotetrafluoroethane (pro-
<EMI ID = 53.1>
22), trichlorotrifluoroethane (propellant 113) and monochlorotrifluoromethane (propellant 13). Mixtures of the above propellants can be used to improve the vapor pressure properties, e.g. propellant 11 with propellant
<EMI ID = 54.1>
The Applicant prefers compositions free of propellant 11. It is desirable that the tension of
<EMI ID = 55.1>
liquid or solid ionic or a solid anionic surfactant.
The preferred solid anionic surfactant is sodium dioctylsulfosuccinate.
The amount of surfactant to be used is related to the solids content of the suspension and to the particle size of the solids.
When using a liquid nonionic surfactant, this must have a hydrophilic-lipophilic balance index of less than 10 and preferably from 1 to 5.
<EMI ID = 56.1>
full.
Suitable nonionic surfactants are phospholipids, for example endogenous phospholipids, esters or partial esters of fatty acids having 6 to 22 carbon atoms, such as caproic, octoic, lauric, palmitic, stearic, linoleic acids, linolenic, eleostearic and oleic with an aliphatic polyhydroxy alcohol or its
<EMI ID = 57.1>
erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitol anhydrides from sorbitol (sorbitan esters sold under the name "Span", which is a mar-
<EMI ID = 58.1>
polyoxypropylenic of these esters. Mixed esters, for example mixed or natural glycerides can be used. Preferred liquid nonionic surfactants are sorbitan oleates, for example those sold under the trademarks "Arlacel C" (sorbitan sesquioleate), "Span 80" (sorbitan monoolea) and "Span 85" ( sorbitan trioleate).
<EMI ID = 59.1>
ethylenesorbitol, polyoxypropylenemannitol dioleate and lecithin.
For inhalation in the form of a pulverulent composition, the finely divided active constituent (s) can be taken in mixture with an excipient
coarser including particles, for example
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
cules of the active ingredient (s) have a particle size
<EMI ID = 62.1>
effective lometry for particles less than
30, um can be measured using a. Coulter counter. The effective particle size for particles
<EMI ID = 63.1>
an Alpine pneumatic sieve.
It is desirable that at least 95% by weight
<EMI ID = 64.1>
effective nullometry from 0.01 to 10, um. Preferably
<EMI ID = 65.1>
The particle size spectrum of the excipient depends on the particular inhalation device by means of which the composition is to be administered. It is nevertheless desirable to avoid excipient particles of a size less than 10 / one, in order to minimize the number of non-drug particles which penetrate deep into the lungs. A high proportion of very large particles can also give a feeling of sand in the mouth of the user and is therefore less preferred. The use of a large particle size excipient may also give rise to filling difficulties by means of machines which include a metering device which takes the powder by immersion through the
<EMI ID = 66.1>
tion of a large particle size excipient may facilitate filling with machines in which a spout is fed from above, but may cause segregation of the composition during transport or storage. Therefore, it is de-
<EMI ID = 67.1>
The composition preferably contains 20 to
<EMI ID = 68.1>
weight of excipient.
The powder compositions can be prepared by mixing the constituents together in a single stage or preferably in several stages (for example two) by means of a mixer, for example a planetary mixer or another mixer-stirrer.
The excipient can be any material not to-
<EMI ID = 69.1>
and admissible for inhalation or for administration in the nose. Examples of excipients which can be used are in particular: inorganic salts, such as sodium chloride or carbonate of
<EMI ID = 70.1>
dium or calcium lactate; organic compounds, such as urea or propylidone; monosaccharides,
<EMI ID = 71.1>
trose monohydrate; disaccharides, such as maltose or sucrose; polysaccharides, such as amidors, dextrins or dextrans. An excipient
<EMI ID = 72.1>
crystalline lactose.
The pulverulent compositions are generally introduced into capsules sealed in gelatin, in plastic material or in another material.
The container is preferably filled without compaction
<EMI ID = 73.1>
powdery composition.
Alternatively, for inhalation, the new salts or mixtures can be used in the form of agglomerates or granules which are brittle and which
<EMI ID = 74.1>
separate drug particles of which at least 90% by weight have a diameter of less than 10 µm.
The friable agglomerates or granules preferably have an internal cohesion such that these agglomerates or granules remain intact when they are introduced into a container, for example a capsule, by means of an automatic or semi-automatic filling machine, as is under the conditions of transport and storage, and when they are fluidized inside a container in the apparatus by means of which it is intended to administer the agglomerates or granules, but which are fragmented into particles of dimensions therapeutically effective outside the container on leaving it.
The Applicant has discovered that satisfactory friable agglomerates or granules suitable for blowing devices of the type described in English patent n [deg.] 1,182,779 (sold under the registered trademark "Spinhaler") and reduced to powder by human inhalation, have an average dimension of 50 to 250 / µm, preferably - from 120 to 160 / µm and most advantageously-
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
The dichlorodifluoromethane is cooled to
-55 [deg.] C and the sorbitan trioleate is dispersed there using a mixer exerting intense shearing. Disperse the sodium cromoglycate and the sulfate <EMI ID = 77.1>
introduced the suspension into sheet metal receptacles and a metering valve was crimped on each of them
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
Dissolve the sorbitan trioleate in the
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
The preparation is carried out as in example 2.
EXAMPLE 4. -
Dry inhalation powder containing, in each cartridge, sodium cromoglycate (20 mg, weight an-
<EMI ID = 82.1>
classified.
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
tose classified by trituration, then the sodium cromoglycate is incorporated using a planetary mixer. The mixture is introduced into hard gelatin capsules n [deg.] 2 so that each capsule contains the desired amount of the active constituents.
EXAMPLE? .-
Dry inhalation powder containing, in each
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
classified tose which is the excipient.
<EMI ID = 87.1>
The preparation is carried out as in the example
<EMI ID = 88.1>
Dry inhalation powder containing, in each cartridge, the equivalent of 20 mg of cromoglycate
<EMI ID = 89.1> pylamino] -ethane in classified lactose which is the excipient.
<EMI ID = 90.1>
The preparation is carried out as in Example 4.
EXAMPLE 7.-
Friable agglomerate for inhalation containing, in each cartridge, the equivalent of 20 mg of anhydrous sodium cromoglycate and 0.1 mg of 2- (t, -
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
Sodium cromoglycate is exposed to water vapor to bring its moisture content between
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
15 minutes using a rotating cylindrical mixer. The mixture is passed through a mesh screen of
<EMI ID = 95.1>
cylindrical mixer rotating for another 15 minutes. The product is introduced into capsules of giant
<EMI ID = 96.1>
Friable agglomerate for inhalation containing, in each cartridge, the equivalent of 20 mg of anhydrous sodium cromo-glycate and 0.25 mg of
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
The preparation is carried out as in Example 7.
EXAMPLE 9.-
Friable agglomerate for inhalation containing, in each cartridge, the equivalent of 20 mg of anhydrous sodium cromoglycate and 0.25 mg of hydrobromide
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
(100 ml) by heating, then the solution is cooled and lyophilized to obtain the monosal in the form of a white powder.
<EMI ID = 102.1> Materials and procedures
1. Preparation of antiserum for passive awareness
Rats are sensitized as described below On day 0, administration is carried out. Conalbumin
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
by cardiac puncture, then separate and collect the antiserum.
2. Passive awareness
Passive awareness of Sprague rats
<EMI ID = 106.1>
re as above.
The strength of the antiserum varies by lot
<EMI ID = 107.1>
a preliminary experiment on groups of three rats receiving doses of 0.125 to 1.0 ml of serum, to determine which dose causes favorable submaximal bronchoconstriction.
3. Preparation of the animal for registration and
measurement of anaphylactic bronchoconstriction
Rats are anesthetized with pentobarbitone 18-24 hours after sensitization. We install a cannula to the tail vein using
<EMI ID = 108.1>
establish a flexible connector for intravenous administration. Each animal is then prepared for the measurement of the resistance of the respiratory tract. A cannula is inserted into the trachea and the animal is ventilated using a miniature Starling respiratory pump with a flow rate of 3 to 5 ml per stroke, at a rate of 72 strokes per minute. The insufflation pressure is kept constant at 9 cm of water using a: water pressure switch and the volume is adjusted by stroke at the start of the experiment so that an air bubble overflows from the pressure switch with each breath. This surplus, that is to say the air which does not enter the trachea, passes through a pneumota-
<EMI ID = 109.1>
differential air (Grass PT5A) and a recorder that displays changes in excess air. I am-
<EMI ID = 110.1>
total pinching of the tube leading to the trachea) the increase in excess air caused by bronchoconstriction. induced by antigen which follows the injection of egg albumin intravenously in a dose of 25 mg / kg.
Effect of the examined compounds administered by route
intravenous
After a witness recording of normal breathing for 3 to # minutes, administer a dose of the compound to be examined or an equivalent volume of physiological saline solution intravenously
1 minute before administering a dose of response-inducing antigen (as above). The inhibitory effect of the compound or mixture examined is given by
the relationship :
<EMI ID = 111.1>
CLAIMS
1 ..- Pharmaceutical mixture, characterized in that it comprises:
(a) one or more compounds chosen from <EMI ID = 112.1> ment acceptable, in solid form, as active ingredient B.