CN115887392A - 一种尿石素a分散片药物组合物及其3d打印制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种尿石素A分散片药物组合物及其3D打印制备方法，属于医药技术领域。本发明采用3D打印作为技术载体，制备的尿石素A快速分散片，本发明制备的分散片能在溶出介质中20秒内快速崩解和释放药物，不仅解决了尿石素A高载药量的问题。本发明还很好的解决了尿石素A快速分散和提高溶解度的问题，极大的提高了药物在体内的生物利用度。

Description

一种尿石素A分散片药物组合物及其3D打印制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种尿石素A分散片制剂及其3D打印制备方法和用途。尤其是涉及一种3D打印尿石素A分散片及其制备方法。

背景技术

尿石素A是鞣花单宁及鞣花酸在动物体或人体内肠道菌群作用下的主要降解产物。石榴，草莓和覆盆子等食物中富含此种鞣花单宁，当食用该类食物后，在动物或人体血液和尿中可检测大量尿石素A的存在，并且最近的药效研究(公开发表的文献：Urolithin Ainduces mitophagy and prolongs lifespan in C.elegans and increases musclefunction in rodents.Nature medicine，2016，22(8)：879和The mitophagy activatorurolithin A is safe and induces a molecular signature of improvedmitochondrial and cellular health in humans.Nature Metabolism，2019，1：595-603)和公开的专利文件(CN110934863A)，也证明了尿石素A是生物体内的发挥治疗作用的活性成分。尿石素A在体内具有良好的抗衰老作用，作用机制也被药物科学家明确证明。但目前尚未有任何商品化的药物制剂在市场销售，基于目前药理和药效的研究结果，其在人体内口服给药的剂量较大，每次需要500mg或1000mg(公开文献研究：The mitophagy activatorurolithin A is safe and induces a molecular signature of improvedmitochondrial and cellular health in humans.Nature Metabolism，2019，1：595-603)；同时尿石素A在被FDA批准用于膳食补充中也在140mg/100g-1250mg/100g用量水平。同时尿石素A易溶于甲醇、乙醇等有机溶解中，是一种水难溶性药物，药物的吸收主要取决于与药物的溶解度和药物的渗透性。尿石素A属于高渗透性药物，采用普通剂型口服给药，会因为服用剂量大和难溶而导致药物的吸收很差，口服生物利用度会很低。专利CN109316478A和CN110693880A只公开了采用外用制剂技术制备外用尿石素A制剂，未发现有口服尿石素A制剂研究的专利报道。因此，如果要提高尿石素A在机体内的生物利用度，核心的问题就是要解决尿石素A的快速分散性和水溶性。

发明内容

申请人在经过深入研究后发现，一种尿石素A的快速分散片组合物，本发明能解决尿石素A快速分散和增加溶解度，提高尿石素A药物在体内的生物利用度。

本发明涉及一种尿石素A分散片组合物，包括固体粉末层和打印胶水，其中所述固体粉末层由尿石素A或尿石素A微球，与药用辅料组成；固体粉末层和打印胶水重量的比例范围为20∶1-1∶1；其中药用辅料，由稀释剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂中的一种或多种组成。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述固体粉末层如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：

(1)所述稀释剂为选自微晶纤维素，甘露醇，乳糖，木糖醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙中的一种或多种；

(2)所述崩解剂为选自低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

(3)所述粘合剂为水溶型粘合剂；优选为聚维酮，麦芽糖醇，高取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

(4)所述表面活性剂为非离子表面活性剂；优选为吐温20，吐温40，吐温80，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯中的一种或多种；

(5)所述辅料还包括助流剂；

(6)所述尿石素A或尿石素A甘露醇微球按照重量百分比计算的含量为50-80％，优选为52-75％或54-70％；

(7)所述稀释剂按照重量百分比计算的含量为10-50％，优选为15-40％或19-28％；

(8)所述粘合剂按照重量百分比计算的含量为1-10％，优选为1.5-7％或2.5-4％；

(9)所述崩解剂按照重量百分比计算的含量为1-10％，优选为1.5-9％或2-7％；

(10)所述表面活性剂按照重量百分比计算的含量为0.3-5％，优选为0.5-3％或0.7-2.5％；

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，所述稀释剂为微晶纤维素或/和甘露醇；粘合剂为聚维酮或/和麦芽糖醇；崩解剂为低取代羟丙基纤维素或/和交联聚维酮；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述助流剂为二氧化硅，按照重量百分比计算的含量为0.1-2％，优选为0.1-1.5％或0.2-0.8％。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述尿石素A甘露醇微球，由甘露醇或/和微晶纤维素、与粘合剂组成的微球，与涂布于微球表面的尿石素A组成，其中尿石素A重量为微球重量的11.1％-33.3％；优选所述微晶纤维素与甘露醇组成时，重量比可为0.1∶1-0.3∶1。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述尿石素A中还可加入表面活性剂十二烷基硫酸钠或/和吐温20，表面活性剂的用量是尿石素A的0.1-1％。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述打印胶水，按照重量百分比计算含量：由水50-80％、乙醇或丙二醇5-30％、甘油1-15％、聚乙二醇6000为1-15％组成。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述打印胶水还包含粘合剂、崩解剂、表面活性剂中的一种或多种；粘合剂可为聚维酮或/和麦芽糖醇；崩解剂可为低取代羟丙基纤维素或/和交联聚维酮；表面活性剂可为吐温20或/和吐温40；按照重量百分比计算：粘合剂的含量为1-5％、1.5-2.5％；崩解剂的含量为1-5％、2-2.5％；表面活性剂的含量为0.5-3％、1-2％。

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述固体粉层或/和打印胶水中，加入甜味剂或芳香剂，加入量为所在层的0.1-1％重量份，甜味剂选自三氯蔗糖，阿斯帕坦中一种或多种；芳香剂选自桔子香精、绿茶香精、甜橙香精中一种或多种；

本发明的一个或多个方案中所述尿石素A分散片组合物，其所述分散片组合物厚度为5-15mm，直径为10-20mm，分散片组合物可在20秒内完成崩解。

本发明的一个制备本发明中任一项所述的尿石素A分散片组合物的方法，包括采用3D打印的方法，包括下述步骤：

(1)设计分散片组合物的固体粉末层的组成；(2)设计打印胶水的组成；(3)设计分散片组合物的打印层数为50-150层，增量层的厚度为20μM-200μM；(4)设计打印胶水的液滴直径为50μM-150μM：和打印像素；300、600；(5)设计打印去除溶剂后固体片剂中三维微孔的体积。

更优选，所述3D打印为非线性3D打印，其非线性输入模式可用(1)或(2)：(1)在打印片剂外部，包括基底层和顶层，打印胶水用量为中间层的1.1-2.0倍；(2)在打印片剂的外部层时采用一层固体粉末层，喷洒2-3层的打印胶水；优选打印间距为100μM-300μM。

尿石素A非线性3D打印快速分散片在室温条件下进行打印，环境湿度控制需要在25％以下，打印时首先需要在打印系统中设置打印胶水的液滴体积，设置3D打印的的像素，根据片剂初始厚度设置所需要的打印层数。

设置基本的打印参数后，启动打印仪器的非线性3D打印模式，3D打印机将按照预设的参数打印尿石素A的分散片。打印时3D打印机将固体粉末输入固体粉末添加系统自动控制进料，打印系统控制打印胶水的涂布。打印时采用固体粉末和打印胶水逐层增量打印模式，打印结束后，通过加热干燥迅速去除片剂中残留的打印胶水中的溶剂，干燥过程中溶剂的蒸发形成了具有三维结构片剂微孔，微孔的大小会影响片剂的硬度和在溶剂中的溶解度。

本发明提供一种用于制备尿石素A非线性3D打印快速分散片的方法，所述的制备方法包括：(1)设计分散片的固体粉末层的组成：包括尿石素A甘露醇微球，稀释剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，矫味剂等。(2)设计打印胶水的组成：包括水，乙醇或丙二醇，甘油和聚乙二醇6000等基本组成溶剂。(3)设计分散片的打印层数，增量层的厚度；(4)设计打印胶水的液滴体积和打印像素大小；(5)设计打印去除溶剂后固体片剂中三维微孔的体积。

尿石素A非线性3D打印快速分散片的质量控制指标主要为：片剂中尿石素A的稳定性，片剂硬度，碎脆度，溶出度，分散时间，片剂含水量，孔隙率，片面光滑度，整体密度，体外溶出曲线，动物体内的药代动力学行为。

所述的固体粉末层中稀释剂主要包括微晶纤维素，甘露醇，乳糖，木糖醇，本发明制备的尿石素A非线性3D打印快速分散片优选为微晶纤维素和甘露醇，或是二者的不同比例的组合物。在具体的实施例中，稀释剂的用量比例为10-50％重量。固体粉末层中崩解剂主要包括低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠。发明制备的尿石素A非线性3D打印快速分散片优选为低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮，在具体的实施例中，崩解剂的用量比例为1-10％重量。固体粉末层中粘合剂主要包括聚维酮，麦芽糖醇，高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素，优选为聚维酮，低取代羟丙基纤维素和麦芽糖醇，在具体的实施例中，粘合剂的用量比例为1-10％重量。固体粉末层中表面活性剂主要包括吐温(20，40，80)，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯，粘合剂的用量比例为0.5-3％重量，本发明制备的尿石素A非线性3D打印快速分散片在固体粉末层中优选加入十二烷基硫酸钠。

在打印胶水中优选加入吐温20和吐温40，用量优选为0.5-3.0％重量。固体粉末层中助流剂主要是增加固体粉末的流动性，以保证所制备3D打印片的片重稳定，一般可选用气相二氧化硅和二氧化硅，发明制备的尿石素A非线性3D打印快速分散片优选使用气相二氧化硅，用量为0.1-2％重量。

所述的打印胶水主要由水、乙醇或丙二醇、甘油和聚乙二醇6000组成。在具体的实施例中，打印胶水中水的占比优选为50-80％，打印胶水中甘油占比优选1-15％重量，乙醇占比优选5-30％重量，聚乙二醇6000占比优选1-15％重量。在非线性3D打印的实施例中，打印胶水中也要加入一种或多种片剂所用的辅料。表面活性剂优选为吐温20，用量比例为0.5-3％重量。

所述的尿石素A甘露醇微球，是指将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇颗粒表面。本发明所制备的尿石素A甘露醇微球可以大大增加难溶性药物尿石素A的溶解性。同时，为了增加水性溶剂快速渗透进入甘露醇微球，我们会在尿石素A加入一定量表面活性剂，优选加入十二烷基硫酸钠和吐温20。

为了进一步加速甘露醇微球的快速崩散，经过申请人深入的研究发现，在甘露醇中加入一定量的微晶纤维素，会加速崩解的过程。

本发明中所采用的甘露醇，是经过喷雾干燥制备的市场可获得的甘露醇(例如，可采用法国罗盖特生产的pearlitol 200SD)，这种甘露醇本身为微球形，具备制备尿石素A甘露醇微球的物理属性。本发明所使用的微晶纤维素也是市场可获得物料(例如，美国FWC，PH101)。尿石素A甘露醇微球具体制备工艺如下，尿石素A甘露醇微球制备包括三个工艺环节，

①甘露醇微球制备。在混合搅拌器内，首先加入纯化水，再加入粘合剂，粘合剂可选用高取代羟丙基纤维素，聚维酮，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，本发明优选为高取代羟丙基纤维素和聚维酮，粘合剂用量优选为2％-7％纯化水重量。将水和粘合剂进行充分搅拌，直至粘合剂溶解完全，呈溶液状态，加入1％的乙醇溶液来快速使气泡消亡，得到粘合剂溶液。在制粒机中加入甘露醇和微晶纤维素混合均匀的物料，微晶纤维素的用量优选为甘露醇用量的10％-30％之间，然后喷上制备好的粘合剂溶液，涂布均匀并干燥制得甘露醇微球。露点温度设置在5-20度，优选为8-15度，喷雾速率设置在500g/min-3000g/min，优选为1000g/min-2000g/min，空气流量设置在10-100scfm之间，优选为20scfm-60scfm之间，干燥温度设置在50℃-90℃之间，优选为60℃-80℃之间。

最终制备的甘露醇微球，应该满足：含水量不高于1.0％，优选为不高于0.5％。

②尿石素A溶液制备。在混合搅拌器内加乙醇溶液，浓度优选为40-90％之间，再加入尿石素A固体粉末和十二烷基硫酸钠固体粉末或吐温溶液，十二烷基硫酸钠固体粉末或吐温的用量优选是尿石素A的0.1-1％，尿石素A用量是乙醇溶液重量的0.1％-20％之间，优选为1-10％之间。在搅拌下直至尿石素A完成溶解成溶液。

③尿石素A甘露醇微球制备。在制粒机中转入尿石素A溶液，再加入已制备好的甘露醇微球，二者的比例为1∶1-1∶10之间，优选的比例为1∶3-1.8之间，将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇微球表面，进行干燥。

制备和干燥的工艺参数如下，露点温度设置在5-20度，优选为8-15度，喷雾速率设置在500g/min-3000g/min，优选为1000g/min-2000g/min，空气流量设置在10-100scfm之间，优选为20scfm-60scfm之间，干燥温度设置在50℃-90℃之间，优选为60℃-80℃之间。干燥后微球进行过筛整粒，

最终制备的尿石素甘露醇微球，应该满足：含水量不高于1.0％，优选为不高于0.5％。

为了掩盖药物不良的味道和改善3D打印片在口腔中的口感，需要在片剂中加入甜味剂和芳香剂，甜味剂和芳香剂可加在固体粉层中，也可加进打印胶水中。固体粉末层中的甜味剂可使用三氯蔗糖，阿司帕坦，芳香剂可选用桔子香精，绿茶香精和甜橙香精，本发明中优选三氯蔗糖和桔子香精，用量比例优选为0.1-1％重量。

所述的3D打印快速分散片的打印层数是3D打印时设置的片剂组成层数，本发明中打印的尿石素A非线性3D打印快速分散片的打印层数优选为50-150层。

3D打印时的增量层厚度需要预先设置，如果增量层设置较厚，则需要同时增加打印胶水液滴体积，以保证3D打印片各层之间能充分粘合在一起；反之，如果增量层设置较薄，则需要降低打印胶水液滴体积，以防止3D打印片各层之间能过度粘合，降低片剂的崩解性能。本发明中打印的尿石素A非线性3D打印快速分散片的打印增量层厚度设置优选为20μM-200μM。

所述的打印分辨率是指打印系统设计打印胶水时的液滴间隔，本发明中打印的尿石素A非线性3D打印快速分散片提供两种优选的打印分辨率，分别是300和600打印象素。打印胶水行间距大小也会影响片剂的制备，本发明中打印的尿石素A非线性3D打印快速分散片优选的打印间距设置为100μM-300μM。打印胶水的液滴体积可以在打印系统中进行设置，根据不同的需求进行变化。经过研究确定尿石素A非线性3D打印快速分散片的打印胶水的液滴直径优选为50μM-150μM。

所述的尿石素A非线性3D打印快速分散片的厚度和直径根据片剂中活性成分尿石素A含量进行调整变化，为了保证所制备的3D打印快速分散片能在极小的溶剂中快速崩解和溶出与临床服用的顺应性，所制备的片剂需要维持在一定的厚度和直径范围内。本发明尿石素A非线性3D打印快速分散片的厚度设置优选为5-15mm，片剂的直径大小优选为10-20mm。

所述的非线性3D打印，是指3D打印机在进行片剂打印时，打印胶水的喷洒采用的不是固定用量模式。非线性3D打印模式会根据打印机的设置，在3D打印分散片的不同部位进行不同用量打印胶水的喷洒。采用非线性3D打印是基于申请人在实际研究中所确定的，当固体粉末层的物料过多时，片重达到500mg以上，此时打印的片剂厚度较大，这会导致片剂硬度和脆碎度无法满足生产和储存的要求。如果加入更多的粘合剂会增加片剂的崩解时间，不利于片剂在口腔中的快速溶出释药。因此，我们开发了针对固体粉末层药物过多时，采用非线性输入打印模式。非线性模型申请人研究了两种不给的打印模式，模式一即在打印片剂外部时(包括基底层和顶层)采用更大体积和更多用量的打印胶水，在打印片剂中间层时采用正常的打印胶水体积；模式二，即在打印片剂的外部层时采用一层固体粉末层，喷洒2-3层的打打印胶水。并在打印胶水中填加一定量的崩解剂，粘合剂和表面活性剂，这种非线性的打印设计策略有助于在保证大规格片剂硬度和脆碎度时，能不降低片剂的崩解时间，同时保证3D打印分散片能快速在溶出介质中释药。

发明的有益效果：

(1)本发明的尿石素A分散片，能解决尿石素A快速分散和增加溶解度，最后提高药物在体内的生物利用度。很好的解决水难溶性药物尿石素A服用剂量大和难溶而导致的药物吸收很差，大大提高溶解度和药物的渗透性。因此，如果要提高尿石素A在机体内的生物利用度，核心的问题就是要解决尿石素A的快速分散性和水溶性。

(2)本发明的优势在于将口服剂量大的难溶性药物制备成在20秒内快速分散和溶解的分散片，且能提高其体内的生物利用度，并且该剂型在口崩中会快速崩解，容易口服吞咽，便于服药困难患者服药，药物能达到快速起效，提高药物的生物利用度。此外，该剂型也具有口感好和质量稳定等剂型优点。同时具有治疗对本品有应答的疾病。

附图说明

图1为本发明实施例制备的3D打印尿石素A分散片体外溶出曲线图。

图2为本发明实施例1和4制备的3D打印尿石素A分散片的血浆药时曲线图。

具体实施方式

下面将详细阐述本发明的具体实施方式：

实施例1：750mg片重的尿石素A非线性3D打印快速分散片

以下为750mg片重的尿石素A非线性3D打印快速分散片的处方组成，所述的片剂组成包含固体粉末和打印胶水的组成。下表给出了该片剂的处方组成和成分配比百分比。

尿石素A甘露醇微球制备：①甘露醇微球制备。在混合搅拌器内，首先加入纯化水，再加入4％的高取代羟丙基纤维素。将水和粘合剂进行充分搅拌，直至粘合剂溶解完全，呈溶液状态，加入1％的乙醇溶液来快速使气泡消亡，得到粘合剂溶液。在制粒机中加入甘露醇200SD和微晶纤维素PH101混合均匀的物料(微晶纤维素∶甘露用1∶9)，然后喷上制备好的粘合剂溶液，涂布均匀并干燥制得甘露醇微球。露点温度设置为10度，喷雾速率设置为1200g/min，空气流量设置为30scfm，干燥温度设置为65℃。最终制备的甘露醇微球测定含水量为0.6％。②尿石素A溶液制备。在混合搅拌器内加60％乙醇溶液，再加5％入尿石素A固体粉末和十二烷基硫酸钠固体粉末(十二烷基硫酸钠用量是尿石素A的0.5％)。在搅拌下直至尿石素A完成溶解成溶液。③尿石素A甘露醇微球制备。在制粒机中转入尿石素A溶液，再加入已制备好的甘露醇微球，二者的比例为1∶2，将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇微球表面，进行干燥。制备和干燥的工艺参数如下，露点温度设置为10度，喷雾速率设置为1200g/min，空气流量设置为30scfm，干燥温度设置为65℃。干燥后微球进行过筛整粒，最终制备的尿石素A甘露醇微球，含水量为0.5％。

尿石素A非线性3D打印片剂的固体粉末层制备：将稀释剂微晶纤维素PH101，粘合剂聚维酮K30，崩解剂低取代羟丙基纤维素，表面活性剂十二烷基硫酸钠，分别过80目筛之后混合均匀，得混合均匀粉①，将混合均匀粉①和上述制备的尿石素A甘露醇微球在混合搅拌器内混合均匀，得混合均匀粉②，再加入助流剂气相二氧化硅混合均匀，再加入甜味剂阿斯帕坦，混合均匀，得混合均匀粉③。将混合均匀粉③装入3D打印机的固体粉末进料器之内。将打印胶水按配方组成配置完成，涡旋混合均匀，吸入打印系统胶水盒内。设置打印系统的打印参数，打印层数设置为80层，打印时的增量层厚度设置为80μM，打印分辨率设置为600打印象素。中间层的参数设置：打印行间距设置为150μM，打印胶水的液滴直径设置为50μM，对应液滴的体积约50皮升。固体粉末进料系统和打印胶水系统均采用线性均匀输入模式，初始打层20层和封顶的20层打印行间距设置为100μM，打印胶水的液滴直径设置为80μM，对应液滴的体积约80皮升。采用然后启动打印系统开始打印片剂。固体粉末层和打印胶水逐层交替均匀进行，直至达到预测的片剂设置层数。

实施例2：900mg片重的尿石素A非线性3D打印快速分散片

以下为900mg片重的尿石素A非线性3D打印快速分散片的处方组成，所述的片剂组成包含固体粉末和打印胶水的组成。下表给出了该片剂的处方组成和成分配比百分比。

尿石素A甘露醇微球制备：①甘露醇微球制备。在混合搅拌器内，首先加入纯化水，再加入2.5％的高取代羟丙基纤维素。将水和粘合剂进行充分搅拌，直至粘合剂溶解完全，呈溶液状态，加入1％的乙醇溶液来快速使气泡消亡，得到粘合剂溶液。在制粒机中加入甘露醇200SD和微晶纤维素PH101混合均匀的物料(微晶纤维素∶甘露用1∶4)，然后喷上制备好的粘合剂溶液，涂布均匀并干燥制得甘露醇微球。露点温度设置为8度，喷雾速率设置为800g/min，空气流量设置为25scfm，干燥温度设置为55℃。最终制备的甘露醇微球测定含水量为0.8％。②尿石素A溶液制备。在混合搅拌器内加50％乙醇溶液，再加2％入尿石素A固体粉末和十二烷基硫酸钠固体粉末(十二烷基硫酸钠用量是尿石素A的0.3％)。在搅拌下直至尿石素A完成溶解成溶液。③尿石素A甘露醇微球制备。在制粒机中转入尿石素A溶液，再加入已制备好的甘露醇微球，二者的比例为1∶3，将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇微球表面，进行干燥。制备和干燥的工艺参数如下，露点温度设置为8度，喷雾速率设置为800g/min，空气流量设置为25scfm，干燥温度设置为55℃。干燥后微球进行过筛整粒，最终制备的尿石素A甘露醇微球，含水量为0.7％。

尿石素A非线性3D打印片剂的固体粉末层制备：将稀释剂微晶纤维素PH101和甘露醇200SD过80目筛，混合均匀，再加入表面活性剂吐温20，混均，得混合均匀粉①。粘合剂麦芽糖醇，崩解剂交联聚维酮，分别过80目筛之后混合均匀，得混合均匀粉②。将混合均匀粉①、②和上述制备的尿石素A甘露醇微球在混合搅拌器内混合均匀，得混合均匀粉③，再加入助流剂气相二氧化硅混合均匀，再加入甜味剂阿斯帕坦，混合均匀，得混合均匀粉④。将混合均匀粉④装入3D打印机的固体粉末进料器之内。将打印胶水按配方组成配置完成，涡旋混合均匀，吸入打印系统胶水盒内。设置打印系统的打印参数，打印层数设置为100层，打印时的增量层厚度设置为100μM，打印分辨率设置为600打印象素。中间层的参数设置：打印行间距设置为180μM，打印胶水的液滴直径设置为80μM，对应液滴的体积约60皮升。固体粉末进料系统和打印胶水系统均采用线性均匀输入模式，初始打层30层和封顶的30层打印行间距设置为120μM，打印胶水的液滴直径设置为100μM，对应液滴的体积约100皮升。采用然后启动打印系统开始打印片剂。固体粉末层和打印胶水逐层交替均匀进行，直至达到预测的片剂设置层数。

采用实施例1和实施例2的处方制备尿石素A非线性3D打印快速分散片的制剂性能测定结果如下。

实施例3：1200mg尿石素A非线性3D打印快速分散片

当固体粉末层的物料达到1000mg以上时，采用我们开发的实施例1和实施例2中的非线性3D打印模式仍可得到较理想的片剂。但在放大规模加工样品时，我们发现片剂的合格率会有所下降。申请人针对这个问题进行深入研究后，对非线性3D打印模式进一步调整，当打印片剂的重量大于1000mg时，我们采用另一种非线性的打印模式，即在每层固体粉末层中均匀喷洒2-3层打印胶水，这种非线性的打印设计策略有助于在保证大规格片剂硬度和脆碎度时，能不降低片剂的崩解时间，保证3D打印分散片能快速在溶出介质中释药。但此种模式下打印的片剂的崩解时间会略有下降，同时由于干燥系统蒸发溶剂的时间会略长，会导致生产的效率有所下降。因此，我们在片剂重量小于1000mg时仍上述采实施例1和实施例2中非线性打印模式。

以下为1200mg尿石素A非线性3D打印快速分散片的处方组成，所述的片剂组成包含固体粉末和打印胶水的组成。下表给出了该片剂的处方组成和成分配比百分比。

尿石素A甘露醇微球制备：①甘露醇微球制备。在混合搅拌器内，首先加入纯化水，再加入5％的高取代羟丙基纤维素。将水和粘合剂进行充分搅拌，直至粘合剂溶解完全，呈溶液状态，加入1％的乙醇溶液来快速使气泡消亡，得到粘合剂溶液。在制粒机中加入甘露醇200SD和微晶纤维素PH101混合均匀的物料(微晶纤维素∶甘露用3∶7)，然后喷上制备好的粘合剂溶液，涂布均匀并干燥制得甘露醇微球。露点温度设置为15度，喷雾速率设置为1500g/min，空气流量设置为35scfm，干燥温度设置为70℃。最终制备的甘露醇微球测定含水量为0.4％。②尿石素A溶液制备。在混合搅拌器内加70％乙醇溶液，再加5％入尿石素A固体粉末和十二烷基硫酸钠固体粉末(十二烷基硫酸钠用量是尿石素A的0.6％)。在搅拌下直至尿石素A完成溶解成溶液。③尿石素A甘露醇微球制备。在制粒机中转入尿石素A溶液，再加入已制备好的甘露醇微球，二者的比例为1∶3，将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇微球表面，进行干燥。制备和干燥的工艺参数如下，露点温度设置为15度，喷雾速率设置为1500g/min，空气流量设置为35scfm，干燥温度设置为70℃。干燥后微球进行过筛整粒，最终制备的尿石素A甘露醇微球，含水量为0.4％。

尿石素A非线性3D打印片剂的固体粉末层制备：将稀释剂微晶纤维素PH101，粘合剂聚维酮K30，崩解剂低取代羟丙基纤维素，表面活性剂十二烷基硫酸钠，分别过80目筛之后混合均匀，得混合均匀粉①，将混合均匀粉①和上述制备的尿石素A甘露醇微球在混合搅拌器内混合均匀，得混合均匀粉②，再加入助流剂气相二氧化硅混合均匀，再加入甜味剂阿斯帕坦，混合均匀，得混合均匀粉③。将混合均匀粉③装入3D打印机的固体粉末进料器之内。将打印胶水按配方组成配置完成，涡旋混合均匀，吸入打印系统胶水盒内。设置打印系统的打印参数，打印层数设置为80层，打印时的增量层厚度设置为80μM，打印分辨率设置为300打印象素。中间层的参数设置：打印行间距设置为150μM，打印胶水的液滴直径设置为50μM，对应液滴的体积约50皮升。固体粉末进料系统和打印胶水系统均采用线性均匀输入模式，固体粉末层平铺一层，均均喷洒打印胶水2层，打印行间距设置为100μM，打印胶水的液滴直径设置为80μM，对应液滴的体积约80皮升。采用然后启动打印系统开始打印片剂。固体粉末层和打印胶水按1∶2比例交替均匀进行，直至达到预测的片剂设置层数。

实施例4：1500mg尿石素A非线性3D打印快速分散片

以下为1500mg尿石素A非线性3D打印快速分散片的处方组成，所述的片剂组成包含固体粉末和打印胶水的组成。下表给出了该片剂的处方组成和成分配比百分比。

尿石素A甘露醇微球制备：①甘露醇微球制备。在混合搅拌器内，首先加入纯化水，再加入6％的高取代羟丙基纤维素。将水和粘合剂进行充分搅拌，直至粘合剂溶解完全，呈溶液状态，加入1％的乙醇溶液来快速使气泡消亡，得到粘合剂溶液。在制粒机中加入甘露醇200SD和微晶纤维素PH101混合均匀的物料(微晶纤维素∶甘露用1∶4)，然后喷上制备好的粘合剂溶液，涂布均匀并干燥制得甘露醇微球。露点温度设置为12度，喷雾速率设置为1500g/min，空气流量设置为50scfm，干燥温度设置为80℃。最终制备的甘露醇微球测定含水量为0.2％。②尿石素A溶液制备。在混合搅拌器内加90％乙醇溶液，再加0.8％入尿石素A固体粉末和十二烷基硫酸钠固体粉末(十二烷基硫酸钠用量是尿石素A的1.0％)。在搅拌下直至尿石素A完成溶解成溶液。③尿石素A甘露醇微球制备。在制粒机中转入尿石素A溶液，再加入已制备好的甘露醇微球，二者的比例为1∶2，将尿石素A溶液均匀涂布于甘露醇微球表面，进行干燥。制备和干燥的工艺参数如下，露点温度设置为12℃，喷雾速率设置为1500g/min，空气流量设置为50scfm，干燥温度设置为80℃。干燥后微球进行过筛整粒，最终制备的尿石素A甘露醇微球，含水量为0.2％。

尿石素A非线性3D打印片剂的固体粉末层制备：将稀释剂微晶纤维素PH101和甘露醇200SD过80目筛，混合均匀，再加入表面活性剂吐温20，混均，得混合均匀粉①。粘合剂麦芽糖醇，崩解剂交联聚维酮，分别过80目筛之后混合均匀，得混合均匀粉②。将混合均匀粉①、②和上述制备的尿石素A甘露醇微球在混合搅拌器内混合均匀，得混合均匀粉③，再加入助流剂气相二氧化硅混合均匀，再加入甜味剂三氯蔗糖，混合均匀，得混合均匀粉④。将混合均匀粉④装入3D打印机的固体粉末进料器之内。将打印胶水按配方组成配置完成，涡旋混合均匀，吸入打印系统胶水盒内。设置打印系统的打印参数，打印层数设置为100层，打印时的增量层厚度设置为100μM，打印分辨率设置为300打印象素。中间层的参数设置：打印行间距设置为150μM，打印胶水的液滴直径设置为50μM，对应液滴的体积约50皮升。固体粉末进料系统和打印胶水系统均采用线性均匀输入模式，固体粉末层平铺一层，均均喷洒打印胶水3层，打印行间距设置为100μM，打印胶水的液滴直径设置为80μM，对应液滴的体积约80皮升。采用然后启动打印系统开始打印片剂。固体粉末层和打印胶水按1∶3比例交替均匀进行，直至达到预测的片剂设置层数。

采用实施例3和实施例4的处方制备尿石素A 3D打印快速分散片的制剂性能测定结果如下。

尿石素A甘露醇微球在不同介质溶出药物量测定：

制备尿石素A甘露醇微球样品，再制备同样比例的尿石素A和甘露醇及微晶纤维素混合粉末。在37℃水浴搅拌条件下，采用几种不同的溶剂溶解样品，然后取样测试样品的溶解度，评估尿石素A甘露醇微球对尿石素A的溶解度的改善作用。下表中的CMC是羧甲基纤维素，SDS是十二烷基硫酸钠，HCl是盐酸溶液，下表中“十二指肠胆酸盐模型溶剂”是由甘氨胆酸钠，鹅去氧甘氨胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠，牛磺鹅去氧胆酸钠，牛磺去氧胆酸钠，氯化钠，卵磷脂和磷酸盐缓冲液的混合物。除非另有说明，所有％均代表重量百分比，溶出药物量是指当前溶解药物浓度与理论上全溶药物浓度的百分比。

溶解度研究数据显示，尿石素A较难溶于水溶性溶液中。上述数据显示，在尿石素A甘露醇微球能在很大程度上改善药物的溶解性能，这将有助于药物在机体内的吸收，有助于提高药物的生物利用度。

实施例1，2，3和4在不同溶出介质中溶出曲线测定：

采用十二指肠胆酸盐模型溶液测定4个实施例样品体外的溶出曲线。以上表格中为不同样品体外溶出曲线数据的总结。溶出曲线见附图一。

实施例1和实施例4尿石素A非线性打印分散片在大鼠体内药代动力学(PK)研究：

雄性SD大鼠分别灌胃给药尿石素A非线性3D打印实施例1和实施例4分散片(约1/4药片，给药剂量约37.5mg/kg和75mg/kg)，给药后于不同时间，取血浆测定尿石素A和两个主要活性代谢物(尿石素A葡萄糖醛酸代谢物和尿石素A硫酸化代谢物)在血浆中药物浓度，绘制药-时曲线(见附图二)，以下表格中为PK对比数据总结。

实施例1和实施例4在大鼠体内的药代动力学研究结果显示，尿石素A非线性3D打印分散片能在机体有较好的吸收，达峰时间也较快，并且具有明显的剂量依赖关系。

本发明中所述的打印胶水层、固体粉末层的处方组成和成分百分比，均为3D打印前的比例。

根据已经公开的现有技术，虽然可以可对本发明进行多种改进，但这些变化仍在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种尿石素A分散片组合物，包括固体粉末层和打印胶水，其中所述固体粉末层由尿石素A或尿石素A微球，与药用辅料组成；固体粉末层和打印胶水重量的比例范围为20∶1-1∶1；其中药用辅料，由稀释剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂中的一种或多种组成。

2.根据权利要求1所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述固体粉末层如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项：

(1)所述稀释剂为选自微晶纤维素，甘露醇，乳糖，木糖醇，淀粉，糊精，磷酸氢钙中的一种或多种；

(2)所述崩解剂为选自低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

(3)所述粘合剂为水溶型粘合剂；优选为聚维酮，麦芽糖醇，高取代羟丙基纤维素中的一种或多种；

(4)所述表面活性剂为非离子表面活性剂；优选为吐温20，吐温40，吐温80，十二烷基硫酸钠，聚山梨酯中的一种或多种；

(5)所述辅料还包括助流剂；

(6)所述尿石素A或尿石素A甘露醇微球按照重量百分比计算的含量为50-80％，优选为52-75％或54-70％；

(7)所述稀释剂按照重量百分比计算的含量为10-50％，优选为15-40％或19-28％；

(8)所述粘合剂按照重量百分比计算的含量为1-10％，优选为1.5-7％或2.5-4％；

(9)所述崩解剂按照重量百分比计算的含量为1-10％，优选为1.5-9％或2-7％；

(10)所述表面活性剂按照重量百分比计算的含量为0.3-5％，优选为0.5-3％或0.7-2.5％。

3.根据权利要求2所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于固体粉末层中所述：稀释剂为微晶纤维素或/和甘露醇；粘合剂为聚维酮或/和麦芽糖醇；崩解剂为低取代羟丙基纤维素或/和交联聚维酮；表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述助流剂为二氧化硅，按照重量百分比计算的含量为0.1-2％，优选为0.1-1.5％或0.2-0.8％。

4.根据权利要求1或2所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述尿石素A甘露醇微球，由甘露醇或/和微晶纤维素、与粘合剂组成的微球，与涂布于微球表面的尿石素A组成，其中尿石素A重量为微球重量的11.1％-33.3％；优选所述微晶纤维素与甘露醇组成时，二者重量比为0.1∶1-0.3∶1。

5.根据权利要求4所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述尿石素A中还可加入表面活性剂十二烷基硫酸钠或/和吐温20，表面活性剂的用量是尿石素A的0.1-1％。

6.根据权利要求1或2所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述打印胶水，按照重量百分比计算含量：由水50-80％、乙醇或丙二醇5-30％、甘油1-15％、聚乙二醇6000为1-15％组成。

7.根据权利要求6所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述打印胶水还包含粘合剂、崩解剂、表面活性剂中的一种或多种；粘合剂可为聚维酮或/和麦芽糖醇；崩解剂可为低取代羟丙基纤维素或/和交联聚维酮；表面活性剂可为吐温20或/和吐温40；按照重量百分比计算：粘合剂的含量为1-5％、1.5-2.5％；崩解剂的含量为1-5％、2-2.5％；表面活性剂的含量为0.5-3％、1-2％。

8.根据权利要求2或6所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于所述固体粉层或/和打印胶水中，加入甜味剂或芳香剂，加入量为所在层的0.1-1％重量份，甜味剂选自三氯蔗糖，阿斯帕坦中一种或多种；芳香剂选自桔子香精、绿茶香精、甜橙香精中一种或多种。

9.根据权利要求2、4或6任一所述的尿石素A分散片组合物，其特征在于分散片组合物厚度为5-15mm，直径为10-20mm，分散片组合物可在20秒内完成崩解。

10.一种制备权利要求1-9任一权利要求所述的尿石素A分散片组合物的制备方法，采用3D打印的方法，包括下述步骤：

(1)设计分散片组合物的固体粉末层的组成；(2)设计打印胶水的组成；(3)设计分散片组合物的打印层数为50-150层，增量层的厚度为20μM-200μM；(4)设计打印胶水的液滴直径为50μM-150μM，打印分辨率可为300、600打印象素。

11.根据权利要求10所述的尿石素A分散片组合物的制备方法，其特征在于所述3D打印为非线性3D打印，其非线性输入模式可用(1)或(2)：(1)在打印片剂外部，包括基底层和顶层，打印胶水用量为中间层的1.1-2.0倍；(2)在打印片剂的外部层时采用一层固体粉末层，喷洒2-3层的打打印胶水；更优选为打印间距为100μM-300μM，液滴的体积为50-100或20-150皮升。

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