MX2007010862A - Particula y preparacion que la contiene. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a las particulas de 0.01 a 20 ??m de diametro promedio que comprenden (4R)-4-{[((1R)-2-[(1- bencilpiperidin-4-il)amino]-1- {[ciclohexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil) amino]carbonil}-1,3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo. Las preparaciones que comprenden las particulas son excelentes en transicion hacia los pulmones por inhalacion, y excelentes en capacidad de dispersion como particulas, de modo que el manejo de las mismas es facil con lo cual se hace posible el uso del compuesto como preparaciones transpulmonares.

Description

PARTÍCULA Y PREPARACIÓN QUE LA CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una partícula que tiene un tamaño de partícula dado, que comprende (4R)-4-{ [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1,3-tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo. Más particularmente, la presente invención se refiere a: (1) una partícula que tiene un tamaño medio de partícula de 0.01 a 20 µm, que comprende ( R) -4- { [ ( (IR) -2- [ (1-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil} -1, 3 -tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo, (2) un método para producir el mismo, y (3) una preparación utilizando la partícula.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El (4R) -4-{ [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4 -il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1, 3-tiazolidin-3-carboxilato de terbutilo (de aquí en adelante abreviado como compuesto 1) o una sal del mismo es útil como un agente preventivo y/o terapéutico para el dolor (por ejemplo, dolor neuropático, dolor canceroso, dolor intratable, dolor post-operatorio y REF. :185803 similares) debido a que éste inhibe un canal de calcio tipo N (Documento de Patente 1) . No obstante, ya que el compuesto 1 es susceptible al metabolismo en el tracto digestivo o en el hígado y similares, es imposible administrar oralmente el compuesto 1 en una dosis efectiva. También, el compuesto 1 es pobremente soluble en agua y por lo tanto es difícil de utilizar el compuesto 1 como una inyección. De este modo, los presentes inventores han estudiado respecto a la administración nasal de este compuesto. En la administración nasal, podría ser mejorada la biodisponibilidad al formar el compuesto en una formulación amorfa (Documento de Patente 2) . No obstante, ya que la mucosa nasal tiene muchos tejidos nerviosos desarrollados, en la administración nasal, existe una irritación transitoria debida al compuesto 1, y una limitación en el área superficial de la mucosa nasal, y de este modo era difícil realizar la administración nasal en una alta dosis. También, el compuesto 1 tenía un problema tal que era difícil ser formado en un polvo fino, debido a su adhesión y cohesividad. Ya que un cristal obtenido mediante recristalización del compuesto 1 tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 120 µm, el uso de tal partícula provoca problemas tales como una baja biodisponibilidad en la administración oral, pobre solubilidad en agua en la administración intravenosa, y absortividad más alta in vivo que aquella en la administración oral, pero una limitación en una dosis debido a una propiedad irritante del compuesto 1 y un área superficial estrecha en la administración nasal. Por lo tanto, estas rutas de administración no eran suficientes para utilizar el compuesto como un fármaco. [Documento de Patente 1] Publicación Internacional No. 00/00470 panfleto. [Documento de Patente 2] Publicación Internacional No. 2004/113332 panfleto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas Que Van A Ser Resueltos Por La Invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una partícula que contiene el compuesto 1 y que es excelente en absorción in vivo y también tiene buena capacidad de dispersión, y una preparación que comprende el mismo, que es conveniente en el manejo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra los cambios transicionales temporales en la concentración del compuesto 1 en el plasma sanguíneo, en la administración pulmonar y en la administración oral. La Figura 2 es una gráfica que muestra los cambios transicionales temporales en la concentración del compuesto 1 en el plasma sanguíneo, en la administración intravenosa, administración pulmonar y administración nasal.

Medios Para Resolver Los Problemas En vista de los problemas anteriores, los presentes inventores han estudiado intensamente y han encontrado que el control del tamaño de partícula de una partícula que comprende el compuesto 1 dentro de un intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 µm hace posible el logro de la buena capacidad de dispersión y, de manera sorprendente, un mejoramiento en la absortividad por administración mediante inhalación pulmonar. También, los presentes inventores han encontrado que una excelente preparación que comprende la partícula de la presente invención puede ser obtenida mediante el diseño para mejorar la absortividad en el caso de la inhalación del compuesto 1 hacia los pulmones. A saber, la presente invención proporciona: [1] Una partícula que tiene un tamaño medio de partícula de 0.01 a 20 µm, que comprende el (4R) -4- { [ ( (IR) -2-[ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1-{ [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1,3- tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo; [2] La partícula de acuerdo a [1] , que tiene un tamaño de partícula medio de 0.03 a 5 µm; [3] La partícula de acuerdo a [1] , que comprende al menos un tipo seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido; [4] La partícula de acuerdo a [3] , en donde el polímero soluble en agua es al menos un tipo seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa y el fosfolípido es al menos un tipo seleccionado de lecitina de frijol de soya y lecitina hidrogenada de frijol de soya; [5] La partícula de acuerdo [3] , que es producida mediante trituración en agua; [6] La partícula de acuerdo a [1] , que comprende además un azúcar; [7] La partícula de acuerdo a [6] , en donde el azúcar es lactosa, glucosa o D-manitol; [8] Un método para producir una partícula que tiene un tamaño de partícula medio de 0.03 a 5 µm, que comprende el (4R) -4- { [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1, 3-tiazolidin-3-carboxilato de terbutilo, que incluye el paso de moler o triturar una partícula de (4R) -4-{ [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1,3-tiazolidin- 3 -carboxilato de ter-butilo en agua en presencia de al menos un tipo seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido; [9] Una preparación que comprende la partícula de acuerdo a cualquiera de [1] a [7] ; [10] La preparación de acuerdo a [9] , que es una preparación para la administración pulmonar; [11] La preparación de acuerdo a [9] , que es producida mediante la molienda o trituración en agua y la granulación posterior o la liofilización; [12] Un método para producir una preparación que comprende una partícula que tiene un tamaño de partícula medio de 0.03 a 5 µm y que comprende (4R) -4- { [ ( (IR) -2- [ (1-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2 -oxoetil) amino] carbonil } -1 , 3 -tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo, que incluye los pasos de moler una partícula de (4R)-4-{[((lR)-2-[ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1-{ [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1,3-tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo en presencia de al menos un compuesto seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido, y la granulación de la partícula triturada a través de secado por rocío; [13] Un recipiente para inhalación, que comprende la preparación de conformidad con [10] ; y [14] La partícula de conformidad con [1] , en donde el contenido de (4R) -4- { [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1, 3-tiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo en la partícula entera es de 60 a 100% p/p. De aquí en adelante, la partícula que comprende (4R) -4- { [ ( (IR) -2- [ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1-{ [ (ciclohexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil) amino] carbonil} -1,3-tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo (de aquí en adelante denominado como el compuesto 1) de la presente invención puede ser algunas veces abreviado como la partícula de la presente invención.

Efecto de la Invención Una preparación para la administración pulmonar utilizando la partícula de la presente invención muestra alta distribución in vi vo , a saber, una velocidad de distribución pulmonar de aproximadamente 10 a 100%, y por lo tanto se hace posible que muestre suficiente eficacia incluso en una baja dosis. También, se vuelve posible utilizar el compuesto 1 en una baja dosis en la partícula de la presente invención, y de este modo se vuelve también posible reducir la carga de un paciente debido a la reducción del efecto lateral debido a la reducción en la dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto 1 como un ingrediente principal de la partícula de la presente invención es descrito en el Documento de Patente 1 descrito anteriormente y puede ser producido mediante un método conocido. En la presente invención, una "partícula" que contiene el compuesto 1 puede ser una partícula compuesta únicamente del compuesto 1, o puede contener el compuesto 1 y además puede contener al menos un tipo seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido, y también puede contener además al menos un tipo de azúcares y puede ser formado en una preparación mediante la adición de otra base de preparación (por ejemplo, azúcar y similares) . El "tamaño de partícula medio" significa un tamaño de partícula que representa un grupo de partículas, cuando el grupo de partículas está compuesto de una gran cantidad de partículas teniendo cada una un tamaño no uniforme. El tamaño de partícula medio incluye, pero no está limitado a, los promedios ponderados tales como un diámetro medio en número, un diámetro medio en longitud, un diámetro medio en área, un diámetro medio en volumen y similares, y significa el diámetro medio en volumen en la presente invención. El tamaño de partícula medio, a saber, el diámetro volumétrico medio de la partícula de la presente invención es preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 µm, más preferentemente de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 10 µm, y todavía más preferentemente de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 5 µm, y particularmente preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 µm. Además, cuando la partícula de la presente invención contiene un fosfolípido, un polímero soluble en agua o similar, puede ser eliminada la adhesión y la cohesividad de la partícula misma. Como resultado, son logradas una excelente capacidad de dispersión y excelentes propiedades de inhalación pulmonar, y de este modo es posible distribuir el compuesto 1 hacia el cuerpo viviente a una alta proporción a través de la administración pulmonar. La velocidad de distribución pulmonar de la partícula de la presente invención es preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100%, y más preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 70%. Los criterios para alcanzar tal velocidad de distribución pulmonar incluyen, por ejemplo, un tamaño de partícula aerodinámico (diámetro aerodinámico) . El diámetro aerodinámico es definido como un diámetro de partícula de una partícula que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula relevante, y tiene una densidad de 1 g/cm3 y es esférica. El tamaño de partícula aerodinámica puede ser determinado al utilizar una diferencia en una distancia de sedimentación de las partículas y una diferencia en la inercia cuando las partículas son aceleradas. Por ejemplo, un impactador en cascada de Andersen utilizado en los Ejemplos sirve para recolectar las partículas clasificadas por tamaño de acuerdo al tamaño de partícula aerodinámica. Por ejemplo, en el caso de la inhalación a una velocidad de flujo de 28.3 l/min, el tamaño de partícula aerodinámica de la partícula depositada hacia cada etapa es considerada como de 10 µm o más en la garganta y un preseparador, 9.0 a 10.0 µm en la etapa 0, 5.8 a 9.0 µm en la etapa 1, 4.7 a 5.8 µm en la etapa 2, 3.3 a 4.7 µm en la etapa 3, 2.1 a 3.3 µm en la etapa 4, 1.1 a 2.1 µm en la etapa 5, 0.65 a 1.1 µm en la etapa 6, 0.65 a 0.43 µm en la etapa 1 , y menos de 0.43 µm sobre el filtro. En la presente invención, en el caso de inhalar a una velocidad de flujo de 28.3 l/min, la cantidad de distribución pulmonar in vi tro y la velocidad de distribución pulmonar in vi tro son calculadas asumiendo que una partícula que tiene un tamaño de partícula aerodinámica de 4.7 µm o menos es depositada a las etapas 3, 4, 5, 6, 7 y un filtro es distribuido hacia el pulmón. También, en el caso de inhalar a una velocidad de flujo de 60 l/min, la cantidad de distribución pulmonar in vi tro y la velocidad de distribución pulmonar ín vi tro son calculadas asumiendo que una partícula que tiene un tamaño de partícula aerodinámica de 4.7 µm o menos va a ser distribuida a las etapas 2, 3, 4, 5, 6 y un filtro es distribuido hacia el pulmón. El tamaño de partícula aerodinámica de una partícula utilizada en la preparación pulmonar, es preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 µm, y más preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.7 µm. La partícula que tiene el tamaño de partícula anterior de la presente invención puede ser obtenida al triturar el compuesto 1 producido mediante un método conocido. El método de trituración o molienda incluye, pero no está limitado a molienda en seco, molienda (por ejemplo, molienda en agua y similares) , molienda ultrasónica y molienda con láser, y es preferentemente molienda húmeda, más preferentemente molienda en agua. Ya que el compuesto 1 es pobremente soluble en agua y tiene alta repelencia al agua, es difícil de suspender el compuesto 1 en agua como tal, y el compuesto 1 puede ser molido en agua utilizando un polímero soluble en agua o un fosfolípido como un agente suspensor. El compuesto 1 es preferentemente molido en agua en presencia de un fosfolípido, un polímero soluble en agua o similar, y de este modo puede ser obtenida una partícula que tiene un tamaño de partícula media deseado. La trituración o molienda en agua no significa la molienda directa de una sustancia bajo condición seca, sino la molienda en presencia de un líquido que disuelve difícilmente la sustancia o no disuelve la sustancia del todo. De este modo, en general es posible dar una partícula más pequeña en comparación con el caso de la molienda en seco. En la molienda en agua, el agua es principalmente utilizada como el líquido y un solvente orgánico puede ser apropiadamente combinado con el agua. El solvente orgánico incluye, por ejemplo, al menos uno seleccionado de n-hexano, acetona, acetato de etilo, éter dietílico, cloroformo, diclorometano, etanol, metanol y similares. El fosfolípido no está específicamente limitado y, por ejemplo, son preferibles fosfolípidos naturales tales como lecitina de soya y lecitina de soya hidrogenada obtenida mediante hidrogenación de lecitina de soya es también preferible . Como el polímero soluble en agua, son preferentemente utilizadas las celulosas solubles en agua, y la hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa son más preferibles. La lecitina de soya, lecitina hidrogenada de soya, la hidroxipropilcelulosa y/o la hidroxipropilmetilcelulosa muestran excelentes propiedades en capacidad de dispersión, distribución pulmonar y propiedades de granulación en comparación con el caso de utilizar otros fosfolípidos naturales, DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina) , DMPG (dimiristoilfosfatidilcolina) , lecitina de yema de huevo o similares . La partícula de la presente invención puede contener además un azúcar además de un fosfolípido o un polímero soluble en agua. El azúcar incluye, por ejemplo, sacáridos (monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y similares), alcoholes de azúcar, otros polioles y similares. Los sacáridos son preferentemente lactosa, glucosa, fructosa, trehalosa, sucrosa, rafinosa y melezitosa, mientras que los alcoholes de azúcar son preferentemente lactitol, maltitol y D-manitol, y pululano y el almidón son también preferibles. En la presente invención, la preparación que comprende la partícula de la presente invención es una preparación que comprende una partícula que contiene únicamente el compuesto 1 que tiene un tamaño de partícula dado, o contiene además un polímero soluble en agua, un fosfolípido o similares. La cantidad del fosfolípido o el polímero soluble en agua es preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 partes en masa, y más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 partes en masa, basado en 100 partes en masa del compuesto 1. Cuando la cantidad del fosfolípido o el polímero soluble en agua está dentro del intervalo anterior, el compuesto 1 puede ser adecuadamente triturado en agua. La partícula tiene un tamaño de partícula adecuada para la administración como una preparación pulmonar. La partícula obtenida mediante trituración y secado posterior es formada en una preparación que tiene excelente capacidad de dispersión como resultado de la eliminación de la adhesión y la cohesividad. En la presente invención, el secado significa la eliminación de un líquido tal como agua utilizado en la trituración en agua y particularmente incluye el secado a través de granulación, liofilización y similares. Por ejemplo, la granulación es preferentemente cualquiera de la granulación por agitación, granulación por extrusión, granulación por secado por rocío, granulación en lecho fluidizado del tipo secado por rocío, granulación giratoria, granulación en lecho fluidizado giratorio, granulación por oscilación a presión y granulación giratoria centrífuga, y es particularmente preferida la granulación por secado por rocío. Como un portador para la distribución de la partícula de la presente invención hacia el pulmón en el caso del secado de la partícula de la presente invención obtenida mediante trituración en agua y/o la base de preparación para la reducción de la adhesión y la cohesividad, puede ser utilizado un azúcar farmacológicamente aceptable. La adhesión y la cohesividad pueden ser reducidas mediante la formación de una partícula como un producto triturado en una forma esférica lisa. En la presente invención, los azúcares pueden ser agregados como un componente para transferir una partícula, y también pueden ser agregados como un portador para la deposición de la partícula de la presente invención dentro de los pulmones, como se describió anteriormente. Los azúcares que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen sacáridos (monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y similares) , alcoholes de azúcar, otros polioles y similares. Los sacáridos son preferentemente lactosa, glucosa, fructosa, trehalosa, sucrosa, rafinosa y melezitosa, alcoholes de azúcar son preferentemente lactitol, maltitol y D-manitol, y pululano y almidón son también preferibles. Como la lactosa, la lactosa para la inhalación es conocida y también puede ser utilizada en la presente invención. La lactosa para inhalación incluye, por ejemplo, Lactohale LH300, Lactohale LH200, Lactohale LH100 (todos los cuales son nombres comerciales, Friesland Foods Domo) . Como la lactosa diferente de la anterior, es también posible utilizar preferentemente lactosa 450 M DMV, lactosa 325M DMV, Respitose (todas las cuales son nombres comerciales, DMV International Co.), lactosa 200M NZ (nombre comercial, Fonterra Co . ) , Prismalac 40, Capsulac 60, Sachelac 80, Spherolac 100, Inhalac 70, Inhalac 120, Inhalac 230, Granulac 70, Granulac 140, Granulac 200 y Granulac 230 (todos los cuales son nombres comerciales, Magle Pharma) . Incluso si el azúcar tiene un tamaño de partícula comparativamente grande, la partícula de la presente invención puede ser distribuida a los pulmones a una alta proporción. En tal caso, el azúcar puede ser utilizado como un portador, por ejemplo. El portador significa las partículas mezcladas de una partícula (partícula de fármaco) que contiene el compuesto 1 y una partícula de azúcar en la cual la partícula del fármaco es distribuida a un tracto respiratorio inferior, tal como la traquea o los bronquios en el caso del rociado dentro del tracto respiratorio desde un inhalador, mientras que el portador mismo permanece en una cavidad oral, la faringe o la laringe y es menos probable que se distribuya a los pulmones. El tamaño de partícula medio del azúcar utilizado como el portador es preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 µm, y más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 µm. En vista de la reducción de la adhesión y la cohesividad, tal partícula de azúcar tiene preferentemente una superficie lisa, a saber, una energía superficial pequeña. Como la partícula de azúcar que tiene una energía superficial pequeña, puede ser preferentemente utilizado, por ejemplo, un granulo secado por rocío.

En el caso de utilizar la partícula como una preparación para inhalación, la partícula puede contener además otras bases de preparación, por ejemplo, surfactantes, dispersantes auxiliares, excipientes, aglutinantes, lubricantes, desintegradotes, desintegradotes auxiliares, espesantes, agentes suspensores, emulsificantes, correctores, conservadores, estabilizantes, ajustadores del pH, antioxidantes, refrigerantes y liberadores, y al menos uno de ellos puede ser apropiadamente agregado y utilizado. Una cápsula que va a ser instalada en un inhalador (cuando se utiliza) o un blister puede ser llenado con la preparación para inhalación, o un recipiente tal como un tanque de almacenamiento de fármaco del inhalador, puede ser llenado con la preparación. Si es necesario, el paciente puede tomar simplemente la preparación para inhalación utilizando un inhalador, al inhalar el recipiente lleno con la preparación. El surfactante incluye, por ejemplo, dodeciisulfato de sodio, ácido oleico, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monolisinolato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol 400, cloruro de cetilpiridinio, trioleato de sorbitan (la marca comercial Span 85), monooleato de sorbitan (la marca comercial Span 80) , monolaurato de sorbitan (la marca comercial Span 20) , aceite de ricino endurecido con polioxietileno (la marca comercial HCO-60) , monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan (la marca comercial Tween 20), monooleato de polioxietilen (20) sorbitan (la marca comercial Tween 80) , lecitina derivada de una fuente natural (el nombre comercial Epicron) , éter de oleil-polioxietileno (2) (la marca comercial Bridge 92), éter de estearil-polioxietileno (2) (la marca comercial Bridge 72, éter de lauril-polioxietileno (4) (la marca comercial Bridge 30), éter oleil-polioxietileno (2) (la marca comercial Genapol 0-020), un copolímero en bloque de oxietileno y oxipropileno (la marca comercial Synperonic) , estearil-trietanolamina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, monoestearato y polisolvato. El dispersante auxiliar incluye aquellos diferentes de los surfactantes anteriores y similares, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, goma arábiga, etanol, un polímero de carboxivinilo, carmelosa de sodio, un polvo de agar, ácido cítrico, ácido cítrico sódico, glicerina, silicato de magnesio, anhídrido del ácido silícico ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, óxido de titanio, éster de ácido graso de sucrosa, hidróxido de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, lecitina, D-sorbitol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, dextrina, almidón de maíz, triooleato de sorbitan, lactosa, glicerina concentrada, almidón de papa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, propilenglicol, éster de ácido graso de propilenglicol, povidona, polietilenglicol 300, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, éter nonilfenílico de polioxietileno, macrogol, miristato de isopropilo, metilcelulosa, parafina líquida y fosfato ácido de calcio. El excipiente incluye, por ejemplo, sacarosa, lactosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, glucosa, mannita, sorbita, maltosa y anhídrido de ácido silícico ligero. El aglutinante incluye, por ejemplo, celulosa cristalina, D-manitol, dextrina, almidón, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, gelatina, carboximetilcelulosa de sodio, sacarosa y sucrosa. El lubricante incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, anhídrido de ácido silícico ligero, talco, dodeciisulfato de sodio y sílice coloidal. El desintegrador y el desintegrador auxiliar incluyen, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón sódico y L-hidroxipropilcelulosa. El espesante incluye, por ejemplo, glicerina, alcoholes polihídricos (macrogol y similares) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, ácido condroitinsulfúrico, ciclodextrina y un polímero de carboxivinilo. El agente suspensor y el emulsificante incluyen, como aquellos diferentes de los surfactantes anteriores y similares, alcoholes polihídricos (por ejemplo, macrogol y similares), sorbitol, D-manitol, sucrosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, un polímero de carboxivinilo y trioleato de sorbitan. El corrector incluye, por ejemplo, ácido cítrico, mentol, sal de amonio de la glicilricina, glicina y un polvo de naranja . El conservador incluye, por ejemplo, benzoato de sodio, sulfito ácido de sodio, parabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, gluconato de clorhexidina, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, sorbato de sodio, paraclorometoxifenol y paraclorometacresol . El estabilizador incluye, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, sulfito de sodio, sulfito ácido de sodio, metasulfito ácido de sodio, tiosulfato de sodio, Rongalite, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, cisteína, glutatión, ácido tioacético, metionina, tiosorbitol, tioglucosa, tiourea, ácido bórico, bórax, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido edético, edetato de sodio, acetamida, dietilacetamida, amida del ácido nicotínico, urea, barbital, glicol, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, glucosa, ácido ascórbico, fenol, timol, quinona, cumarona, isocumarona, dibutilhidroxitolueno, glicina, ácido glutámico, lisina, fenilalanina, caseína y edestina. El ajustador del pH incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato trisódico, fosfato ácido disódico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido bórico y ácido acético. El antioxidante incluye, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y edetato sódico. El refrigerante incluye, por ejemplo, 1-mentol, dl-mentol, canfor y agua de menta. La preparación que contiene la partícula de la presente invención puede ser utilizada en combinación con aromáticos, desecadores, sinergistas, conservadores, propelentes, agentes de fluidización, plastificantes y amortiguadores . En el caso de la formación de la partícula de la presente invención en la preparación, se prefiere controlar el tamaño de partícula del compuesto 1 al tamaño adecuado para la inhalación, para distribuir así el compuesto 1 hacia el tejido pulmonar por inhalación, y para mejorar la transferencia del compuesto 1 desde el sitio de absorción hacia el flujo sanguíneo. A saber, el tamaño de partícula de la partícula obtenida mediante trituración del compuesto 1 en agua es controlado al tamaño adecuado para la distribución aerodinámica hacia el tejido pulmonar mediante granulación de secado por rocío, liofilización o similares. Comúnmente, la administración pulmonar es a menudo utilizada para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. La partícula que contiene el compuesto 1 es absorbida hacia la sangre a través de la región alveolar que tiene un área superficial amplia y la acción es rápidamente mostrada. Por lo tanto, la partícula puede ser también aplicada a los fármacos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades sistémicas . Como para la partícula que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 µm, que comprende el compuesto 1, el contenido del compuesto 1 en la partícula entera es preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 100% p/P más preferentemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 95% P/P Y todavía más preferentemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 95% p/p. La partícula que contiene el compuesto 1 de la presente invención puede ser utilizada, por ejemplo, como un aerosol, un inhalador presurizado de dosis medida y un polvo seco para inhalación. Dependiendo de la respiración espontánea del paciente, puede ser llevada a cabo la administración pulmonar para la terapia local y en el cuerpo entero, utilizando una preparación dispersable para la inhalación o aerosol relleno en una cápsula, blister o un tanque de almacenamiento de fármaco de un inhalador. Como una cápsula preferible para el uso en la presente invención, por ejemplo, pueden ser utilizados, productos comercialmente disponibles (por ejemplo, una cápsula de gelatina, una cápsula de gelatina que contiene polietilenglicol y una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa proporcionada por Capsugel Co. y Qualicaps Co.). Los ejemplos específicos del material de la cápsula incluyen gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa y pululano. La preparación para la administración pulmonar es preparada mediante un método convencional. Por ejemplo, una partícula que contiene el compuesto 1 como un ingrediente activo puede ser mezclada con un aditivo farmacológicamente aceptable para formar una mezcla uniforme. Además, una cápsula, un blister o un tanque de almacenamiento de fármaco de un inhalador es rellenado con la mezcla. En el caso de la cápsula o el blister, éste es instalado además dentro de un inhalador y la partícula es usualmente inhalada desde el inhalador a través de la ingestión del paciente y luego depositada en el pulmón como una partícula de fármaco. También, el inhalador puede ser directamente llenado con la preparación que comprende la partícula de la presente invención, y el paciente puede inhalar la partícula. El "inhalador" utilizado en la presente especificación no está específicamente limitado, pero es preferentemente un "inhalador de polvo seco". El "inhalador de polvo seco" significa un dispositivo de inhalación (inhalador de polvo seco pasivo) en el cual una preparación del fármaco en el dispositivo es dispersada y aerosolizada por la respiración espontánea de un paciente, y también puede comprender un medio para proporcionar energía para dispersar y aerosolizar así la preparación del fármaco, por ejemplo, un dispositivo de inhalación (inhalador de polvo seco activo) que comprende un gas comprimido y un elemento de vibración o de rotación. El inhalador de polvo seco es preferentemente diseñado de modo que una partícula es protegida de la humedad y no existe riesgo de administración excesiva de la partícula. Además, se desea que el compuesto 1 sea establemente mantenido, el compuesto es altamente depositado sobre el pulmón como un sitio de absorción, la combinación en la boca del compuesto es reducida al mínimo al minimizar los errores debidos a la dosis, el compuesto es escasamente depositado sobre el inhalador de polvo seco, y la resistencia a la inhalación es pequeña, y cuando el polvo seco es tomado del inhalador de polvo seco después de que éste es instalado dentro de una cápsula y un blister, la partícula es escasamente depositada sobre la cápsula y el blister. El inhalador de polvo incluye, pero no está limitado a diversos inhaladores tales como Monohaler, Jethaler, Spinhaler, Dischaler, E-haler, Easyhaler, Terbuhaler, Rotohaler, Ultrahaler, Handyhaler, Taifun, Acuhaler, Skyhaler, Twisthaler, Bedhaler, Gyrohaler, Novolizer, Blisterinhaler y Directhaler . La preparación para la administración pulmonar en la presente invención puede ser también formada en un aerosol. El aerosol significa una preparación que es rociada en forma de niebla, de espuma o de polvo a través de presión (cuando se utiliza) después de que un recipiente presurizado equipado con un inyector (válvula) denominado como inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) , es llenado con una solución, una emulsión o una suspensión de un fármaco, junto con un propelente (por ejemplo, un clorofluorocarburo alternativo, un gas licuado propelente (por ejemplo, fluorohidrocarburo, petróleo licuado, éter dietílico, éter dimetílico y similares), un gas comprimido (por ejemplo, un gas soluble (por ejemplo, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno y similares) , un gas insoluble (por ejemplo, un gas nitrógeno y similares) o similares) ) . Después de la administración, cuando el propelente es liberado del pMDI bajo presión, el propelente es vaporizado y el fármaco disuelto y disperso es usualmente depositado en el tracto respiratorio en la forma de un polvo de partículas finas del fármaco .

Aplicación para el fármaco La partícula de la presente invención es útil como un polvo a granel de un fármaco y muestra alta deposición in vivo mediante administración pulmonar, por ejemplo. La preparación obtenida por la presente invención puede ser utilizada de manera segura como un fármaco y ejerce una excelente acción inhibitoria de los canales de calcio tipo N en un mamífero, especialmente un humano, y es por lo tanto útil como un agente preventivo y/o terapéutico para el dolor (por ejemplo, dolor neuropático, dolor canceroso, dolor intratable, dolor post-operatorio o similares) o similares.

Ejemplos La presente invención será descrita ahora con más detalle por medio de los Ejemplos de Preparación, los Ejemplos Comparativos, los Ejemplos de Prueba de Absorción y los Ejemplos de Prueba, pero la presente invención no está limitada a éstos. En la siguiente prueba de inhalación, un impactador de cascada es un aparato de evaluación para un tamaño de partícula de una preparación de inhalación descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos, 28a Edición, y la operación básica fue conducida de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos, 28a Edición. En el caso del pronóstico de la absorbancia del compuesto hacia el pulmón, la distribución pulmonar de la preparación de inhalación puede ser evaluada utilizando el impactador de cascada in vi tro . Para la medición del tamaño de partícula, se utilizó una solución de hexano (20 mM) de Aerosol OT como un medio de dispersión. Las partículas que van a ser medidas fueron colocadas en un tubo de prueba y se agregó 1 ml del medio disperso para obtener una suspensión. La suspensión fue sometida a un tratamiento ultrasónico por un minuto y se midió el tamaño de partícula utilizando un analizador de distribución del tamaño de partícula de difracción por láser (SALD-2100: Shimadzu Corporation). En el caso de la medición del tamaño de partícula de las partículas en la suspensión, se utilizó una solución acuosa de Polisorbato 80 al 0.1% como el medio disperso en lugar del Aerosol OT.

Ejemplo de Preparación 1: Producción de suspensión HPC (hidroxipropil-celulosa) -SL (150 g) y dodeciisulfato de sodio (SDS) (1.5 g) se disolvieron en agua purificada (2,548.5 g) y luego se suspendieron 300 g del compuesto 1. Luego, la suspensión se trituró en agua utilizando un molino para obtener una suspensión para la administración pulmonar (3,000 g) (concentración teórica: 10% p/p)/ concentración cuantitativa: 8.37% p/p). El tamaño de partícula medio del compuesto 1 en la suspensión fue de 201 nm.

Ejemplo de Preparación 2: Producción de la suspensión Se disolvieron 100 g de HPC-SL y 1 g de dodeciisulfato de sodio en 1,699 g de agua purificada y se suspendieron 200 g del compuesto 1. Luego, la suspensión se trituró en agua utilizando un molino para obtener una suspensión de 2,000 g (concentración teórica: 10% p/p, concentración cuantitativa: 9.69% p/p) del compuesto 1. 5 g de la suspensión se diluyeron con una solución acuosa purificada (94.389% p/p) (57.5 g) de HPC-SL (5.556% p/p) y dodeciisulfato de sodio (0.0565 p/p) para obtener una suspensión para la administración pulmonar. El tamaño de partícula medio del compuesto 1 en la suspensión resultante fue de 395 nm.

Ejemplo Comparativo 1: Producción de la preparación para la administración oral 2.5 ml del ácido d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000-succínico y 2.5 ml de polietilenglicol se mezclaron y se agregaron 40 mg del compuesto 1 a la solución mezclada resultante, y luego se disolvieron en ésta mediante calentamiento. Luego, se agregaron 15 ml de agua purificada a la solución mixta para obtener una preparación en microemulsión para la administración oral (20 ml) (concentración: 2 mg/ml) .

Ejemplo Comparativo 2: Producción de la preparación para la administración nasal Se preparó una suspensión mediante la adición del compuesto 1 y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (AQOAT AS-LF) a un solvente mixto de acetona y etanol (l/l) para controlar así un contenido de sólidos de 7.5% y para controlar una proporción en masa del compuesto 1 al succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa a 1:2. La suspensión resultante fue sometida a granulación de secado por rocío utilizando TCSD (NIPPON SHARYO, LTD.) para obtener un granulo secado por rocío. 200 g del granulo resultante y 2 g de estearato de magnesio fueron colocados en FM-VG01 (Powlex Corporation) y 100 ml del amortiguador de fosfato 1/15 M se rociaron sobre 20 g/minuto, seguido por la granulación de agitación a alta velocidad, la separación por tamaño húmeda utilizando un cornil (f 4.75) y secando adicionalmente utilizando un granulador de lecho fluidizado. El granulo resultante fue clasificado por tamaño utilizando un granulador de rodillo para obtener un granulo que tenía un tamaño de partícula de 75 a 180 µm. El granulo fue mezclado con Supertub y se llenó una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (No. 2) con 20 mg del polvo de la preparación resultante que tenía un contenido de fármaco de 8%.

Ejemplo Comparativo 3: Producción de la suspensión para la administración intravenosa A una solución mixta de hidroxiestearato de polioxietileno y propilenglicol de la Farmacopea Japonesa grado (7/3) , se agregaron 20 mg del compuesto 1, seguido por el mezclado aproximadamente a 70°C. El compuesto fue disuelto aproximadamente a 60°C mediante la adición de 24.79 µl de ácido clorhídrico 1 M, y luego se agregó agua para aforar hasta 5 ml . A la solución de reserva resultante, se agregó un amortiguador de Mcllvaine (pH 4.0, 15 ml) , seguido por la agitación para obtener una solución que contenía 1 mg/ml del compuesto 1. El amortiguador Mcllvaine que tenía un pH de 4.0, fue obtenido mediante la adición de una solución acuosa de fosfato ácido disódico 0.05 M a una solución acuosa de ácido cítrico 0.025 M. Ejemplos de Pruebas de Absorción 1. Administración pulmonar (2 mg/kg) Cada uno de tres monos rhesus macho (peso corporal medio: 3.35 kg, edad: 5) fue anestesiado con cetamina y, después de la inserción de un catéter bronquial y la inserción de un tubo de administración dentro del catéter, la suspensión producida en el Ejemplo de Preparación 1 fue administrada dentro del pulmón en una dosis de 2 mg/kg. Antes y después de la administración, (0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas) , se recolectó sangre de la vena cutánea cubital y la sangre obtenida fue separada por centrifugación para obtener plasma sanguíneo, y luego se midió la concentración del compuesto 1. 2. Administración pulmonar (0.2 mg/kg) Cada uno de tres monos cynsmolgus macho (peso corporal medio: 3.5 a 4.5 kg, edad: 5 a 6) fue anestesiado con cetamina y, después de la inserción de un catéter bronquial y la inserción de un tubo de administración dentro del catéter, la suspensión producida en el Ejemplo de Preparación 2 fue administrada dentro del pulmón en una dosis de 0.2 mg/kg. Antes y después de la administración (0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 8 y 12 horas) , fue recolectada sangre de la vena cefálica y la sangre obtenida fue separada por centrifugación para obtener plasma sanguíneo, y luego se midió la concentración del compuesto 1. 3. Administración oral (3 mg/kg) Se insertó un tubo de administración oral a través de la boca de cada uno de tres monos rhesus machos (peso corporal medio: 3.5 kg, edad: 3) y se administraron oralmente 5.25 ml (3 mg/kg) de la preparación producida en el Ejemplo Comparativo 1. Después de la administración (0.5, 1, 2, 4 y 6 horas) , se recolectó sangre de la vena cutánea cubital y la sangre obtenida fue separada por centrifugación para obtener el plasma sanguíneo, y luego se midió la concentración del compuesto 1. 4. Administración nasal (0.4 mg/kg) Una compuerta de administración de Jetlizer fue insertada dentro de la nariz de cada uno de tres mono cynomolgus machos (peso corporal medio: 4 kg, edad: 5 a 6) y la preparación producida en el Ejemplo Comparativo 2 fue nasalmente administrada en una cantidad de una cápsula/narina (0.4 mg/kg por ambas narinas) . Después de la administración (0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 horas) se recolectó sangre de la vena cutánea cubital y la sangre obtenida fue separada por centrifugación para obtener el plasma sanguíneo, y luego se midió la concentración del compuesto 1. 5. Administración intravenosa (0.4 mg/kg) La preparación producida en el Ejemplo Comparativo 3 fue intravenosamente administrada a cada uno de tres monos cynomolgus macho (peso corporal medio: 4 kg, edad: 5 a 6) en la concentración de 0.4 mg/kg. Después de la administración, se recolectó sangre de la vena cutánea cubital y la sangre obtenida fue separada por centrifugación para obtener el plasma sanguíneo, y luego se midió la concentración del compuesto 1.

Resultados Los cambios transicionales temporales en la concentración del compuesto 1 en el plasma sanguíneo en la administración pulmonar y la administración oral son mostrados en la Figura 1. También, se calculó la bíodisponibilidad (BA (%) ) a partir de los resultados obtenidos. BA denota un valor numérico representado por " (AUC de la administración pulmonar/dosis de la administración pulmonar) / (AUC de la administración intravenosa/dosis de la administración intravenosa) x 100" (%) , y AUC denota un área bajo la curva de tiempo de concentración sanguínea (ng»hr/ml) . Como resultado, la BA en el caso de la administración oral fue de 0.2%, mientras que las BAs en el caso de la administración pulmonar fueron de 103.4% (0.2 mg/kg) y 93.4% (2 mg/kg), a saber, casi 100% en ambos casos, y de este modo fue reconocido un mejoramiento de BA por 450 veces o más. Como es aparente a partir de estos resultados, la absorbancia es notablemente mejorada por la preparación de la administración pulmonar que contiene el compuesto 1. Los cambios transicionales temporales en la concentración del compuesto 1 en el plasma sanguíneo en la administración intravenosa, la administración pulmonar y la administración nasal se muestran en la Figura 2. Como es aparente a partir de los resultados, la absorbancia es notablemente mejorada por la preparación para la administración pulmonar que contiene el compuesto 1, en comparación con la administración nasal.

Ejemplo de Preparación 3: Mezcla del compuesto 1 con lactosa Utilizando un molino de impacto fino 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation), el compuesto 1 (1.2 kg) fue triturado en seco por un disco de espiga (número de vueltas: 17,500 rpm) para obtener un producto triturado que tenía un tamaño de partícula media de 4.5 µm. 3 g del producto triturado fueron mezclados con cada uno de tres tipos de lactosa (nombres comerciales: Lactohale LH300 (diámetro del 50%: 3 µm) , Lactohale LH200 (diámetro del 50%: 90 µm) y Lactohale LH100 (diámetro del 50%: 120 µm) , todos los cuales son fabricados por Friesland Foods Domo) (3 g) . Utilizando un tamiz que tenía un tamaño de poro de 355 µm, el tamizado y el mezclado se llevaron a cabo tres veces para obtener las mezclas con tres tipos de formulaciones mostradas en la Tabla 1 siguiente (los valores numéricos significan las masas relativas) .

Tabla 1 Ejemplo de Preparación 4: Producción de la preparación que comprende el compuesto 1 y HPMC a través de la trituración en agua y granulación Utilizando un molino de impacto fino 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation), el compuesto 1 1.2 kg se trituró por un disco de espiga (número de vueltas: 17,500 rpm) . 20 g del producto triturado fueron suspendidos en una solución acuosa al 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd.) (380 g) y luego se trituró en agua utilizando un microfluidizador M-110-E/H (MIZUHO Industrial Co., LTD.) bajo una presión de 150 MPa para obtener una suspensión del compuesto 1 que tenía un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0.95 µm. 50 g de esta suspensión fueron secados por rocío utilizando un secador de minirrocío B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de salida de calor: 85 a 90°C, velocidad de flujo del aspirador: 27 m3/hora, velocidad de alimentación de líquido: 2 a 2.5 g/minuto, velocidad de flujo de aire de rocío: 601 l/hora) para obtener 1.8 g de un granulo. El granulo resultante fue tamizado a través de un tamiz que tenía un tamaño de poro de 355 µm para obtener una preparación con la formulación mostrada en la Tabla 2 (los valores numéricos significan las masas relativas) .

Tabla 2 Ejemplo de Preparación 5: Producción de la preparación que comprende el compuesto 1 y lecitina de soya hidrogenada a través de la trituración en agua y granulación Utilizando un molino de impacto fino 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation) , 1.2 kg del compuesto 1 fueron triturados en seco por un disco de espiga (número de vueltas 17,500 rpm) y 60 g del producto triturado fueron suspendidos en 340 g de una solución de lecitina de soya hidrogenada acuosa (1.5%H-lecitina de soya purificada, AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY, INC.) y luego se trituró en agua utilizando un microfluidizador M-110-E/H (MIZUHO Industrial Co. , LTD.) bajo una presión de 150 MPa para obtener una suspensión del compuesto 1 que tenía un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0.6 µm. A esta suspensión de 15 g, se agregaron 30 g de agua purificada y la mezcla se sometió a granulación de secado por rocío utilizando un secador de minirrocío B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de salida de calor: 85 a 90°C, velocidad de flujo del aspirador: 27 m3/hora, velocidad de alimentación de líquido: 2 a 2.5 g/minuto, velocidad de flujo del aire de rocío: 601 l/hora) para obtener 2.1 g del granulo . El granulo resultante fue tamizado a través de un tamiz que tiene un tamaño de poro de 355 µm para obtener una preparación con la formulación mostrada en la Tabla 3 (los valores numéricos significan las masas relativas) .

Tabla 3 En el caso de utilizar respectivamente ácido cítrico y éster DK (éster de ácido graso de sucrosa) en lugar de la lecitina hidrogenada de soya, se preparó una suspensión, pero no fue capaz de ser obtenida una partícula fina mediante trituración en agua. En el caso de utilizar respectivamente dipalmitoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol, la suspensión fue capaz de ser preparada, pero la partícula no fue suficientemente dispersada. En el caso de utilizar respectivamente creatinina, clorobutanol, amida del ácido nicotínico, macrogol 4000, carmelosa de sodio e hialuronato de sodio, el compuesto 1 no fue capaz de ser suficientemente mezclado con agua.

Ejemplo de Preparación 6: Producción de la preparación que comprende el compuesto 1, lecitina hidrogenada de soya e hidroxipropilmetilcelulosa a través de trituración en agua y granulación Utilizando un molino de impacto fino 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation), 1.2 g del compuesto 1 fueron triturados por un disco de espiga (número de vueltas: 17,500 rpm). 20 g del producto triturado fueron suspendidos en 380 g de una solución acuosa al 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y luego se trituró en agua bajo una presión de 150 MPa utilizando un microfluidizador M-110-E/H (MIZUHO Industrial Co., LTD.) para obtener una suspensión del compuesto 1 que tenía un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0.95 µm. A esta suspensión (50 g) , se agregó lecitina hidrogenada de soya (1.5%-lecitina hidrogenada de soya purificada: 2.5 mg) y después del mezclado por una hora, la mezcla se sometió a granulación de secado por rocío utilizando un secador de minirrocío (B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C y temperatura de salida de calor: 85 a 90°C, velocidad de flujo del aspirador: 27 m3/hora, velocidad de alimentación de líquido: 2 a 2.5 g/minuto y velocidad de flujo del aire de rocío: 601 l/hora) para obtener 1.9 g de un granulo. El granulo resultante fue tamizado a través de un tamiz que tenía un tamaño de poro de 355 µm para obtener una preparación con la formulación mostrada en la Tabla 4 (los valores numéricos significan las masas relativas) .

Tabla 4 Ejemplo de Preparación 7: Producción de la partícula triturada en seco del compuesto 1 Utilizando un molino de impacto fino 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation) , 1.2 kg del compuesto 1 fueron triturados en seco por un disco de espiga (número de vueltas: 17,500 rmp) para obtener una preparación con la Formulación 7. El compuesto 1 tuvo un tamaño de partícula de aproximadamente 4.5 µm.

Ejemplo de Preparación 8: Preparación obtenida mediante la adición de lactosa a la partícula triturada en agua y secado por rocío Utilizando un molino de impacto 100UPZ (Hosokawa Micron Corporation) , 1.2 kg del compuesto 1 fueron triturados utilizando un disco de espiga (número de vueltas: 17,500 rpm). 20 g del producto triturado fueron suspendidos en 380 g de una solución acuosa al 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.) y luego se trituró en agua bajo una presión de 150 MPa utilizando un microfluidizador M-110-E-/H (MIZUHO Industrial Co. , LTD.) para obtener una suspensión del compuesto 1 que tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0.95 µm. A 50 g de esta suspensión, se agregaron lactosa NZ (0.05 g, 0.25 g, 0.5 g o 1 g: fabricado por Fonterra Co-operative Group Ltd.) y la mezcla se secó por rocío utilizando un secador de minirrocío B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de salida de calor: 85 a 90°C, velocidad de flujo del aspirador: 27 m3/hora, velocidad de alimentación del líquido: 2 a 2.5 g/minuto, velocidad de flujo del aire de rocío: 601 l/hora) para obtener 1.8 g de un granulo. El granulo resultante fue tamizado a través de un tamiz que tenía un tamaño de poro de 355 um, para obtener una preparación con la formulación mostrada en la Tabla 5 (los valores numéricos significan las masas relativas) Tabla 5 Ejepplo de Prueba 1: Medición de la velocidad de distribución pulmonar in vitro utilizando un inhalador Utilizando las preparaciones con la Formulación 3-1, la Formulación 3-2 y la Formulación 3-3 preparadas en el Ejemplo de Preparación 3, cada velocidad de distribución pulmonar in vitro fue determinada utilizando un impactador de cascada. Una cápsula (No. 2) de hidroxipropil etilcelulosa (HPMC) fue llenada con una muestra, de modo que el contenido del compuesto 1 fuera de 20 mg. La cápsula fue colocada en un Jethaler (cámara inversa: Hitachi, Ltd.) como un inhalador de polvo seco, seguido por inhalación utilizando un impactador de cascada a una velocidad de flujo de inhalación de 28.3 1/minuto por 8 segundos. La cantidad residual del compuesto 1 y la cantidad del compuesto 1 distribuido en 12 fracciones de una cápsula, una compuerta de inducción, un preseparador, una etapa 0, etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 4, etapa 5, etapa 6, etapa 7 y un filtro, fueron determinados, y también se calculó la cantidad residual en el inhalador por un cambio en la masa. Como la cantidad de la distribución pulmonar in vítro, utilizando 6 fracciones de 4.7 µm etapa 3, etapa 4, etapa 5, etapa 6, etapa 7 y un filtro como el contenido distribuido al pulmón, se midió la cantidad total del compuesto 1 y la velocidad de distribución pulmonar in vitro (proporción de la cantidad de distribución pulmonar in vitro basada en la preparación) . Los resultados son mostrados en la Tabla 6, junto con la preparación con la Formulación 7 obtenida sin agregar lactosa.

Tabla 6 Como resultado, las preparaciones obtenidas mediante el uso de Lactohale LH300 (Formulación 3-1) y Lactohale LH200 (Formulación 3-2) , cada uno teniendo un tamaño de partícula pequeño, mostró mejor distribución pulmonar en comparación con la preparación obtenida mediante el uso de la Formulación 7 en la cual no es agregada la lactosa, y la preparación obtenida mediante el uso de Lactohale LH100 (Formulación 3-3) que tiene un tamaño de partícula grande.

Ejemplo de Prueba 2: Evaluación de la velocidad de distribución pulmonar in vi tro utilizando el inhalador (1) En el caso de utilizar el Jethaler como inhalador Utilizando el Jethaler como un inhalador, se midió la distribución pulmonar de la preparación con la Formulación 6-1 del Ejemplo de Preparación 6, mediante la misma operación que en el Método descrito en el Ejemplo de Prueba 1. (2) En el caso de utilizar Monohaler como inhalador Se llenó una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (No. 3) con la preparación de la Formulación 6-1 del Ejemplo de Preparación 6, de modo que el contenido del compuesto 1 fue de 20 mg. La cápsula se colocó en el Monohaler (Miat Co . ) , seguido por inhalación utilizando un impactador de cascada a una velocidad de flujo de inhalación de 60 1/minuto por 4 segundos. La cantidad residual del compuesto 1 y la cantidad del compuesto 1 distribuido en 12 fracciones de una cápsula, una compuerta de inducción, un preseparador, etapa - 1, etapa 0, etapa 1, etapa 2, etapa 3, etapa 4, etapa 5, etapa 6 y un filtro, fue determinada, y también se calculó la cantidad residual en el inhalador por un cambio en la masa. Como la cantidad de distribución pulmonar in vi tro, se midió la distribución in vi tro del compuesto 1 distribuido a 6 fracciones de la etapa 2, etapa 3, etapa 4, etapa 5, etapa 6 y un filtro. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7 Como resultado de la evaluación de las características de inhalación in vitro utilizando un impactador de cascada, se sugirió que una partícula que contenía aproximadamente 45 a 52% del compuesto 1 puede ser distribuida hacia el pulmón como un intervalo terapéutico . Como se muestra en la Tabla 7 , aunque las características de inhalación son preferidas en el caso de utilizar Jethaler y Monohaler, las características de inhalación son más preferibles en el caso de utilizar Monohaler como un inhalador. Monohaler es preferible debido a que éste tiene una estructura más simple en comparación con Jethaler y es menos probable que deje las partículas que contienen el compuesto 1 en el inhalador, y también provoca pequeña pérdida de presión y es fácil de realizar la inhalación. Como resultado, se mostró que , de acuerdo a la presente invención, es posible preparar una partícula que puede ser eficientemente distribuida hacia el pulmón y diseñar una partícula del compuesto 1 que es útil para el tratamiento del dolor intratable .

Ejemplo de Prueba 3 : Velocidad de deposición pulmonar de la preparación que contiene hidroxipropilmetilcelulosa o lecitina hidrogenada de soya Utilizando un Jethaler como un inhalador , cada distribución de la preparación con la Formulación 4 producida en el Ej emplo de Preparación 4 y la preparación con la Formulación 5 , producida en el Ej emplo de Preparación 5 , fue estudiada mediante la misma operación que en el método descrito en el Ej emplo de Prueba 1 . Los resultados son mostrados en la Tabla 8 .

Tabla 8 Como se muestra en la Tabla 8, al mezclar el compuesto 1 que tiene un tamaño de partícula medio de 0.6 o 0.95 µm con la hidroxipropilmetilcelulosa o la lecitina hidrogenada de soya, el compuesto 1 es distribuido hacia el pulmón en una alta proporción.

Ejemplo de Prueba 4: Velocidad de distribución pulmonar de la preparación que contiene hidroxipropilmetilcelulosa y lecitina hidrogenada de soya Utilizando Jethaler como un inhalador, cada distribución de las preparaciones con la Formulación 6- 1, la Formulación 6-2 y la Formulación 6-3 producidas en el Ejemplo de Preparación 6, fue medida mediante la misma operación que en el método descrito en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados son mostrados en la Tabla 9.

Tabla 9 Como se muestra en la Tabla 9 , la preparación con la Formulación 4 , la cual contiene el compuesto 1 que tiene un tamaño medio de partícula de 0 . 95 µm y no contiene lecitina hidrogenada de soya , y las preparaciones con las formulaciones 6-1 , 6-2 y 6-3 , que contienen lecitina hidrogenada de soya , muestran alta distribución pulmonar .

Ejemplo de Prueba 5 : Estudio de la distribución de la preparación triturada seca compuesta únicamente del coppuesto 1 dentro del pulmón, utilizando el inhalador Utilizando Monohaler como un inhalador, cada distribución de la preparación con la Formulación 7 producida en el Ejepplo de Preparación 7 y el fármaco original del compuesto 1 dentro del pulmón, se midió mediante la misma operación que en el método descrito en el Ejemplo de Prueba 2 (2) . Los resultados se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10 Como se muestra en la Tabla 10, la partícula que tiene un tamaño de partícula medio de 4.5 µm muestra mejor velocidad de distribución pulmonar in vi tro en comparación con el fármaco original que tiene un tamaño de partícula medio de 120 µm.

Ejemplo de Prueba 6: Velocidad de distribución pulmonar en el caso del mezclado de la partícula del compuesto 1 con diversas lactosas Utilizando la partícula (tamaño de partícula: 4.5 µm) del compuesto 1 preparado en el Ejemplo de Preparación 7 y diversas lactosas, se obtuvieron las siguientes preparaciones mediante la misma operación que en el método descrito en el Ejemplo de Preparación 3. Utilizando Jethaler como un inhalador, se estudió la distribución de cada mezcla hacia el pulmón mediante la misma operación que en el método descrito en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados son mostrados en la Tabla 11.

Tabla 11 Como se muestra en la Tabla 11, incluso cuando se utiliza la lactosa diferente de la lactosa utilizada en el Ejemplo de Prueba 1, la partícula del compuesto 1 obtenida mediante trituración en seco muestra una alta velocidad de distribución pulmonar al mezclar la lactosa DMV 450M, lactosa DMV 325M o lactosa NZ 200M.

Ej emplo de Prueba 7 : Medición de la distribución de la partícula inhalada obtenida utili zando trituración en agua en combinación con la granulación de secado por rocío hacia el pulmón Utilizando Jethaler como un inhalador, cada distribución de la preparación con la Formulación 7 producida en el Ejemplo de Preparación 7, la preparación con la Formulación 4 producida en el Ejemplo de Preparación 4 y las preparaciones con las Formulaciones 8-1, 8-2 y 8-3 producidas en el Ejemplo de Preparación 8 hacia el pulmón, fueron medidas mediante la misma operación que en el método descrito en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12 Como se muestra en la Tabla 12, cualquier preparación que tenga un tamaño de partícula medio de 0.95 µm mostró más alta velocidad de distribución pulmonar, en comparación con el caso de administrar el producto triturado que tiene un tamaño de partícula medio de 4.5 µm. Aunque cada preparación muestra buena distribución pulmonar no obstante de la presencia o ausencia de lactosa, la capacidad de dispersión de las partículas es mejorada al mezclar la lactosa, y de este modo se vuelve fácil manejar la preparación. Como se muestra en los Ejemplos de Prueba anteriores, la preparación que contiene la partícula de la presente invención es excelente en una velocidad de distribución pulmonar a través de inhalación. También, como se muestra en los resultados de los Ejemplos de Prueba de Absorción, el compuesto 1 distribuido hacia el tejido pulmonar muestra alta concentración sanguínea, y de este modo la partícula de la presente invención es útil como un agente terapéutico para enfermedades en las cuales está presente el canal de calcio tipo N del compuesto 1.

POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL La partícula del compuesto 1 es excelente en capacidad de dispersión y por lo tanto puede ser utilizada como un fármaco que es una preparación de inhalación pulmonar. El compuesto 1 tiene una acción inhibitoria del canal de calcio tipo N y es por lo tanto útil para el tratamiento y/o prevención del dolor neurogénico y similares.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una partícula, caracterizada porque tiene un tamaño de partícula medio de 0.01 a 20 µm, que comprende el (4R) -4 - { [ ( ( IR) -2 - [ ( l-bencilpiperidin-4 -il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil ) tio]metil}-2-oxoetil) amino] carbonil } -1 , 3 - tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo .

2. La partícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un tamaño medio de partícula de 0.03 a 5 µm .

3. La partícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos un tipo seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido .

4. La partícula de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero soluble en agua es al menos un tipo seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, y el fosfolípido es al menos un tipo seleccionado de lecitina de soya y lecitina hidrogenada de soya.

5. La partícula de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque es producida mediante trituración en agua.

6. La partícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un azúcar.

7. La partícula de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el azúcar es lactosa, glucosa o D-manitol.

8. Un método para producir una partícula que tiene un tamaño de partícula medio de 0.03 a 5 µm, caracterizado porque comprende (4R) -4 - { [ ( ( IR) - 2 - [ ( 1-bencilpiperidin-4 -il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil } -1 , 3 - tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo que incluye el paso de triturar una partícula de (4R) -4 - { [ ( ( IR) -2- [ ( 1-bencilpiperidin-4 -il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil } - 1 , 3- tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo en agua en presencia de al menos un tipo seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido.

9. Una preparación, caracterizada porque comprende la partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. La preparación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es una preparación para la administración pulmonar.

11. La preparación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es producida mediante trituración en agua y granulación o liofilización posteriores.

12. Un método para producir una preparación que comprende una partícula que tiene un tamaño de partícula medio de 0.03 a 5 µm y que incluye (4R) -4 - { [ ( ( IR) -2- [ ( 1-bencilpiperidin-4 -il) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil} -1 , 3 -tiazolidin- 3 -carboxilato de ter-butilo, caracterizado porque comprende los pasos de triturar una partícula de (4R)-4-{[((lR)-2-[ (l-bencilpiperidin-4-il) amino] -1-{ [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil} - 1 , 3 - tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo en presencia de al menos un compuesto seleccionado de un polímero soluble en agua y un fosfolípido, y la granulación de la partícula triturada a través de secado por rocío.

13. Un recipiente para inhalación, caracterizado porque comprende la preparación de conformidad con la reivindicación 10.

14. La partícula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de (4R)-4-{[((lR)-2-[ ( 1 -bencilpiperidin- 4 - il ) amino] -1- { [ (ciclohexilmetil) tio] metil } -2 -oxoetil) amino] carbonil} -1 , 3 - tiazolidin-3 -carboxilato de ter-butilo en la partícula entera es de 60 a 100% p/p.