CN116159024A - 具有弹性蛋白酶抑制活性的β-发夹肽模拟物及其气雾剂剂量形式 - Google Patents
具有弹性蛋白酶抑制活性的β-发夹肽模拟物及其气雾剂剂量形式 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物气雾剂，其包含式Ia‑环(‑OctG‑Glu‑Thr‑Ala‑Ser‑Ile‑Pro‑Pro‑Gln‑Lys‑Tyr‑DPro‑Pro‑)的β‑发夹肽模拟物、或其药学上可接受的盐，其具有对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性。本发明还涉及用于制备和施用这种气雾剂的固体或液体药物组合物和试剂盒。本发明能够用于预防、管理或治疗肺部疾病，例如α‑1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)、或慢性阻塞性肺病(COPD)、或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或引起的肺部的感染或疾病或病症。因此，本发明还涉及一种药物组合物或药物气雾剂，其包含活性化合物环(‑OctG‑Glu‑Thr‑Ala‑Ser‑Ile‑Pro‑Pro‑Gln‑Lys‑Tyr‑DPro‑Pro‑)、或其任何药学上可接受的盐，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。
Description
本申请是申请日为2017年05月31日、申请号为201780033187.7、发明名称为“具有弹性蛋白酶抑制活性的β-发夹肽模拟物及其气雾剂剂量形式”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物气雾剂，其包含式：环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐，在WO2006/087001A1中具体公开并且具有对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性。它还涉及用于制备和施用这种气雾剂的固体或液体药物组合物和试剂盒。本发明能够用于预防、管理或治疗由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症，例如肺部疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)、或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。因此，本发明还涉及药物组合物或药物气雾剂，其包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。
背景技术
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(人NE)是丝氨酸蛋白酶家族的成员，其构成了重要的治疗靶点。除组织蛋白酶G和蛋白酶3外，它还密切参与细胞因子及其受体活性的调节。特别是在炎症部位，高浓度的人NE从浸润的多形核细胞中释放，与炎性细胞因子水平升高密切相关，这强烈表明该蛋白酶参与细胞因子生物活性和可用性的控制(U.Bank,S.Ansorge,J.Leukoc.Biol.2001,69,177-90)。已知人NE主要负责细胞外蛋白水解，并通过催化多种基质大分子、血浆蛋白、炎症介质和细胞表面受体的水解而导致组织损伤，具有重要的局部和全身后果(C.A.Oven；E.J.Campbell；J.Leukoc.Biol.1999,65,137-150)。因此，人NE的抑制剂是传染性炎性疾病的有价值的新型候选药物，所述疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化(CF)和缺血性再灌注损伤等肺部疾病(H.Ohbayashi,Expert Opin.Investig.Drugs 2002,11,965-980；B.Korkmaz,T.Moreau,F.Gauthier,Biochimie 2008,90,227)。它们能够满足对有效预防或治疗和/或减轻这些疾病或病症的新疗法的显著需求。
能够将给药途径分类为药物的作用是局部的(局部给药)还是全身的(肠内或肠胃外给药)。将药物递送至支气管和肺(肺部药物递送)已用于局部治疗呼吸系统的疾病和病症。然而，已经证明了吸入作为用于治疗利用肺的大表面吸收的全身性疾病的替代给药途径的可行性(J.S.Patton,P.R.Byron,Nat.Rev.Drug Discov.2007,6,67-74；M.Hohenegger,Curr.Pharm.Des.2010,16,2484-2492)。
特别地，药物能够作为雾化干粉或雾化液体递送到呼吸系统，后者是溶液或分散液，例如药物悬浮液。已经开发了各种装置以将固体或液体组合物转化成气雾剂以实现吸入。为了将水基药物溶液或悬浮液转化为可吸入的气雾剂，通常使用雾化器。它们特别适用于需要高肺部剂量的疾病，例如，CF和患者，例如儿童，他们无法协调或实现使用其他吸入装置所需的流速(M.Knoch,M.Keller,Expert Opin.Drug Del.2005,2,377-390)。
吸入药物物质可能有利于预防和/或治疗呼吸道感染和/或与嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性有关的疾病。有证据表明，嗜中性粒细胞的气道浸润将导致细胞外区室内中性粒细胞弹性蛋白酶的增加，从而引起有害作用。在中性粒细胞过敏原攻击的小鼠模型中，可以证明sivelelstat对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制减弱了气道高反应性和炎症(H.Koga,N.Miyahara等,Respir.Res.2013,14:8)。在不同的小鼠模型中，通过鼻腔滴注向CD-1小鼠的气道表面递送未经糖基化的rhα1PI(重组形式的弹性蛋白酶抑制剂α-1-蛋白酶抑制剂(α1PI))被发现对弹性蛋白酶介导的损伤具有高度保护作用，甚至显著比糖基化血液衍生的α1PI更具保护性。这些结果表明，rhα1PI的气雾剂递送可能是控制与囊性纤维化肺病相关的弹性蛋白酶依赖性病理生理学的有效策略。最近，R.Siekmeier总结了迄今为止完成的临床研究的结果，该研究旨在对患有遗传性α1PI缺陷或囊性纤维化的患者的吸入α1PI进行肺沉积(Eur.J.Med.Res.2010,15[Suppl.II],164)。对于两个治疗领域，大多数研究表明通过吸入的α1PI的给药可以作为中和过量的炎性蛋白和中性粒细胞弹性蛋白酶的有效疗法。虽然后者的效果不会自动导致患者肺功能的改善，但α1PI治疗后气道炎症明显减弱可能先于肺结构改变(M.Griese,P.Latzin等,Eur.Respir.J.2007,29,240)。
通常，通过吸入递送药物的益处是它能够将足够治疗剂量的药物直接递送至主要作用部位，例如，在呼吸系统疾病的情况下，同时尽量减少全身毒性的风险。另外，可以避免与全身药物暴露相关的次优药代动力学和/或药效学。此外，(在家中)吸入是比静脉内注射(医疗病房)更方便的给药方式。
再者，基于吸入药物递送的疗法的有效性主要取决于所选择的药物，其适于吸入的药物组合物和所使用的装置。因此，非常需要进一步的药物组合物、气雾剂和治疗试剂盒，其适用于预防、管理或治疗由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的疾病或病症，从而改善目前已知疗法的结果和/或克服目前已知疗法的缺点。
发明内容
发明提供用于肺部给药的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相。分散的液相包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴。分散相的液滴具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径，其具有约1.2至约1.7的几何标准偏差的液滴尺寸分布。本发明进一步提供用于肺部给药的药物气雾剂，包括分散的液相和连续的气相，其中分散的液相包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。
在另一方面，本发明提供液体和固体药物组合物，能够从它们制备上述气雾剂。液体组合物以约4mg/mL至约100mg/mL的范围内、优选地以分别约17mg/mL至约95mg/mL或约35mg/mL至约95mg/mL的范围内、并且更优选以约70mg/mL至约95mg/mL范围内的浓度包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐。
在另一方面，如上所述，本发明提供一种试剂盒，其包括雾化器和液体或固体组合物，其中所述雾化器适于将所述液体组合物雾化成气雾剂。如上所述，本发明进一步提供一种试剂盒，其包括雾化器和液体或固体组合物，其中所述雾化器适于将所述液体组合物雾化成气雾剂，其用于预防、管理或治疗在受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或者病症的方法中。
在另一方面，本发明还公开了制备和递送用于肺部给药的气雾剂的方法。该方法包括提供以约4mg/mL至约100mg/mL的范围内、优选地以分别约17mg/mL至约95mg/mL或约35mg/mL至约95mg/mL的范围内、并且更优选以约70mg/mL至约95mg/mL范围内的浓度包含活性化合物环(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的液体药物组合物或提供用于制备所述液体组合物的固体药物组合物的步骤，其中所述组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，并且其中所述固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL的范围内、优选地分别约17mg/mL至约95mg/mL或约35mg/mL至约95mg/mL的范围内、并且更优选约70mg/mL至约95mg/mL范围内的浓度的活性化合物或其任何药学上可接受的盐，和提供雾化器的步骤，所述雾化器能够以每分钟至少约0.8mg的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率雾化所述液体药物组合物；所述雾化器进一步适于排出包含分散的液相的气雾剂，所述分散的液相具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；并且具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差。在随后的步骤中，操作雾化器以雾化液体药物组合物，其最终能被哺乳动物吸入，更优选地，被人类受试者吸入。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，它含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，和任选一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。
在另一个方面，本发明提供一种试剂盒，其包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，和包装说明书，其中包装说明书包括使用活性化合物治疗受试者由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症。
附图说明
图1和图2显示了通过吸入给药的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)在大鼠中性粒细胞活化的LPS/fMLP模型中的作用。分析来自死亡大鼠气管的BAL上清液的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。显示了对媒介物对照的数据。二者数据描述为平均值(图1)和个体数据点以及它们对应的平均值和s.e.m.值(图2)。
图3显示了通过吸入给予囊性纤维化患者的单个递增剂量(80mg、160mg和320mg/组)环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的平均血浆浓度-时间曲线。这些曲线显示了典型的曲线，类似于由健康受试者吸入的相当剂量的活性化合物产生的曲线谱。
图4显示了通过吸入给予囊性纤维化患者的单个递增剂量(80mg、160mg和320mg/组)环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的平均痰浓度。显示了对时间的数据。痰中活性化合物浓度(图4)和血浆(图3)的比较表明，痰中活性化合物的浓度比血浆中高约103倍。
图5显示了由通过吸入给予囊性纤维化患者的单个递增剂量(80mg、160mg和320mg/组)环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)诱导的囊性纤维化患者痰中活性中性粒细胞弹性蛋白酶的影响。显示了对时间的数据并描述为平均值。另外，还描述了安慰剂的数据。
可以推导出在所有剂量组中单个剂量给药的活性化合物后数小时内痰中活性弹性蛋白酶的强抑制(>90％)。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供用于肺部给药的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相。分散的液相包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴。分散相的液滴具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径，其具有约1.2至约1.7的几何标准偏差的液滴尺寸分布。
本发明的气雾剂用于肺部递送，这优选通过口服吸入气雾剂来实现。如本说明书和权利要求书中所用，肺部递送意指气雾剂递送至肺的任何部分或特征，包括所谓的深肺、外周肺、肺泡、支气管和细支气管。
使用本发明的气雾剂预防、管理或治疗哺乳动物，更优选人类受试者的肺靶区域的病症可能是有用的，包括由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症，例如特别是肺部疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，囊性纤维化(CF)，非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)，或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。
如本说明书和权利要求书中所用，气雾剂是固相和/或液相在气相中的分散体。分散相，也称为不连续相，包含多个固体和/或液体颗粒。两种基本物理类型的气雾剂，即气相中的固体和液体分散体，可用作药物气雾剂。
根据本发明，气雾剂包括分散的液相和连续的气相。这种气雾剂有时被称为“液体气雾剂”或雾化液体。应注意，分散的液相的要求并不排除存在固相。特别地，分散的液相本身可以代表分散体，例如固体颗粒在液体中的悬浮液。
连续气相选自药学上可接受的任何气体或气体混合物。例如，作为气相的空气或压缩空气在使用雾化器作为气雾剂发生器的吸入疗法中最常见。或者，可以使用其他气体和气体混合物，例如富含氧气的空气，或氮气和氧气的混合物。最优选使用空气作为连续气相。
活性化合物是环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，具有对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性。在结构上，活性化合物是同型环状十三肽，其中OctG是(S)-2-氨基癸酸并且DPro是D-脯氨酸。通常认可剩余氨基酸残基的缩写(3字母代码)。除一个D-脯氨酸残基外，所有氨基酸残基均为L-构型。
如本说明书和权利要求书中所用，活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)应理解为包括各自的溶剂化物。
溶剂化物和盐是其中活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)可在药物组合物中用作活性成分化合物的形式类别。
盐是由离子组成的中性化合物，即阳离子和阴离子。如果活性化合物可以像酸一样起作用，可以与例如钠、钾、钙、镁和/或铵的无机阳离子，或者与例如衍生自精氨酸、赖氨酸、甘氨酸和/或乙二胺的有机阳离子形成潜在有用的盐。如果活性化合物(或其部分)可以起到碱的作用，例如其是环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的氨基酸残基之一Lys残基，然后可以与无机阴离子形成潜在有用的盐，如氯化物，溴化物，碘化物，磷酸盐(磷酸二氢盐或磷酸氢二盐)，硫酸盐，硝酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，正丙基磺酸盐，异丙基磺酸盐，乳酸盐，苹果酸盐和/或柠檬酸盐。
术语药学上可接受的盐或药用盐用于指可与抗衡离子结合形成中性复合物的可离子化药物或活性化合物。通过该过程将药物或活性化合物转化为盐可以例如增加其化学稳定性，使复合物更容易给药和/或允许操纵药剂的药代动力学特征。
在本发明的优选的实施方案中，活性化合物的抗衡离子是乙酸根。
气雾剂进一步的特征在于，分散相的液滴具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径，其具有约1.2至约1.7的几何标准偏差的液滴尺寸分布。如本说明书和权利要求书中所用，质量中值直径(MMD)是通过激光衍射测量的分散液相的质量中值直径。用于确定MMD的各种适当的分析装置是已知的并且可商购，例如Malvern MasterSizer X或Malvern SprayTec。包括雾化液体颗粒或液滴的几何标准偏差(GSD)的几何分布可以与MMD同时确定。GSD描述了如何展开是一组数字，其优选平均值是几何平均数。
在优选的实施方案中，气雾剂用于肺部递送，并且这种气雾剂的分散液相具有范围约2.0μm至约4.5μm的MMD和范围约1.2至约1.7的GSD。更优选地，本发明的气雾剂具有范围约2.5μm至约3.5μm的MMD和范围约1.4至约1.6的GSD。这些组合中的每一组特别适用于相对于雾化的活性化合物的量，在肺包括支气管和细支气管中实现活性化合物的高局部浓度。
在另一优选实施方案中，气雾剂以至少约0.1mL/min的速率从气雾剂发生器排出。在另一实施方案中，其为气雾剂从气雾剂发生器排出的速率的那些液体气雾剂的(总)输出速率是至少约0.150mL/min或至少约150mg/min，其密度(从实用的目的)接近于1g/mL，即在约0.95g/mL至约1.05g/mL的范围内。在进一步的实施方案中，输出速率分别在约200mg/min至约700mg/min、或约250mg/min至约650mg/min的范围内。
在另一优选实施方案中，气雾剂从气雾剂发生器以每分钟至少约0.8mg的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率排出。药物或活性化合物的(平均)递送速率是根据例如用于测定治疗期间患者可能预计接收的药物或活性化合物的量的Ph.Eur.(欧洲药典)2.9.44和/或USP(美国药典)1601所定义和测量的两个离散度量或参数中的一个。在进一步的实施方案中，活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率分别在每分钟约3mg至约25mg的范围内或在每分钟约5mg至约18mg的范围内。
在下文中更详细地讨论了适合于产生本说明书和权利要求中描述的气雾剂的合适的气雾剂发生器，特别是雾化器。
在另一方面，本发明涉及用于制备如上所述的气雾剂的液体药物组合物，其含有浓度范围为约4mg/mL至约100mg/mL的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐。
如本说明书和权利要求书中所定义，液体药物组合物是液体物质，其包含至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的药理学上基本上惰性的赋形剂。应注意，术语“液体组合物”不一定意味着不存在固体材料。例如，表示固体颗粒的分散体在连续液相中的液体悬浮液也包括在上述术语中。
优选地，制备气雾剂的液体组合物是水性组合物；因此，水是这种组合物的主要液体成分。应避免使用除水之外的溶剂和共溶剂。在另一个实施方案中，该组合物包含至少约80重量％的水。在又一个实施方案中，组合物的至少约90重量％的液体组分是水。
如果不能避免掺入非水溶剂如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇，则应仔细选择赋形剂并考虑其生理学可接受性和组合物的治疗用途。根据优选的实施方案，该组合物基本上不含非水性溶剂。
液体组合物中活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其药学上可接受的盐的浓度在约4mg/mL至约100mg/mL的范围内。优选地，上述活性化合物或其药学上可接受的盐的浓度分别在约17mg/mL至约95mg/mL、或约35mg/mL至约95mg/mL、或更优选地约70mg/mL至约95mg/mL的范围内。适合于雾化的组合物中的高浓度活性化合物为患者提供方便和顺应性：该浓度越高，包含待吸入的活性化合物的有效剂量的液体组合物的总体积越小，并且吸入这种有效剂量所需的总时间越短。
液体组合物的动态粘度对雾化效率和通过雾化形成的气雾剂的粒度分布有影响。动态粘度应当优选调节至约0.8mPas至约1.7mPas的范围。在其他实施方案中，动态粘度分别在约1.0Pas至约1.7mPas的范围中或在约1.2as至约1.6mPas的范围中。
为了获得非常适于肺部给药的气雾剂，本发明的液体组合物的表面张力应优选调节至约25mN/m至约80mN/m的范围，更优选调节至约30mN/m至约70mN/m，或甚至更优选地调节至约45mN/m至约55mN/m的范围。
通常，在上述实施方案的较下的部分，气雾剂的质量和雾化效率可能受到不利影响；然而，下面描述的研究结果表明，在上述方面，本发明的液体组合物的性能没有显著变化。
本领域众所周知，向水性液体组合物中加入表面活性剂可导致表面张力明显低于水或生理缓冲溶液的表面张力。因此，必须根据预期的应用在每种情况下找到折衷方案。
为了获得良好的耐受性，气雾剂应尽可能具有生理张力或渗透压。因此，可能需要掺入渗透活性赋形剂以控制气雾剂的渗透压。这样的一种赋形剂或多种赋形剂，例如，应选择使用物质的组合以理想地达到气雾剂的渗透压，其与生理液体的重量差异不大，即约150mOsmol/kg。然而，在物理-化学和/或药物需求与另一方面生理需求之间再次找到折衷方案。通常，可接受高达约800mOsmol/kg的渗透压。特别是，浓度范围为约200mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的渗透压是优选的。在进一步的实施方案中，渗透压分别在约250mOsmol/kg至约500mOsmol/kg的范围中或在约300mOsmol/kg至约450mOsmol/kg的范围中。
改善组合物的有效性和/或功效的一种方法可以是在将气雾剂沉积在靶区域之后增强组合物的局部保留时间。例如，沉积的组合物在肺中的延长的停留时间可导致活性化合物在作用部位的更高的连续暴露。同时，它可以减少所需的给药频率，从而提高患者的便利性和依从性。
为了实现活性化合物的长期保留，可以采用各种配方策略，例如，将高度水溶性的活性化合物转化为溶解度较低的固体形式，例如难溶的盐。因此，化合物以未溶解的形式存在于气雾剂中，例如以微悬浮液或纳米悬浮液的形式存在。在沉积气雾剂液滴时，组合物的液相与生理液体例如粘液结合，并允许药物溶解。
不同的制剂策略基于以下事实：如下所述的聚合物赋形剂可能对活性化合物从制剂中的释放和/或在沉积到靶组织上之后组合物的局部停留时间产生影响。因此，这些赋形剂也影响活性化合物在作用部位的局部生物利用度。
在优选实施方案之一中，用聚合物赋形剂配制活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以实现缓慢释放和延长局部保留。潜在合适的聚合物尤其包括药学上可接受的水溶性或水分散性聚合物，例如甲基纤维素，羟乙基纤维素，藻酸盐，半乳甘露聚糖，葡聚糖，琼脂，瓜尔胶，黄蓍胶及其混合物。
如果在本发明的液体组合物中存在一种或几种聚合物赋形剂，则应注意对这种组合物的动态粘度的影响，以确保有效的雾化。因此，动态粘度不应超过约1.7mPas。通常，应考虑聚合物的确切等级和其它赋形剂的存在以确定这种液体组合物中聚合物的含量。
已知其他赋形剂，即络合剂，例如环糊精，二价或多价金属盐，例如钙盐、镁盐或铝盐，螯合剂，例如乙二胺四乙酸(包括其盐)，或两亲剂，例如磷脂或卵磷脂可以以类似的方式延长活性化合物以及例如聚合物赋形剂的释放。
本发明的液体组合物可包含其他药学上可接受的赋形剂，例如，渗透剂，如无机盐；用于调节和/或缓冲pH的赋形剂，例如有机盐或无机盐，酸和碱，填充剂和冻干助剂，例如蔗糖和乳糖，糖醇，例如甘露醇，山梨糖醇和木糖醇，稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E包括其衍生物，番茄红素包括其衍生物和抗坏血酸，离子和非离子表面活性剂，如磷脂和聚山梨醇酯，调味剂，崩解剂，着色剂，甜味剂和/或调味剂。
在优选的实施方案之一中，将一种或多种渗透剂如氯化钠掺入组合物中，以将渗透压调节至如上所述的优选范围内的值。在更优选的实施方案中，渗透剂是氯化钠。
为了提供良好耐受的气雾剂，应将根据本发明的制剂调节至一般的pH值。术语“无水”意味着药物和生理要求之间可能存在差异，因此必须找到折衷方案，例如，确保一方面制剂在储存期间足够稳定，另一方面仍然足够耐受。优选地，pH值位于弱酸性至中性区域，即约4至约8之间。通常，对弱酸性环境的偏差比碱性转变(alkaline shift)更耐受。特别优选的是pH为约4.5至约7.5的组合物。
为了调节本发明组合物的pH和/或缓冲这种组合物，可以使用生理学上可接受的酸、碱、盐和它们的组合。用于降低pH值和/或作为缓冲系统的酸性组分的合适赋形剂是强无机酸，例如硫酸和盐酸。也可以使用中等强度的无机和有机酸，如磷酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，甲硫氨酸，乳酸，乙酸，葡萄糖醛酸，以及酸性盐，如含有钠或钾的磷酸氢盐。用于提高pH值和/或作为缓冲系统的基本组分的合适赋形剂是无机碱，例如氢氧化钠，或其他碱金属和碱土金属氢氧化物和氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙，或碱性铵盐，如氢氧化铵，乙酸铵，或碱性氨基酸，如赖氨酸，或碳酸盐，如碳酸钠或碳酸镁，碳酸氢钠，或柠檬酸盐，如柠檬酸钠。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种赋形剂以调节pH。在更优选的实施方案中，该赋形剂是氢氧化钠。
主要出于药学原因，可以指出通过其他添加剂对本发明组合物进行化学稳定化。化学上确定的活性化合物在含水制剂中最常见的降解反应特别包括水解反应，其可主要受最佳pH调节以及氧化反应的限制。作为活性化合物，环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)包含具有伯氨基的赖氨酸残基，所述伯氨基例如可能会受到氧化攻击。因此，添加抗氧化剂或抗氧化剂与增效剂的组合可能是可取的或必要的。
抗氧化剂是天然或合成的物质，它们能够阻止或抑制活性化合物的氧化。抗氧化剂主要是可氧化的和/或作为还原剂的助剂，例如生育酚乙酸酯，番茄红素，还原型谷胱甘肽，过氧化氢酶，过氧化物歧化酶。其它合适的抗氧化剂是，例如，抗坏血酸，抗坏血酸钠和抗坏血酸的其它盐和衍生物，例如抗坏血酸棕榈酸酯，富马酸及其盐，苹果酸及其盐。
协同物质是那些在氧化过程中不直接作为反应物但通过间接机制抵消这种过程的物质，例如通过已知在氧化过程中起催化作用的金属离子的络合作用。乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和衍生物，柠檬酸及其盐，苹果酸及其盐是可以作为螯合剂的协同物质。
在实施方案之一中，本发明的组合物包含至少一种抗氧化剂。在进一步的实施方案中，该组合物包含抗氧化剂和螯合剂。
如上所述，本发明的组合物可包含影响味道的赋形剂。不好的味道是极其不愉快和刺激性的，特别是在吸入给药中，并且可能导致不依从性，并因此导致治疗失败。患者通过在吸入期间在口腔和咽部区域中沉淀的那部分气雾剂感知到不好的味道。即使气雾剂的粒径可以以这样的方式进行优化，使得只有一小部分制剂在上述区域中沉淀(所述部分在治疗中丢失，除非口腔、咽或鼻粘膜是靶组织)，目前几乎不可能将所述部分减少到不再感知活性化合物的不好的味道的程度。因此，改善组合物的味道或掩盖活性化合物的味道可能是至关重要的。
为了改善组合物的味道，可以掺入一种或多种可能有用的赋形剂，这些赋形剂来自糖，糖醇，盐，调味剂，络合剂，聚合物，甜味剂，例如糖精钠，阿斯巴甜，表面活性剂。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含至少一种改变味道的赋形剂。在更优选的实施方案中，所述调味赋形剂是糖精钠。
在另一个实施方案中，该组合物包含另一种活性化合物，活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)与其的组合具有组合的或理想情况下协同治疗作用。
在用于雾化的液体制剂可能不具有足够长的保质期以用作市场的合适制剂的情况下，提供固体组合物可能是有益的。与液体组合物相比，这种固体组合物通常具有更长保质期的潜力。
本发明的固体组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐和至少一种赋形剂。通常，可以选择与上面已经描述的相同的赋形剂。取决于固体组合物的制造方法/方法，可以使用一种或多种另外的赋形剂。如果固体组合物例如通过冷冻干燥(冻干)(这是制备这种固体组合物的优选方法之一)制备，则加入至少一种填充剂和/或冻干助剂，例如，糖，例如蔗糖，果糖，葡萄糖，海藻糖，或糖醇，例如甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，异麦芽酮糖醇可以是有利的。
该固体组合物的特征还在于它可溶于或分散在水性液体溶剂中。如本说明书和权利要求书中所定义的，术语“可溶解的”是指固体组合物和水性液体溶剂可以组合形成溶液或胶体溶液，而术语“可分散的”应该被解释为包括形成液体分散体，特别是乳液和微悬浮液。术语“水性”是指溶剂的主要液体组分是水。应避免使用除水之外的溶剂和共溶剂。在另一个实施方案中，水性液体溶剂包含至少约80重量％的水。在又一个实施方案中，溶剂的至少约90重量％的液体组分是水。如果不能避免掺入非水溶剂如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇，则应仔细选择赋形剂并考虑其生理学可接受性和组合物的治疗用途。根据优选的实施方案，该组合物基本上不含非水性溶剂。如果不能避免加入非水性溶剂如乙醇，甘油，丙二醇或聚乙二醇，则必须考虑如上所述的相同预防措施。根据另一个优选的实施方案，溶解或分散固体组合物的水性溶剂基本上不含非水性溶剂。
固体组合物中活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的量必须对应于溶解或分散在水性液体溶剂中后在约4mg/mL至约100mg/mL的范围内的浓度。更优选地，上述活性化合物或其药学上可接受的盐的量必须对应于溶解或分散在水性液体溶剂中后在约17mg/mL至约95mg/mL、或约35mg/mL至约95mg/mL、或更优选地约70mg/mL至约95mg/mL的范围内的浓度。
在进一步的实施方案中，在固体组合物中活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的抗衡离子是乙酸根。
用于重构的本发明的固体组合物可以是药物试剂盒的一部分。这种试剂盒优选包含无菌形式的固体组合物。如本说明书和权利要求书中所用，术语“无菌的”或“无菌性”是根据通常的药学含义定义的，因此应理解为不存在能够繁殖的细菌。通过适当的测试确定无菌性，所述测试在相关药典中定义。根据目前的科学标准，无菌保证水平(SAL)为10-6,即保证在灭菌制品中存在活微生物的百万分之一的机会少于一次，被认为是无菌制剂可接受的。在实践中，污染率可能更高，并且无菌制备的制剂的污染率可能达到约10-3。出于实际原因，仍难以要求绝对意义上的无菌。因此，本发明组合物的无菌性应在说明书和权利要求书中以这样的方式理解，即所述组合物满足相关药典对无菌性的要求。
可以通过提供类似于准备用于雾化并随后将其干燥(例如将其通过冻干而干燥)的液体组合物的液体组合物来制备本发明的固体组合物。从其通过干燥制备固体组合物的液体组合物的类似手段可以不包含即用型液体组合物的所有固体成分，例如，在用于重构的液体载体被设计为包含一种或多种辅料的情况下。甚至没有必要，这两种液体组合物的成分浓度是相同的。甚至可以通过以粉末形式提供活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐和任选的至少一种赋形剂随后将这种粉末与包含剩余赋形剂的粉末混合，最后形成粉末混合物制备本发明的固体组合物。
另一方面，本发明提供用于制备和递送用于肺部给药的药物气雾剂的药物试剂盒，其包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴，其具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径并且具有约1.2至约1.7的几何标准偏差的液滴尺寸分布。该试剂盒进一步的特征在于包含气雾剂雾化器和组合物，所述组合物包含浓度为约4mg/mL至约100mg/mL范围内的活性化合物或其任何药学上可接受的盐；或者包含雾化器和固体药物组合物，所述固体药物组合物用于制备液体组合物，其中该组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中该固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中该液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的活性化合物或其任何药学上可接受的盐。
雾化器是能够使液体雾化的装置。优选地，本发明的试剂盒的喷雾器选自喷射雾化器、超声波雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、电流体雾化器、毛细力雾化器、穿孔膜雾化器和穿孔振动膜雾化器(M.Knoch,M.Keller,Expert Opin.Drug Deliv.,2005,2,377)。特别优选的是压电、电流体动力学和/或穿孔膜式雾化器，例如，来自药物递送平台MysticTM(Battelle Pharma[Battelle Memorial Institute],United States)、eFlowTM(Pari GmbH,德国),AeronebTM,Aeroneb ProTM,Aero DoseTM(Aerogen Inc,United States)的雾化器。如果要将气雾剂递送到支气管和/或肺部，这些类型的喷雾器特别有用。
优选地，应选择或调整喷雾器以能够以至少约0.1mL/min的速率雾化液体组合物。更优选地，雾化器能够有至少约0.150mL/min或至少约150mg/min，其密度(从实用的目的)接近于1g/mL，即在约0.95g/mL至约1.05g/mL的范围内的其为气雾剂从气雾剂发生器排出的速率的那些液体组合物的(总)输出速率。在进一步的实施方案中，雾化器的输出速率分别在约200mg/min至约700mg/min、或约250mg/min至约650mg/min的范围内。
喷雾器还应优选地选择或适于能够以每分钟至少约0.8mg活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率雾化和排出液体组合物。药物或活性化合物的(平均)递送速率是测定患者在治疗期间可能预期接受的药物或活性化合物的量的参数。在进一步的实施方案中，喷雾器还应优选地选择或适于能够有分别在每分钟约3mg至每分钟约25mg的范围内或在每分钟约5mg至每分钟约18mg的范围内的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率。
根据进一步的优选，喷雾器应该被选择或适于能够雾化并释放至少约70重量％的负载剂量的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，而所述负载剂量的部分由质量中值直径不大于约5μm的液滴组成。一部分分散相，其液滴尺寸不大于约5μm通常被称为可呼吸部分，因为所述尺寸的液滴(与较大的液滴相比)具有很高的沉积在肺部而不是气管和咽部的机会。更优选地，填充到喷雾器中的剂量的至少约80重量％被雾化成尺寸不大于约5μm的液滴并从装置排出。可以通过使用基于振动穿孔膜设计的任选定制的电子雾化器来最佳地选择这样的装置，例如来自eFlowTM药物递送平台(Pari GmbH，德国)的喷雾器。根据甚至更优选的实施方案，将负载剂量的至少约85重量％和约90重量％雾化至尺寸不大于约5μm并排出的液滴。
在另一方面，本发明提供制备和递送用于肺部给药的气雾剂的方法，所述方法包括以下步骤：提供含有浓度范围为约4mg/mL至约100mg/mL的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的液体药物组合物，或者提供固体药物组合物，所述固体药物组合物用于制备液体组合物，其中该组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中该固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中该液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的活性化合物或其任何药学上可接受的盐，和提供雾化器，所述雾化器能够以每分钟至少约0.8mg的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率雾化所述液体药物组合物，所述雾化器还进一步适于排出包含分散的液相的气雾剂，所述分散的液相具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径，具有这样的液滴尺寸分布，所述液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差；和操作雾化器以雾化液体药物组合物。
本发明的组合物(无论是液体、最初固体或最终雾化)、或包含该组合物的药物试剂盒可用于预防、管理或治疗由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症，例如肺部疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，囊性纤维化(CF)，非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)，或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。
如本文所用，术语“预防("prevention"/"preventing")”例如预防性(preventive)治疗包括预防性(prophylactic)治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合物或药物气雾剂给予怀疑患有或有发展由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症的风险的受试者。
如本文所用，术语“管理”意指增加到出现由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的症状的时间，或减缓由与肺部疾病或病症相关的标记所引起的或由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性引起或由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症症状的严重程度的增加。另外，如本文所用，“管理”包括逆转或抑制疾病进展。“抑制”受试者中疾病进展或疾病并发症意指预防或减少受试者的疾病进展和/或疾病并发症。
如本文所用，术语“治疗("treatment"/"treating")”包括：(1)延迟在可能受到状态、疾病或病症的折磨或倾向但尚未经历或显示状态、疾病或病症的临床或亚临床症状的动物、特别是哺乳动物、特别是人类中发生的状态、疾病或病症的临床症状的出现；(2)抑制状态或病症(例如，阻止、减少或延迟疾病的发展，或在维持治疗的情况下其至少一种临床或亚临床症状的复发；和/或(3)缓解病情(即导致状态、疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗的患者的益处是统计学上显著的或至少对患者或医生可察觉。然而，应当理解，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能不总是有效的治疗。
在治疗应用中，药物组合物通常施用于受试者，例如已患有由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的患者，其量足以治愈或至少部分地阻止疾病或病症的症状。对此用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、受试者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在受试者的病症没有改善的情况下，本发明的药物组合物或药物气雾剂可以长期给药，即延长的时间段，包括在受试者的整个生命期内，以改善或以其他方式控制或限制受试者疾病或病症的症状。
在受试者的状态确实改善的情况下，药物组合物或药物气雾剂可以连续给药；或者，所施用药物的剂量可暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物假期”)。
一旦发生患者病情的改善，必要时施用维持剂量的本发明的药物组合物或药物气雾剂。随后，随着症状的变化，任选地将给药的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病的水平。
因此，在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；其中OctG是(S)-2-氨基癸酸；DPro是D-脯氨酸；和任选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的疾病或病症的方法。
还提供如本文所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于制造用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的药物。
还提供如本文所述的药物组合物用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症。
还提供用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症的方法，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法，包括向所述受试者给予如本文所述的药物组合物，例如向所述受试者给予治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体”是指适合与人和/或动物一起使用具有合理的利益/风险比而没有相应的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)的载体或赋形剂或稀释剂。它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介物，用于将本发明化合物递送至受试者。
治疗有效量的确定、特别是根据本文提供的详细公开内容完全在本领域技术人员的能力范围内。在一些实施方案中，治疗有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐可以(i)降低受试者痰中活性弹性蛋白酶的浓度，ii)可以抑制受试者痰中人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的活性。在各种实施方案中，所述量足以改善、缓解、减轻和/或延迟受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的一种或多种症状。
治疗有效量可以根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
在一个实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，囊性纤维化(CF)，非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)，或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。
在优选的实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，其中肺部疾病是非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)或囊性纤维化(CF)。
在更优选的实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，其中肺部疾病是囊性纤维化(CF)。
在一个实施方案中，活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或者其任何药学上可接受的盐作为用于肺部给药的药物气雾剂给予受试者，其包括分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差。
优选地，将气雾剂从气雾剂发生器以每分钟至少约0.1mL分散的液相的速率排出。
同样优选地，将气雾剂从气雾剂发生器以每分钟至少约0.8mg的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率排出。
气雾剂优选地以如上述优选实施方案中所述的速率和平均递送速率从气雾剂发生器排出。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗在受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或者病症的方法中的药物组合物是用于制备如本文所述的气雾剂的液体药物组合物，其中液体药物组合物以约4mg/mL至约100mg/mL的范围内、优选地，以分别约17mg/mL至约95mg/mL或约35mg/mL至约95mg/mL的范围内、并且更优选以约70mg/mL至约95mg/mL范围内的浓度包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供用于肺部给药的药物气雾剂，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有几何标准偏差为约1.2至约1.7的液滴尺寸分布，用于预防、管理或治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。
气雾剂优选地以如上述优选实施方案中所述的速率和平均递送速率从气雾剂发生器排出。
还提供如本文所述的药物气雾剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于制造用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的药物。
还提供如本文所述的药物气雾剂用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症。
还提供用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症的方法，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法，包括向所述受试者给予如本文所述的药物气雾剂，例如向所述受试者给予治疗有效量的如本文所述的药物气雾剂。
在一个实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，例如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，囊性纤维化(CF)，非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)，或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。
在优选的实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，其中肺部疾病是非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)或囊性纤维化(CF)。
在更优选的实施方案中，由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症是肺部疾病，其中肺部疾病是囊性纤维化(CF)。
用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物的抗衡离子是如上述活性化合物所述针对的并且优选乙酸根。
用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂通常通过口腔吸入或气管内给予受试者，优选通过口腔吸入给予受试者。
在本文提供的方法中，药物组合物或药物气雾剂包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其药学上可接受的盐的药物组合物的给药方案可以根据适应症、给药途径和病症的严重程度而变化。根据给药途径，可以根据体重、体表面积或器官大小计算合适的剂量。可以考虑的其他因素包括给药的时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。可以单剂量或多剂量提供活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其药学上可接受的盐的量例如治疗有效量，以达到所需的治疗终点。
给药频率取决于所给予的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的药代动力学参数、给药途径和所治疗的特定疾病。给药的剂量和频率还可取决于药代动力学和药效学，以及毒性和治疗效率数据。例如，可以通过临床前体外和体内研究收集关于活性化合物或其药学上可接受的盐的药代动力学和药效学信息，后来在临床试验过程中在人体中证实。因此，对于本文提供的方法中使用的活性化合物或其药学上可接受的盐，最初可以从生物化学和/或基于细胞的测定估计治疗有效剂量。然后，可以在动物模型中配制剂量以达到理想的循环浓度范围。随着人体研究的进行，将出现关于各种疾病和病症的适当剂量水平和治疗持续时间的进一步信息。
活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的毒性和疗效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法测定，例如测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是“治疗指数”，其通常表示为LD50/ED50比。具有大治疗指数的化合物，即毒性剂量显著高于有效剂量，是优选的。从这种细胞培养测定和另外的动物研究中获得的数据可用于配制供人类使用的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，毒性很小或没有毒性。
示例性治疗方案需要每日一次、每日两次、每日三次、每天、每第二天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周两次、每周一次。通常在多种情况下给予活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐。单剂量之间的间隔可以是例如少于一天，一天，两天，三天，四天，五天，六天或一周。本发明的组合可以作为连续不间断的处理给出。本发明的组合还可以在受试者接受由药物假期或非治疗期间中断的治疗周期(给药周期)的方案中给出。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约0.1至约10000mg/天的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约0.001至约100mg/kg的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约5至约1000mg/天的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约20至约960mg/天的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约80至约320mg/天的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约20、约60、约120、约240、约480至约960mg/天的剂量给予受试者。
在一个实施方案中，用于预防，控制或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的药物组合物或药物气雾剂的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐以约80、约160或约320mg/天的剂量给予受试者。
在另一方面，本发明提供用于制备和递送用于肺部给药的药物气雾剂的试剂盒，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差；
并且其中该试剂盒包含雾化器和液体组合物，所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的活性化合物或其任何药学上可接受的盐。
或者包含雾化器和固体药物组合物，所述固体药物组合物用于制备液体组合物，其中该组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中该固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中该液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的活性化合物或其任何药学上可接受的盐，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法中的用途。
还提供如本文所述的试剂盒用于制备药物的用途，所述药物用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于制造用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的药物。
还提供如本文所述的试剂盒用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症。
还提供了用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其产生的肺部疾病或病症的方法，优选用于治疗受试者中由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法，包括向所述受试者给予如本文所述的试剂盒的药物气雾剂，例如向所述受试者给予治疗有效量的如本文所述的试剂盒的药物气雾剂。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法的试剂盒的喷雾器选自喷射雾化器、超声波雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、电流体雾化器、毛细力雾化器、穿孔膜雾化器和穿孔振动膜雾化器。
在一个实施方案中，用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法的试剂盒的喷雾器适于能够以每分钟至少约0.8mg活性化合物环(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的速率雾化液体组合物。
在一个实施方案中，至少约70重量％的加载剂量的活性化合物环(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐由质量中值直径不大于约5μm的液滴组成。
在一个实施方案中，试剂盒中包括的活性化合物的抗衡离子是如上所述针对上述活性化合物并优选是乙酸根。
在另一方面，本发明提供包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其药学上可接受的盐和包装说明书的试剂盒；
其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
其中包装说明书包括使用活性化合物治疗受试者肺部疾病或病症由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的说明书。
在一个实施方案中，试剂盒包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，作为肺部给药的气雾剂，其包括分散的液相和连续的气相，其中分散的液相
(a)包含含有活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的水性液滴；其中
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差。
在一个实施方案中，至少约70重量％的加载剂量的活性化合物环(OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro)或其任何药学上可接受的盐由质量中值直径不大于约5μm的液滴组成。
在一个实施方案中，试剂盒中包括的活性化合物的抗衡离子是如上所述针对上述活性化合物并优选是乙酸根。
以下实施例说明了本发明，但不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1：
基于净肽含量为93.03％，得到相应于230.88g净肽含量(见下面的计算)的248.18g环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于0.5％(w/w)氯化钠水溶液中。用154g 1M氢氧化钠将溶液调节至pH5.5，最后加入0.5％(w/w)氯化钠水溶液至总重量为2957g。通过2×0.22μm孔径过滤器无菌过滤后，将产物包装在带有含氟聚合物涂层的溴化丁基橡胶塞和可撕下的普通铝制顶封的Ph.Eur1型玻璃瓶中。溶液的强度为80mg/mL。
计算药物(活性化合物)的净肽含量：
净肽含量[％]＝[(100–杂质[％]/100)x(100–含水量[％]/100)x(100–残留溶剂[％]/100)x(100–残留TFA/100)x游离盐[％]/100]x 100＝[(100–0.7/100)x(100–2.5/100)x(100–0.013/100)x 96.1/100]x 100＝93.03％
实施例2：
如实施例1所述制备实施例2的制剂，不同之处在于使用0.6％(w/w)氯化钠水溶液。
实施例3：
校正为95％纯度的4.2g的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于40mL0.6％(w/w)氯化钠水溶液中。用1M氢氧化钠将溶液调节至pH5.5，最后加入0.6％(w/w)氯化钠溶液至总体积50mL。在无菌条件下(层流气流)使用PES(聚醚砜)0.2μm注射器过滤器无菌过滤后，将制剂等分到带有无菌聚四氟乙烯涂覆的橡胶塞的无菌5mL小瓶中，并分别在5±3℃和室温(25±2℃)冷藏。溶液的强度为80mg/mL。在12周期间，观察溶液的稳定性。在观察期的开始和结束时测定由
30XL电子雾化器(Pari Pharma GmbH，Starnberg，德国)制备和递送的气雾剂的物理化学参数(表1)和气雾剂特征(表2)。物理化学表征和气溶胶特性的测定(使用Malvern Mastersizer X，V2.15，[Malvern Instruments GmbH，Herrenberg，德国]进行激光衍射)由Pari Pharma GmbH，BUPharma，/>
德国根据药典依从性方法进行。
表1：实施例3的制剂的物理化学性质
| 实施例3 | 初始 | 5℃下12周后 | 25℃下12周后 |
| pH | 5.5 | 5.4 | 5.4 |
| 渗透压[mOsmol/kg] | 353 | 355 | 356 |
| 粘度[mPa*s] | 1.44 | 1.41 | 1.41 |
| 表面张力[mN/m] | 50.0 | 50.3 | 50.2 |
上述制剂在5℃和25℃的物理化学性质分别在12周内保持不变。
表2：实施例3的制剂的气雾剂特征，一式三份测定
在5℃和25℃储存12周时，观察到质量中值直径、几何标准偏差和可吸入部分(<5μm)的变化没有显著差异(P＝95％，n＝3)。仅5℃样品的总输出速率略有下降。
实施例4：
校正为95％纯度的1.05g的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于0.9％(w/w)氯化钠水溶液中，得到总体积为10mL。溶液的强度为100mg/mL。如上所述，由Pari Pharma GmbH,BU Pharma,
德国测定由/>
30XL电子喷雾器制备和递送的气雾剂的物理化学参数(表3)和气雾剂特征(表4)。
表3：实施例4的制剂的物理化学性质
表4：实施例4的制剂的气雾剂特征，一式三份测定
实施例5：
校正为95％纯度的1.05g的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于0.9％(w/w)氯化钠水溶液中，得到总体积为10mL。随后加入0.02％(w/w)聚山梨醇酯80。溶液的强度为100mg/mL。如上所述，由Pari Pharma GmbH,BUPharma,
德国测定由/>
30XL电子喷雾器制备和递送的气雾剂的物理化学参数(表5)和气雾剂特征(表6)。
表5：实施例5的制剂的物理化学性质
表6：实施例5的制剂的气雾剂特征，一式三份测定
实施例6a-e：
基于净肽含量为93.03％，得到相应于5.023g净肽含量(见上面的计算)的5.4g环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐溶于0.5％(w/w)氯化钠水溶液中。用1M氢氧化钠将溶液调节至pH5.5，最后加入0.5％(w/w)氯化钠溶液至总体积71.8mL。溶液的强度为70mg/mL(实施例6a)。
根据表7用安慰剂(0.5％[w/w]的氯化钠水溶液)制备浓度为35mg/mL(实施例6b)、17.4mg/mL(实施例6c)、8.8mg/mL(实施例6d)和4.3mg/mL(实施例6e)的稀释溶液。
表7：实施例6b、6c、6d和6e的稀释溶液的制备方案
a)用于稀释步骤的安慰剂的pH为4.76，并且相应稀释溶液的pH未重新调节至pH5.5。
实施例6f：
根据实施例1中描述的方法制备实施例6f的制剂。溶液的强度为80mg/mL。
测定实施例6a、6c、6e和6f的递送速率(平均值)和总递送剂量
由Intertek Melbourn Scientific(Melbourn,UK)使用Pari
XL 30装置(Pari Pharma,Starnberg,德国)以及用于所述测定包含环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐盐的制剂的合适的药典相容的方法对一式三份的70mg/mL(实施例6a)、17.4mg/mL(实施例6c)和4.3mg/mL(实施例6e)制剂和一式五份的80mg/mL(实施例6f)制剂测定递送速率和总递送剂量。/>
结果(平均值)概括在表8中。
表8：实施例6a、6c、6e和6f的递送速率和总递送剂量
实施例6a、6c、6e和6f的空气动力学粒度分布(APSD)测定
由Intertek Melbourn Scientific(Melbourn,UK)使用Pari
XL 30装置(Pari Pharma,Starnberg,德国)以及用于所述测定包含环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐盐的制剂的合适的药典相容的方法对一式三份的70mg/mL(实施例6a)、17.4mg/mL(实施例6c)和4.3mg/mL(实施例6e)制剂和一式五份的80mg/mL(实施例6f)制剂测定APSD。
结果(平均值)概括在表9中。
表9：实施例6a、6c、6e和6f的空气动力学粒度分布测定(APSD)
b)FPD:Fine Partice Dose细颗粒剂量
c)FPF:Fine Partice Fraction细颗粒分数；FPF是表示为递送剂量百分比的FPD。
d)GSD:Geometric Standard Deviation几何标准偏差
e)MMAD:Mass Median Aerodynamic Distribution质量中值空气动力学分布
f)确定沉积在FPD各阶段的药物(活性化合物)的量；使用CITAS程序3.10版计算FPF、GSD和MMAD。
从上述结果可以看出，除了浓度降低对药物总量的影响之外，在所示范围内的不同强度的溶液的性能没有显著变化。
符合GLP标准的大鼠28天吸入毒性研究
在Charles River Laboratories Preclinical Services,Tranent,Edinburgh,UK进行的符合GLP标准的大鼠28天吸入毒性研究，实施例2中描述的制剂及其稀释液以及媒介物使用Pari
XL 30雾化器装置(Pari Pharma，Starnberg，德国)每天给药100分钟，持续28天，然后进行为期2周的恢复期。用媒介物(用1MHCl药物级调节至pH5.5的0.6％[w/w]氯化钠水溶液)或气雾剂(含有0.15、0.73和1.63mg/L的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-))(对应于总平均组达到的药物剂量分别为0、11、53和119mg/kg/天)治疗大鼠。10只动物用于主要毒性研究，另外5只动物用于恢复期。评估的参数包括临床体征、体重、食物消耗、眼科检查、临床病理学、大体尸检结果、器官重量和组织病理学检查。与媒介物对照组相比，在119mg/kg/天的雄性中观察到轻微体重增加。这与治疗动物的食物消耗减少有关。在第28天和第42天之间的恢复期间，体重增加有良好的恢复。没有临床症状或眼科检查结果。
在临床病理学(血液学、凝血、临床化学和尿液分析研究)中没有发现被认为具有毒理学相关性的发现。在用药物治疗后，器官重量或总体发现没有与治疗相关的变化。咽喉的组织病理学显示所有组中的局灶性最小鳞状化生没有异常增生的细胞异型性。这些变化在恢复期间得到了解决，并被认为是对轻度刺激的非逆转、适应性反应。肺的组织病理学揭示了所有组中的最小至中度多灶性肺泡巨噬细胞积聚。巨噬细胞积聚的这种轻微增加被认为是对吸入超过肺清除能力的高浓度物质的非特异性反应。总之，未观察到的不良反应水平(NOAEL)为119mg/kg/天，因为体重增加和食物摄入的变化以及咽喉的组织病理学发现被认为是非不利的。
符合GLP标准的猴28天吸入毒性研究
在Charles River Laboratories Preclinical Services,Tranent,Edinburgh,UK进行的符合GLP标准的食蟹猴28天吸入毒性研究，实施例2中描述的制剂及其稀释液以及媒介物使用Pari
XL 30雾化器装置(Pari Pharma，Starnberg，德国)用鼻腔吸入口罩每天给药60分钟，持续28天，然后进行为期2周的恢复期。用媒介物(用1M HCl药物级调节至pH5.5的0.6％[w/w]氯化钠水溶液)或雾化的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐(对应于估计平均达到的药物剂量分别为0、11.2、30.1和112mg/kg/天)治疗猴。对于毒性研究包括恢复的每个剂量，总共使用5只雄性和5只雌性。评估的参数包括临床体征、体重、心电学、眼科检查、临床病理学、血浆中的毒代动力学参数、大体尸检结果、器官重量和组织病理学检查。没有体重变化、临床症状、眼科或心电图检查结果或尿液参数的变化可归因于药物治疗。在血液学和临床病理学中，观察到一些轻微的、毒理学上不显著的变化。这些发现中没有一个被认为具有毒理学重要性，因为反应的幅度很小，并且大多数发现仅限于一种性别和/或在两种性别都受到影响时显示出退化的证据。总体发现包括雄性肺重量增加112mg/kg/天，一只动物出现肺部斑点和气管支气管淋巴结肿大。在所有药物剂量水平观察到组织病理学发现，包括肺泡巨噬细胞数量增加、血管周围/细支气管周围浸润、肺部颗粒状嗜酸性沉积和气管支气管淋巴结淋巴样增生，显示完全恢复。这些发现表明在恢复期间完全可逆，并且被认为是由于吸入超过正常肺清除能力的材料，特别是在112mg/kg/天。总之，本研究中的NOAEL为112mg/kg/天，因为上述变化均被认为是无害的。
在健康受试者中进行的首次人体研究，以研究口服吸入单剂量环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)乙酸盐制剂的安全性和耐受性
在由Inamed GmbH,Gauting,德国进行的该随机、双盲、安慰剂对照、平行分组(每个剂量水平)的每组8名受试者的6个剂量组的48个健康受试者的吸入单剂量的剂量递增研究中，通过Pari
XL 30雾化器装置(Pari Pharma GmbH,Starnberg,德国)进行受控口服吸入实施例1中描述的制剂及其稀释液以及安慰剂(用1M HCl药物级调节pH至5.5的0.5％[w/w]氯化钠水溶液)。表10总结了环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)(活性化合物)的剂量水平和相应浓度。
表10
| 剂量 | 雾化器溶液的制备和体积 | 浓度 |
| 剂量水平1 | 4mL溶液中20mg药物 | 5mg/mL |
| 剂量水平2 | 4mL溶液中60mg药物 | 15mg/mL |
| 剂量水平3 | 4mL溶液中120mg药物 | 30mg/mL |
| 剂量水平4 | 4mL溶液中240mg药物 | 60mg/mL |
| 剂量水平5 | 6mL溶液中480mg药物 | 80mg/mL |
| 剂量水平6 | 12mL溶液中960mg药物 | 80mg/mL |
安慰剂雾化器溶液的体积对应于特定剂量水平的活性化合物的体积。吸入的持续时间取决于雾化器溶液的总体积，并且在几分钟到大约一小时之间。根据监管活动医学词典的当前版本对不良事件进行制表和汇总。
安全性和耐受性结果
在研究期间没有死亡，没有严重不良事件(AE)并且没有其他显著的AE发生。总共有27个AE，其中24个治疗引起的不良事件(TEAE)记录在13个受试者中(27.1％)。所有这些受试者都是有关活性化合物。对于吸入安慰剂溶液的受试者没有报告AE。关于AE的数量以及它们与研究药物的强度和因果关系，与其他剂量水平相比，吸入最高剂量的活性化合物(960mg；剂量组6)的组报告的AE和相关AE的总数更高。报告的大多数AE和症状与呼吸系统有关，例如“咳嗽”、“呼吸道刺激”、粘液产生增加或第一秒内用力呼气量短暂下降(FEV1)。呼吸道症状和呼吸道AE的发生率较高，特别是在吸入较高剂量活性化合物的组中，可能与长时间的吸入有关。这些AE可能不一定与实施例1的制剂及其稀释液本身有关，但可能是程序性AE。关于局部耐受性，有三次与吸入有关的不良事件(“咳嗽”)。总体耐受性被大多数受试者判断为“非常好”或“好”(97.9％)。在整个研究中，大多数临床实验室值保持在各自的参考范围内。大多数体格检查、生命体征测量、心电图(ECG)记录和肺功能结果的个体结果都在普遍接受的临床参考范围内。活性化合物对测量的安全参数没有时间依赖性影响变得明显。不同剂量组之间没有相关差异。
以上呈现的首次人体研究结果表明，实施例1的制剂及其稀释液非常适合于各种浓度的雾化，并且即使在高浓度(80mg/mL)下也适用于人体的吸入给药。
吸入给予环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐在大鼠中性粒细胞活化的体内模型中的作用
本研究的目的(由Envigo CRS Limited，Alconbury，Huntingdon，英国进行)是为了评估通过吸入给药的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐在大鼠中性粒细胞活化的LPS/fMLP模型中的作用。
制剂的制备
用于测试动物组1(媒介物)的制剂是0.5％(w/v)盐水，用1M HCl调节至pH5.5并通过0.2μm过滤器过滤。
如下制备用于试验动物组的制剂2-4：
称重适量的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐并加入适量的0.5％(w/v)盐水,pH 5.5，以产生83.28mg/mL的配制浓度。用1MNaOH将最终溶液的pH调节至5.5。
将适量的83.28mg/mL的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐加入至适量的媒介物中，以产生15.62mg/mL的制剂。
最后，将适量的15.62mg/mL的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐加入至适量的媒介物中，以产生5.21mg/mL的制剂。然后将三种制剂溶液(83.28mg/mL、15.62mg/mL、5.21mg/mL)通过0.2μm过滤器过滤。
在给药前1天制备制剂，并在2-8℃在黑暗中储存，直至使用当它们从冰箱中取出并保持在室温(≤25℃)并在给药之前轻轻摇动至少1小时。
表11总结了制备的试验动物组1-4的浓度，考虑到环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐/游离碱为1.041。因此，这些制剂对应于实施例1中描述的制剂及其稀释液。
表11
| 组 | 药物的标称浓度 | 药物的配制浓度 |
| 1(对照) | 0mg/mL | 0mg/mL |
| 2 | 5mg/mL | 5.21mg/mL |
| 3 | 15mg/mL | 15.62mg/mL |
| 4 | 80mg/mL | 83.28mg/mL |
用于吸入治疗队列的程序
用雾化的LPS(脂多糖，1mg/mL)攻击动物30分钟。在LPS攻击结束后约3小时，使用
30XL电子雾化器(Pari Pharma GmbH,Starnberg,德国；仅限鼻子暴露)通过吸入(组1-4)给予动物如上所述的媒介物或环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐制剂30分钟。在瞬时气体麻醉下以1mL/kg的剂量体积通过气管内途径在LPS攻击完成后约4小时给所有动物服用fMLP(N-甲酰基-Met-Leu-Phe，5mg/kg)。在fMLP给药后约2小时，处死动物并进行支气管肺泡灌洗(BAL)以评估炎性细胞浸润和中性粒细胞弹性蛋白酶活性。吸入治疗组的程序总结在表12中。
表12
*基于250克大鼠的暴露水平(μg/L)。
LPS在0.9％(w/v)盐水中
fMLP在溶于盐水中的1％DMSO中
雄性大鼠,Crl:CD(SD),Charles River Laboratories,Wilmington,Massachusetts,USA
在LPS暴露后约6小时，处死所有动物进行支气管肺泡灌洗。
其中C＝吸入空气的浓度
RMV＝呼吸分钟量，根据下式计算：
RMV(L/min)＝0.608x BW(kg)0.852(参考文献1)
D＝以分钟计的持续时间
BW＝体重
参考文献1：D.J.Alexander,C.J.Collins,D.W.Coombs等,Association ofInhalation Toxicologists(AIT)working party recommendation for standarddelivered dose calculation and expression in non-clinical aerosol inhalationtoxicology studies with pharmaceuticals；Inhal.Tox.,2008,20,1179-1189.
根据公布的数据(参见例如S.Yasui,A.Nagai,K.Aoshiba等,Eur.Respir.J.,1995,8,1293；T.Yang,J.Zhang,K.Sun等,Inflamm.Res.2012,61,563；R.Corteling,D.Wyss,A.Trifilieff,BMC Pharmacology,2002,2,1)和Envigo CRS Limited的经验选择fMLP的剂量和时间点。该药物的剂量选择基于Envigo CRS Limited先前的气管内研究。在先前的研究中，发现0.03至3mg/kg药物的气管内剂量在该动物模型中是有效的。
在给药期和研究终止之间未观察到与测试项目相关的临床体征。由于深度麻醉，组1(媒介物)的两只动物在fMLP给药后死亡。
支气管肺泡灌洗(BAL)
在确认死亡后，分离动物的气管，将气管插管插入并固定就位，并用3mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)灌洗气道。洗涤重复两次，总共使用三批3mL PBS。将含有细胞的第一个灌洗等分试样置于湿冰上的15mL离心管中(管A)。将从第二个两个灌洗液汇集的BAL液体置于第二个管(管B)中。将管A和B置于湿冰上直至离心。在约4℃以800×g离心10分钟进行离心并收获上清液。直到中性粒细胞弹性蛋白酶分析上清液存储在约-80℃。
中性粒细胞弹性蛋白酶活性
如下分析两份BAL上清液的中性粒细胞弹性蛋白酶活性：将来自等分试样1的120μLBAL上清液转移至96孔板(Corning#3650)。平行地，制备稀释范围为1.6至0.025mU/孔的商业人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE，Serva#20927.01)。将120μL的每种hNE稀释液一式两份转移至96孔板中。为了开始酶促反应，向每个孔中加入80μL终浓度为500μM的荧光肽底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC)，并将该板立即置于在37℃预先温暖好的victor2v荧光读数器中。在37℃记录荧光(λexc.485nm,λem.535nm)2小时。使用从人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶标准范围的图(RFU/min对mU/mL hNE稀释度)获得的线性回归方程计算并以mU/mL hNE当量换算所有样品的酶初始速度(RFU/min)。使用来自等分试样2的BAL上清液重复测定。报道的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶数据是来自两个等分试样的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的平均值。BAL液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性列于表13和图1和2中。
表13
| 组 | 吸入给药 | NE活性(mU/mL eq.) |
| 1 | 媒介物/fMLP | 0.25±0.02 |
| 2 | 药物(0.3mg/kg)/fMLP | 0.10±0.01**** |
| 3 | 药物(3mg/kg)/fMLP | 0.11±0.01**** |
| 4 | 药物(30mg/kg)/fMLP | 0.07±0.01**** |
四舍五入的值，精度可能不会显示。
数据表示为平均值±s.e.m.
****p<0.0001，与媒介物(吸入)/fMLP治疗组相比。
药物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)以0.3、3和30mg/kg的剂量通过吸入途径给药LPS攻击3小时后和fMLP攻击前1小时给药显著抑制LPS攻击后6小时收获的BAL液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。
在患有囊性纤维化的患者中口服吸入单剂量的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐的Ib期研究，以调查安全性、耐受性和药代动力学
在该随机、双盲、安慰剂对照、平行分组(每剂量水平)剂量递增研究中，研究了在患有囊性纤维化(CF)的患者中通过吸入给药的单次递增剂量(SAD)的环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的乙酸盐的安全性和耐受性。另外，评估了在血浆和痰中单次递增剂量后药物的药代动力学以及其对痰中嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的药效学作用。
治疗
在由Inamed GmbH,Gauting,德国进行的这项研究中，包括了24名患有囊性纤维化的患者，他们符合所有入选标准并且没有排除标准，并且接受了随机治疗。将它们分成3个剂量组，每组8个受试者。6个受试者接收实施例1中所述的制剂及其稀释液，而2个受试者接收安慰剂(用1M HCl药物级调节的0.5％[w/w]水性氯化钠溶液)。通过Pari
XL 30雾化器装置(Pari Pharma GmbH,Starnberg,德国)口服吸入上述制剂以及安慰剂。表14总结了环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro)(活性化合物)的剂量水平和相应浓度。
表14
| 剂量 | 雾化器溶液的制备和体积 | 浓度 |
| 剂量水平1 | 4mL溶液中80mg药物 | 20mg/mL |
| 剂量水平2 | 4mL溶液中160mg药物 | 40mg/mL |
| 剂量水平3 | 4mL溶液中320mg药物 | 80mg/mL |
安慰剂雾化器溶液的体积对应于特定剂量水平的活性化合物的体积。吸入的持续时间估计在7到20分钟。根据监管活动医学词典的当前版本对不良事件进行制表和汇总。
安全性和耐受性结果
在研究期间没有死亡，没有严重不良事件(AE)并且没有其他显著的AE发生。没有与吸入有关的局部AE。24名受试者中没有一名由于AE而早期终止研究。
总共有6个AE，它们所有的治疗引起的不良事件(TEAE)记录在6个受试者中。最常报告的术语是“头晕”和“头痛”，每个都有2个事件。所有6种TEAE均被认为与活性化合物无关。没有一个TEAE被评为严重。AE持续时间是暂时的。所有6个AE都没有后续情况。关于AE的数量以及它们与研究药物的强度和因果关系，剂量水平之间没有明显的差异变得明显。在整个研究中，大多数临床实验室值以及ECG和生命体征结果保持在相应的参考范围内。任何偏离的发现在临床上都不相关，并且与CF患者的研究中通常观察到的偏差程度一致。肺功能检查的大部分结果与CF患者一样。
药代动力学评估
评估环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)(活性化合物)的以下药代动力学参数:
血浆：
血浆中活性化合物的AUC0-∞、AUC0-∞/D、Cmax、Cmax/D作为主变量，血浆中活性化合物的tmax、t1/2、λz、AUC0-tlast作为次要变量。
痰：
计算痰中活性化合物的浓度并测定Cmax和AUC0-tlast。
血浆样品的取样和样品处理
用于测定活性化合物血浆浓度的血液样品在以下时间点进行：
在给药前第1天，10分钟，0.5小时，1小时，2小时，3小时，4小时，6小时，8小时，12小时，15小时和在第2天，给药后(开始吸入之后)24小时。
将样品收集在封闭的K3-EDTA血浆取样管(
Sarstedt,德国)。每个单独研究样品的样品处理程序的可接受时间间隔，即样品收集和样品离心之间的时间不超过60分钟，离心结束和样品冷冻之间的时间也不超过60分钟。/>
将样品在约4℃(±2℃)以2200×g离心15分钟。然后将得到的血浆上清液转移到2个聚丙烯管(第一等分试样至少1mL和备份)中，并在低于20℃的直立位置冷冻。
从样品收集后第二天起，将样品在-20℃的连续温度控制下储存在冰箱中，直到装运(用热测井装置的干冰)到生物分析场所(Pharmacelsus GmbH,Saarbrücken,德国)。
痰样品的取样和样品处理
在以下时间间隔/期间收集用于PK评估的自发性痰样品：
在受试者到达研究场所后的第-1天(空白PK)，在第1天在吸入开始后1小时至3小时，和在第2天的早晨，在大约吸入开始后24小时。此外，收集吸入开始后0-1小时之间的任何自发性痰咳痰。
将自发痰样品收集在聚苯乙烯培养皿中并立即置于冰上。所有处理步骤必须使用冷试剂并尽可能在冰上进行。将塞子与唾液分离，但不丢弃后者。如果在痰分析中采集痰样品中的PK和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性，则将塞子分成2个大致相等的部分。一部分用于PK分析，另一部分用于评估痰中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。
对于PK处理，所得到的塞子分成大约2个相等的部分。将它们转移到2个转移管中用于PK评估(SP1)和PK备份(SP3)。将至多1.0mL的唾液转移到另一个转移管中用于PK评估(SP2)。将培养皿中剩余的唾液丢弃。测定痰标品(SP1+SP3)的重量，立即将所有样品置于干冰上冷冻。冷冻后，将样品以-80±10℃的直立位置储存。
用于PK评估的痰和唾液样品(SP1+SP2)在干冰上运送到Pharmacelsus GmbH。将备份的痰样品(SP3)在-80±10℃储存在德国Gauting的Inamed GmbH中。
生物分析方法
为了分析血浆中的活性化合物，使用经验证的高灵敏度液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法。
对于痰中活性化合物的分析，使用经过验证或在不适用的情况下的“适合目的”的高灵敏度液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法。
生物分析程序根据现行的良好实验室规范(GLP)法规、美国食品和药物管理局(FDA)和生物分析测定的EMA验证要求进行，并在适用的SOP包括常规分析法规和分析的一般规定中概述。
衍生的药代动力学参数
使用非隔室程序基于实际血液和痰采样时间计算上述药代动力学参数。
环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的血浆浓度-时间曲线和衍生的药代动力学参数
活性化合物的平均血浆浓度-时间曲线如图3所示。
活性化合物的曲线显示典型的特征并且类似于健康受试者吸入可比较剂量的活性化合物的结果，其早期在CF患者中检测到其第一血浆浓度。
在剂量组1中，活性化合物的血浆浓度在1.3小时时达到它们各自的峰值(tmax,平均值)，在剂量组2中为1.5小时，在剂量组3中为2.3小时。此后，活性化合物的血浆浓度下降，剂量组1的平均终末半衰期为4.1小时，剂量组2为3.5小时，剂量组3为3.8小时。吸入后24小时，所有剂量组的受试者仍可检测到活性化合物，剂量组1的平均血浆浓度为2.8ng/mL，剂量组2为4.4ng/mL，剂量组3为15.2ng/mL。
环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)的痰浓度活性化合物的平均痰浓度如图4所示。
已经在吸入后的第一个痰采样时间点(0-1h采样间隔)，在所有剂量组的大多数受试者中检测到活性化合物。痰液中活性化合物浓度按剂量增加，最高平均(SD)浓度值为0.6(0.79)g/L(剂量组1,1-3h采样间隔)，1.1(1.23)g/L(剂量组2,0-1h采样间隔)和1.8(1.81)g/L(剂量组3,0-1h采样间隔)。在吸入后24小时，在所有剂量组的受试者的痰中仍然可以检测到活性化合物。
药效学评估
通过在PBS等分和冷冻后使用FRET(荧光共振能量转移)测定评估痰中的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性来研究上升单剂量活性化合物的药效学效应。
痰样品的取样和样品处理
在以下时间间隔/期间收集用于评估中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性的自发性痰样品：
在筛选当天，如果可能的话，对于NE活动的基线评估，在受试者到达研究场所后第1天尽快进行NE活动的基线评估，在第1天在吸入开始后1小时至3小时，和在第2天的早晨，在大约吸入开始后24小时。
将自发痰样品收集在聚苯乙烯培养皿中并立即置于冰上。所有处理步骤必须使用冷试剂并尽可能在冰上进行。将塞子与唾液分离，但不丢弃后者。如果在痰分析中采集痰样品中的PK和NE活性，则将塞子分成2个大致相等的部分。如上所述，一部分处理用于评估痰中的NE活性，另一部分用于PK分析。
为了评估痰中的NE活性，首先测定痰样品的重量并加入8mL冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)/克纯化的痰液。将样品在室温(15-24℃)涡旋30秒。然后，通过离心(在1000×g和4℃10分钟)将可溶性级分与痰沉淀分离。将上清液转移到新管中。
通过第二离心步骤在4℃以3500×g 15分钟分离剩余的不溶性颗粒。如果上清液没有立即等分，则将PBS/痰上清液转移到新管中。
将10个50μLPBS/痰的等分试样转移到转移管中用于评估。此外，将4个50μLPBS/痰的等分试样转移到转移管中作为备份。如果有剩余物，则将剩余的体积立即转移到转移管中进行评估。超过2.0mL的剩余物被丢弃。
立即冷冻样品并以-80±10℃的直立位置储存。
PBS/痰样品在干冰上运送到MLM Medical Labs GmbH,
德国。将PBS/痰备份样品在-80±10℃储存在德国Gauting的Inamed GmbH中。
生物分析方法
通过使用改编自Nature Protocols,2008,3,991(B.Korkmaz,S.Attucci,M.A.Juliano等)中描述的测定的FRET弹性蛋白酶测定法评估痰中的NE活性，并由MLMMedical Labs GmbH,
德国验证。
该测定基于人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶与底物2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH(GeneCust Europe S.A.,Ellange,Luxembourg,#P160301-SY452824)的反应。通过添加底物溶液，开始酶反应，样品中存在的弹性蛋白酶与添加的底物反应。通过荧光测量检测反应产物并确定初始反应速度。使用从标准计算的校准曲线反算未知样品中活性弹性蛋白酶的浓度。
制备具有已知酶活性的弹性蛋白酶参考储备溶液(人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶[ELA2],
Diagnostika,/>
德国,#PN31255)。
精确的活性弹性蛋白酶浓度通过滴定针对具有确定的浓度的α1-抗胰蛋白酶溶液(Athens Research and Technology,Athens,USA,
#16-16-011609)来测定。通过加入浓度为3000nM的PBS调节活性弹性蛋白酶参考储备溶液，并将等分试样储存在-80℃。
FRET测定在96孔白色微量滴定板中进行，总体积为每孔100μL。制备在弹性蛋白酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH7.4,750mM NaCl，0.05％[v/v]NP-40)中1:5、1:50和1:100的PBS痰稀释液，每孔加入5uL并加入90uL弹性蛋白酶反应缓冲液。制备5mM的2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH溶于30％(v/v)N,N-二甲基甲酰胺/水的底物储备溶液，并通过添加弹性蛋白酶反应缓冲液进一步稀释至400nM。向孔中加入5μL400nM的底物溶液并在Exc:320nm-Emiss:420nm通过FRET测定反应速度Vi。通过比较来自活性弹性蛋白酶参比储备溶液的确定稀释液的反应速度来确定PBS痰中活性弹性蛋白酶的浓度。
该方法的分析测量范围为115.00-2880.00ng/mL。测定内和测定间变异系数分别≤17.14％and≤8.96％。
痰中有活性的中性粒细胞弹性蛋白酶
活性NE的平均浓度显示在图5中。
活性NE浓度结果在整个过程中变化很大。当通过FRET测定法测量时，第-1天(给药前)痰中活性NE的平均(SD)浓度对于剂量水平1为18823.6(19758.72)ng/mL，对于剂量水平2为9548.7(6222.55)ng/mL和对于剂量水平3为10480.7(10528.00)ng/mL。安慰剂受试者在给药前的平均(SD)活性NE浓度为46711.8(48456.86)ng/mL。
吸入活性化合物后，受试者痰液中活性NE浓度显著降低。吸入后1-3小时的平均(SD)浓度值对于剂量水平1为612.5(1218.62)ng/mL，对于剂量水平2和3为115.0(0.00)ng/mL。吸入1-3小时后吸入安慰剂的受试者的平均值(SD)为34370.0(19988.11)ng/mL。
吸入后24小时痰的平均(SD)活性NE浓度对于剂量水平1为1467.7(2154.43)ng/mL，对于剂量水平2为16849.4(23518.56)ng/mL和对于剂量水平3为7712.5(11394.04)ng/mL。安慰剂受试者在24小时的平均(SD)活性NE浓度为19338.8(9062.32)ng/mL。
药效学结论
在通过实施例1中描述的制剂施用的单剂量吸入活性化合物后，CF患者痰中活性NE的平均浓度显著降低。在所检查的剂量范围内，该反应的程度似乎与给药剂量无关。虽然由于高数据变异性而难以判断，但吸入活性化合物后24小时痰中活性NE的平均浓度明显恢复到基线水平。吸入安慰剂溶液对痰液中活性NE的平均浓度没有明显影响。这些临床结果表明，通过实施例1中所述的制剂给予环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)抑制患有CF患者的痰的NE。
Claims (16)
1.一种用于肺部给药的药物气雾剂，其包含分散的液相和连续的气相，其中所述分散的液相：
(a)包含含有活性化合物或其任何药学上可接受的盐的水性液滴，所述活性化合物为环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差。
2.根据权利要求1所述的气雾剂，其中所述活性化合物的抗衡离子是乙酸根。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂，其从气雾剂发生器以每分钟至少约0.1mL分散的液相的速率排出。
4.根据权利要求1或2所述的气雾剂，其从气雾剂发生器以每分钟至少约0.8mg的活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率排出。
5.一种液体药物组合物，其用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的气雾剂，所述液体药物组合物以约4mg/mL至约100mg/mL范围内的浓度包含所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的组合物，其具有约0.8mPas至约1.7mPas范围中的动态粘度。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其具有约25mN/m至约80mN/m范围中的表面张力。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物，其包含至少一种改变味道的赋形剂。
9.一种固体药物组合物，其用于制备根据权利要求5至8中任一项所述的液体组合物，其中所述组合物包含所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中所述固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的所述活性化合物或其任何药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述活性化合物的抗衡离子是乙酸根。
11.一种用于制备和递送用于肺部给药的药物气雾剂的试剂盒，所述药物气雾剂包含分散的液相和连续的气相，其中所述分散的液相：
(a)包含含有活性化合物或其任何药学上可接受的盐的水性液滴，所述活性化合物为环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)；其中
OctG是(S)-2-氨基癸酸；
DPro是D-脯氨酸；
(b)具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；和
(c)具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差；
并且其中所述试剂盒包含雾化器和液体组合物，所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的所述活性化合物或其任何药学上可接受的盐；
或者包含雾化器和固体药物组合物，所述固体药物组合物用于制备所述液体组合物，其中所述组合物包含所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中所述固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的所述活性化合物或其任何药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述活性化合物的抗衡离子是乙酸根。
13.根据权利要求11或12所述的试剂盒，其中所述雾化器选自由喷射雾化器、超声波雾化器、压电雾化器、喷射碰撞雾化器、电流体雾化器、毛细力雾化器、穿孔膜雾化器和穿孔振动膜雾化器组成的组。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的试剂盒，其中所述雾化器适于能够以每分钟至少约0.8mg所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的速率雾化所述液体组合物。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的试剂盒，其中至少约70重量％的加载剂量的所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐由质量中值直径不大于约5μm的液滴组成。
16.一种制备和递送用于肺部给药的气雾剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供以约4mg/mL至约100mg/mL范围内的浓度包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的液体药物组合物；
或者提供用于制备所述液体组合物的固体药物组合物，其中所述组合物包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐；并且其中所述固体组合物可溶于或可分散于水性液体溶剂，并且其中所述液体组合物包含约4mg/mL至约100mg/mL范围内浓度的所述活性化合物或其任何药学上可接受的盐；
(b)提供雾化器，所述雾化器能够以每分钟至少约0.8mg所述活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐的平均递送速率雾化所述液体药物组合物；所述雾化器进一步适于排出包含分散的液相的气雾剂，所述分散的液相具有约1.5μm至约5μm的质量中值直径；并且具有的液滴尺寸分布具有约1.2至约1.7的几何标准偏差；和
(c)操作所述雾化器以雾化所述液体药物组合物。
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