KR102511284B1 - 엘라스타제 억제 활성을 갖는 베타-헤어핀 펩티드 모방체 및 이의 에어로졸 투여 형태 - Google Patents
엘라스타제 억제 활성을 갖는 베타-헤어핀 펩티드 모방체 및 이의 에어로졸 투여 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase)에 대한 저해 활성을 갖는, 일반식 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 β-헤어핀 펩티드-모방체(peptidomimetic), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 에어로졸에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 고체 또는 액체의 약학 조성물, 및 상기 에어로졸의 제조 및 투여를 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐 질환, 예컨대 알파-1 안티트립신 결핍(AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 또는 폐의 감염 또는 질환, 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 피험체에서 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질병 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에 사용되는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학 조성물 또는 약학적 에어로졸에 관한 것이다.
Description
본 발명은, WO2006/087001 A1에 구체적으로 개시되어 있고, 인간 호중구 엘라스타제에 대한 억제 활성을 갖는, 일반식: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 β-헤어핀 펩티드-모방체, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 에어로졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 에어로졸의 제조 및 투여를 위한 고체 또는 액체의 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태, 예를 들어 폐 질환, 예컨대 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 폐의 질환 또는 병태를 야기하는 폐의 감염의 예방, 관리 또는 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로, 피험체에서 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸에 관한 것이다.
세린 프로테아제 패밀리의 구성원인 인간 호중구 엘라스타제 (인간 NE)는, 중요한 치료적 표적을 구성한다. 이는, 카텝신 G 및 프로테이나제 3 이외에, 시토카인 및 이의 수용체의 활성 조절에 긴밀하게 관여한다. 특히 염증 장소에서는, 고농도의 인간 NE가 염증성 시토카인의 상승된 수준과 밀접한 시간적 상관관계로 침윤 다형핵 세포로부터 방출되는데, 이는 이 프로테아제가 시토카인 생물활성 및 유용성의 제어에 관여함을 강하게 나타낸다 (U. Bank, S. Ansorge, J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 177-90). 인간 NE는 주로 세포외 단백질 분해의 원인이 되는 것으로 알려져 있고, 이는 중요한 국소 및 전신 결과를 가지면서 폭넓게 다양한 매트릭스 거대분자, 혈장 단백질, 염증 매개자, 및 세포 표면 수용체의 가수분해를 촉매함으로서 조직 손상에 기여한다 (C. A. Oven; E. J. Campbell; J. Leukoc. Biol. 1999, 65, 137-150). 따라서, 인간 NE의 억제제는 전염성 염증성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭포성 섬유증 (CF) 및 허혈성-재관류 손상 (H. Ohbayashi, Expert Opin. Investig. Drugs 2002, 11, 965-980; B. Korkmaz, T. Moreau, F. Gauthier, Biochimie 2008, 90, 227)를 포함하는 폐 질환에 대한 가치있는 신규한 약물 후보이다. 이들은 이들 질환 또는 병태를 효과적으로 방지하거나 치료하고/거나 완화시키는 새로운 요법에 대한 상당한 필요성을 충족시킬 것이다.
투여 경로는, 약물의 효과가 국소적인지 (국소 투여) 또는 전신적인지 (장관 또는 비경구 투여) 여부에 따라 분류될 수 있다. 기관지 및 폐로의 약제의 전달 (폐 약물 전달)은 호흡기의 질환 및 병태의 국소 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 폐의 큰 표면적을 흡수에 활용하는 전신 질환의 치료를 위한 교대 투여 방식으로서 흡입의 실행가능성이 또한 입증되었다 (J. S. Patton, P. R. Byron, Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 67-74; M. Hohenegger, Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 2484-2492).
특히, 약물 물질은 에어로졸화된 건조 분말 또는 에어로졸화된 액체로서 호흡기로 전달될 수 있고, 후자는 용액 또는 분산액, 예컨대 약물 물질 현탁액이다. 고체 또는 액체의 조성물을 흡입이 가능하도록 에어로졸로 전환시키는 다양한 장치가 개발되었다. 수계 약물 물질 용액 또는 현탁액을 흡입가능 에어로졸로 전환하기 위해, 네뷸라이저(nebulizer)가 통상적으로 사용된다. 이들은, 높은 폐 용량을 요구하는 질환, 예를 들어 CF, 및 다른 흡입 장치의 사용을 위해 필요한 유량을 조정 또는 달성할 수 없는 환자, 예를 들어 아동에 특히 유리하다 (M. Knoch, M. Keller, Expert Opin. Drug Del. 2005, 2, 377-390).
약물 물질의 흡입은 호중구 엘라스타제 활성과 관련된 기도 감염 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 유리할 수 있다. 호중구에 의한 기도 침윤은 세포외 구획 내의 호중구 엘라스타제의 증가를 초래함으로써 유해한 효과를 유도할 것이라는 증거가 존재한다. 호중구 알레르겐 적용(challenge)의 마우스 모델에서, 시벨렐스타트(sivelelstat)에 의한 호중구 엘라스타제의 억제가 기도 과민반응성 및 염증을 약화시킨다는 것이 입증될 수 있었다 (H. Koga, N. Miyahara et al., Respir.Res. 2013, 14:8). 상이한 마우스 모델에서, 엘라스타제 억제제 알파-1-프로테이나제 억제제 (알파1PI)의 재조합 형태인 비글리코실화 rh알파1PI의, 비내 점적에 의한 CD-1 마우스의 기도 표면으로의 전달은, 엘라스타제-매개 손상에 대해 매우 보호성이며, 심지어 글리코실화된 혈액-유래 알파1PI에 비해 현저히 더 보호성인 것으로 나타났다. 이들 결과는, rh알파1PI의 에어로졸 전달이 낭포성 섬유증 폐 질환과 관련된 엘라스타제-의존적 병태생리의 제어에 대한 효과적인 전략일 수 있었음을 시사한다. 최근, 지크마이어(R. Siekmeier)는, 유전적 알파1PI-결핍 또는 낭포성 섬유증을 갖는 환자의 흡입된 알파1PI의 폐 침착을 목표로 하는, 지금까지 완료된 임상 연구의 결과를 요약하였다 (Eur. J. Med. Res. 2010, 15 [Suppl. II], 164). 두 요법 영역 모두에서, 대부분의 연구는, 흡입에 의한 알파1PI의 투여가 과량의 염증성 단백질 및 호중구 엘라스타제를 중화시키기 위한 강력한 요법으로서 작용할 수 있음을 나타낸다. 후자의 효과는 환자의 폐 기능의 개선을 자동적으로 제공하지 않지만, 알파1PI 치료 후 기도 염증의 명백한 감소는 폐 구조 변화에 선행될 수 있다 (M. Griese, P. Latzin et al., Eur. Respir. J. 2007, 29, 240).
일반적으로, 흡입을 통한 약물 물질 전달의 이득은, 이것이, 예를 들어 호흡기 질환의 경우, 전신 독성 위험을 최소화하면서, 1차 작용 장소로 직접적으로 충분한 치료 투여량의 약물의 전달을 제공할 수 있다는 것이다. 추가로, 전신 약물 노출과 관련된 부적당한 약동학 및/또는 약역학을 피할 수 있다. 또한, (가정에서의) 흡입은 (내과 병동에서의) 정맥내 주사에 비해 더 편리한 투여 방식이다.
또한, 흡입된 약물 물질 전달에 기초한 요법의 유효성은 주로, 선택되는 약물, 흡입에 적합한 이의 약학적 조성물 및 사용되는 장치에 따라 달라진다. 따라서, 현재 공지된 요법의 결과를 개선시키고/거나 현재 공지된 요법의 단점을 극복하는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료에 적합한 추가의 약학적 조성물, 에어로졸 및 치료 키트에 대한 강한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸을 제공한다. 분산된 액체 상은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함한다. 분산된 상의 액적은 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포로, 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖는다. 추가로, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하며, 여기서 분산된 액체 상은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하되, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한, 폐 투여용 약학적 에어로졸이 본 발명에 의해 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 상기 에어로졸이 제조될 수 있는 액체 및 고체 약학적 조성물을 제공한다. 액체 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내, 바람직하게는, 각각, 약 17 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖, 또는 약 35 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내, 또한 보다 바람직하게는, 약 70 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내의 농도로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 네뷸라이저 및 액체 또는 고체 조성물을 포함하는 키트를 제공하되, 여기서 네뷸라이저는 액체 조성물을 상기에 기재된 바와 같은 에어로졸로 에어로졸화하기에 구성된 것이다. 또한, 본 발명은 네뷸라이저 및 액체 또는 고체 조성물을 포함하는 키트를 제공하되, 여기서 네뷸라이저는 액체 조성물을 상기에 기재된 바와 같은 에어로졸로 에어로졸화하기에 구성된 것이고, 상기 키트는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가로, 폐 투여용 에어로졸의 제조 및 전달 방법을 개시한다. 방법은, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내, 바람직하게는, 각각, 약 17 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖, 또는 약 35 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내, 또한 보다 바람직하게는, 약 70 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내의 농도로 포함하는 액체 약학적 조성물을 제공하거나, 또는 액체 조성물의 제조를 위한 고체 약학적 조성물을 제공하는 단계로서, 여기서 상기 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 고체 조성물은 수성 액체 용매 중에서 용해성 또는 분산성이고, 액체 조성물은 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내, 바람직하게는, 각각, 약 17 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖, 또는 약 35 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내, 또한 보다 바람직하게는, 약 70 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖ 범위 내의 농도의 활성 화합물, 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 단계; 및 상기 액체 약학적 조성물을, 1분당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 제공하는 단계로서, 여기서 네뷸라이저는 추가로 약 1.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고, 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는 분산된 액체 상을 포함하는 에어로졸을 방출하도록 구성된 것인 단계를 포함한다. 후속 단계에서, 최종적으로 포유류, 보다 바람직하게는 인간 피험체에 의해 흡입될 수 있는 액체 약학적 조성물을 에어로졸화하도록 네뷸라이저를 작동시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 패키지 삽입물은 활성 화합물을 사용하는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태에 대한 피험체의 치료를 위한 지침을 포함하는 것인 키트를 제공한다.
도 1 및 2는, 래트에서의 호중구 활성화의 LPS/fMLP 모델에서 흡입에 의해 투여된 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 효과를 나타낸다. 사망한 래트의 호흡관으로부터의 BAL 상청액을 호중구 엘라스타제 활성에 대해 분석하였다. 데이터는 비히클 대조군에 대해 나타나있다. 데이터를, 평균(도 1) 및 개별 데이터 포인트 모두로서, 이들의 상응하는 평균 및 s.e.m. 값과 함께 (도 2) 도시하였다.
도 3은, 낭포성 섬유증을 갖는 환자에게 흡입에 의해 투여된 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 이들 곡선은 건강한 피험체에 의해 흡입된 필적할만한 용량의 활성 화합물에 기인하는 곡선의 프로파일과 유사한 전형적인 프로파일을 나타낸다.
도 4는, 낭포성 섬유증 환자가 흡입에 의해 투여받은, 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)으로서의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 평균 객담 농도를 나타낸다. 데이터는 시간에 대해 나타나있다. 객담 (도 4) 및 혈장 (도 3) 중의 활성 화합물의 농도 비교는, 객담 중의 활성 화합물의 농도가 혈장 중에서의 농도에 비해 대략 103배 더 높음을 보여준다.
도 5는, 낭포성 섬유증 환자가 흡입에 의해 투여받은, 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)으로서의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)에 의해 유도된, 낭포성 섬유증 환자의 객담 중의 활성 호중구 엘라스타제에 대한 효과를 나타낸다. 데이터는 시간에 대해 나타내었고, 평균으로서 도시하였다. 추가로, 플라시보의 데이터를 또한 도시하였다.
모든 용량 그룹에서 활성 화합물의 단일 용량 투여 후 수시간에 걸쳐 객담 중의 활성 엘라스타제의 강한 억제 (> 90%)가 유도될 수 있다.
도 3은, 낭포성 섬유증을 갖는 환자에게 흡입에 의해 투여된 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 이들 곡선은 건강한 피험체에 의해 흡입된 필적할만한 용량의 활성 화합물에 기인하는 곡선의 프로파일과 유사한 전형적인 프로파일을 나타낸다.
도 4는, 낭포성 섬유증 환자가 흡입에 의해 투여받은, 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)으로서의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 평균 객담 농도를 나타낸다. 데이터는 시간에 대해 나타나있다. 객담 (도 4) 및 혈장 (도 3) 중의 활성 화합물의 농도 비교는, 객담 중의 활성 화합물의 농도가 혈장 중에서의 농도에 비해 대략 103배 더 높음을 보여준다.
도 5는, 낭포성 섬유증 환자가 흡입에 의해 투여받은, 단일 상승 용량 (코호트 당 80mg, 160mg 및 320mg)으로서의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)에 의해 유도된, 낭포성 섬유증 환자의 객담 중의 활성 호중구 엘라스타제에 대한 효과를 나타낸다. 데이터는 시간에 대해 나타내었고, 평균으로서 도시하였다. 추가로, 플라시보의 데이터를 또한 도시하였다.
모든 용량 그룹에서 활성 화합물의 단일 용량 투여 후 수시간에 걸쳐 객담 중의 활성 엘라스타제의 강한 억제 (> 90%)가 유도될 수 있다.
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 발명은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸을 제공한다. 분산된 액체 상은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함한다. 분산된 상의 액적은 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 가지면서 약 1.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 질량 중앙값 직경을 갖는다.
본 발명의 에어로졸은 폐 전달을 위한 것이며, 이는 에어로졸의 경구 흡입을 통해 바람직하게 달성된다. 본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 폐 전달은 소위 깊은 폐, 말초 폐, 폐포, 기관지 및 세기관지를 포함한 폐의 임의의 부분 또는 특징부로의 에어로졸 전달을 의미한다.
본 발명의 에어로졸을 사용한, 포유류, 보다 바람직하게는, 인간 피험체의 예방, 관리 또는 치료가 잠재적으로 유용한 폐의 표적 영역의 병태는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태, 예를 들어 특히, 폐 질환, 예컨대 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 폐의 질환 또는 병태를 야기하는 폐의 감염을 포함한다.
본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 에어로졸은 기체 상 중의 고체 및/또는 액체 상의 분산액이다. 분산된 상 (또한 불연속적 상이라고도 함)은 다수의 고체 및/또는 액체 입자를 포함한다. 에어로졸의 기본적인 물리적 유형, 즉 기체 상 중 고체 및 액체 분산액 모두가, 약학적 에어로졸로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 에어로졸은 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함한다. 이러한 에어로졸은 때때로 "액체 에어로졸" 또는 에어로졸화된 액체로서 언급된다. 분산된 액체 상의 요건은 고체 상의 존재를 배제하지는 않음을 이해하여야 한다. 특히, 분산된 액체 상은 그 자체로 분산액, 예컨대 액체 중의 고체 입자의 현탁액을 나타낼 수 있다.
연속적 기체 상은 제약학적으로 허용가능한 임의의 기체 또는 기체의 혼합물로부터 선택되어야 한다. 예를 들어, 기체 상으로서의 공기 또는 압축 공기가, 에어로졸 생성기로서 네뷸라이저를 사용하는 흡입 요법에서 가장 통상적이다. 대안적으로, 다른 기체 및 기체 혼합물, 예컨대 산소 풍부 공기, 또는 질소 및 산소의 혼합물이 사용될 수 있다. 연속적 기체 상으로서의 공기의 사용이 가장 바람직하다.
활성 화합물은 인간 호중구 엘라스타제에 대한 억제 활성을 갖는 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구조적으로, 활성 화합물은 호모데틱(homodetic), 시클릭 트리데카펩티드이고, 여기서 OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고 DPro는 D-프롤린이다. 나머지 아미노산 잔기에 대한 약어 (3-문자 코드)는 일반적으로 인식되는 바와 같다. 모든 아미노산 잔기는 하나의 D-프롤린 잔기를 제외하고는 L-배열로 존재한다.
본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)는 각각의 용매화물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
약학적 조성물 중의 활성 성분으로서 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)가 사용될 수 있는 형태의 카테고리에는, 용매화물 뿐만 아니라 염이 있다.
염은 이온, 즉 양이온 및 음이온으로 구성된 중성 화합물이다. 활성 화합물이 산과 같이 작용할 수 있는 경우, 잠재적으로 유용한 염은 무기 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 암모늄과, 또는 유기 양이온, 예컨대 아르기닌, 리신, 글리신, 및/또는 에틸렌디아민 유래의 것들과 형성될 수 있다. 예를 들어 Lys의 잔기가 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아미노산 잔기 중 하나인 것과 같이, 활성 화합물 (또는 이의 부분)이 염기와 같이 작용할 수 있는 경우, 잠재적으로 유용한 염은 무기 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, (일- 또는 이염기성) 포스페이트, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시-에틸술포네이트, n-프로필술포네이트, 이소프로필술포네이트, 락테이트, 말레이트, 및/또는 시트레이트와 형성될 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 염 또는 제약 염이라는 용어는, 상대 이온과 조합되어 중성 복합체를 형성한 이온화가능한 약물 또는 활성 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 이 방법을 통해 약물 또는 활성 화합물을 염으로 전환시키는 것은, 예를 들어, 이의 화학적 안정성을 증가시키고/거나, 복합체가 더욱 용이하게 투여되도록 하고/거나, 작용제의 약동학적 프로파일의 조작을 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성 화합물의 상대 이온은 아세테이트이다.
에어로졸은 추가로, 분산된 액체 상의 액적이 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 가지면서 약 1.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 질량 중앙값 직경을 갖는 것을 특징으로 한다. 본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 질량 중앙값 직경 (MMD)은 레이저 회절에 의해 측정된 분산된 액체 상의 질량 중앙값 직경이다. MMD 측정을 위한 다양한 적절한 분석 장치가 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하며, 예컨대 말베른 마스터사이저(Malvern MasterSizer) X 또는 말베른 스프레이텍(Malvern SprayTec)이다. 에어로졸화된 액체 입자 또는 액적의 기하 표준 편차 (GSD)를 포함한 기하 분포는, MMD와 동시에 측정될 수 있다. GSD는, 바람직한 평균이 기하 평균인, 숫자의 셋트가 어떻게 퍼져있는지를 설명하는 것이다.
바람직한 구현예에서, 에어로졸은 폐 전달을 위한 것이고, 이러한 에어로졸의 분산된 액체 상은 약 2.0㎛ 내지 약 4.5㎛ 범위의 MMD 및 약 1.2 내지 약 1.7 범위의 GSD를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 에어로졸은 약 2.5㎛ 내지 약 3.5㎛ 범위의 MMD 및 약 1.4 내지 약 1.6 범위의 GSD를 갖는다. 각각의 이들 조합의 세트가, 에어로졸화된 활성 화합물의 양에 대하여, 기관지 및 세기관지를 포함한 폐 중에서의 활성 화합물의 높은 국소 농도를 달성하기에 특히 유용하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 에어로졸은 적어도 약 0.1㎖/분의 속도로 에어로졸 생성기로부터 방출된다. 또 다른 구현예에서, 에어로졸이 에어로졸 생성기로부터 방출되는 (총) 산출 속도는, 밀도가 (실용적인 목적으로) 1g/㎖에 가까운, 즉 약 0.95g/㎖ 내지 약 1.05g/㎖의 범위 내인, 액체 에어로졸에 대해 적어도 약 150 mg/분 또는 적어도 약 0.150㎖/분이다. 추가의 구현예에서, 산출 속도는, 각각, 약 200mg/분 내지 약 700mg/분, 또는 약 250mg/분 내지 약 650mg/분의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 에어로졸은, 1분당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로, 에어로졸 생성기로부터 방출된다. 약물 또는 활성 화합물의 (평균) 전달 속도는, 환자가 치료 기간 동안 수용할 것으로 예상될 수 있는 약물 또는 활성 화합물의 양을 측정하기 위한, 예를 들어 Ph. Eur. (유럽 약전) 2.9.44 및/또는 USP (미국 약전) 1601에 따라 정의 및 측정되는 2개의 별개의 측정기준 또는 파라미터 중 하나이다. 추가의 구현예에서, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도는, 각각, 1분당 약 3mg 내지 약 25mg의 범위 내, 또는 1분당 약 5mg 내지 약 18mg의 범위 내이다.
본원에서 발명의 설명 및 청구범위에 기재된 에어로졸(들)의 생성에 적합한, 적절한 에어로졸 생성기, 특히 네뷸라이저는 하기에서 보다 상세히 논의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내의 농도로 포함하는, 상기에 기재된 에어로졸의 제조를 위한 액체 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 정의된 바와 같이, 액체 약학적 조성물은 적어도 하나의 활성 화합물, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능하며 약리학적으로 실질적으로 불활성인 부형제를 포함하는 액체 물질이다. 용어 "액체 조성물"은 반드시 고체 물질이 존재하지 않는다는 것을 의미하지는 않음을 인지하여야 한다. 예를 들어, 연속적 액체 상 중의 고체 입자의 분산액을 나타내는 액체 현탁액 또한 상기 용어에 포함된다.
바람직하게는, 에어로졸이 제조되는 액체 조성물은 수성 조성물이고; 그 결과, 물이 이러한 조성물의 우세한 액체 구성성분이다. 물 이외의 용매 및 공-용매는 피해야 한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 적어도 약 80 wt.-%의 물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서는, 조성물의 액체 구성성분의 적어도 약 90 wt.-%가 물이다.
비-수성 용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼입을 피할 수 없는 경우, 부형제는 이의 생리학적 허용가능성 및 조성물의 치료적 용도를 고려하여 신중하게 선택되어야 한다. 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 비-수성 용매를 실질적으로 갖지 않는다.
액체 조성물 중의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도는, 약 4mg/㎖ 내지 약 100mg/㎖의 범위 내이다. 바람직하게는, 상기 활성 화합물, 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 농도는, 각각, 약 17mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖, 또는 약 35mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖, 또는, 보다 바람직하게는, 약 70mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖의 범위 내이다. 에어로졸화되기에 적합한 조성물 중의 활성 화합물의 농도가 높은 경우, 환자 편의성 및 순응성을 제공한다: 이러한 농도가 높을수록 흡입하려는 유효 용량의 활성 화합물을 포함하는 액체 조성물의 총 부피가 적어지고, 이러한 유효 용량의 흡입을 위해 필요한 총 시간이 짧아진다.
액체 조성물의 동적 점도는 연무요법(nebulization)의 효율 및 연무요법에 의해 형성된 에어로졸의 입자 크기 분포에 영향을 준다. 동적 점도는 바람직하게는 약 0.8 mPas 내지 약 1.7 mPas의 범위로 조정되어야 한다. 다른 구현예에서, 동적 점도는, 각각, 약 1.0 mPas 내지 약 1.7 mPas의 범위, 또는 약 1.2 mPas 내지 약 1.6 mPas의 범위이다.
폐 투여에 매우 적합한 에어로졸을 얻기 위해, 본 발명의 액체 조성물의 표면 장력은 바람직하게는 약 25 mN/m 내지 약 80 mN/m의 범위로, 보다 바람직하게는, 약 30 mN/m 내지 약 70 mN/m의 범위로, 또는 더욱 더 바람직하게는, 약 45 mN/m 내지 약 55 mN/m의 범위로 조정되어야 한다.
일반적으로, 에어로졸의 양 및 연무요법의 효율은 상기에 제시된 구현예의 하부 부분에서는 불리하게 영향받을 수 있지만; 하기에 기재되는 연구의 결과는, 상기 측면에서 본 발명의 액체 조성물의 성능에 있어 유의한 변화는 없음을 나타낸다.
수성 액체 조성물에 대한 계면활성제의 첨가는, 표면 장력을 물 또는 생리학적 완충 용액의 표면 장력 미만으로 상당히 현저히 감소시킬 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 각 경우에 의도된 응용에 따라 절충을 찾아야 한다.
에어로졸이 잘 용인되기 위해서는, (가능한 한) 생리학적 장성(tonicity) 또는 삼투질농도를 가져야 한다. 따라서, 에어로졸의 삼투질농도를 제어하기 위해 삼투 활성 부형제를 혼입하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 부형제(들)은, 예를 들어 물질의 조합이 사용되는 경우, 생리학적 유체의 삼투질농도, 즉 약 150 mOsmol/kg로부터 지나치게 많이 벗어나지 않는 에어로졸의 삼투질농도에 이상적으로 도달하도록 선택되어야 한다. 그러나 또한, 한편으로는 물리-화학적 및/또는 제약학적 필요 및 다른 한편으로는 생리학적 요건 사이에서 절충을 찾아야 한다. 일반적으로, 최대 약 800 mOsmol/kg까지 삼투질농도가 허용가능하다. 특히, 약 200 mOsmol/kg 내지 약 600 mOsmol/kg 범위의 삼투질농도가 바람직하다. 추가의 구현예에서, 삼투질농도는, 각각, 약 250 mOsmol/kg 내지 약 500 mOsmol/kg의 범위, 또는 약 300 mOsmol/kg 내지 약 450 mOsmol/kg의 범위이다.
조성물의 유효성 및/또는 효능을 개선시키기 위한 하나의 접근은, 표적 영역에 에어로졸을 침착시킨 후 조성물의 국소 체류 시간을 향상시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 폐에 침착된 조성물의 체류 시간 연장은 작용 장소에서의 활성 화합물의 연속적 노출을 더 많이 제공할 수 있다. 동시에, 이는 필요한 투여 빈도수를 감소시키고, 따라서, 환자 편의성 및 순응성을 향상시킬 수 있다.
활성 화합물의 연장된 체류를 달성하기 위해서는, 일반적으로, 다양한 제제화 전략이 추구될 수 있고, 예를 들어 매우 수용성인 활성 화합물을 가용성이 더 낮은 고체 형태, 예컨대 가용성이 저조한 염으로 전환시킨다. 그 결과, 화합물이 용해되지 않은 형태, 예컨대 마이크로- 또는 나노현탁액 형태로 에어로졸 중에 존재한다. 에어로졸 액적의 침착에 따라, 조성물의 액체 상이 생리학적 유체, 예를 들어 점액과 조합되고, 약물이 용해될 수 있게 한다.
상이한 제제화 전략은, 하기에 기재되는 중합체 부형제(들)이 활성 화합물의 제제로부터의 방출, 및/또는 표적 조직에 침착된 후 조성물의 국소 체류 시간에 대해 영향을 줄 수 있다는 사실에 기초한다. 따라서, 이러한 부형제 또한 작용 장소에서의 활성 화합물의 국소 생체이용률에 영향을 준다.
하나의 바람직한 구현예에서, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 중합체 부형제와 함께 제제화하여, 느린 방출 및 연장된 국소 체류를 달성한다. 잠재적으로 적합한 중합체는, 특히, 제약학적으로 허용가능한 수용성 또는 수분산성 중합체, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 알기네이트, 갈락토만난, 덱스트란, 아가, 구아 검, 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나 또는 여러 중합체 부형제가 본 발명의 액체 조성물 중에 존재하는 경우, 효율적인 에어로졸화를 보장하기 위해 이러한 조성물의 동적 점도에 대한 영향에 주의하여야 한다. 따라서, 동적 점도는 약 1.7 mPas를 초과하지 않아야 한다. 일반적으로, 이러한 액체 조성물 중의 중합체(들)의 함량을 결정하기 위해 중합체(들)의 정확한 등급 및 다른 부형제의 존재가 고려되어야 한다.
다른 부형제, 즉 착물화제, 예컨대 시클로덱스트린, 2가 또는 다가 금속 염, 예컨대 칼슘-, 마그네슘- 또는 알루미늄 염, 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (이의 염 포함), 또는 양친매성 작용제, 예컨대 인지질 또는 레시틴이, 예를 들어 중합체 부형제와 유사한 방식으로 활성 화합물의 방출을 연장시킬 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 추가의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 삼투 작용제, 예컨대 무기 염; pH 조정 및/또는 완충을 위한 부형제, 예컨대 유기 또는 무기 염, 산 및 염기, 증량제(bulking agent) 및 동결건조 조제, 예컨대 수크로스 및 락토스, 당 알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨, 안정화제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 E (이의 유도체 포함), 리코펜 (이의 유도체 포함) 및 아스코르브산, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 예컨대 인지질 및 폴리소르베이트, 맛-조절제, 붕해제, 착색제, 감미제, 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에서는, 삼투질농도를 상기에 요약된 바와 같은 바람직한 범위 내의 값으로 조정하기 위해, 하나 이상의 삼투 작용제, 예컨대 염화나트륨이 조성물 중에 혼입된다. 보다 바람직한 구현예에서, 삼투 작용제는 염화나트륨이다.
잘 용인되는 에어로졸을 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제제는 유히드릭(euhydric) pH로 조정되어야 한다. 용어 "유히드릭"은, 제약학적 및 생리학적 요건 사이의 차이가 존재할 수 있고, 따라서, 예를 들어, 한편으로는 제조물이 저장 동안 충분히 안정적이지만, 다른 한편으로는 여전히 잘 용인되도록 보장하는 절충을 찾아야 함을 시사한다. 바람직하게는, pH 값은 약산성 내지 중성 범위에 있고, 즉 약 4 내지 약 8이다. 일반적으로, 약산성 환경을 향한 편차는 알칼리성 이동에 비해 보다 잘 용인된다. 약 4.5 내지 약 7.5 범위 내에 있는 pH를 갖는 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물의 pH를 조정하고/거나 이러한 조성물을 완충시키기 위해, 생리학적으로 허용가능한 산, 염기, 염, 및 이들의 조합이 사용될 수 있다. pH 값을 감소시키기 위한 및/또는 완충 시스템의 산성 성분으로서의 적합한 부형제는 강한 미네랄 산, 예컨대 황산 및 염산이다. 중간 강도의 무기 및 유기 산, 예컨대 인산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 메티오닌, 락트산, 아세트산, 글루쿠론산, 뿐만 아니라 산성 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨과의 인산수소염이 또한 사용될 수 있다. pH 값을 상승시키기 위한 및/또는 완충 시스템의 염기성 성분으로서의 적합한 부형제는, 미네랄 염기, 예컨대 수산화나트륨, 또는 다른 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 산화물, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 또는 염기성 암모늄 염, 예컨대 수산화암모늄, 아세트산암모늄, 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 또는 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 또는 시트르산염, 예컨대 시트르산나트륨이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 pH 조정을 위한 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 부형제는 수산화나트륨이다.
주로 제약학적인 이유로, 추가의 첨가제에 의한 본 발명의 조성물의 화학적 안정화가 지시될 수 있다. 수성 제조물 중의 화학적으로 정의된 활성 화합물의 가장 통상적인 분해 반응은, 특히, 최적 pH 조정에 의해 주로 제한될 수 있는 가수분해 반응, 뿐만 아니라 산화 반응이다. 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)는 1급 아미노 기를 갖는 리신 잔기를 포함하기 때문에, 이는 예를 들어 산화성 공격에 놓일 수 있다. 따라서, 산화방지제, 또는 상승제 (synergist)와 조합된 산화방지제의 첨가가 바람직하거나 필수적일 수 있다.
산화방지제는 활성 화합물의 산화를 방지하거나 억제할 수 있는 천연 또는 합성 물질이다. 산화방지제는 주로, 산화가능하고 및/또는 환원제로서 작용하는 아주반트, 예컨대 토코페롤 아세테이트, 리코펜, 환원 글루타티온, 카탈라제, 퍼옥시드 디스무타제(peroxide dismutase)이다. 추가의 적합한 산화방지제는, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨 및 아스코르브산의 다른 염 및 유도체, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산 및 이의 염, 말산 및 이의 염이다.
상승제 물질은 산화 과정에서 환원제로서 직접 작용하지 않지만, 간접적 메커니즘에 의해, 예를 들어 산화 과정에서 촉매적으로 작용하는 것으로 공지된 금속 이온의 착물화에 의해 이러한 과정을 방해하는 것들이다. 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 염 및 유도체, 시트르산 및 이의 염, 말산 및 이의 염이 킬레이팅제로서 작용할 수 있는 이러한 상승제 물질이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 산화방지제를 포함한다. 추가의 구현예에서, 조성물은 산화방지제 및 킬레이팅제 둘 다를 포함한다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 맛에 영향을 주는 부형제를 포함할 수 있다. 나쁜 맛은, 특히 흡입 투여에서, 극히 불쾌하고 자극적이며, 비-순응성, 및 그에 따른 치료 실패를 초래할 수 있다. 나쁜 맛은, 흡입 동안 구강 및 인두 영역에서 침전되는 에어로졸의 부분을 통해 환자가 인지한다. 제제의 단지 적은 분획만이 상기 언급된 영역에서 침전되는 방식으로 에어로졸의 입자 크기를 최적화할 수 있더라도 (상기 분획은, 표적 조직이 구강, 인두 또는 비강 점막이 아닌 경우 치료시 소실됨), 활성 화합물의 나쁜 맛이 더 이상 지각되지 않는 정도로 상기 분획을 감소시키는 것은 현재 거의 가능하지 않다. 따라서, 조성물의 맛의 개선 또는 활성 화합물의 맛의 차폐가 매우 중요할 수 있다.
조성물의 맛을 개선시키기 위해, 당, 당 알콜, 염, 향미제, 착물화제, 중합체, 감미제, 예컨대 나트륨 사카린, 아스파르탐, 계면활성제의 군으로부터의 하나 이상의 잠재적으로 유용한 부형제가 혼입될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 맛-조절 부형제를 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 맛-조절 부형제는 나트륨 사카린이다.
또 다른 구현예에서, 조성물은, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)와의 조합이 조합된 또는 이상적으로는 상승적 치료 효과를 갖는 추가의 활성 화합물을 포함한다.
에어로졸화를 위한 액체 제제가 시판용으로 적합한 제제로서 제공되기 위한 충분히 긴 사용 수명을 갖지 않을 수 있는 경우, 대신에 고체 조성물을 제공하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 고체 조성물은 일반적으로 액체 조성물에 비해 더 긴 사용 수명의 가능성을 갖는다.
본 발명의 고체 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 일반적으로, 상기에 기재된 것과 동일한 부형제가 선택될 수 있다. 고체 조성물의 제조 공정/방법에 따라, 하나 이상의 추가의 부형제가 유용할 수 있다. 고체 조성물이, 예를 들어, 이러한 고체 조성물의 바람직한 제조 방법 중 하나인 냉동 건조 (동결건조)에 의해 제조되는 경우, 적어도 하나의 증량제 및/또는 동결건조 조제, 예를 들어 당, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 글루코스, 트레할로스, 또는 당 알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트를 혼입하는 것이 유리할 수 있다.
고체 조성물은 추가로, 수성 액체 용매 중에서 용해성 또는 분산성이라는 것을 특징으로 한다. 본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 정의된 용어 "용해성"은, 고체 조성물 및 수성 액체 용매가 조합되어 용액 또는 콜로이드 용액을 형성할 수 있음을 의미하며, 용어 "분산성"은, 액체 분산액, 특히, 에멀젼 및 마이크로에멀젼의 형성을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "수성"은, 용매의 주요 액체 구성성분이 물임을 의미한다. 물 이외의 용매 및 공-용매는 피해야 한다. 또 다른 구현예에서, 수성 액체 용매는 적어도 약 80 wt.-%의 물을 포함한다. 또한 또 다른 구현예에서는, 용매의 액체 구성성분의 적어도 약 90 wt.-%가 물이다. 비-수성 용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼입을 피할 수 없는 경우, 부형제는 이의 생리학적 허용가능성 및 조성물의 치료적 용도를 고려하여 신중하게 선택되어야 한다. 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 비-수성 용매를 실질적으로 갖지 않는다. 비-수성 용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 혼입을 피할 수 없는 경우, 상기에 기재된 바와 같이 동일한 주의사항을 고려하여야 한다. 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 고체 조성물을 용해시키거나 분산시키기 위한 수성 용매는 비-수성 용매를 실질적으로 갖지 않는다.
고체 조성물 중의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln- Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 양은, 수성 액체 용매 중에서의 용해 또는 분산 후, 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖의 범위 내의 농도에 상응하여야 한다. 보다 바람직하게는, 상기 활성 화합물, 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 양은, 수성 액체 용매 중에서의 용해 또는 분산 후, 각각, 약 17 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖, 또는 약 35 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖, 또는 더욱 더 바람직하게는, 약 70 mg/㎖ 내지 약 95 mg/㎖의 범위 내의 농도에 상응하여야 한다.
추가의 구현예에서, 고체 조성물 중의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 상대 이온은 아세테이트이다.
재구성을 위한 본 발명의 고체 조성물은 제약 키트의 부분일 수 있다. 이러한 키트는 바람직하게는 멸균 형태의 고체 조성물을 포함한다. 본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 용어 "멸균" 또는 "멸균성"은, 통상적 제약학적 의미에 따라 정의되고, 따라서 번식될 수 있는 세균의 부재로서 이해되어야 한다. 멸균성은 관련 약전에 정의된 적합한 시험에 따라 측정된다. 현재의 과학적 표준에 따르면, 10-6의 멸균 보장 수준 (SAL), 즉 멸균품 중에 생존가능 미생물이 존재하는 1백만 중 1회 미만의 확률의 보장이 멸균 제조물에 대해 허용가능한 것으로 간주된다. 실제로, 오염률은 더 높을 수 있고, 무균성으로 제조된 제조물에 대한 오염률은 약 10-3에 이를 수 있다. 실용상의 이유로, 절대적 의미의 멸균성을 요구하는 것은 여전히 어렵다. 따라서, 본 발명의 조성물의 멸균성은, 본원에서 발명의 설명 및 청구범위에서, 상기 조성물이 멸균성에 대한 관련 약전의 요건을 충족하는 방식으로 이해되어야 한다.
본 발명의 고체 조성물은, 에어로졸화 준비가 된 액체 조성물과 유사한 액체 조성물을 제공하고, 이어서 이를 예를 들어 동결건조에 의해 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하다는 것은, 예를 들어, 재구성을 위한 액체 담체가 하나 이상의 부형제를 포함하도록 디자인되는 경우, 건조에 의해 고체 조성물이 제조되는 액체 조성물은 즉시 적용될 액체 조성물의 모든 고체 성분을 포함하지 않을 수 있음을 의미한다. 심지어, 이들 두 액체 조성물의 성분의 농도가 동일할 필요도 없다. 본 발명의 고체 조성물은 심지어, 예를 들어, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제를 분말 형태로 제공하고, 이어서 이러한 분말을 나머지 부형제를 포함하는 분말과 혼합하여 최종적으로 분말 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸의 제조 및 전달을 위한 제약 키트를 제공하며, 여기서 분산된 액체 상은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고, 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고, 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는다. 키트는 추가로, 에어로졸 네뷸라이저, 및 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖의 범위 내의 농도의 활성 화합물, 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것; 또는 네뷸라이저, 및 액체 조성물의 제조를 위한 고체 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 고체 조성물은 수성 액체 용매 중에서 용해성 또는 분산성이고, 액체 조성물은 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내의 농도의 활성 화합물, 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
네뷸라이저는 액체를 에어로졸화할 수 있는 장치이다. 바람직하게는, 본 발명의 키트의 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 압전 네뷸라이저, 제트 충돌 네뷸라이저, 전기유체역학 네뷸라이저, 모세관력 네뷸라이저, 천공막 네뷸라이저 및 천공 진동막 네뷸라이저 (M. Knoch, M. Keller, Expert Opin. Drug Deliv., 2005, 2, 377)로부터 선택된다. 압전, 전기유체역학 및/또는 천공막-유형 네뷸라이저, 예를 들어 미스틱(Mystic)TM (바텔레 파마(Battelle Pharma) [바텔레 메모리얼 인스티튜트(Battelle Memorial Institute)], 미국), eFlowTM (파리 게엠베하(Pari GmbH), 독일), 에로네브(Aeroneb)TM, 에로네브 프로(Aeroneb Pro)TM, 에로 도즈(Aero Dose)TM (에로겐 인코포레이티드(Aerogen Inc), 미국)의 약물 전달 플랫폼으로부터의 네뷸라이저가 특히 바람직하다. 이들 유형의 네뷸라이저는, 에어로졸이 기관지 및/또는 폐로 전달되어야 하는 경우에 특히 유용하다.
바람직하게는, 네뷸라이저는 액체 조성물을 적어도 약 0.1㎖/분의 속도로 에어로졸화할 수 있도록 선택되거나 구성되어야 한다. 보다 바람직하게는, 네뷸라이저는, 밀도가 (실용적 목적상) 1g/㎖에 가까운, 즉 약 0.95g/㎖ 내지 약 1.05g/㎖의 범위 내인 액체 조성물에 대해, 적어도 약 150 mg/분 또는 적어도 약 0.150㎖/분의 (총) 산출 속도 (에어로졸이 에어로졸 생성기로부터 방출되는 속도)를 가능하게 한다. 추가의 구현예에서, 네뷸라이저의 산출 속도는, 각각, 약 200mg/분 내지 약 700mg/분, 또는 약 250mg/분 내지 약 650mg/분의 범위 내이다.
네뷸라이저는 또한 바람직하게는, 분 당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로 액체 조성물을 에어로졸화하고 방출할 수 있도록 선택되거나 구성되어야 한다. 약물 또는 활성 화합물의 (평균) 전달 속도는 치료 기간 동안 환자가 수용할 것으로 예상될 수 있는 약물 또는 활성 화합물의 양을 측정하는 파라미터이다. 추가의 구현예에서, 네뷸라이저는, 각각, 약 3mg/분 내지 약 25mg/분의 범위 또는 약 5mg/분 내지 약 18mg/분의 범위의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr- Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도를 가능하게 하도록 선택되거나 구성된다.
더욱 바람직한 경우에 따르면, 네뷸라이저는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 로딩 용량의 적어도 약 70 wt.-%를 에어로졸화하고 방출할 수 있도록 선택되거나 구성되어야 하며, 상기 로딩 용량에 대한 비율은 약 5㎛ 이하의 질량 중앙값 직경을 갖는 액적으로 구성된다. 약 5㎛ 이하의 액적 크기를 갖는 분산된 상의 비율은, 상기 크기의 액적이 (보다 큰 액적과 달리) 기관 및 인두 대신에 폐에 침착될 높은 기회를 가짐에 따라, 종종 호흡가능 분획(respirable fraction)으로서 언급된다. 보다 바람직하게는, 네뷸라이저 내에 충전된 용량의 적어도 약 80 wt.-%는 약 5㎛ 이하의 크기의 액적으로 에어로졸화되어, 장치로부터 방출된다. 이러한 장치는, 선택적으로 맞춤화된 진동 천공막 디자인에 기초한 전자 네뷸라이저, 예컨대 eFlowTM 약물 전달 플랫폼 (파리 게엠베하, 독일)으로부터의 네뷸라이저를 사용함으로써 최선으로 선택될 수 있다. 더욱 더 바람직한 구현예에 따르면, 각각, 로딩 용량의 적어도 약 85 wt.-% 및 약 90 wt.-%가 약 5㎛ 이하의 크기의 액적으로 에어로졸화되고 방출된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 약 4mg/㎖ 내지 약 100mg/㎖ 범위 내의 농도로 포함하는 액체 약학적 조성물을 제공하거나, 또는 액체 조성물의 제조를 위한 고체 약학적 조성물을 제공하는 단계로서, 여기서 상기 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 고체 조성물은 수성 액체 용매 중에서 용해성 또는 분산성이고, 상기 액체 조성물은 약 4mg/㎖ 내지 약 100mg/㎖ 범위 내의 농도의 활성 화합물 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 단계; 및 상기 액체 약학적 조성물을, 1분당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 제공하는 단계로서, 여기서 네뷸라이저는 추가로 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고, 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는 분산된 액체 상을 포함하는 에어로졸을 방출하도록 구성된 것인 단계; 및 상기 네뷸라이저를 액체 약학적 조성물을 에어로졸화하도록 작동시키는 단계를 포함하는, 폐 투여용 에어로졸의 제조 및 전달 방법을 제공한다.
액체이든, 초기에 고체이든 또는 최종적으로 에어로졸화된 것이든, 본 발명의 조성물, 또는 조성물을 포함하는 제약 키트는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태, 예를 들어 폐 질환, 예컨대 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 폐의 질환 또는 병태를 야기하는 폐의 감염의 예방, 관리 또는 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "방지"/"방지하는", 예를 들어 예방 치료는 예방적 치료를 포함한다. 방지 응용에서, 본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸은, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태를 가질 것으로 의심되는, 또는 이들이 발생할 위험이 있는 피험체에게 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "관리"는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 증상, 또는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태와 관련된 표시의 발현까지의 시간을 증가시키거나, 또는 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 증상의 중증도 증가를 둔화시킴을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 "관리"는 질환 진행의 역전 또는 억제를 포함한다. 피험체에서의 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"는, 피험체에서의 질환 진행 및/또는 질환 합병증의 방지 또는 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"/"치료하는"은 하기를 포함한다: (1) 상태, 질환 또는 병태에 걸리거나 이의 성향을 가질 수 있지만 상태, 질환 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는, 동물, 특히 포유류 및 특히 인간에서 발달하는 상태, 질환 또는 병태의 임상적 증상의 발현 지연; (2) 상태 또는 병태의 억제 (예를 들어 질환, 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발달, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발을 저지, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (3) 병태의 완화 (즉, 상태, 질환 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴보를 유발하는 것). 치료하려는 환자에 대한 이득은 통계학적으로 유의하거나, 또는 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다. 그러나, 의약을 환자에게 투여하여 질환을 치료하는 경우, 결과가 항상 효과적인 치료인 것은 아닐 수 있음을 인지할 것이다.
치료적 응용에서, 약학적 조성물은 통상적으로, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자와 같은 피험체에게, 상기 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 이를 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 질환의 중증도 및 과정, 이전 요법, 피험체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
피험체의 병태가 개선되지 않는 경우, 피험체의 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나 다른 방식으로 제어 또는 제한하기 위해, 본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸을, 피험체의 삶의 지속기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 만성적으로 투여할 수 있다.
피험체의 상태가 개선되는 경우, 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸을 연속적으로 투여할 수 있고; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량을 특정 시간 길이 동안 일시적으로 감소시키거나, 일시적으로 중단할 수 있다 (즉, "약물 휴지기").
환자의 병태의 개선이 나타나면, 필요한 경우 본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의 유지 용량을 투여한다. 이어서, 투여의 투여량 또는 빈도수, 또는 이들 둘 다는, 증상의 함수로서, 개선된 질환이 유지되는 수준까지 선택적으로 감소된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료 방법에서의 사용을 위한, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (여기서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고; DPro는 D-프롤린인임); 및 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본원에 기재된 약학적 조성물의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도가 제공된다.
또한, 본원에 기재된 약학적 조성물의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 용도가 제공된다.
또한, 피험체에게 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 단계, 예를 들어 상기 피험체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법, 바람직하게는 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체"는, 타당한 이득/위험 비율에 상응하는 과도하게 불리한 부작용 (예컨대 독성, 자극, 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에서 사용하기 적합한 담체 또는 부형제 또는 희석제를 나타낸다. 이는, 본 발명의 화합물을 피험체에게 전달하기 위한, 제약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.
치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어, 충분히 당업자의 능력 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량은, (i) 피험체에서의 객담 중의 활성 엘라스타제의 농도를 감소시킬 수 있고, ii) 피험체에서의 객담 중의 인간 호중구 엘라스타제의 활성을 억제할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 양은, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 개선시키고/거나, 일시 완화시키고/거나, 줄이고/거나, 지연시키기에 충분하다.
치료 유효량은 피험체, 및 치료되는 질환 및 병태, 피험체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 폐질환, 예컨대 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 야기하는 폐의 감염이다.
바람직한 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는 폐 질환이고, 여기서 폐 질환은 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB) 또는 낭포성 섬유증 (CF)이다.
보다 바람직한 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는 폐 질환이고, 여기서 폐 질환은 낭포성 섬유증 (CF)이다.
하나의 구현예에서, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸로서 피험체에게 투여되며, 여기서 분산된 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (여기서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고; DPro는 D-프롤린임)을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고;
(c) 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는다.
바람직하게는 에어로졸은 분 당 적어도 약 0.1㎖의 분산된 액체 상의 속도로 에어로졸 생성기로부터 방출된다.
동등하게 바람직하게는 에어로졸은, 1분당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로 에어로졸 생성기로부터 방출된다.
에어로졸은 바람직하게는 상기 바람직한 구현예에 기재된 속도 및 평균 전달 속도로 에어로졸 생성기로부터 방출된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물은, 본원에 기재된 바와 같은 에어로졸의 제조를 위한 액체 약학적 조성물이고, 여기서 액체 약학적 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을, 약 4mg/㎖ 내지 약 100mg/㎖의 범위 내, 바람직하게는, 각각, 약 17mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖의 범위 내, 또는 약 35mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖의 범위 내, 또한 보다 바람직하게는, 약 70mg/㎖ 내지 약 95mg/㎖의 범위 내의 농도로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸을 제공하며, 여기서 분산된 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (여기서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고; DPro는 D-프롤린임)을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고;
(c) 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖고,
피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 것이다.
에어로졸은 바람직하게는 상기 바람직한 구현예에 기재된 바와 같은 속도 및 평균 전달 속도로 에어로졸 생성기로부터 방출된다.
또한, 본원에 기재된 약학적 에어로졸의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도가 제공된다.
또한, 본원에 기재된 약학적 에어로졸의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 용도가 제공된다.
또한, 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법, 바람직하게는 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험체에게 본원에 기재된 약학적 에어로졸을 투여하는 단계, 예를 들어 상기 피험체에게 본원에 기재된 치료 유효량의 약학적 에어로졸을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 폐질환, 예컨대 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 낭포성 섬유증 (CF), 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB), 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 야기하는 폐의 감염이다.
바람직한 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는 폐 질환이고, 여기서 폐 질환은 비-낭포성 섬유증 기관지확장증 (NCFB) 또는 낭포성 섬유증 (CF)이다.
보다 바람직한 구현예에서, 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태는 폐 질환이고, 여기서 폐 질환은 낭포성 섬유증 (CF)이다.
피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의 활성 화합물의 상대 이온은, 상기 활성 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 바람직하게는 아세테이트이다.
피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸은, 통상적으로, 경구 흡입에 의해 또는 기관내로 투여되고, 바람직하게는 경구 흡입에 의해 피험체에게 투여된다.
본원에서 제공되는 방법에서, 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸에 포함되는 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 투여 체제는, 예를 들어, 지시, 투여 방식 및 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 방식에 따라, 적합한 용량은 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 투여의 시간 및 빈도수, 약물 조합, 반응 민감성, 및 요법에 대한 용인성/반응을 포함한다. 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 양, 예를 들어 치료 유효량은, 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다.
투여 빈도수는, 투여되는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 약동학적 파라미터, 투여 방식, 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 것이다. 투여의 용량 및 빈도수는, 또한 약동학 및 약역학, 뿐만 아니라 독성 및 치료 효율 데이터에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 약동학적 및 약역학적 정보는, 전임상적 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있고, 후자는 임상 시험 과정 동안 인간에게서 확인된다. 따라서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는, 활성 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염에서, 치료 유효 용량은 생화학적 및/또는 세포-기반 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 이어서, 투여량은 바람직한 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 다양한 질환 및 병태에 대한 적절한 투여량 수준 및 치료의 지속기간에 관한 추가의 정보가 나타날 것이다.
활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들어, LD50 (개체군의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (개체군의 50%에서의 치료 유효 용량) 측정에 대한, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 "치료 지수"이고, 이는 전형적으로 비율 LD50/ED50으로 나타낸다. 치료 지수가 큰, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석 및 추가의 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에의 사용을 위한 다양한 투여량의 제제화에서 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는, 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
예시적 치료 체제는 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 2회, 주 1회 투여를 수반한다. 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 통상적으로 다수의 시기에 투여된다. 단일 투여 사이의 간격은, 예를 들어, 1일 미만, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 1주일 수 있다. 중단되지 않는 연속적 치료로서, 본 발명의 조합이 주어질 수 있다. 또한, 피험체가 약물 휴지기 또는 비-치료 기간에 의해 중단되는 치료의 사이클 (투여 사이클)을 수용하는 체제로 본 발명의 조합이 주어질 수 있다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 0.1 내지 약 10,000 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 0.001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 5 내지 약 1,000 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 20 내지 약 960 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 80 내지 약 320 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 20, 약 60, 약 120, 약 240, 약 480 또는 약 960 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 약학적 조성물 또는 약학적 에어로졸의, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 약 80, 약 160, 또는 약 320 mg/일의 용량으로 피험체에게 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸의 제조 및 전달을 위한 키트를 제공하며, 여기서 분산된 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (여기서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고; DPro는 D-프롤린임)을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고;
(c) 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖고;
여기서 키트는, 네뷸라이저, 및 약 4mg/㎖ 내지 약 100mg/㎖ 범위 내의 농도의 활성 화합물; 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체 조성물을 포함하거나; 또는
네뷸라이저, 및 액체 조성물 제조를 위한 고체 약학적 조성물을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 고체 조성물은 수성 액체 용매 중에서 용해성 또는 분산성이고, 액체 조성물은 약 4 mg/㎖ 내지 약 100 mg/㎖ 범위 내의 농도의 활성 화합물; 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 것이다.
또한, 본원에 기재된 키트의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도가 제공된다.
또한, 본원에 기재된 키트의, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료를 위한 용도, 바람직하게는 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료를 위한 용도가 제공된다.
또한, 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법, 바람직하게는 상기 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 피험체에게 본원에 기재된 키트의 약학적 에어로졸을 투여하는 단계, 예를 들어 상기 피험체에게 본원에 기재된 키트의 치료 유효량의 약학적 에어로졸을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 키트의 네뷸라이저는, 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 압전 네뷸라이저, 제트 충돌 네뷸라이저, 전기유체역학 네뷸라이저, 모세관력 네뷸라이저, 천공막 네뷸라이저 및 천공 진공막 네뷸라이저로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 피험체에서의 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에서의 사용을 위한 키트의 네뷸라이저는, 1분당, 적어도 약 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 속도로 액체 조성물을 에어로졸화할 수 있도록 구성된다.
하나의 구현예에서, 키트에 포함되는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 로딩 용량의 적어도 약 70 wt.-%는, 약 5㎛ 이하의 질량 중앙값 직경을 갖는 액적으로 구성된다.
하나의 구현예에서, 키트에 포함되는 활성 화합물의 상대 이온은 상기 활성 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 바람직하게는 아세테이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-), 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염 (여기서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고; DPro는 D-프롤린인임); 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 제공하며,
상기 패키지 삽입물은 상기 활성 화합물을 사용하여 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태에 대해 피험체를 치료하기 위한 지침을 포함한다.
하나의 구현예에서, 키트는, 폐 투여용 약학적 에어로졸로서, 분산된 액체 상 및 연속적 기체 상을 포함하는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
여기서 분산된 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-); 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 질량 중앙값 직경을 갖고;
(c) 약 1.2 내지 약 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는다.
하나의 구현예에서, 키트에 포함되는, 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 임의의 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 로딩 용량의 적어도 약 70 wt.-%는, 약 5㎛ 이하의 질량 중앙값 직경을 갖는 액적으로 구성된다.
하나의 구현예에서, 키트에 포함되는 활성 화합물의 상대 이온은 상기 활성 화합물에 대해 기재된 바와 같고, 바람직하게는 아세테이트이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 어떠한 방식으로든 이의 범주를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.
실시예
실시예
1:
93.03% (하기 계산 참조) 및 230.88g의 네트(net) 펩티드에 상응하는 네트 펩티드 함량에 기초한, 248.18g의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을, 0.5% (w/w) 수성 염화나트륨 용액 중에 용해시켰다. 용액을 154g 1 M 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정하고, 최종적으로 0.5% (w/w) 수성 염화나트륨 용액을 2957g의 총 중량에 첨가하였다. 2×0.22 ㎛ 기공 크기 필터를 통한 멸균 여과 후, 생성물을, 플루오로중합체 코팅된 브로모부틸 고무 마개 및 절취형 평형 알루미늄 오버시일을 갖는 Ph.Eur. 유형 1 유리 바이알 내에 패킹하였다. 용액의 농도는 80 mg/㎖였다.
약물 물질 (활성 화합물)의 네트 펩티드 함량의 계산:
네트 펩티드 함량 [%] = [(100 - 불순물 [%]/100) × (100 - 물 함량 [%]/100) × (100 - 잔류 용매 [%]/100) × (100 - 잔류 TFA/100) × 유리 염 [%]/100] × 100 = [(100 - 0.7/100) × (100 - 2.5/100) × (100 - 0.013/100) × 96.1/100] × 100 = 93.03%
실시예
2:
0.6% (w/w) 수성 염화나트륨 용액을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 실시예 2의 제제를 제조하였다.
실시예
3:
95% 순도로 보정된 4.2g의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을, 40㎖ 0.6% (w/w) 수성 염화나트륨 용액 중에 용해시켰다. 용액을 1 M 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정하고, 최종적으로 0.6% (w/w) 염화나트륨 용액을 50㎖의 총 부피에 첨가하였다. PES (폴리에테르술폰) 0.2㎛ 시린지 필터를 사용한 무균 조건 (층류 공기 유동) 하에 멸균 여과 후, 제제를 멸균 테플론 코팅 고무마개를 갖는 멸균 5㎖ 바이알 내로 분취하고, 각각, 5±3 ℃ 냉장 및 실온 (25±2 ℃) 저장하였다. 용액의 농도는 80mg/㎖였다. 12주 동안 용액을 안정성에 대해 관찰하였다. 제조되고 eFlow® 30 XL 전자 네뷸라이저 (파리 파마 게엠베하(Pari Pharma GmbH), 독일 슈타른베르크 소재)에 의해 전달된 에어로졸의 생리화학적 파라미터 (표 1) 및 에어로졸 특징 (표 2)을 관찰 기간의 개시 및 종료시에 측정하였다. 에어로졸 특징의 생리화학적 특성화 및 측정 (말베른 마스터사이저 X, V2.15, [말베른 인스트루먼츠 게엠베하(Malvern Instruments GmbH), 독일 헤렌베르크 소재]를 사용한 레이저 회절)을, 약전-준수 방법에 따라, 파리 파마 게엠베하, 비유 파마(BU Pharma, 독일 그래펠링 소재)에 의해 수행하였다.
상기 제제의 생리화학적 특성은, 각각, 5℃ 및 25℃에서, 12주 동안 변화없이 유지된다.
각각, 5℃ 및 25℃에서, 12주의 저장 동안, 질량 중앙값 직경, 기하 표준 편차 및 호흡 분율 (< 5㎛)에서의 유의한 변화가 관찰되지 않았다 (P = 95%, n = 3). 단지 5℃ 샘플의 총 산출 속도만이 약간 감소하였다.
실시예
4:
95% 순도로 보정된 1.05g의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을, 0.9% (w/w) 수성 염화나트륨 용액 중에 용해시켜 10㎖의 총 부피를 얻었다. 용액의 농도는 100 mg/㎖였다. 제조되고 eFlow® 30 XL 전자 네뷸라이저에 의해 전달된 에어로졸의 생리화학적 파라미터 (표 3) 및 에어로졸 특징 (표 4)을, 상기에 설명된 바와 같이, 파리 파마 게엠베하, 비유 파마 (독일 그래펠링 소재)에 의해 측정하였다.
실시예
5:
95% 순도로 보정된 1.05g의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을, 0.9% (w/w) 수성 염화나트륨 용액 중에 용해시켜 10㎖의 총 부피를 얻었다. 이어서, 0.02% (w/w) 폴리소르베이트 80을 첨가하였다. 용액의 농도는 100 mg/㎖였다. 제조되고 eFlow® 30 XL 전자 네뷸라이저에 의해 전달된 에어로졸의 생리화학적 파라미터 (표 5) 및 에어로졸 특징 (표 6)을, 상기에 설명된 바와 같이, 파리 파마 게엠베하, 비유 파마 (독일 그래펠링 소재)에 의해 측정하였다.
실시예
6a 내지 6e:
93.03%(상기 계산 참조) 및 5.023g의 네트 펩티드에 상응하는 네트 펩티드 함량에 기초한, 5.4g의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을, 0.5% (w/w) 수성 염화나트륨 용액 중에 용해시켰다. 용액을 1 M 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정하고, 최종적으로 0.5% (w/w) 염화나트륨 용액을 71.8㎖의 총 부피에 첨가하였다. 용액의 농도는 70mg/㎖였다 (실시예 6a).
표 7에 따라, 35mg/㎖ (실시예 6b), 17.4mg/㎖ (실시예 6c), 8.8mg/㎖ (실시 예 6d) 및 4.3mg/㎖ (실시예 6e)의 농도를 갖는 희석 용액을, 플라시보 (0.5% [w/w] 수성 염화나트륨 용액)와 함께 제조하였다.
실시예
6f:
실시예 6f의 제제를 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 용액의 농도는 80 mg/㎖였다.
실시예
6a, 6c, 6e 및 6f의 전달 속도 (평균) 및 총 전달 용량의 측정
전달 속도 및 총 전달 용량의 측정을, 파리 eFlow® XL 30 장치 (파리 파마, 독일 슈타른베르크 소재) 및 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을 포함하는 제제의 상기 측정에 적합한 약전-준수 방법을 사용하여, 70mg/㎖ (실시예 6a), 17.4mg/㎖ (실시예 6c) 및 4.3mg/㎖ (실시 예 6e) 제제에 대해서는 3회로, 또한 80mg/㎖ (실시예 6f)에 대해서는 4회로, 인테르텍 멜보우른 사이언티픽(Intertek Melbourn Scientific) (영국 멜보우른 소재)에 의해 수행하였다.
결과 (평균 값)를 표 8에 요약하였다.
a) 평균 효능 [%]은, 전달된 총 활성 화합물의 평균 (용량, 실제)/이론적 전달 용량의 평균 (밀도를 1g/㎖로 가정하여, 전달된 질량 (평균) 및 용액의 농도를 사용하여 계산됨)이다.
실시예
6a, 6c, 6e 및 6f의 공기역학 입자 크기 분포 (
APSD
) 측정
APSD 측정을, 넥스트 제너레이션 임팩터(Next Generation Impactor, NGI), 파리 eFlow® XL 30 장치 (파리 파마, 독일 슈타른베르크 소재) 및 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을 포함하는 제제의 APSD에 적합한 약전-준수 방법을 사용하여, 70mg/㎖ (실시예 6a), 17.4mg/㎖ (실시예 6c) 및 4.3mg/㎖ (실시예 6e) 제제에 대해서는 3회로, 또한 80mg/㎖ (실시예 6f)에 대해서는 4회로, 인테르텍 멜보우른 사이언티픽 (영국 멜보우른 소재)에 의해 수행하였다.
결과 (평균 값)를 표 9에 요약하였다.
a) MOC: 마이크로-오리피스 수집기
b) FPD: 미세 입자 용량
c) FPF: 미세 입자 비율; FPF는 전달 용량에 대한 백분율로서 나타낸 FPD이다.
d) GSD: 기하 표준 편차
e) MMAD: 질량 중앙값 공기역학 분포
f) 다양한 스테이지에서 침착된 약물 (활성 화합물)의 양의 측정 후; CITAS 프로그램, 버젼 3.10을 사용하여 FPD; FPF, GSD 및 MMAD를 계산하였다.
상기 결과로부터, 총 약물에 대한 감소된 농도의 효과를 제외하고는, 제시된 범위 내에서 상이한 농도의 용액의 성능에서 유의한 변화가 나타나지 않았다.
래트에서의
GLP-
순응성
28일 흡입 독성 연구
샤를리스 리버 래보래토리즈 프리클리니컬 서비시즈(Charles River Laboratories Preclinical Services, 영국 에든버러 트라넨트 소재)에 의해 수행된, 래트에서의 GLP-순응성 28일 흡입 독성 연구에서는, 실시예 2에 기재된 제제 및 이의 희석액 뿐만 아니라 비히클을 28일 동안 1일 당 100분 동안 파리 eFlow® XL 30 네뷸라이저 장치 (파리 파마, 독일 슈타른베르크)를 사용하여 투여한 후, 2주 회복기가 이어졌다. 비히클 (1 M HCl 제약 등급으로 pH 5.5로 조정된 0.6% [w/w] 수성 염화나트륨 용액) 또는 0.15, 0.73 및 1.63 mg/ℓ의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)를 함유하는 에어로졸 (전체 평균 그룹이, 각각, 0, 11, 53 및 119 mg/kg/일의 약물 용량을 달성한 것에 상응함)로, 래트를 치료하였다. 10마리의 동물을 주요 독성 연구에서, 또한 5마리의 추가의 동물을 회복기에서 사용하였다. 평가 파라미터는 임상적 징후, 체중, 음식 소비, 안과 검사, 임상 병리, 육안 부검 소견, 기관 중량 및 조직병리학적 검사를 포함하였다. 비히클 대조군에 비해, 119mg/kg/일의 수컷에서 약간 감소된 체중 증가가 관찰되었다. 이는 치료된 동물의 음식 소비 감소와 관련되었다. 제28일과 제42일 사이의 회복기 동안 양호한 체중 회복이 있었다. 임상적 징후 또는 안과 소견은 없었다.
독물학적으로 관련되는 것으로 여겨지는 임상 병리 (혈액학, 응고, 임상 화학 및 소변검사 조사)에서의 소견은 없었다. 약물로의 치료 후 기관 중량 또는 육안 소견에서의 치료-관련 변화는 없었다. 후두의 조직병리학은, 모든 그룹에서 형성이상의 세포 이형성 없이 병소 최소 편평상피 화생을 나타내었다. 이들 변화는 회복기 동안 해결되고, 가벼운 자극에 대한 불리하지 않은 적응성 반응으로 고려되었다. 폐의 조직병리학은, 모든 그룹에서 최소 내지 중간 정도의 다병소 폐포 대식세포 축적을 나타내었다. 대식세포 축적에서의 이러한 약간의 증가는, 폐의 클리어런스 용량(clearance capacity)을 초과하는 고농도의 물질의 흡입에 대한 비특이적 반응인 것으로 고려되었다. 결론적으로, 체중 증가 및 음식 섭취에서의 변화 및 후두에서의 조직병리학적 소견은 불리하지 않은 것으로 고려되었기 때문에, 최대무독성용량 (No Observed Adverse Effect Level; NOAEL)은 119mg/kg/일이었다.
원숭이에서의
GLP-
순응성
28일 흡입 독성 연구
샤를리스 리버 래보래토리즈 프리클리니컬 서비시즈(영국 에든버러 트라넨트 소재)에 의해 수행된, 시노몰구스 원숭이에서의 GLP-순응성 28일 흡입 독성 연구에서는, 실시예 2에 기재된 제제 및 이의 희석액 뿐만 아니라 비히클을, 28일 동안 1일당 60분 동안 입-코 흡입 마스크와 함께 파리 eFlow® XL 30 네뷸라이저 장치 (파리 파마, 독일 슈타른베르크)를 사용하여 투여한 후, 2주 회복기가 이어졌다. 원숭이를 비히클 (1 M HCl 제약 등급으로 pH 5.5로 조정된 0.6% [w/w] 수성 염화나트륨 용액) 또는 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 에어로졸화된 아세테이트 염 (추정 평균이, 각각, 0, 11.2, 30.1 및 112 mg/kg/일의 약물 용량을 달성한 것에 상응함)으로 치료하였다. 회복을 포함한 독성 연구의 각각의 용량에 대해 총 5마리의 수컷 및 5마리의 암컷을 사용하였다. 평가 파라미터는 임상적 징후, 체중, 심전도학, 안과 검사, 임상 병리, 혈장에서의 독성역학적 파라미터, 육안 부검 소견, 기관 중량 및 조직병리학적 검사를 포함하였다. 약물 치료에 기인하는 체중 변화, 임상적 징후, 안과 또는 심전도학 소견 또는 소변 파라미터 변화가 없었다. 혈액학 및 임상 병리에서, 일부 작은 독물학적으로 유의하지 않은 변화가 관찰되었다. 반응의 규모가 작고, 대부분의 소견이 하나의 성별로 국한되었고/거나 두 성별 모두 영향받은 경우에는 퇴보의 증거를 나타내었기 때문에, 이들 소견 중 어느 것도 독물학적으로 중요한 것으로 고려되지 않았다. 육안 소견은 112 mg/kg/일에서 수컷에서 증가된 폐 중량을 포함하였고, 1마리의 동물은 폐의 반상 외관 및 확대된 기관기관지 림프절을 가졌다. 폐포 대식세포의 증가된 수, 혈관주위/기관지주위 침윤물, 및 폐에서의 과립 호산구 침착물 및 기관기관지 림프절에서의 림프구 증식을 포함하는, 조직병리학적 소견이 모든 약물 용량 수준에서 관찰되었고, 이는 완전한 회복을 나타내었다. 이들 소견은, 회복 동안 완전한 가역성을 입증하였고, 이는, 특히 112mg/kg/일에, 정상 폐 클리어런스 용량을 초과하는 물질의 흡입으로 인한 것으로 고려되었다. 결론적으로, 상기에서 논의된 변화는 모두 불리하지 않은 것으로 여겨졌기 때문에, 이 연구에서 NOAEL은 112 mg/kg/일이었다.
시클로
(-
OctG
-
Glu
-
Thr
-
Ala
-
Ser
-
Ile
-
Pro
-
Pro
-
Gln
-
Lys
-
Tyr
-
D
Pro
-
Pro
-)의 아세테이트 염의 제제의 경구 흡입된 단일 용량의 안전성 및
용인성을
조사하기 위한 건강한 피험체에서의 1상 (First-in-Man) 연구
이나메드 게엠베하(Inamed GmbH, 독일 가우팅 소재)에 의해 수행된, 각각 8명의 피험체의 6개의 용량 그룹에서 48명의 건강한 피험체에서의 흡입된 단일 용량의 이러한 무작위된, 이중 맹검, 플라시보-대조, 병렬-그룹 (용량 수준 당) 용량-상승 연구에서는, 실시예 1에 기재된 제제 및 이의 희석액 뿐만 아니라 플라시보 (1 M HCl 제약 등급으로 pH 5.5로 조정된 0.5% [w/w] 수성 염화나트륨 용액)의 제어된 경구 흡입을, 파리 eFlow® XL 30 네뷸라이저 장치 (파리 파마 게엠베하, 독일 슈타른베르크)에 의해 수행하였다. 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys- Tyr-DPro-Pro-) (활성 화합물)의 용량 수준 및 상응하는 농도를, 표 10에 요약하였다.
플라시보 네뷸라이저 용액의 부피는 특정 용량 수준의 활성 화합물의 부피에 상응하였다. 흡입의 지속기간은 네뷸라이저 용액의 총 부피에 따라 달라졌고, 수분 내지 대략 1시간의 범위였다. 부작용을 국제 의약 용어집(Medical Dictionary for Regulatory Activities)의 현재 버젼에 따라 표로 만들고 요약하였다.
안전성 및
용인성
결과
연구 동안 사망, 심각한 부작용 (AE) 및 다른 유의한 AE가 나타나지 않았다. 총 27개의 AE 중에 24개의 치료-발생 부작용 (TEAE)이 13명의 피험체 (27.1%)에서 기록되었다. 이들 피험체 모두 활성 화합물을 투여받았다. 플라시보 용액을 흡입한 피험체에 대해서는 AE가 보고되지 않았다. AE의 수 뿐만 아니라 이들의 강도 및 연구 의약과의 인과 관계(casual relationship)와 관련하여, 다른 용량 수준에 비해 최고 용량의 활성 화합물 (960mg; 용량 그룹 6)을 흡입한 그룹으로부터, 보다 높은 총 수의 AE 및 관련 AE가 보고되었다. 보고된 AE 및 증상 대부분은 호흡기와 관련되었고, 예컨대 '기침', '기도 자극', 증가된 점액 생성 또는 1초간 강제 호기량 (FEV1)의 순간적 하락이었다. 특히 보다 고용량의 활성 화합물을 흡입한 그룹에서의, 호흡기 증상 및 호흡기 AE의 보다 높은 발생은, 가능하게는 흡입의 긴 지속기간과 관련되었다. 이들 AE가 실시예 1의 제제 및 이의 희석액 자체와 반드시 관련된 것은 아닐 수 있지만, 가능하게는 절차적 AE일 수 있다. 국소 용인성과 관련하여, 3개의 흡입-관련 부작용 ('기침')이 나타났다. 전체적 용인성은, 대부분의 피험체 (97.9%)에 의해 '매우 양호' 또는 '양호'로 판단되었다. 연구 전반에 걸쳐, 대부분의 임상적 실험실 값은 각각의 참조 범위 내에서 유지되었다. 신체 검사, 활력-징후 측정, 심전도 (ECG) 기록 및 폐-기능 결과의 개별적 결과의 대부분은, 통상적으로 허용되는 임상적 참조 범위 내에 있었다. 측정된 안전성 파라미터에 대한 활성 화합물의 시간-의존적 영향은 없음이 명백해졌다. 상이한 용량 그룹들 사이의 관련 차이도 없었다.
1상 연구의 상기 제시된 결과는, 실시예 1의 제제 및 이의 희석액이 폭넓은 범위의 농도에서 에어로졸화에 매우 적합하고, 심지어 고농도 (80mg/㎖)에서도 인간에서의 흡입 투여에 적용가능함을 보여준다.
래트에서
호중구 활성화의
생체내
모델에서의
시클로
(-
OctG
-
Glu
-
Thr
-
Ala
-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-
D
Pro-Pro-)의 아세테이트 염의 흡입 투여 효과
이 연구 (엔비고 씨알에스 리미티드(Envigo CRS Limited, 영국 헌팅던 알콘버리 소재)에 의해 수행됨)의 목적은, 래트에서 호중구 활성화의 LPS/fMLP 모델에서의 흡입에 의해 투여된 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염의 효과를 평가하는 것이었다.
제제의 제조
시험 동물 그룹 1에 대한 제제 (비히클)는 1 M HCl로 5.5의 pH로 조정되고 0.2 ㎛ 필터로 여과된 0.5% (w/v) 염수(saline)였다.
시험 동물 그룹 2 내지 4에 대한 제제는 하기와 같이 제조하였다:
적절한 양의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을 칭량하고, 적절한 양의 0.5% (w/v) 염수, pH 5.5를 첨가하여 83.28 mg/㎖의 제제 농도를 생성하였다. 최종 용액의 pH를 1 M NaOH로 5.5로 조정하였다.
적절한 양의 83.28 mg/㎖의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을 적절한 양의 비히클에 첨가하여, 15.62 mg/㎖의 제제를 생성하였다.
최종적으로, 적절한 양의 15.62 mg/㎖의 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염을 적절한 양의 비히클에 첨가하여 5.21mg/㎖의 제제를 생성하였다. 이어서, 3종의 제제 용액 (83.28mg/㎖, 15.62mg/㎖, 5.21mg/㎖)을 0.2㎛ 필터로 여과하였다.
제제를 투여 1일 전에 제조하고, 사용시까지 암소(in the dark)에서 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용시에는 이들을 냉장고로부터 꺼내어 실온 (≤ 25℃)에서 유지하고, 투여 전에 적어도 1시간 동안 약하게 진탕시켰다.
시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염/유리 염기의 비율이 1.041임을 고려하여 시험 동물 그룹 1 내지 4에 대한 제조된 제제의 농도를, 표 11에 요약하였다. 따라서, 이들 제제는 실시예 1에 기재된 제제 및 이의 희석액에 상응한다.
흡입 치료
코호트에
대한 절차
동물에 30분 동안 에어로졸화된 LPS (리포폴리사카라이드, 1 mg/㎖)을 적용하였다. LPS 시험 종료 후 대략 3시간에, 동물에게, eFlow® 30 XL 전자 네뷸라이저 (파리 파마 게엠베하, 독일 슈타른베르크 소재; 단지 주둥이만 노출)를 사용하여 30분 기간에 걸쳐 흡입에 의해 비히클 또는 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염인 상기에 기재된 바와 같은 제제를 투여하였다 (그룹 1 내지 4). 모든 동물에게, 1㎖/kg의 용량 부피로 순간적 기체상 마취 하에 기관내 방식으로 LPS 시험 완료 후 대략 4시간에 fMLP (N-포르밀-Met-Leu-Phe, 5 mg/kg)를 투여하였다. fMLP 투여 후 대략 2시간에, 동물을 종료시키고, 기관지폐포 세척 (BAL)을 수행하여, 염증성 세포 침윤 및 호중구 엘라스타제 활성을 평가하였다. 흡입 치료 코호트에 대한 절차를 표 12에 요약하였다.
* 250g 래트를 기준으로 한 노출 수준 (㎍/ℓ).
0.9% (w/v) 염수 중의 LPS
염수 중의 1% DMSO 중의 fMLP
수컷 래트, Crl:CD (SD), 샤를리스 리버 래보래토리즈 (미국 매사추세츠 윌밍턴 소재)
모든 동물을 LPS 노출 후 대략 6시간에 기관지폐포 세척을 위해 종결시켰다.
fMLP의 용량 및 시점은 공개된 데이터 (예를 들어, 하기 문헌 참조: S. Yasui, A. Nagai, K. Aoshiba et al., Eur. Respir. J., 1995, 8, 1293; T. Yang, J. Zhang, K. Sun et al., Inflamm. Res. 2012, 61, 563; R. Corteling, D. Wyss, A. Trifilieff, BMC Pharmacology, 2002, 2, 1) 및 엔비고 씨알에스 리미티드에서의 경험에 기초하여 선택하였다. 약물의 용량 선택은 엔비고 씨알에스 리미티드에서의 이전 기관내 연구에 기초하였다. 이 이전 연구에서는, 이 동물 모델에서 0.03 내지 3 mg/kg의 약물의 기관내 용량이 효과적인 것으로 나타났다.
투여 기간 및 연구 종결 사이에, 시험 항목 관련 임상적 징후는 관찰되지 않았다. 그룹 1 (비히클)의 2마리의 동물은 깊은 마취로 인해 fMLP 투여 직후에 사망하였다.
기관지폐포
세척 (
BAL
)
사망 확인 후, 동물의 기관을 단리하고, 기관 캐뉼라를 삽입하고, 제자리에 고정시키고, 기도를 3㎖의 인산염 완충 염수 (PBS)로 세척하였다. 세척을 2회 반복하고, 3㎖의 PBS의 총 3개 로트를 사용하였다. 세포를 함유하는 첫번째 세척 분취액을 습윤 아이스 상에서 15㎖ 원심분리 튜브 (튜브 A) 내에 배치하였다. 두번째 2회 세척으로부터 모은 BAL 유체를 제2 튜브 (튜브 B) 내에 배치하였다. 튜브 A 및 B를 원심분리시까지 습윤 아이스 상에 배치하였다. 원심분리를 대략 4℃에서 10분 동안 800×g로 수행하고, 상청액을 수확하였다. 호중구 엘라스타제 분석시까지, 상청액을 대략 80℃에서 저장하였다.
호중구
엘라스타제
활성
BAL 상청액의 2개 분취액을 하기와 같이 호중구 엘라스타제 활성에 대해 분석하였다: 분취액 1로부터의 120㎕의 BAL 상청액을 96 웰 플레이트 (코닝(Corning) #3650)로 옮겼다. 동시에, 상업적 인간 호중구 엘라스타제 (hNE, 세르바(Serva) #20927.01)의 1.6 내지 0.025 mU/웰 범위의 희석액을 제조하였다. 120㎕의 각각의 hNE 희석액을 96-웰 플레이트로 2중으로 옮겼다. 효소 반응을 개시하기 위해, 500 ㎛의 최종 농도로 80㎕의 형광 펩티드 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 즉시 37℃에서 예열된 빅터(victor)2v 형광 판독기에 배치하였다. 형광 (λexc. 485 nm, λem. 535 nm)을 37℃에서 2시간 동안 기록하였다. 모든 샘플의 효소 초기 속도 (RFU/분)를 계산하고, 인간 호중구 엘라스타제 표준 범위의 플롯 (RFU/분 vs hNE 희석액에 대하여 mU/㎖)으로부터 얻어진 선형 회귀 방정식을 사용하여, mU/㎖ hNE 당량 단위로 변환하였다. 분취액 2로부터의 BAL 상청액을 사용하여 분석을 반복하였다. 보고된 호중구 엘라스타제 데이터는 두 분취액 모두로부터의 호중구 엘라스타제 활성의 평균이다. BAL 유체 중의 호중구 엘라스타제 활성을 표 13, 및 도 1 및 2에 기재하였다.
반올림한 값, 정확한 값은 나타낸 바와 같지 않을 수 있음.
데이터는 평균 ± s.e.m.으로 나타냄.
**** 비히클 (흡입)/fMLP 치료된 그룹과 비교시 p<0.0001
LPS 적용 후 3시간 및 fMLP 적용 전 1시간에 흡입 방식에 의해 0.3, 3 및 30 mg/kg의 용량으로 투여된 약물 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)는, LPS 적용 후 6시간에 모은 BAL 유체에서 호중구 엘라스타제 활성을 현저히 억제하였다.
낭포성 섬유증을 갖는
환자에서의
경구 흡입된 단일 용량의
시클로
(-
OctG
-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-
D
Pro-Pro-)의 아세테이트 염의 안전성, 용인성 및 약동학을 조사하기 위한 Ib 상 연구
이러한 무작위, 이중 맹검, 플라시보-대조, 병렬-그룹 (용랭 수준 당) 용량-상승 연구에서는, 낭포성 섬유증 (CF)을 갖는 환자에서 흡입에 의해 투여된 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)의 아세테이트 염의 단일 상승 용량 (SAD)의 안전성 및 용인성을 조사하였다. 추가로, 혈장 및 객담에서의 단일 상승 용량에 따른 약물의 약동학 뿐만 아니라 객담에서의 호중구 엘라스타제 활성에 대한 이의 약역학적 효과를 평가하였다.
치료
이나메드 게엠베하 (독일 가우팅 소재)에 의해 수행된 이 연구에서는, 모든 포함 기준을 만족하고 배제 기준이 존재하지 않는 24명의 낭포성 섬유증 피험체를 포함시켰고, 이들은 무작위 치료를 받았다. 이들을 각각 8명의 피험체의 3개의 용량 그룹으로 그룹화하였다. 6명의 피험체는 실시예 1에 기재된 제제 및 이의 희석액을 수용하였고, 2명의 피험체는 플라시보 (1 M HCl 제약 등급으로 pH 5.5로 조정된 0.5% [w/w] 수성 염화나트륨 용액)를 수용하였다. 상기 제제 뿐만 아니라 플라시보의 경구 흡입을 파리 eFlow® XL 30 네뷸라이저 장치 (파리 파마 게엠베하, 독일 슈타른베르크 소재)를 통해 수행하였다. 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) (활성 화합물)의 용량 수준 및 상응하는 농도를 표 14에 요약하였다.
플라시보 네뷸라이저 용액의 부피는, 특정 용량 수준에서의 활성 화합물의 부피에 상응하였다. 흡입의 지속기간은 7 내지 20분으로 추정되었다. 부작용을 국제 의약 용어집의 현재 버젼에 따라 표로 만들고 요약하였다.
안전성 및
용인성
결과
연구 동안 사망, 심각한 부작용 (AE) 및 다른 유의한 AE가 나타나지 않았다. 흡입-관련 국소 AE가 없었다. 24명의 피험체 누구도 AE로 인해 연구를 조기에 종결하지 않았다.
총 6명의 피험체에서, 모두 치료-발생 부작용 (TEAE)인 6개의 AE가 기록되었다. 가장 빈번하게 보고된 용어는 각각 2개 사례를 갖는 '현기증' 및 '두통'이었다. 모든 6개의 TEAE는 활성 화합물과 관련되지 않는 것으로 간주되었다. TEAE 어느 것도 중증으로 평가되지 않았다. AE 지속기간은 순간적이었다. 모든 6개의 AE는 후유증 없이 해결되었다. AE의 수 뿐만 아니라 이들의 강도 및 연구 의약과의 인과 관계와 관련하여, 용량 수준 사이의 명백한 차이는 없었다. 연구 전반에 걸쳐, 대부분의 임상적 실험실 값 뿐만 아니라 ECG 및 활력 징후 결과는 각각의 참조 범위 내에서 유지되었다. 임의의 편차 소견은 임상적으로 관련성이 없었고, CF 환자에서의 연구에서 통상적으로 관찰되는 편차 정도와 충분히 유사하였다. 폐 기능 시험으로부터의 결과의 대부분은 CF를 갖는 환자에서 예상되는 바와 같았다.
약동학적 평가
하기 약동학적 파라미터를 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) (활성 화합물)에 대해 평가하였다:
혈장:
1차적 변수로서의 혈장 중의 활성 화합물의 AUC0 -∞, AUC0 -∞/D, Cmax, Cmax/D, 및 2차적 변수로서의 혈장 중의 활성 화합물의 tmax, t1/2, λz, AUC0 - t최종.
객담:
객담 중의 활성 화합물의 농도를 계산하고, Cmax 및 AUC0 - t최종을 측정하였다.
혈장
샘플에 대한 샘플링 및
샘플 프로세싱
활성 화합물의 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 하기 시점에 채취하였다:
제1일차의 투여전, 10분, 및 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 15시간에, 또한 제2일차의 투여후 (흡입 개시 후) 24시간에.
샘플을 닫힌 K3-EDTA 혈장 샘플링 튜브 [모노베테(Monovette)®, 독일 사르쉬테드 소재] 안에 모았다. 각각의 개별 연구 샘플에 대한 샘플 취급 절차를 위한 허용된 시간-간격, 즉 샘플 수집과 샘플 원심분리 사이의 시간은 60분을 초과하지 않아야 했고, 원심분리 종료와 샘플 동결 사이의 시간 또한 60분을 초과하지 않아야 했다.
샘플을 15분 동안 2200×g로 대략 4℃ (± 2℃)에서 원심분리하였다. 이어서, 생성된 혈장 상청액을 2개의 폴리프로필렌 튜브 (적어도 1㎖의 제1 분취액 및 백업)로 옮기고, 20℃ 미만에서 세워서 동결시켰다.
샘플을 샘플 수집 다음날부터 생분석 장소 [파마셀수스 게엠베하(Pharmacelsus GmbH), 독일 자르브뤼켄 소재]로 수송(열-로깅 장치를 갖는 드라이 아이스)할 때까지, 20℃ 미만에서 연속적 온도 제어 하에 동결기에 저장하였다.
객담
샘플에 대한 샘플링 및
샘플 프로세싱
PK 평가를 위한 자발적 객담 샘플을 하기 시간 간격/기간 동안 수집하였다:
제1일차에 피험체의 연구 장소 도달 후 가능한 한 빨리 (블랭크 PK), 제1일차 흡입 개시 후 1 내지 3시간의 기간 내에, 또한 제2일차 아침에, 흡입 개시 후 대략 24시간에. 또한, 흡입 개시 후 0 내지 1시간에, 임의의 자발적 객담 배출물을 수집하였다.
자발적 객담 샘플을 폴리스티렌 페트리 디쉬(Petri Dish)에서 수집하고, 즉시 아이스 상에 배치하였다. 모든 처리 단계는 저온 시약으로, 또한 가능한 한 아이스 상에서 수행되어야 했다. 플러그를 타액으로부터 분리하였지만, 후자를 폐기하지는 않았다. 객담 샘플을 객담 분석에서 PK 및 호중구 엘라스타제 활성에 대해 채취한 경우, 플러그를 대략 동일한 2개의 부분으로 분할하였다. 한 부분은 PK 분석에 대해 처리하고, 다른 한 부분은 객담에서의 호중구 엘라스타제 활성의 평가에 대해 처리하였다.
PK 처리를 위해, 생성된 플러그를 대략 동일한 2개의 부분으로 분할하였다. 이들을 PK 평가 (SP1) 및 PK 백업 (SP3)을 위해 2개의 전달 튜브로 옮겼다. 최대 1.0㎖의 타액을 PK 평가 (SP2)를 위해 또 다른 전달 튜브로 옮겼다. 페트리 디쉬 내의 남아있는 타액을 폐기하였다. 객담 샘플 (SP1 + SP3)의 중량을 측정하고, 모든 샘플을 즉시 동결을 위해 드라이 아이스 상에 배치하였다. 동결 후, 샘플을 -80 ± 10℃에서 세워서 저장하였다.
PK 평가를 위한 객담 및 타액 샘플 (SP1 + SP2)을 드라이 아이스 상에서 파마셀수스 게엠베하로 수송하였다. 백업 객담 샘플 (SP3)을 이나메드 게엠베하 (독일 가우팅)에서 -80 ± 10℃에서 저장하였다.
생분석
방법
혈장에서의 활성 화합물의 분석을 위해, 인증된 매우 민감한 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)을 사용하였다.
객담에서의 활성 화합물의 분석을 위해, 인증된, 또는 이용가능하지 않은 경우, '용도 부합형(fit-for-purpose)'의 매우 민감한 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)을 사용하였다.
생분석 절차를, 생분석 검정을 위한 현재의 우수 실험실 관행(Good Laboratory Practice; GLP) 규정, 미국 식품의약국 (FDA) 및 EMA 인증 요건에 따라 수행하였고, 이는 통상적 분석을 위한 규정 및 분석을 위한 일반적 규정을 포함한 적용가능한 SOP에 요약되었다.
유도된 약동학적 파라미터
상기에 언급된 약동학적 파라미터를 비-구획 절차를 사용하여, 실제 혈액 및 객담 샘플링 시간에 기초하여 계산하였다.
시클로
(-
OctG
-
Glu
-
Thr
-
Ala
-
Ser
-
Ile
-
Pro
-
Pro
-
Gln
-
Lys
-
Tyr
-
D
Pro
-
Pro
-)의 혈장 농도-시간 곡선 및 유도된 약동학적 파라미터
활성 화합물의 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도 3에 나타내었다.
활성 화합물의 곡선은, 필적할만한 용량의 활성 화합물을 흡입한 건강한 피험체의 결과와 유사한 전형적인 프로파일을 나타내며, 이의 최초 혈장 농도를 CF를 갖는 환자에서 조기에 검출하였다.
활성 화합물의 혈장 농도가 증가하여 용량 그룹 1에서 1.3시간, 용량 그룹 2에서 1.5시간 및 용량 그룹 3에서 2.3시간에, 이들의 각각의 피크 (tmax, 평균)에 도달하였다. 그 후, 활성 화합물의 혈장 농도는 용량 그룹 1에서 4.1시간, 용량 그룹 2에서 3.5시간 및 용량 그룹 3에서 3.8시간의 평균 말기 반감기를 가지며 하락하였다. 흡입 후 24시간에, 활성 화합물은 모든 용량 그룹의 피험체에서 여전히 검출될 수 있었으며, 여기서 평균 혈장 농도는 용량 그룹 1에서 2.8ng/㎖, 용량 그룹 2에서 4.4ng/㎖, 또한 용량 그룹 3에서 15.2ng/㎖였다.
시클로
(-
OctG
-
Glu
-
Thr
-
Ala
-
Ser
-
Ile
-
Pro
-
Pro
-
Gln
-
Lys
-
Tyr
-
D
Pro
-
Pro
-)의 객담 농도
활성 화합물의 평균 객담 농도를 도 4에 나타내었다.
흡입 후 최초 객담 샘플링 시간(0 내지 1시간 샘플링 간격)에 이미, 활성 화합물은 모든 용량 그룹에 걸쳐 대부분의 피험체에서 검출되었다. 객담 중의 활성 화합물의 농도는 용량에 의해 증가하였고, 여기서 최고 평균 (SD) 농도 값은 0.6 (0.79) g/ℓ (용량 그룹 1, 1 내지 3시간 샘플링 간격), 1.1 (1.23) g/ℓ (용량 그룹 2, 0 내지 1시간 샘플링 간격) 및 1.8 (1.81) g/ℓ (용량 그룹 3, 0 내지 1시간 샘플링 간격)였다. 활성 화합물은 흡입 후 24시간에 모든 용량 그룹의 피험체에 걸쳐 객담에서 여전히 검출될 수 있었다.
약역학적
평가
PBS 분취 및 동결 후 FRET (형광 공명 에너지 전달) 분석을 사용하여 객담에서의 호중구 엘라스타제 (NE) 활성을 평가함으로써, 상승 단일 용량의 활성 화합물의 약역학적 효과를 조사하였다.
객담
샘플에 대한 샘플링 및
샘플 프로세싱
호중구 엘라스타제 (NE) 활성 평가를 위한 자발적 객담 샘플을 하기 시간 간격/기간 동안 수집하였다:
NE 활성의 베이스라인 평가를 위해, 가능한 경우, 스크리닝 당일에, 제1일차에 NE 활성의 베이스라인 평가를 위해 피험체의 연구 장소 도달 후 가능한 한 빨리, 제1일차 흡입 개시 후 1시간 내지 3시간의 기간 내에, 또한 제2일차 아침에, 흡입 개시 후 대략 24시간에.
자발적 객담 샘플을 폴리스티렌 페트리 디쉬에서 수집하고, 즉시 아이스 상에 배치하였다. 모든 처리 단계는 저온 시약으로, 또한 가능한 한 아이스 상에서 수행되어야 했다. 플러그를 타액으로부터 분리하였지만, 후자를 폐기하지는 않았다. 객담 샘플을 객담 분석에서의 PK 및 NE 활성을 위해 채취한 경우, 플러그를 대략 동일한 2개의 부분으로 분할하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 한 부분은 객담에서의 NE 활성의 평가에 대해 처리하고, 다른 한 부분은 PK 분석에 대해 처리하였다.
객담에서의 NE 활성의 평가를 위해, 먼저, 객담 샘플의 중량을 측정하고, 정제된 객담 1 그램 당 8㎖ 저온 인산염-완충 염수 (PBS)를 첨가하였다. 샘플을 실온 (15 내지 24℃)에서 30초 동안 볼텍스하였다. 이어서, 가용성 분획을 원심분리 (1000×g 및 4℃에서 10분)에 의해 객담 펠릿으로부터 분리하였다. 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다.
남아있는 불용성 입자를 4℃에서 15분 동안 3500×g으로의 제2 원심분리 단계에 의해 분리하였다. 상청액이 즉시 분취되지 않은 경우, PBS/객담 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다.
50㎕ PBS/객담의 10개 분취액을 평가를 위해 전달 튜브로 옮겼다. 또한, 50㎕ PBS/객담의 4개 분취액을 백업으로서 전달 튜브로 옮겼다. 잔류물이 존재하는 경우, 나머지 부피를 평가를 위해 전달 튜브로 즉시 옮겼다. 2.0㎖를 초과하는 임의의 잔류물을 폐기하였다.
샘플을 즉시 동결시키고, -80±10℃에서 세워서 저장하였다.
PBS/객담 샘플을 드라이 아이스 상에서 엠엘엠 메디칼 랩스 게엠베하(MLM Medical Labs GmbH, 독일 묀헨글라트바흐 소재)로 수송하였다. PBS/객담 백업 샘플을 이나메드 게엠베하 (독일 가우팅 소재)에서 -80 ± 10℃에서 저장하였다.
생분석
방법
엠엘엠 메디칼 랩스 게엠베하 (독일 묀헨글라트바흐 소재)에 의해 인증되고 문헌 [Nature Protocols, 2008, 3, 991 (B. Korkmaz, S. Attucci, M. A. Juliano et al.)]에 기재된 분석으로부터 구성된 FRET 엘라스타제 분석을 사용하여, 객담에서의 NE 활성을 평가하였다.
분석은, 인간 호중구 엘라스타제와 기질 2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH [진커스트 유럽 에스.에이.(GeneCust Europe S.A., 룩셈부르크 엘란지 소재, #P160301-SY452824]와의 반응에 기초한 것이다. 기질 용액을 첨가함으로써, 효소 반응이 개시되고, 샘플 중에 존재하는 엘라스타제가 첨가된 기질과 반응한다. 반응의 생성물은 형광 측정을 통해 검출되고, 초기 반응 속도가 측정된다. 미지의 샘플에서의 활성 엘라스타제의 농도는 표준치로부터 계산된 보정 곡선을 사용하여 역-계산된다.
공지된 효소 활성을 갖는 엘라스타제 참조 스톡 용액 (인간 호중구 엘라스타제 [ELA2], 횔첼 디아그노스티카(Hoeltzel Diagnostika, 독일 쾰른 소재), #PN31255)을 제조하였다. 한정된 농도를 갖는, 알파 1-항트립신 용액 (아텐스 리서치 앤드 테크놀로지(Athens Research and Technology, 미국 아텐스 소재), #16-16-011609)에 대한 적정에 의해 정확한 활성 엘라스타제 효소 농도를 측정하였다. 활성 엘라스타제 참조 스톡 용액을 PBS 첨가에 의해 3000 nM의 농도로 조정하고, 분취액을 -80℃에서 저장하였다.
FRET 분석을 웰 당 100㎕의 총 부피로 96 웰 백색 마이크로적정기 플레이트에서 수행하였다. 엘라스타제 반응 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 750 mM NaCl, 0.05% [v/v] NP-40) 중의 1:5, 1:50 및 1:100의 PBS 객담 희석액을 제조하고, 웰 당 5㎕ 로딩하고, 90㎕ 엘라스타제 반응 완충제를 첨가하였다. 30% (v/v) N,N-디메틸포름아미드/물 중의 2Abz-Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Tyr(3NO2)-OH의 5 mM 기질 스톡 용액을 제조하고, 엘라스타제 반응 완충제의 첨가에 의해 400 nM로 추가로 희석하였다. 5㎕의 400 nM 기질 용액을 웰에 첨가하고, Exc:320 nm-Emiss:420 nm에서 FRET에 의해 반응 속도 Vi를 측정하였다. 활성 엘라스타제 참조 스톡 용액으로부터의 한정된 희석액의 반응 속도의 비교에 의해, PBS 객담 중의 활성 엘라스타제의 농도를 측정하였다.
이 방법의 분석 측정 범위는 115.00 내지 2880.00 ng/㎖였다. 분석내 및 분석간 변동 계수는 각각 ≤17.14% 및 ≤8.96%였다.
객담에서의 활성 호중구
엘라스타제
활성 NE의 평균 농도를 도 5에 나타내었다.
활성 NE 농도 결과는 전반적으로 매우 가변적이었다. FRET 분석에 의해 측정시, 제1일차 (투여전)에 객담에서의 활성 NE의 평균 (SD) 농도는, 용량 수준 1에 대해 18823.6 (19758.72) ng/㎖, 용량 수준 2에 대해 9548.7 (6222.55) ng/㎖, 또한 용량 수준 3에 대해 10480.7 (10528.00) ng/㎖였다. 투여전에 플라시보 피험체에 대한 평균 (SD) 활성 NE 농도는 46711.8 (48456.86) ng/㎖였다.
객담 중의 활성 NE의 농도는 활성 화합물 흡입 후 피험체에서 강하게 감소하였다. 흡입 후 1 내지 3시간에 평균 (SD) 농도 값은, 용량 수준 1에 대해 612.5 (1218.62) ng/㎖, 또한 용량 수준 2 및 3에 대해 115.0 (0.00) ng/㎖였다. 흡입 후 1 내지 3시간에 플라시보를 흡입한 피험체에 대한 평균 (SD) 값은 34370.0 (19988.11) ng/㎖였다.
흡입 후 24시간에 객담 중의 평균 (SD) 활성 NE 농도는, 용량 수준 1에 대해 1467.7 (2154.43) ng/㎖, 용량 수준 2에 대해 16849.4 (23518.56) ng/㎖, 또한 용량 수준 3에 대해 7712.5 (11394.04) ng/㎖였다. 플라시보 피험체에 대한 24시간에서의 평균 (SD) 활성 NE 농도는 19338.8 (9062.32) ng/㎖였다.
약역학적
결론
CF를 갖는 환자의 객담 중의 활성 NE의 평균 농도는, 실시예 1에 기재된 제제에 의해 투여된 활성 화합물의 단일-용량 흡입 후 강하게 감소하였다. 검사된 용량 범위에서, 이 반응의 정도는 투여 용량에 대해 독립적인 것으로 나타났다. 높은 데이터 가변성으로 인해 판단하기 어려움에도 불구하고, 객담 중의 활성 NE의 평균 농도는 활성 화합물의 흡입 후 24시간에 명백히 베이스라인 수준으로 되돌아갔다. 플라시보 용액의 흡입은 객담 중의 활성 NE의 평균 농도에 대한 뚜렷한 영향이 없었다. 이들 임상적 결과는, 실시예 1에 기재된 제제에 의해 투여된 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-)가 CF를 갖는 환자의 객담에서 NE를 억제함을 보여준다.
Claims (37)
- 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염;
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체; 및
염화나트륨
을 포함하는, 피험체에서 인간 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase) 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질병 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 약학 조성물로서,
상기 OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고, DPro는 D-프롤린이고,
상기 폐의 질환 또는 병태는, 알파-1 안티트립신 결핍(AATD), 낭포성 섬유증(CF), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 유발하는 폐의 감염 중에서 선택되는 폐질환인,
약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 폐질환이 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB) 또는 낭포성 섬유증(CF)인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폐질환이 낭포성 섬유증(CF)인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 활성 화합물의 상대 이온이 아세테이트인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염이, 분산 액체 상 및 연속 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸로서 피험체에 투여되며,
상기 분산 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 1.5㎛ 내지 5㎛의 질량 중앙 직경을 가지며;
(c) 1.2 내지 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는,
약학 조성물. - 제6항에 있어서, 상기 에어로졸은 1분당 적어도 0.1㎖의 분산 액체 상의 속도로 에어로졸 발생기에서 분출되는, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 에어로졸은 1분당 적어도 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 평균 전달 속도로 에어로졸 발생기로부터 분출되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을, 4mg/㎖ 내지 100mg/㎖ 범위 내의 농도로 포함하는 에어로졸의 제조를 위한 액체 약학 조성물인, 약학 조성물.
- 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 0.1 내지 10,000 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 5 내지 1,000 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 20, 60, 120, 240, 480 또는 960 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 80 내지 320 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 80, 160, 또는 320 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 경구 흡입에 의해 피험체에 투여되는, 약학 조성물. - 분산 액체 상 및 연속 기체 상을 포함하는, 피험체에서 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 폐 투여용 약학적 에어로졸로서,
상기 분산 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고, 여기에서, OctG은 (S)-2-아미노데칸산이고, DPro는 D-프롤린이며;
(b) 1.5㎛ 내지 5㎛의 질량 중앙 직경을 가지며;
(c) 1.2 내지 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖고,
상기 폐의 질환 또는 병태는, 알파-1 안티트립신 결핍(AATD), 낭포성 섬유증(CF), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 유발하는 폐의 감염 중에서 선택되는 폐질환인,
약학적 에어로졸. - 삭제
- 제17항에 있어서, 상기 폐질환은 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB) 또는 낭포성 섬유증(CF)인, 약학적 에어로졸.
- 제17항에 있어서, 상기 폐질환은 낭포성 섬유증(CF)인, 약학적 에어로졸.
- 제17항에 있어서, 상기 활성 화합물의 상대 이온은 아세테이트인, 약학적 에어로졸.
- 제17항에 있어서, 상기 에어로졸은 1분당 적어도 0.1㎖의 분산 액체 상의 속도로 에어로졸 발생기로부터 분출되는, 약학적 에어로졸.
- 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에어로졸은 1분당 적어도 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 속도로 에어로졸 분출기로부터 분출되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 1분당 0.1 내지 10000 mg/일의 속도로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 1분당 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 5 내지 1,000 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 20, 60, 120, 240, 480 또는 960 mg/의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 80 내지 320 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 80, 160, 또는 320 mg/일의 용량으로 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 제17항 및 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염은, 경구 흡입에 의해 피험체에 투여되는, 약학적 에어로졸. - 분산 액체 상 및 연속 기체 상을 포함하는 폐 투여용 약학적 에어로졸의 제조 및 전달을 위한 키트로서,
상기 분산 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고, 여기에서, OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고, DPro는 D-프롤린이고;
(b) 1.5㎛ 내지 5㎛의 질량 중앙 직경을 가지며;
(c) 1.2 내지 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖고,
상기 키트는 네뷸라이저, 및 4mg/㎖ 내지 100mg/㎖ 범위 내의 농도로 상기 활성 화합물 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액체 조성물을 포함하거나; 또는 네뷸라이저, 및 상기 액체 조성물의 제조를 위한 고체 약학 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 상기 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하며;
상기 고체 조성물은 수성 액체 용매 중에 용해 또는 현탁가능하고,
상기 액체 조성물은 4mg/㎖ 내지 100mg/㎖ 범위 내의 농도로 상기 활성 화합물 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하며;
상기 키트는 피험체에서 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태의 예방, 관리 또는 치료 방법에 사용하기 위한 것이고,
상기 폐의 질환 또는 병태는, 알파-1 안티트립신 결핍(AATD), 낭포성 섬유증(CF), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 유발하는 폐의 감염 중에서 선택되는 폐질환인,
키트. - 제31항에 있어서, 상기 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 압연(piezoelectronic) 네뷸라이저, 제트 충돌 네뷸라이저, 전기유체역학적 네뷸라이저, 모세관력 네뷸라이저, 천공막 네뷸라이저 및 천공성 진동막 네뷸라이저로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 키트.
- 제32항에 있어서, 상기 네뷸라이저는 1분당 적어도 0.8mg의 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 속도로, 액체 조성물을 에어로졸화 할 수 있도록 구성되는, 키트.
- 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염;
염화나트륨; 및
상기 활성 화합물을 사용하여 인간 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되거나 또는 이로부터 발생하는 폐의 질환 또는 병태에 대해 피험체를 치료하기 위한 지침을 포함하는 패키지 포함물
을 포함하는, 폐 투여용 제약학적 에어로졸 제조용 키트로서,
상기 OctG는 (S)-2-아미노데칸산이고, DPro는 D-프롤린이며,
상기 폐의 질환 또는 병태는, 알파-1 안티트립신 결핍(AATD), 낭포성 섬유증(CF), 비-낭포성 섬유증 기관지 확장증(NCFB), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 또는 폐의 질환 또는 병태를 유발하는 폐의 감염 중에서 선택되는 폐질환인,
키트. - 제34항에 있어서, 상기 키트는 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을, 분산 액체 상 및 연속 기체 상을 포함하는 폐 투여용 에어로졸로서 포함하되,
상기 분산 액체 상은
(a) 활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 액적을 포함하고;
(b) 1.5㎛ 내지 5㎛의 질량 중앙 직경을 가지며;
(c) 1.2 내지 1.7의 기하 표준 편차를 갖는 액적 크기 분포를 갖는,
키트. - 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
활성 화합물: 시클로(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) 또는 이의 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 로딩 용량의 적어도 70 wt%는, 5㎛ 이하의 질량 중앙 직경을 갖는 액적으로 구성되는, 키트. - 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 화합물의 상대 이온은 아세테이트인, 키트.
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