UA125899C2 - Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю - Google Patents
Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю Download PDFInfo
- Publication number
- UA125899C2 UA125899C2 UAA201812929A UAA201812929A UA125899C2 UA 125899 C2 UA125899 C2 UA 125899C2 UA A201812929 A UAA201812929 A UA A201812929A UA A201812929 A UAA201812929 A UA A201812929A UA 125899 C2 UA125899 C2 UA 125899C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pho
- active compound
- pharmaceutically acceptable
- aerosol
- cyclo
- Prior art date
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 178
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 101
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 85
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 84
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims abstract description 71
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 16
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 abstract 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 58
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 58
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 37
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 22
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 17
- 244000078127 Eleusine coracana Species 0.000 description 16
- 235000013499 Eleusine coracana subsp coracana Nutrition 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 235000002079 ragi Nutrition 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- -1 for example Substances 0.000 description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 2
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 2
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 2
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041812 Sputum increased Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS([O-])(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M propane-2-sulfonate Chemical compound CC(C)S([O-])(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108010056599 proteinase C Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до фармацевтичних аерозолів, які містять -шпильковий пептидоміметик формули цикло(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-DPro-Pro-) або його фармацевтично прийнятну сіль, що має інгібуючу активність відносно нейтрофільної еластази людини. Винахід додатково належить до твердих або рідких фармацевтичних композицій та наборів для одержання та введення зазначених аерозолів. Винахід можна застосовувати для попередження, стримування або лікування захворювань легенів, таких як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), некістозний фіброзний бронхоектаз (NCFB) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекцій, або захворювань, або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Description
Область техньки
Винахід відноситься до фармацевтичних аерозолів, що містять В-шпильковий пептидоміметик формули цикло(-Осіс-с1и- ТНг-АІа-зеї-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-оРго-Рго-) або його фармацевтично прийнятну сіль, який конкретно описаний у УМО2006/087001 А, і має інгібуючу активність у відношенні нейтрофільної еластази людини. Винахід додатково відноситься до твердих або рідких фармацевтичних композицій та наборів для одержання та введення зазначених аерозолів. Винахід можна застосовувати для попередження, стримування або лікування захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, наприклад, захворювань легенів, таких як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ). не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекцій легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
Таким чином, винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю, що містить активну сполуку цикло (-Осіс-с1и- Гиг-Аіа-Зег-Пе- Рго-
Рго-С1п-І увз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Рівень техніки
Нейтрофільна еластаза людини (НЕ людини), член сімейства серинових протеаз, є важливою терапевтичною мішенню. Разом з катепсином с і протеїназою З вона безпосередньо задіяна при модуляції активності цитокінів і їх рецепторів. Зокрема, в ділянках запалення НЕ людини вивільняється у високих концентраціях з інфільтруючих поліморфонуклеарних клітин при сильній тимчасовій кореляції з підвищенням рівня запальних цитокінів, що явно вказує на те, що дана протеаза задіяна в регулюванні біоактивності та доступності цитокінів (0. Вапк, 5.
Апзогде, «9. І еиКос. Віої. 2001, 69, 177-900). Як відомо, НЕ людини відповідає, головним чином, за позаклітинний протеоліз і бере участь в ушкодженні тканини за рахунок каталізу гідролізу різноманітних макромолекул матриксу, білків плазми, медіаторів запалення та рецепторів клітинної поверхні, викликаючи важливі місцеві та системні наслідки (С. А. Омеп; Е. У. Сатрреї!;
У. ГеиКос. Віої. 1999, 65, 137-150). Таким чином, інгібітори НЕ людини є цінними новими
Зо потенційними лікарськими засобами при інфекційних запальних захворюваннях, включаючи захворювання легенів, такі як хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), кістозний фіброз (КФ) й ішемічне реперфузійне ушкодження (Н. Опбауазнпі, Ехреп Оріп. Іпмевіїд. Огидв 2002, 11, 965-980; В. КогКітпа?, Т. Могеаи,
Е. Сашбтнієг, Віоспітіе 2008, 90, 227). Вони можуть задовольнити істотну потребу в нових способах терапії для ефективного попередження або лікування й/або ослаблення зазначених захворювань або станів.
Способи введення можуть бути класифіковані за тим ефектом, який виявляє лікарський засіб, на місцеві (місцеве введення) або системні (ентеральне або парентеральне введення).
Доставку фармацевтичних засобів у бронхи та легені (внутрішньолегенева доставка лікарських засобів) використовують для місцевого лікування захворювань та станів дихальної системи.
Проте, також була продемонстрована можливість застосування інгаляції як альтернативного способу введення для лікування системних захворювань, при якому для всмоктування доступна більша поверхня легенів (У. 5. Райоп, Р. В. Вугоп, Маї. Нех. Юта Оівсоу. 2007, 6, 61-1 А; М.
Нопепеоддетг, Ситт. Рпагт. Оев. 2010, 16, 2484-2492).
Зокрема, лікарські речовини можна доставляти в дихальну систему у вигляді аерозолів сухих порошків або аерозолів рідких частинок, причому останні можуть являти собою розчини або дисперсії, такі як суспензії лікарської речовини. Для перетворення твердої або рідкої композиції в аерозоль для інгаляції були розроблені різноманітні пристрої. Для перетворення розчинів або суспензій лікарських речовин на водній основі в інгаляційні аерозолі зазвичай використовують небулайзери. Вони особливо підходять для захворювань, при яких потрібне введення високих доз у легені, наприклад, КФ, і для пацієнтів, наприклад, дітей, які не можуть регулювати або підтримувати швидкість витрати аерозолю, що може потребуватися при використанні інших інгаляційних пристроїв (М. Кпосп, М. КеїПег, Ехреп Оріп. Ота Оеєї. 2005, 2, 377-390).
Інгаляція лікарських речовин може бути сприятливою для профілактики та/або лікування інфекцій дихальних шляхів і/або захворювань, пов'язаних з активністю нейтрофільної еластази.
Відомі докази того, що інфільтрація дихальних шляхів нейтрофілами призводить до збільшення рівня нейтрофільної еластази у позаклітинному просторі й, тим самим, індукує її негативні ефекти. В мишачій моделі провокації алергеном нейтрофілів можна показати, що інгібування бо нейтрофільної еластази сивелестатом послаблює гіперчутливість та запалення дихальних шляхів (Н. Кода, М. Міуанага еї аї!., Везріг.Рев. 2013, 14:8). В іншій моделі було показано, що доставка неглікозильованого гпПпаїІрпаІРІ, рекомбінантної форми інгібітора еластази, інгібітора альфа-1-протеїнази (аїрпа!РіІ), на поверхню дихальних шляхів у мишей СО-Ї шляхом інтраназальної інстиляції забезпечувала високий захист від ушкодження, опосередкованого еластазою, навіть більше виражену у порівнянні з глікозильованим аїрпаї!РІ, виділеним з крові.
Отримані результати дозволяють припустити, що доставка гпаїІрпа!ІРІ у вигляді аерозолю може бути ефективною стратегією для боротьби з опосередкованою еластазою патофізіологією, пов'язаною з кістозним фіброзом легенів. Нещодавно Р. Сікмайер (К. біеКтеїєег) узагальнив результати завершених на момент подання заявки клінічних досліджень, в яких вивчали осадження аїрпа!ІРІ, що інгалюється, в легенях пацієнтів з вродженим дефіцитом аїрпаІРІ або кістозним фіброзом (ЕЄитг. у. Мей. Нев. 2010, 15 ІЗиррі. ІІ), 164). Для обох терапевтичних показань у більшості досліджень було показано, що інгаляційне введення аїІрпаІРІ може являти собою високоактивний спосіб терапії для нейтралізації надлишку запальних білків і нейтрофільної еластази. Незважаючи на те, що зазначені останніми ефекти самі по собі не призводять до поліпшення функції легенів у пацієнта, значне зменшення запалення дихальних шляхів після введення аІрпаІР! може попереджати структурні зміни легенів (М. Огівєзе, Р. І абгіп еї аї., Єиг.
Везгріг. у. 2007, 29, 240).
У загальному випадку, перевага доставки лікарської речовини шляхом інгаляції полягає в тому, що вона дозволяє доставляти достатні терапевтичні дози лікарської речовини безпосередньо в основну ділянку дії, наприклад, у випадку респіраторних захворювань, і при цьому мінімізує ризики системної токсичності. Крім того, можна уникнути появи неоптимальної фармакокінетики та/або фармакодинаміки, пов'язаної із системною дією лікарського засобу.
Крім цього, інгаляція (вдома) є більше зручним способом уведення у порівнянні з внутрішньовенною ін'єкцією (у терапевтичних відділеннях).
При цьому ефективність терапії на основі інгаляційної доставки лікарської речовини залежить, головним чином, від вибраної лікарської речовини, фармацевтичної композиції, що підходить для інгаляції, і застосовуваного пристрою. Таким чином, існує висока потреба у додаткових фармацевтичних композиціях, аерозолях і терапевтичних наборах, які підходять для попередження, стримування або лікування захворювань або станів, опосередкованих або
Зо викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, які могли би забезпечувати поліпшені результати у порівнянні з відомими в даний час способами терапії й/або усувати недоліки відомих в даний час способів терапії.
Короткий опис винаходу
У винаході запропонований фармацевтичний аерозоль для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу. Дисперсна рідка фаза містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-рго-рго-діп-Іувз-їуг-арго- рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль. Краплі дисперсної фази мають масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм, причому розподіл крапель за розмірами має стандартне геометричне відхилення від приблизно 1,2 до приблизно 1,7. Крім того, у винаході запропонований фармацевтичний аерозоль для внутрішньолегеневого введення, що містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза містить водні краплі, що містять активну сполуку цикло(-Осіс-(с1и- Гии-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-
Сіп-Г ув-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропоновані рідкі та тверді фармацевтичні композиції, з яких може бути отриманий аерозоль, описаний вище. Рідка композиція містить активну сполуку цикло(-Осіс-Сс1и- ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І уб-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку (її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно
БО 100 мг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, і більше переважно в діапазоні від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований набір, який містить небулайзер і рідку або тверду композицію, де небулайзер виконаний з можливістю розпилення рідкої композиції у вигляді аерозолю, як описано вище. Крім того, у винаході запропонований набір, що містить небулайзер і рідку або тверду композицію, де небулайзер виконаний з можливістю розпилення рідкої композиції у вигляді аерозолю, як описано вище, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Згідно з іншим аспектом у винаході додатково описаний спосіб одержання та доставки аерозолю для внутрішньолегеневого введення. Спосіб включає стадію забезпечення рідкої фармацевтичної композиції, що містить активну сполуку цикло(-Осісі-с1и- Гии-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-
Сіп-І уз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, і більше переважно в діапазоні від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, або забезпечення твердої фармацевтичної композиції для одержання рідкої композиції, де композиція містить активну сполуку цикло(-Осіс-Сс1и- ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І уб-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку (її фармацевтично прийнятну сіль, причому тверда композиція розчинна або диспергується у водному рідкому розчиннику, і рідка композиція містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, і більше переважно в діапазоні від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, і стадію забезпечення небулайзера, який може розпорошувати зазначену рідку фармацевтичну композицію із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіс-с1и- Тиг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гуз- Тут-оРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину, де небулайзер додатково виконаний з можливістю розпилення аерозолю, який містить дисперсну рідку фазу, що має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм і розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7. На наступній стадії забезпечують роботу небулайзера із забезпеченням розпилення рідкої фармацевтичної композиції, яку в остаточному підсумку можуть вдихати ссавці, більше переважно, суб'єкт-людина.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- ТАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-?Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль та необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або
Зо викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований набір, який містить активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Тиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І убз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль та вкладиш, де вкладиш містить інструкції з лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, із застосуванням активної сполуки.
Короткий опис фігур
На фіг. 1 їі 2 показана дія цикло(-Осісі-діи- Тиг-АІа--Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І увз- Туг-ОРго-Рго-), що вводиться шляхом інгаляції, в моделі ГРБИМІ Р. активації нейтрофілів у пацюків. Проводили аналіз активності нейтрофільної еластази в надосадовій рідині БАЛ із трахеї мертвих пацюків.
Наведене порівняння отриманих даних з контрольним дослідженням, де використовували носій.
Дані зображені у вигляді середніх значень (фіг. 1) й окремих значень, зазначених спільно із середніми значеннями та СОС (фіг. 2).
На фіг. З показані криві залежності середньої концентрації у плазмі від часу при однократному інгаляційному введенні доз, що збільшуються (80 мг, 160 мг їі 320 мг в групі) цикло(-Осіс-С1и- Тиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-Сі1п-І убз- Туг-оРго-Рго-) пацієнтам з кістозним фіброзом.
На зазначених кривих показані типові профілі, схожі з профілями кривих, отриманих при інгаляційному введенні порівнянних доз активної сполуки здоровим суб'єктам.
На фіг. 4 показані середні концентрації в мокротинні цикло(-Осіс-(311и- Гии-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-
Сій-І уз-Тук-ОРго-Рго-), що вводиться шляхом інгаляції пацієнтам з кістозним фіброзом після однократного введення доз, що збільшуються (80 мг, 160 мг і 320 мг в групі). Показана залежність отриманих даних від часу. При порівнянні концентрацій активної сполуки в мокротинні (фіг. 4) та плазмі (фіг. 3) показано, що концентрації активної сполуки в мокротинні приблизно в 103 разів вище у порівнянні з концентрацією у плазмі.
На фіг. 5 показана дія у відношенні активної нейтрофільної еластази в мокротинні пацієнтів з кістозним фіброзом, індукована цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І убз- Туг-ОРго-Рго-), що вводиться шляхом інгаляції пацієнтам з кістозним фіброзом після однократного введення доз, що збільшуються (80 мг, 160 мг і 320 мг в групі). Показана залежність отриманих даних від часу, зазначені середні значення. Крім того, зображені дані у відношенні плацебо.
Можна зробити висновок про значне інгібування (» 90 95) активної еластази в мокротинні через декілька годин після введення однієї дози активної сполуки у всіх групах, де це введення проводили.
Докладний опис винаходу
Згідно з першим аспектом у винаході запропонований фармацевтичний аерозоль для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу. Дисперсна рідка фаза містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-(1и-
Тпт-Аїа-5еи-ІПе-Рго-Рго-С1п-І ув- Гут-бРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль.
Краплі дисперсної фази мають масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм, причому розподіл крапель за розмірами має стандартне геометричне відхилення від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
Аерозоль згідно з даним винаходом призначений для внутрішньолегеневої доставки, яку переважно проводять шляхом пероральної інгаляції аерозолю. При використанні в даному описі та формулі винаходу внутрішньолегенева доставка означає доставку аерозолю у будь-яку частину або специфічну область в легенях, включаючи так звані глибокі легені, периферичні легені, альвеоли, бронхи та бронхіоли.
Стан специфічних ділянок легенів, попередження, стримування або лікування яких у ссавців, більше переважно в суб'єкка-людини, може бути ефективним, включають захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, наприклад, зокрема, захворювання легенів, такі як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекції легенів, що викликають захворювання, або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
При використанні в даному описі та формулі винаходу аерозоль являє собою дисперсію твердої та/або рідкої фази у газовій фазі. Дисперсна фаза, яка також називається дискретною фазою, містить сукупність твердих і/або рідких частинок. Обидва основних фізичних типи аерозолів, тобто тверді та рідкі дисперсії у газовій фазі, можна застосовувати в якості фармацевтичних аерозолів.
Згідно з даним винаходом аерозоль містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову
Зо фазу. Зазначені аерозолі іноді називають "аерозолями рідких частинок" або розпиленими рідинами. Слід зазначити, що вимога наявності дисперсної рідкої фази не виключає присутності твердої фази. Зокрема, дисперсна рідка фаза як така може являти собою дисперсію, таку як суспензія твердих частинок у рідині.
Безперервна газова фаза може бути вибрана з будь-якого газу або суміші газів, який(-а) є фармацевтично прийнятним(-ою). Наприклад, повітря найчастіше використовується в якості газової фази при інгаляційній терапії із застосуванням небулайзерів у якості генераторів аерозолів. У якості альтернативи можна застосовувати інші гази та газові суміші, такі як повітря, збагачене киснем, або суміші азоту та кисню. Застосування повітря в якості безперервної газової фази є найбільше переважним.
Активна сполука являє собою цикло(-Осіс-діи-1пг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-І увз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що має інгібуючу активність у відношенні нейтрофільної еластази людини. Структурно активна сполука являє собою гомодетний циклічний тридекапептид, де Осіс являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту, і оРго являє собою
О-пролін. Скорочення (3-буквений код) інших амінокислотних залишків є загальноприйнятими.
Всі амінокислотні залишки мають І -конфігурацію за винятком залишку ЮО-проліну.
Слід розуміти, що при використанні в даному описі та формулі винаходу активна сполука цмкло(-Осіа-Сс1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сі1п-І увз- Гут-оРго-Рго-) включає відповідні сольвати.
Сольвати, а також солі, відносяться до тих форм, у яких активну сполуку цикло(-Осіс-С1и-
Тпт-Аїа-5еи-ІПе-Рго-Рго-С1п-І ув- Гут-ОРго-Рго-) можна застосовувати в якості активного інгредієнта у фармацевтичній композиції.
Солі являють собою нейтральні сполуки, що складаються з іонів, тобто катіонів й аніонів.
Якщо активна сполука може діяти як кислота, то потенційні підходящі солі можуть бути отримані з використанням неорганічних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній і/або амоній, або органічних катіонів, таких як ті, що отримані з аргініну, лізину, гліцину й/або етилендіаміну. Якщо активна сполука (або її фрагмент) може діяти як основа, наприклад, як у випадку залишку Гуз, який є одним з амінокислотних залишків у цикло(-Осіс-с10и- Гиг-Аіа-Зег-Пе- Рго-Рго-Сіп-І ув- Гут-
ОрРго-Рго-), то потенційні підходящі солі можуть бути отримані з використанням неорганічних аніонів, таких як хлорид, бромід, йодид, фосфат (одно- або двохосновний), сульфат, нітрат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, малеат, фумарат, метансульфонат,
етансульфонат, 2-гідроксіетилсульфонат, н-пропілсульфонат, ізопропілсульфонат, лактат, малат і/або цитрат.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтична сіль" використовують для опису здатного до іонізації лікарського засобу або активної сполуки, об'єднаної з протиїоном з одержанням нейтрального комплексу. Перетворення лікарського засобу або активної сполуки в сіль зазначеним способом, наприклад, може збільшувати його хімічну стабільність, спрощувати введення комплексу та/або дозволяє регулювати фармакокінетичний профіль агента.
У переважному варіанті реалізації винаходу протиїіон активної сполуки являє собою ацетатний іон.
Аерозоль додатково характеризується тим, що краплі дисперсної рідкої фази мають масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм, де розподіл крапель за розмірами має стандартне геометричне відхилення від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
Масовий медіанний діаметр (ММД) при використанні в даному описі та формулі винаходу означає масовий медіанний діаметр дисперсної рідкої фази, виміряний шляхом лазерної дифракції. Відомі різні комерційно доступні аналітичні прилади, що підходять для визначення
ММД, такі як МаїЇмегп Мабхіегоігег Х або Маїмегтп Зргау Тес. Геометричний розподіл, що має стандартне геометричне відхилення (550), розпилених рідких частинок або крапель може бути визначений одночасно з ММД. 550 описує розкид множини числових значень, де переважне середнє значення є середнім геометричним.
У переважному варіанті реалізації аерозоль призначений для внутрішньолегеневої доставки, і дисперсна рідка фаза зазначеного аерозолю має ММД в діапазоні від приблизно 2,0 мкм до приблизно 4,5 мкм і 550 в діапазоні від приблизно 1,2 до приблизно 1,7. Більше переважно аерозоль згідно з даним винаходом має ММД в діапазоні від приблизно 2,5 мкм до приблизно 3,5 мкм і 550 в діапазоні від приблизно 1,4 до приблизно 1,6. Кожна із зазначеної сукупності комбінацій особливо підходить для забезпечення високої локальної концентрації активної сполуки в легенях, включаючи бронхи та бронхіоли, у порівнянні з кількістю розпиленої активної сполуки.
В іншому переважному варіанті реалізації забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю зі швидкістю щонайменше приблизно 0,1 мл/хв. В іншому варіанті реалізації
Зо (загальна) витрата, що являє собою швидкість, з якою забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю, становить щонайменше приблизно 0,150 мл/хв або щонайменше приблизно 150 мг/хв для аерозолів рідких частинок, щільність яких - у практичних цілях - близька до 1 г/мл, тобто знаходиться в діапазоні від приблизно 0,95 г/мл до приблизно 1,05 г/мл. У додаткових варіантах реалізації витрата знаходиться в діапазоні від приблизно 200 мг/хв до приблизно 700 мг/хв або від приблизно 250 мг/хв до приблизно 650 мг/хв, відповідно.
В іншому переважному варіанті реалізації забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осій-С1и- Тиг-АїІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І увз- Тут-бРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину. (Середня) швидкість доставки лікарського засобу або активної сполуки являє собою один із двох дискретних кількісних показників або параметрів, визначених і виміряних згідно з Євр. фарм. (Європейська фармакопея) 2.9.44 й/або ОБР (Фармакопея США) 1601, які дозволяють визначити кількість лікарського засобу або активної сполуки, яку планується вводити пацієнту у період лікування. У додаткових варіантах реалізації середня швидкість доставки активної сполуки цикло(-Осісй-с1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Гут-ОРго-
Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі знаходиться в діапазоні від приблизно З мг до приблизно 25 мг за хвилину або в діапазоні від приблизно 5 мг до приблизно 18 мг за хвилину, відповідно.
Підходящі генератори аерозолів, зокрема небулайзери, які підходять для одержання аерозолю(-ів), описані у даному документі та формулі винаходу, більше докладно обговорюються нижче.
Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до рідкої фармацевтичної композиції для одержання аерозолю, як описано вище, яка містить активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АЇа-
Зе-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл.
Рідка фармацевтична композиція, як визначено в даному описі та формулі винаходу, являє собою рідкий матеріал, який містить щонайменше одну активну сполуку та щонайменше одну фармацевтично прийнятну, по суті фармакологічно інертну допоміжну речовину. Слід зазначити, що термін "рідка композиція" не обов'язково означає, що в ній відсутній твердий матеріал. Наприклад, рідка суспензія, що являє собою дисперсію твердих частинок у бо безперервній рідкій фазі, також включена у визначення наведеного вище терміна.
Переважно рідка композиція, з якої одержують аерозоль, являє собою водну композицію; отже, вода є основним рідким компонентом зазначеної композиції. Слід уникати використання розчинників і співрозчинників, які відрізняються від води. В іншому варіанті реалізації композиція містить щонайменше приблизно 80 мас. 95 води. В іншому варіанті реалізації щонайменше приблизно 90 мас. 95 рідких компонентів композиції становить вода.
Якщо використання неводних розчинників, таких як етанол, гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь, неможливо виключити, то допоміжну речовину слід вибирати з обережністю, враховуючи її фізіологічну прийнятність та терапевтичне застосування композиції. Згідно з переважним варіантом реалізації композиція по суті не містить неводні розчинники.
Концентрація активної сполуки цикло(-Осісі-діи-їйг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-ОРго- Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі в рідкій композиції знаходиться в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100мг/мл. Переважно концентрація зазначеної вище активної сполуки або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі знаходиться в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, або більше переважно від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл. Висока концентрація активної сполуки в композиції, що підходить для розпилення, підвищує зручність використання та сприяє дотриманню пацієнтом схеми лікування: Чим вище зазначена концентрація, тим менше загальний об'єм рідкої композиції, яка містить ефективну дозу активної сполуки для інгаляції, і тим менше період часу, необхідний для інгаляції зазначеної ефективної дози.
Динамічна в'язкість рідкої композиції впливає на ефективність розпилення та розподіл за розмірами частинок аерозолю, що одержується розпиленням. Динамічну в'язкість переважно слід регулювати в діапазоні від приблизно 0,8 мПа:с до приблизно 1,7 мПа:с. В інших варіантах реалізації динамічна в'язкість знаходиться в діапазоні від приблизно 1,0 мПа:с до приблизно 1,7 мПа:с або в діапазоні від приблизно 1,2 мПа:с до приблизно 1,6 мПа:с, відповідно.
Для одержання аерозолю, найбільш ефективного для внутрішньолегеневого введення, поверхневий натяг рідкої композиції згідно з даним винаходом переважно слід регулювати в діапазоні від приблизно 25 мН/м до приблизно 80 мН/м, більше переважно в діапазоні від приблизно 30 мН/м до приблизно 70 мН/м або ще більше переважно в діапазоні від приблизно 45 мН/м до приблизно 55 мН/м.
Зо У загальному випадку якість аерозолю й ефективність розпилення можуть бути погіршені в області нижньої межі діапазонів наведених вище варіантів реалізації; проте, результати досліджень, описаних нижче, показують, що цей аспект не змінює в значній мірі характеристики рідких композицій згідно з даним винаходом.
У даній галузі техніки добре відомо, що додавання поверхнево-активної речовини у рідку водну композицію може призводити до значного зменшення поверхневого натягу у порівнянні з водою або фізіологічним буферним розчином. Таким чином, у кожному випадку потрібно шукати компроміс залежно від передбачуваного застосування.
Для гарної переносимості аерозоль повинен - наскільки це можливо - мати фізіологічну тонічність або осмолярність. Таким чином, до складу бажано включати осмотично активну допоміжну речовину для контролювання осмолярності аерозолю. Зазначена допоміжна речовина або допоміжні речовини, наприклад, при використанні комбінації речовин, слід вибирати таким чином, щоб досягати ідеальної осмолярності аерозолю, яка не відрізняється в значній мірі від фізіологічних рідин, тобто становить приблизно 150 мОсмоль/кг. Проте, знову потрібно знаходити компроміс між фізико-хімічними та/(або фармацевтичними вимогами з однієї сторони та фізіологічними вимогами з іншої. У загальному випадку осмолярність приблизно до 800 мОсмоль/кг може бути прийнятною. Зокрема, осмолярність в діапазоні від приблизно 200 мОсмоль/кг до приблизно 600 мОсмоль/кг є переважною. У додаткових варіантах реалізації осмолярність знаходиться в діапазоні від приблизно 250 мОсмоль/лкг до приблизно 500 мОсмоль/кг або в діапазоні від приблизно 300 мОсмоль/кг до приблизно 450 мОсмоль/кг, відповідно.
Одним із підходів для збільшення ефективності й/або активності композиції може бути збільшення часу локального втримання композиції після осадження аерозолю в цільових ділянках. Наприклад, продовжений час утримання осадженої композиції в легенях може збільшувати тривалість безперервного впливу активної сполуки в місці дії. У той самий час, це може знижувати потрібну частоту введення та, тим самим, підвищує зручність використання та сприяє дотриманню пацієнтом схеми лікування.
Для забезпечення тривалого втримання активної сполуки у загальному випадку можна слідувати різним стратегіям одержання складів, наприклад, перетворювати активну сполуку з високою розчинністю у воді в менше розчинну тверду форму, таку як слаборозчинна сіль. Отже, бо сполука буде присутньою в аерозолі у нерозчиненій формі, такій як форма мікро- або наносуспензії. При осадженні крапель аерозолю рідка фаза композиції поєднується з фізіологічною рідиною, наприклад, зі слизом, після чого лікарський засіб починає розчинятися.
Інша стратегія одержання складу заснована на тому факті, що полімернас-ї) допоміжнас-ї) речовинас-и), такас-ї), як описано нижче, може(-уть) впливати на вивільнення активної сполуки зі складу та/або на тривалість локального втримання композиції після осадження в цільовій тканині Таким чином, зазначені допоміжні речовини також впливають і на локальну біодоступність активної сполуки в місці дії.
В одному з переважних варіантів реалізації активна сполука цикло(-ОСТО-О О-ТНВ-АЇ А-
Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І ув- Гуг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль включають до складу разом із полімерною допоміжною речовиною, що забезпечує вповільнене вивільнення та продовжене локальне втримання. Потенційно підходящі полімери включають, зокрема, фармацевтично прийнятні водорозчинні або дисперговані у воді полімери, такі як метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, альгінат, галактоманан, декстран, агар, гуарова камедь, трагакант і їх суміші.
Якщо в рідкій композиції згідно з даним винаходом містяться одна або декілька полімерних допоміжних речовин, то слід уважно стежити за динамічною в'язкістю такої композиції для забезпечення ефективного розпилення. Таким чином, динамічна в'язкість не повинна перевищувати приблизно 1,7 мПа:с. У загальному випадку для визначення вмісту полімеру(-ів) в зазначеній рідкій композиції слід враховувати фактичний клас полімеру(с-ів) та наявність інших допоміжних речовин.
Як відомо, інші допоміжні речовини, а саме комплексоутворюючі агенти, такі як циклодекстрини, солі двох- або багатовалентних металів, такі як солі кальцію, магнію або алюмінію, хелатоутворюючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота, включаючи її солі, або амфіфільні агенти, такі як фосфоліпіди або лецитини, можуть продовжувати вивільнення активної сполуки приблизно в такий самий спосіб, що і, наприклад, полімерні допоміжні речовини.
Рідка композиція згідно з даним винаходом може містити додаткові фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, наприклад, осмотичні агенти, такі як неорганічні солі; допоміжні речовини для регулювання та/або буферизації рн, такі як органічні або неорганічні солі, кислоти
Зо й основи, об'ємоутворюючі агенти та ліофілізуючі добавки, такі як сахароза та лактоза, цукрові спирти, такі як маніт, сорбіт і ксиліт, стабілізатори й антиоксиданти, такі як вітамін Е, включаючи його похідні, лікопен, включаючи його похідні, й аскорбінова кислота, іонні та неїонні поверхнево-активні речовини, такі як фосфоліпіди та полісорбати, агенти, що модифікують смак, розпушувачі, барвники, підсолоджувачі та/або смакоароматичні добавки.
В одному з переважних варіантів реалізації один або більше осмотичних агентів, таких як хлорид натрію, вводять в композицію для регулювання осмолярності до значення у переважному діапазоні, такому як відзначено вище у даному документі. У більше переважному варіанті реалізації осмотичний агент являє собою хлорид натрію.
Для забезпечення добре переносимого аерозолю препарат згідно з даним винаходом слід регулювати до досягнення допустимого значення рН. Термін "допустимий" вказує на те, що можуть існувати відмінності між фармацевтичними та фізіологічними вимогами, і необхідно знайти компроміс, щоб, наприклад, з одного боку, препарат мав достатню стабільність при зберіганні, але з іншого боку зберігав гарну переносимість. Переважне значення рН перебуває в слабокислій або нейтральній області, тобто становить від приблизно 4 до приблизно 8.
У загальному випадку зміни до слабокислих умов переносяться краще у порівнянні зі зміщенням в лужну область. Особливо переважною є композиція, що має рН в діапазоні від приблизно 4,5 до приблизно 7,5.
Для регулювання рН композиції згідно з даним винаходом і/або буферизації зазначеної композиції можна застосовувати фізіологічно прийнятні кислоти, основи, солі та їх комбінації.
Допоміжні речовини, які підходять для зменшення рН і/або в якості кислотних компонентів буферної системи, являють собою сильні мінеральні кислоти, такі як сірчана кислота та хлористоводнева кислота. Крім того, можна застосовувати неорганічні й органічні кислоти середньої сили, такі як фосфорна кислота, лимонна кислота, винна кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, метіонін, молочна кислота, оцтова кислота, глюкуронова кислота, а також кислі солі, такі як гідрофосфати натрію або калію. Допоміжні речовини, що підходять для збільшення рН і/або в якості основних компонентів буферної системи, являють собою мінеральні основи, такі як гідроксид натрію, або інші гідроксиди й оксиди лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію, або основні солі амонію, такі як гідроксид амонію, ацетат амонію, або основні амінокислоти, такі як лізин, або карбонати, 60 такі як карбонат натрію або магнію, гідрокарбонат натрію, або цитрати, такі як цитрат натрію.
У переважному варіанті реалізації композиція згідно з даним винаходом містить щонайменше одну допоміжну речовину для регулювання рН. У більше переважному варіанті реалізації зазначена допоміжна речовина являє собою гідроксид натрію.
Головним чином, з фармацевтичних причин може потребуватися хімічна стабілізація композиції згідно з даним винаходом із застосуванням додаткових добавок. Найпоширеніші реакції розкладання активної сполуки з відомою хімічною структурою у водних препаратах включають, зокрема, реакції гідролізу, проходження яких може бути обмежене, головним чином, при виборі оптимального рН, а також реакції окиснення. Так як активна сполука цикло(-Осій- сСіШ-ТНг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І увз- Туг-оРго-Рго-) містить залишок лізину, що має первинну аміногрупу, то останній, наприклад, може бути сприйнятливий до впливу окиснювачів. Таким чином, додавання антиоксиданту або антиоксиданту в комбінації з синергічним агентом може бути доцільним або необхідним.
Антиоксиданти являють собою натуральні або синтетичні речовини, які можуть запобігати або інгібувати окиснення активної сполуки. Антиоксиданти, головним чином, являють собою ад'юванти, які окислюються та/або діють в якості відновлювачів, такі як токоферолу ацетат, лікопен, відновлений глутатіон, каталаза, пероксиддисмутаза. Додатковими підходящими антиоксидантами є, наприклад, аскорбінова кислота, аскорбат натрію й інші солі та похідні аскорбінової кислоти, наприклад, аскорбіллпальмітат, фумарова кислота й її солі, яблучна кислота й її солі.
Синергічні речовини являють собою речовини, які не беруть участь в окислювальних процесах безпосередньо в якості реагентів, але ускладнюють зазначені процеси за допомогою непрямих механізмів, наприклад, за рахунок комплексоутворення з іонами металів, які, як відомо, мають каталітичну дію в окислювальних процесах. Етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) й її солі та похідні, яблучна кислота й її солі являють собою зазначені синергічні речовини, які можуть діяти в якості хелатоутворюючих агентів.
В одному з варіантів реалізації композиція згідно з даним винаходом містить щонайменше один антиоксидант. У додатковому варіанті реалізації композиція містить одночасно антиоксидант і хелатоутворюючий агент.
Як відзначалося вище, композиція згідно з даним винаходом може містити допоміжну
Зо речовину, що впливає на смак. Поганий смак є винятково неприємним і подразливим, особливо при інгаляційному введенні, і може призводити до недотримання схеми лікування й, відповідно, ефективності терапії. Пацієнт відчуває поганий смак при осадженні частини аерозолю у порожнині рота та глотці під час інгаляції. Навіть якщо оптимізувати розмір частинок аерозолю таким чином, щоб тільки невелика фракція препарату осаджувалася у зазначених вище областях (причому зазначена фракція стає недоступною для терапії, якщо тільки слизова оболонка порожнини рота, глотки або носа не є цільовою тканиною), у даний час практично неможливо зменшити зазначену фракцію препарату настільки, щоб поганий смак активної сполуки перестав відчуватися. Таким чином, поліпшення смаку композиції або маскування смаку активної сполуки можуть бути критично важливими.
Для поліпшення смаку композиції до складу можна включати одну або більше потенційно ефективних допоміжних речовин з групи цукрів, цукрових спиртів, солей, смакоароматичних добавок, комплексоутворюючих агентів, полімерів, підсолоджувачів, таких як сахарин натрію, аспартам, поверхнево-активних речовин.
У переважному варіанті реалізації композиція згідно з даним винаходом містить щонайменше одну допоміжну речовину, що модифікує смак. У більше переважному варіанті реалізації зазначена допоміжна речовина, що модифікує смак, являє собою сахарин натрію.
В іншому варіанті реалізації композиція містить додаткову активну сполуку, комбінація якої з активною сполукою цикло(-Осіс-с1и- Тг-Аа-5Зег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Туг-оРго-Рго-) має комбінований або, в ідеальному випадку, синергічний, терапевтичний ефект.
У тому випадку, якщо рідкий склад для розпилення не має досить тривалий строк зберігання, щоб його можна було реалізовувати на ринку, то замість цього він може бути забезпечений у вигляді твердої композиції. Зазначена тверда композиція у загальному випадку може мати збільшений строк зберігання у порівнянні з рідкою композицією.
Тверда композиція згідно з даним винаходом містить активну сполуку цикло(-Осіс-С1Ш- ГНг-
АїІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Тут-"Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше одну допоміжну речовину. У загальному випадку можна вибирати такі самі допоміжні речовини, що вже були описані вище. Залежно від способу/процесу одержання твердої композиції можна застосовувати одну або більше додаткових допоміжних речовин.
Якщо тверду композицію, наприклад, одержують шляхом сушіння заморожуванням бо (ліофілізації), яка є одним із переважних способів одержання зазначених твердих композицій, то можна ефективно включати щонайменше один об'ємоутворюючий агент і/або ліофілізуючу добавку, наприклад, цукор, такий як сахароза, фруктоза, глюкоза, трегалоза, або цукровий спирт, такий як маніт, сорбіт, ксиліт, ізомальт.
Тверда композиція додатково характеризується тим, що вона розчинна або диспергується у рідкому водному розчиннику. Згідно з визначенням, даним в даному описі та формулі винаходу, термін "розчинний" означає, що тверду композицію можна поєднувати з рідким водним розчинником з одержанням розчину або колоїдного розчину, при цьому термін "що диспергується" включає утворення рідких дисперсій, зокрема, емульсій та мікросуспензій.
Термін "водний" означає, що основним рідким компонентом розчинника є вода. Слід уникати використання розчинників і співрозчинників, відмінних від води. В іншому варіанті реалізації рідкий водний розчинник містить щонайменше приблизно 80 мас. 95 води. В ще одному варіанті реалізації щонайменше приблизно 90 мас. 95 рідких компонентів розчинника становить вода.
Якщо використання неводних розчинників, таких як етанол, гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь, неможливо виключити, то допоміжну речовину слід вибирати з обережністю, враховуючи її фізіологічну прийнятність та терапевтичне застосування композиції. Згідно з переважним варіантом реалізації композиція по суті не містить неводні розчинники. Якщо використання неводних розчинників, таких як етанол, гліцерин, пропіленгліколь або поліетиленгліколь, неможливо виключити, то слід приймати запобіжні заходи, такі як описано вище. Згідно з іншим переважним варіантом реалізації водний розчинник для розчинення або диспергування твердої композиції по суті не містить неводні розчинники.
Кількість активної сполуки цикло(-Осіс-СПи-їйг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І убз- Туг-оРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі в твердій композиції повинна відповідати концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл після розчинення або диспергування у рідкому водному розчиннику. Більше переважна кількість зазначеної вище активної сполуки або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі повинна відповідати концентрації в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, або ще більше переважно від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, після розчинення або диспергування у рідкому водному розчиннику.
У додатковому варіанті реалізації протиіон активної сполуки цикло(-Осісі-Сс1и- Гиг-АІа-Зе!г-ІПе-
Зо Рго-Рго-Сіп-І увз- Тут-ОРго-Рго-) в твердій композиції являє собою ацетатний іон.
Тверда композиція згідно з даним винаходом для перерозчинення може бути частиною фармацевтичного набору. Зазначений набір переважно містить тверду композицію у стерильній формі. При використанні в даному описі та формулі винаходу терміни "стерильний" або "стерильність" визначені відповідно до звичайного значення в області фармацевтики й, таким чином, означають відсутність мікроорганізмів, здатних до відтворення. Стерильність визначають у підходящих дослідженнях, які зазначені у відповідних фармакопеях. Відповідно до існуючих наукових стандартів гарантований рівень стерильності (ГРО) 105, тобто підтвердження того, що у стерилізованому виробі життєздатні мікроорганізми присутні з імовірністю менше ніж один на мільйон, розглядають як прийнятний для стерильних препаратів. На практиці рівень забруднення може бути більше високим, і рівень забруднення препаратів, отриманих в асептичних умовах, може становити приблизно до 103. З практичних причин важко вимагати забезпечення стерильності в абсолютному значенні цього слова. Таким чином, слід розуміти, що в даному описі та формулі винаходу стерильність композиції згідно з даним винаходом означає, що зазначена композиція задовольняє вимогам відповідної фармакопеї в тій частині, яка стосується стерильності.
Тверду композицію згідно з даним винаходом можна одержувати шляхом забезпечення рідкої композиції, схожої з рідкою композицією, готовою для розпилення, і наступного її сушіння, наприклад, шляхом ліофілізації. "Схожої" означає, що рідка композиція, з якої одержують тверду композицію шляхом сушіння, може не містити всі тверді інгредієнти готової до використання рідкої композиції, наприклад, у випадку якщо рідкий носій для перерозчинення підібраний таким чином, що містить одну або більше допоміжних речовин. При цьому зовсім необов'язково, щоб концентрації інгредієнтів у двох зазначених рідких композиціях були однаковими. Тверду композицію згідно з даним винаходом можна одержувати навіть шляхом, наприклад, забезпечення активної сполуки пАКпо(-Осісі-сС1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Туг-
ОрРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі та необов'язково щонайменше однієї допоміжної речовини у порошковій формі та наступного змішування зазначеного порошку з порошком, що містить інші допоміжні речовини, для одержання кінцевої порошкової суміші.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований фармацевтичний набір для одержання та доставки фармацевтичного аерозолю для внутрішньолегеневого введення, який містить бо дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-сС1и- Тпг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І ув- Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм і має розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7. Набір додатково характеризується наявністю небулайзера для аерозолю та композиції, яка містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл; або наявністю небулайзера та твердої фармацевтичної композиції для одержання рідкої композиції, де композиція містить активну сполуку ОН"оС-Осісі-С1и- Гиг-АІа-Зег-Пе-Рго-
Рго-Сіп-І уз- Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, причому тверда композиція розчинна або диспергується у рідкому водному розчиннику, і при цьому рідка композиція містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл.
Небулайзери являють собою пристрої, які можуть розпорошувати рідини. Переважно небулайзер, що входить в набір згідно з даним винаходом, вибраний зі струминних небулайзерів, ультразвукових небулайзерів, п'єзоелектричних небулайзерів, струминних небулайзерів Колісона, електрогідродинамічних небулайзерів, капілярних небулайзерів, небулайзерів з перфорованими мембранами та небулайзерів з перфорованими вібруючими мембранами (М. Кпосі, М. КеїПег, Ехреп Оріп. Огид Оєїїм., 2005, 2, 377). Особливо переважними є п'єзоелектричні, електрогідродинамічні небулайзери та/або небулайзери з перфорованими мембранами, наприклад, небулайзери з платформ доставки лікарських засобів Музіїс" М (Вацйейе Рпагта |Вайейе Метопгіа! Іпвійше|) Оппей 5іагевз), еБіом'М (Рай СтрнН, Сегтапу),
Аегопер мМ, Аегопер Рго"М, Аего розе м (Аегодеп Іпс, Опійеа 5іагех). Зазначені типи небулайзерів особливо ефективні, якщо аерозоль потрібно доставляти у бронхи та/або легені.
Переважно небулайзер слід вибирати або налаштовувати таким чином, щоб він міг розпорошувати рідку композицію зі швидкістю щонайменше приблизно 0,1 мл/хв. Більше переважно небулайзер може забезпечувати (загальну) витрату (швидкість, з якою аерозоль розпорошується з генератора аерозолю) щонайменше приблизно 0,150 мл/хв або щонайменше приблизно 150 мг/хв у випадку рідких композицій, щільність яких - у практичних цілях - близька до 1 г/мл, тобто знаходиться в діапазоні від приблизно 0,95 г/мл до приблизно 1,05 г/мл. У
Зо додаткових варіантах реалізації витрата небулайзера знаходиться в діапазоні від приблизно 200 мг/хв до приблизно 700 мг/хв або від приблизно 250 мг/хв до приблизно 650 мг/хв, відповідно.
Небулайзер також переважно слід вибирати або налаштовувати таким чином, щоб він міг забезпечувати розпилення та вивільнення рідкої композиції із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіс-с1и- Тиг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину. (Середня) швидкість доставки лікарського засобу або активної сполуки є параметром, який визначає кількість лікарського засобу або активної сполуки, яку планується вводити пацієнту у період лікування. У додаткових варіантах реалізації небулайзер вибраний або налаштований таким чином, щоб забезпечувати середню швидкість доставки активної сполуки цикло((-Осіс-(с1и- ГАг-
АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І ув- Гут-Рго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від приблизно З мг за хвилину до приблизно 25 мг за хвилину або в діапазоні від приблизно 5 мг за хвилину до приблизно 18 мг за хвилину, відповідно.
Відповідно до додаткового переважного варіанта небулайзер слід вибирати або налаштовувати таким чином, щоб він міг забезпечувати розпилення та вивільнення щонайменше приблизно 70 мас. 95 дози активної сполуки, що міститься, цикло(-Осіс1-С1и- ГНг-
АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Тут-аРгто-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, якщо зазначена фракція дози, що міститься, складається з крапель, що мають масовий медіанний діаметр не більше ніж приблизно 5 мкм. Фракцію дисперсної фази, що має розмір крапель не більше ніж приблизно 5 мкм, часто називають вдихуваною фракцією, тому що краплі зазначеного розміру - на відміну від більших крапель - мають підвищений шанс осадження в легенях, а не в трахеї та глотці. Більше переважно, щонайменше приблизно 80 мас. 95 дози, введеної в небулайзер, розпорошується у вигляді крапель з розміром не більше ніж приблизно 5 мкм і вивільняється з пристрою. Зазначений пристрій переважно слід вибирати з необов'язково спеціально налаштованого електронного небулайзера, що працює за схемою з вібруючою перфорованою мембраною, такого як небулайзер із платформи доставки лікарських засобів еРіом/ (Рагі зтрН, Септапу). Відповідно до ще більше переважних варіантів реалізації щонайменше приблизно 85 мас. 95 і приблизно 90 мас. 95, відповідно, дози, що міститься, розпорошується у вигляді крапель з розміром не більше ніж приблизно 5 мкм і вивільняється з (516) пристрою.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб одержання та доставки аерозолю для внутрішньолегеневого введення, який включає стадії забезпечення рідкої фармацевтичної композиції, що містить активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Тиг-АІа-зеї-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Гук-оРго-
Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, або забезпечення твердої фармацевтичної композиції для одержання рідкої композиції, де композиція містить активну сполуку цикло(-Осіс-(1и- Гиг-АІа- зЗег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І ув- Тут-аРтго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, причому тверда композиція розчинна або диспергується у рідкому водному розчиннику, і при цьому рідка композиція містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, і забезпечення небулайзера, який може розпорошувати зазначену рідку фармацевтичну композицію із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки иНм/іо(-Осіа-
СсіШ-ТНг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І увз- Туг-оРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину, де небулайзер додатково виконаний з можливістю забезпечувати вивільнення аерозолю, який містить дисперсну рідку фазу, що має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм і розподіл крапель за розміром зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7, і забезпечення роботи небулайзера із забезпеченням розпилення рідкої фармацевтичної композиції.
Композицію згідно з даним винаходом, яка може мати рідку, вихідну тверду або кінцеву розпилену форму, або фармацевтичний набір, який містить композицію, можна застосовувати для попередження, стримування або лікування захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, наприклад, захворювань легенів, таких як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекцій легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
При використанні в даному описі термін "попередження»/«попереджати", наприклад, "превентивне лікування" включає профілактичне лікування. У випадку превентивного застосування фармацевтичну композицію або фармацевтичний аерозоль згідно з даним
Зо винаходом вводять суб'єкту, в якого підозрюють наявність або що має ризик розвитку захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
При використанні в даному описі термін "стримування" означає збільшення періоду часу до появи симптому захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, або маркерів, пов'язаних із захворюваннями або станами легенів, опосередкованими або викликаними активністю нейтрофільної еластази людини, або вповільнення збільшення тяжкості симптому захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини. Крім того, "стримування" при використанні в даному описі включає повернення назад або придушення прогресування захворювання. "Придушення" прогресування захворювання або ускладнень захворювання в суб'єкта означає попередження або зменшення прогресування захворювання й/або ускладнень захворювання в суб'єкта.
Терміни "лікування»/«спосіб лікування" при використанні в даному описі включають: (1) затримку появи клінічних симптомів порушення, захворювання або стану, що розвивається в тварини, зокрема в ссавця, й особливо в людини, яка може бути уражена або схильна до порушення, захворювання або стану, але яка ще не відчуває клінічні або субклінічні симптоми порушення, захворювання або стану, або в якої вони ще не виявилися; (2) придушення захворювання або стану (наприклад, блокування, зменшення або затримку розвитку захворювання або його рецидивів у випадку підтримуючого лікування), щонайменше одного його клінічного або субклінічного симптому; та/або (3) полегшення стану (тобто повернення назад порушення, захворювання або стану, або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів). Сприятлива дія у пацієнта, якого лікують, може бути статистично значимою або щонайменше відчувається пацієнтом або відзначається лікарем. Проте, повинно бути очевидним, що при введенні лікарського засобу пацієнту для лікування захворювання кінцевим результатом не завжди буде ефективне лікування.
При терапевтичному застосуванні фармацевтичну композицію зазвичай вводять суб'єкту, такому як пацієнт, який вже страждає від захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, в кількості, яка є достатньою для лікування або щонайменше часткового блокування симптомів захворювання або стану. бо Ефективна кількість для зазначеного застосування залежить від тяжкості та протікання захворювання, що передує терапії, стану здоров'я суб'єкта та відповіді на лікарські засоби та рішення лікаря.
У тому випадку, якщо стан суб'єкта не покращується, фармацевтичну композицію або фармацевтичний аерозоль згідно з даним винаходом можна вводити постійно, тобто протягом тривалого періоду часу, включаючи все життя суб'єкта, що залишилося, для полегшення або контролювання іншим чином, або обмеження симптомів захворювання або стану в суб'єкта.
У тому випадку, якщо стан суб'єкта покращився, фармацевтичну композицію або фармацевтичний аерозоль згідно з даним винаходом можна вводити безперервно; в якості альтернативи можна тимчасово зменшувати дозу лікарських засобів, що вводяться, або тимчасово припиняти введення на певний період часу (тобто на "лікарські канікули").
Після покращення стану пацієнта при необхідності вводять підтримуючу дозу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю згідно з даним винаходом. Потім дозування або частоту введення, або обидва зазначених параметра необов'язково зменшують залежно від симптомів до рівня, при якому покращення стану зберігається.
Таким чином, згідно з іншим аспектом у винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить активну сполуку цикло(-Осіс-Сс1Ш- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І увз- Гуг-
ОрРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де Осіб являє собою (5)-2- амінодеканову кислоту; ОРго являє собою Ю-пролін; і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для застосування в способі лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропоноване застосування фармацевтичної композиції, такої як описано у даному документі, для одержання лікарського засобу для попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для одержання лікарського засобу для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Зо Також запропоноване застосування фармацевтичної композиції, такої як описано у даному документі, для попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропонований спосіб попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно спосіб лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, який включає введення зазначеному суб'єкту фармацевтичної композиції, такої як описано у даному документі, наприклад, введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, такої як описано у даному документі.
Термін "фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжна речовина або носій" при використанні в даному описі відноситься до носія або допоміжної речовини, або розріджувача, який підходить для застосування в людини та/або тварин і не викликає надмірні небажані побічні ефекти (такі як токсичність, подразнення й алергійна відповідь) при прийнятному відношенні користь/ризик. Він може являти собою фармацевтично прийнятний розчинник, суспендуючий агент або наповнювач для доставки запропонованих сполук суб'єкту.
Визначення терапевтично ефективної кількості входить в рамки компетенції фахівців у даній галузі техніки, особливо з урахуванням докладного опису, наведеного у даному документі. У деяких варіантах реалізації терапевтично ефективна кількість активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі може (і) знижувати концентрацію активної еластази в мокротинні суб'єкта, ії) інгібувати активність нейтрофільної еластази людини в мокротинні суб'єкта. У різних варіантах реалізації кількість є достатньою для полегшення, ослаблення, зменшення та/або затримки в суб'єкта одного або більше симптомів захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Терапевтично ефективна кількість може бути різною залежно від суб'єкта та захворювання або стану, що піддається лікуванню, маси тіла та віку суб'єкта, тяжкості захворювання або стану та режиму введення, і може бути легко визначене фахівцями у даній галузі техніки.
В одному з варіантів реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або 60 викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів,
такі як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекції легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
У переважному варіанті реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, де захворювання легенів являє собою не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або кістозний фіброз (КФ).
У більше переважному варіанті реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, де захворювання легенів являє собою кістозний фіброз (КФ).
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту у вигляді фармацевтичного аерозолю для внутрішньолегеневої доставки, яка містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осісі-Сс1и- Гиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-
Сій-І уз-Тук-ОРго-Рго-); або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; причому ОсісС являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту;
Оорго являє собою О-пролін; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами із стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
Переважно забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю зі швидкістю щонайменше приблизно 0,1 мл дисперсної рідкої фази за хвилину.
Також, переважно забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіа-
Сіш-ТАг-Аїа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І уз- Гут-Рго-Рго-); або її фармацевтично прийнятної солі за хвилину.
Переважно забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю зі швидкістю та при
Зо середній швидкості доставки, такими як описано вище у переважних варіантах реалізації.
В одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, являє собою рідку фармацевтичну композицію для одержання аерозолю, такого як описано у даному документі, де рідка фармацевтична композиція містить активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- ГАг-
АїІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сі1п-І уз- Тут-"Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, переважно в діапазоні від приблизно 17 мг/мл до приблизно 95 мг/мл або від приблизно 35 мг/мл до приблизно 95 мг/мл, відповідно, і більше переважно в діапазоні від приблизно 70 мг/мл до приблизно 95 мг/мл.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований фармацевтичний аерозоль для внутрішньолегеневої доставки, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осісі-Сс1и- Гии-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-
Сіп-Г ув-Туг-ОРго-Рго-); або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де
Осіс являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту; "Рго являє собою ЮО-пролін; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Переважно забезпечують вивільнення аерозолю з генератора аерозолю зі швидкістю та при середній швидкості доставки, такими як описано вище у переважних варіантах реалізації.
Також запропоноване застосування фармацевтичного аерозолю, такого як описано у даному документі, для одержання лікарського засобу для попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для одержання лікарського засобу для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропоноване застосування фармацевтичного аерозолю, такого як описано у даному документі, для попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропонований спосіб попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно спосіб лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, який включає введення зазначеному суб'єкту фармацевтичного аерозолю, такого як описано у даному документі, наприклад, введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичного аерозолю, такого як описано у даному документі.
В одному з варіантів реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, такі як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекції легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
У переважному варіанті реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, де захворювання легенів являє собою не кістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або кістозний фіброз (КФ).
У більше переважному варіанті реалізації захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, де захворювання легенів являє собою кістозний фіброз (КФ).
Протиїон активної сполуки в складі фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, такий, як вище описано для активної сполуки, і переважно являє собою
Зо ацетатний іон.
Фармацевтичну композицію або фармацевтичний аерозоль для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, зазвичай вводять суб'єкту шляхом пероральної інгаляції або внутрішньотрахеально, переважно шляхом пероральної інгаляції.
Режим введення активної сполуки цикло(-Осіс3-С1и- Тиг-Аіа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-І ув- Туг-оРго-
Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, яка міститься у фармацевтичній композиції або фармацевтичному аерозолі, в способах, запропонованих в даному описі, може бути різним, наприклад, залежно від показання, способу введення та тяжкості стану. Залежно від способу введення можна обчислювати підходящу дозу відповідно до маси тіла, площі поверхні тіла або розміру органа. Додаткові фактори, які слід враховувати, включають тривалість та частоту введення, комбінації лікарських засобів, алергійні реакції та переносимість/ відповідь на терапію. Кількість, наприклад, терапевтично ефективна кількість, активної сполуки цикло(-Осісй-С1ИШ-ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СІп-І уз-Туг-ОРго-Рго-) або її фармацевтично прийнятної солі може бути забезпечена у вигляді однієї дози або декількох доз для досягнення цільового кінцевого результату лікування.
Частота введення залежить від фармакокінетичних параметрів активної сполуки, що вводиться, цикло(-Осіс-С1и- ГАг-Аіа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уб- Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, способу введення та конкретного захворювання, яке лікують.
Доза та частота введення також можуть залежати від даних фармакокінетики та фармакодинаміки, а також токсичності та терапевтичної ефективності. Наприклад, інформацію про фармакокінетику та фармакодинаміку активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі можна збирати під час доклінічних досліджень іп міїго й іп мімо та згодом підтверджувати у клінічних випробуваннях людини. Таким чином, оцінку терапевтично ефективної дози активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що застосовується в способах, запропонованих в даному описі, можна спочатку проводити у біохімічних і/або клітинних дослідженнях. Потім можна одержувати дозування для тваринних моделей для визначення бажаного діапазону концентрації в кровотоці. При проведенні досліджень на людях буде з'являтися додаткова інформація, що стосується відповідного рівня дозування та тривалості лікування при різних бо захворюваннях і станах.
Токсичність та терапевтичну ефективність активної сполуки цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-
Рго-Рго-СіІп-І убз- Туу-оРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі можна визначати стандартними фармацевтичними способами в клітинних культурах або на експериментальних тваринах, наприклад, для вимірювання І О5о (дози, що викликає загибель 50 95 популяції) і ЕО50 (дози, терапевтично ефективної у 50 95 популяції).
Відношення доз, що викликають токсичність та терапевтичну дію, називають "терапевтичним індексом", який, як правило, виражають як відношення І О50/ЕЮ5зо-Сполуки, що мають високий терапевтичний індекс, тобто ті, для яких токсична доза значно перевищує ефективну дозу, є переважними. Дані, отримані в зазначених дослідженнях клітинних культур і додаткових дослідженнях на тваринах, можна використовувати для визначення діапазону дозувань для введення людині. Дози зазначених сполук переважно знаходяться в діапазоні концентрацій в кровотоці, що включає ЕЮво, і при цьому мають незначну токсичність або є нетоксичними.
Типовий режим лікування включає введення один раз на день, два рази на день, три рази на день, щодня, через день, раз на три дні, раз на чотири дні, раз на п'ять днів, раз на шість днів, два рази на тиждень, раз на тиждень. Активну сполуку цикло(-Осісі-сС1и- Гиг-Аіа-Зег-Пе-Рго-
Рго-С1Іп-І увз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль зазвичай вводять декілька разів. Інтервали між введенням окремих доз можуть становити, наприклад, менше дня, день, два дні, три дні, чотири дні, п'ять днів, шість днів або тиждень. Комбінацію згідно з даним винаходом можна вводити в рамках безперервного способу лікування. Комбінацію згідно з даним винаходом також можна вводити згідно з режимом, при якому суб'єкту проводять цикли лікування (цикли введення), що перериваються лікарськими канікулами або періодом, коли лікування не проводять.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,1 до приблизно 10000 мг/день.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз- Гуг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі від приблизно 5 до приблизно 1000 мг/день.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі від приблизно 20 до приблизно 960 мг/день.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
І уз-Тук-аРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі від приблизно 80 до приблизно 320 мг/день.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі приблизно 20, приблизно 60, приблизно 120, приблизно 240, приблизно 480 або 60 приблизно 960 мг/день.
В одному з варіантів реалізації активну сполуку цикло(-Осісі-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, що входить до складу фармацевтичної композиції або фармацевтичного аерозолю для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вводять суб'єкту в дозі приблизно 80, приблизно 160 або приблизно 320 мг/день.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований набір для одержання та доставки фармацевтичного аерозолю для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Тг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уб- Туг-ОРго-Рго-); або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де
Осі являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту;
Рго являє собою ЮО-пролін; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7; причому набір містить небулайзер і рідку композицію, яка містить активну сполуку або будь- яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл; або містить небулайзер і тверду фармацевтичну композицію для одержання рідкої композиції, де композиція містить активну сполуку цикло(-Осіс1-Сс1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-); або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; при цьому тверда композиція розчинна або диспергується у рідкому водному розчиннику, і рідка композиція містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропоноване застосування набору, такого як описано у даному документі, для одержання лікарського засобу для попередження, стримування або лікування в суб'єкта
Зо захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для одержання лікарського засобу для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропоноване застосування набору, такого як описано у даному документі, для попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно для лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
Також запропонований спосіб попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, переважно спосіб лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, який включає введення зазначеному суб'єкту фармацевтичного аерозолю, включеного в набір, такий як описано у даному документі, наприклад, введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичного аерозолю, включеного в набір, такий як описано у даному документі.
В одному з варіантів реалізації небулайзер, включений в набір для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, вибраний з групи, що складається зі струминних небулайзерів, ультразвукових небулайзерів, п'єзоелектричних небулайзерів, струминних небулайзерів Колісона, електрогідродинамічних небулайзерів, капілярних небулайзерів, небулайзерів з перфорованими мембранами та небулайзерів з перфорованими вібруючими мембранами.
В одному з варіантів реалізації небулайзер, включений в набір для застосування в способі попередження, стримування або лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, налаштований таким чином, щоб розпорошувати рідку композицію зі швидкістю щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5егї-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гут-ОРго-Рго-); або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі; за хвилину.
В одному з варіантів реалізації щонайменше приблизно 70 мас. 95 дози активної сполуки, що міститься, цикло(-Осіс-Сс1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сі1п-І убз- Тут-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, включеної в набір, складається з крапель, що мають масовий медіанний діаметр не більше ніж приблизно 5 мкм.
В одному з варіантів реалізації протиїіон активної сполуки, включеної в набір, такий, як описано вище для активної сполуки, і переважно являє собою ацетатний іон.
Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований набір, який містить активну сполуку цикло(-Осій-С1и- Тиг-АїІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І увз- Тут-бРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де
Осіс являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту; орго являє собою ЮО-пролін; і вкладиш, причому вкладиш містить інструкції з лікування в суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини, із застосуванням активної сполуки.
В одному з варіантів реалізації набір містить активну сполуку цикло(-Осісі-с1и- Гиг-АІа-5ет-
Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль у вигляді аерозолю для внутрішньолегеневої доставки, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осісі-Сс1и- Гиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-
Сіп-І уз-Туг-ОРго-Рго-); або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами із середнім геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
В одному з варіантів реалізації щонайменше приблизно 70 мас. 95 дози активної сполуки, що міститься, иНгао(-Осіс-С1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сі1п-Ї уз- Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, включеної в набір, складається з крапель, що мають масовий медіанний діаметр не більше ніж приблизно 5 мкм.
В одному з варіантів реалізації протиїон активної сполуки, включеної в набір, такий, як описано вище для активної сполуки, і переважно являє собою ацетатний іон.
Наступні приклади ілюструють даний винахід, але їх не слід розглядати як обмежуючі його обсяг яким-небудь чином.
Приклади
Приклад 1: 248,18 г ацетатної солі цикло(-Осій-Сс1и-ї1йг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз-Туг-ОРго-Рго-) з вмістом чистого пептиду 93,03 96 (див. розрахунки нижче), що відповідало 230.88 г чистого пептиду, розчиняли в 0,5 9о (мас./мас.) водному розчині хлориду натрію. рН розчину доводили до 5,5 з використанням 154 г 1 М гідроксиду натрію та на завершення додавали 0,5 95 (мас/мас.) водний розчин хлориду натрію до загальної маси 2957 г. Після стерильного фільтрування через 2 фільтри з розміром пор 0,22 мкм продукти впаковували у скляні пробірки 1 типу згідно з
Європейською фармакопеєю (Ри.Еиг.) з пробками із бромбутил гуми з покриттям з фторполімеру та плоскими алюмінієвими ковпачками з відривними кільцями. Концентрація розчину становила 80 мг/мл.
Обчислення вмісту чистого пептиду в лікарській речовині (активна сполука): Вміст чистого пептиду (90) - (100 - домішки (95)/100) х (100 - вміст води |95)/100) х (100 - залишковий розчинник (95)/100) х (100 - залишкова ТФОК /100) х вільна сіль (96)/100|Ї х 100 - ((100-0,7/100) х (100- 2,5/100) х (100-0,013/100) х 96,1/1001 х 100-93,03 95
Приклад 2:
Склад згідно з прикладом 2 одержували, як описано у прикладі 1, з тим винятком, що використовували 0,6 95 (мас/мас.) водний розчин хлориду натрію.
Приклад 3: 4,2 г ацетатної солі | иНлої-Осіс-СтИШ-Тпг-АІа-зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз-Туг-ОРго-Рго-), з поправкою на 9595 чистоту, розчиняли в 40 мл 0,695 (мас/мас.) водного розчину хлориду натрію. рН розчину доводили до 5,5 з використанням 1 М гідроксиду натрію та на завершення додавали 0,695 (мас/мас.) розчин хлориду натрію до загального об'єму 50 мл. Після стерильного фільтрування в асептичних умовах (у ламінарному повітряному потоці) з використанням 0,2 мкм шприца-фільтра з ПЕС (поліефірсульфон) відбирали аліквоти складу в стерильні 5 мл пробірки зі стерильними гумовими пробками з тефлоновим покриттям і зберігали в холодильнику при 5253 "С і при кімнатній температурі (25:22 "С), відповідно. Концентрація розчину становила 80 мг/мл. Протягом 12 тижнів вивчали стабільність розчину. Визначали бо фізико-хімічні параметри «таблиця 1) та характеристики розпилення (таблиця 2) для аерозолю,
отриманого та доставленого за допомогою електронного небулайзера еБіом«ю 30 Хі (Рагі
Рпапта СтрН, еїагтпбрегуд, Септапу), на початку та наприкінці періоду спостереження.
Визначення фізико-хімічних характеристик і характеристик розпилення (лазерна дифракція на
Маїмегп Мазхіегві2ег Х, М2.15, |Маїмегп Іпзігитепів ОтрбН, Не!їтепрего, септапу)) проводили у Рагі
Рпапта СтрН, ВО Рпагта, ОгагеїЇйпу, Сзегтапу, згідно зі способами, що відповідають фармакопеї.
Таблиця 1
Фізико-хімічні властивості складу згідно з прикладом З
Приклад З Початок Через 12 тижнів | Через 12 тижнів р д експерименту при 57 при 2570
Осмоляльність |(МоСМОЛЬ/КГ)
В'язкість (мПа:с)
Поверхневий натяг |мН/м)
Фізико-хімічні властивості зазначеного вище складу залишалися незмінними протягом 12 тижнів при 5 "С і 25 "С, відповідно.
Таблиця 2
Характеристики розпилення складу згідно з прикладом 3, визначені у трьох повторностях
Приклад З Початок Через 12 тижнів | Через 12 тижнів р д експерименту при 57 при 2570
Масовий медіанний діаметр (мкм 3,00520,12 2,8950,05 2,9220,04
Стандартне геометричне відхилення 1,55:2-0,03 1,53:2-0,01 1,54:20,01
Вдихувана фракція, «5 мкм (95) 86,1852,52 88,60--41,14 78,91-0,61
Загальна витрата (мг/хві 338525 30459 320-410
При зберіганні протягом 12 тижнів при 5 "С ії 25 "С, відповідно, значні (Р-95 95, п-3) зміни масового медіанного діаметра, стандартного геометричного відхилення та вдихуваної фракції («5 мкм) були відсутні. Незначно зменшувалася тільки загальна витрата в зразку, що зберігався при 5 С.
Приклад 4: 1,05 г ацетатної солі цикло(-Осіс-СіІш4НІ-АІа-Зеї-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-ОРго-Рго-), з поправкою на 95 95 чистоту, розчиняли в 0,9 95) (мас/мас.) розчині хлориду натрію до загального об'єму 10 мл. Концентрація розчину становила 100 мг/мл. Фізико-хімічні параметри (таблиця 3) та характеристики розпилення (таблиця 4) аерозолю, отриманого та доставленого за допомогою електронного небулайзера еБіомж«ю 30 Хі, визначали у Рагі Рпагта стрН, Ви
Ріагта, Сгагеїїпуд, Септапу, що описано вище.
Таблиця З
Фізико-хімічні властивості складу згідно з прикладом 4
Приклад 4
Осмоляльність |(МоСМОЛЬ/КГ)
В'язкість (мПа:с)
Поверхневий натяг |мН/м)
Таблиця 4
Характеристики розпилення складу згідно з прикладом 4, визначені у трьох повторностях
Приклад 4
Масовий медіанний діаметр (мкм| 3,3150,10
Стандартне геометричне відхилення 1,55:2-0,02
Вдихувана фракція, «5 мкм (95) 81,75:22,33
Загальна витрата (мг/хві 549,7521,3
Приклад 5: 1,05 г ацетатної солі цикло(-Осіс-СіІш4НІ-АІа-Зеї-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-ОРго-Рго-), з поправкою на 95 95 чистоту, розчиняли в 0,9 95 (мас./мас.) водному розчині хлориду натрію до загального об'єму 10 мл. Потім додавали 0,02 95 (мас/мас.) полісорбату 80. Концентрація розчину становила 100 мг/мл. Фізико-хімічні параметри (таблиці 5) та характеристики розпилення (таблиця б) аерозолю, отриманого та доставленого за допомогою електронного небулайзера еРіом« 30 Хі, визначали у Рагі Рпагта отрнН, ВИ Ріапта, Огагеїїпд, септапу, що описано вище.
Таблиця 5
Фізико-хімічні властивості складу згідно з прикладом 5
Приклад 5
Осмоляльність |(МоСМОЛЬ/КГ)
В'язкість (мПа:с)
Поверхневий натяг |мН/м)
Таблиця 6
Характеристики розпилення складу згідно з прикладом 5, визначені у трьох повторностях
Приклад 5
Масовий медіанний діаметр (|мкмі 2,1750,02
Стандартне геометричне відхилення 1,51:20,01
Вдихувана фракція, « 5 мкм (95) 91,19520,56
Загальна витрата (мг/хві 273,753,5
Приклади ба - є: 5,4 г ацетатної солі цикло(-Осіс-С1и-ї1пг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-І уз- Тут-ОРго-Рго-) з вмістом чистого пептиду 93,03 95 (див. розрахунки вище), що відповідало 5,023 г чистого пептиду, розчиняли в 0,5 95 (мас/мас.) водному розчині хлориду натрію. рН розчину доводили до 5,5 з використанням 1 М гідроксиду натрію та на завершення додавали 0,5 95 (мас/мас.) розчин хлориду натрію до загального об'єму 71,8 мл. Концентрація розчину становила 70 мг/мл (приклад ба).
Готували розведені розчини, що мають концентрацію 35 мг/мл (приклад 6Б), 17,4 мг/мл (приклад бс), 8,8 мг/мл (приклад ба) і 4,3 мг/мл (приклад бе), з використанням плацебо (0,5 95 |мас/мас| водний розчин хлориду натрію) згідно з таблицею 7.
Таблиця 7
Схема одержання розведених розчинів згідно з прикладами 6Б, бс, ба і бе
Аліквота 70 мг/мл |Кількість плацебо) Кінцева концентрація розведеного рН розведених складу млі Імлі розчину |мг/мл| разчинів?) а) рН плацебо, використовуваного на стадії розведення, становив 4,76, і рН відповідного розведеного розчину не доводили повторно до рн 5,5.
Приклад 6.
Склад згідно з прикладом б6Її одержували згідно зі способом, описаним у прикладі 1.
Концентрація розчину становила 80 мг/мл.
Визначення швидкості доставки (середньої) та загальної дози складів, що доставляється, згідно з прикладами ба, бс, бе і 61
Визначення швидкості доставки та загальної дози, що доставляється, проводили в Іпіепгек
Меїроцгп Зсіепіййс (МеїІроигп, ОК) у трьох повторностях для складів 70 мг/мл (приклад ба), 17,4 мг/мл (приклад бс) і 4,3 мг/мл (приклад бе) й у п'ятьох повторностях для складу 80 мг/мл (приклад 6) з використанням обладнань Рагі еРіожм« ХІ. 30 (Рагі Рпапта, зіагпбегу, Септпапу) за допомогою підходящого задовольняючого фармакопеї способу вимірювання для вивчення складів, що містять ацетатну сіль цикло(-Осіс-С1и- Тг-Аіа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І увз- Гут-ОРго-Рго-).
Результати (середні значення) наведені в таблиці 8.
Таблиця 8
Швидкість доставки та загальна доза складів, що доставляється, згідно з прикладами ба, бс, бе і бі 11111111 Приклад. | 6 | ба | бс | бе
Концентрація розчину |мг/мл| 80 | 70 | 174 | 43
Маса, що доставляється (середнє) |Гі 0,7566 | 3,7202 | 3,7402 | 3,7928
Середня швидкість доставки |мг/хв| 80 | 81 | 32 | 08
Середня загальна кількість сполуки, що доставляється |(мг| 131,7
Середня ефективність? (Зо а) Середня ефективність (95| являє собою середню загальну кількість доставленої активної сполуки (доза, фактична)/ середня теоретична доза, що доставляється (обчислена за масою, що доставляється (середнє), і концентрації розчину, де щільність приймають за 1 г/мл)
Визначення аеродинамічного розподілу частинок за розмірами (АРБО) для складів згідно з прикладами ба, бс, бе і 61
Визначення АРБО проводили в Іпіепек Меїроигп о Зсіепіййс (МеІроигп, ОК) у трьох повторностях для складів 70 мг/мл (приклад ба), 17,4 мг/мл (приклад бс) і 4,3 мг/мл (приклад бе) й у п'ятьох повторностях для складу 80 мг/мл (приклад 6ї) з використанням імпактора нового покоління (Мехі Сепегаїййоп Ітрасіог (МОЇ)), пристрою Рагі еБІом«Ф ХГ. 30 (Рагі Рпагта, Загпрего,
Сегтапу) за допомогою підходящого задовольняючого фармакопеї способу визначення АРБО в складах, що містять ацетатну сіль цикло(-ОСтТО-с1 О-ТНА-АГА-5ЕВ-Пе-Рго-Рго-Ссі1п-І увз- Гуг-
ОРиіо-Рго-).
Результати (середні значення) наведені в таблиці 9.
Таблиця 9
Визначення аеродинамічного розподілу частинок за розмірами (АРБО) для складів згідно з прикладами ба, бс, бе і біг 11111111 Приклад. | 6 | ба | бс | бе (Концентрація розчинуїм/мл| | 80 | 70 | 174 | 43
Ступіньїїміфі 77777771 111090 | 320 | 101 | 024
ДДДеєвМкм (мг)
ДДД/ маса, що доставляється |мг/г)
ДДФе) о «5 мкм (96) а) МДК: Мікродіафрагменний колектор ь) ДДД: Дрібнодисперсна доза 9 ДДф: Дрібнодисперсна фракція; ДДФ являє собою ДДД, виражену у відсотках від дози, що доставляється 4 (550: Стандартне геометричне відхилення е) ММАЮ: Масовий медіанний аеродинамічний розподіл
У Після визначення кількості лікарського засобу (активної сполуки), осадженого на різних щаблях, обчислювали ДДД; ДДФ, 50 і ММАО за допомогою програми СІТА5, версії 3.10.
Згідно з результатами, отриманими вище, значні зміни характеристик розчинів з різною концентрацією в рамках представленого діапазону були відсутні, за винятком впливу зменшення концентрації на загальну кількість лікарського засобу. 28-денне дослідження токсичності при інгаляції у пацюків, що відповідає нормам СІ Р
У 28-денному дослідженні токсичності при інгаляції у пацюків, що відповідає нормам ОР, проведеному в СпВагіе5 Кімег І арогайгіє5 Ргесіїпіса! бегмісе5, Тгапепі, Едіпригуй, ОК, склад, описаний у прикладі 2, й отримані з нього розведені препарати, а також носій, вводили за допомогою небулайзера Рагі еБіож«ю ХІІ 30 (Рап РІапта. Зіагпбегду, Сеппапу) протягом 100 хвилин надень впродовж 28 днів, після чого слідував 2-тижневий період відновлення.
Пацюкам вводили носій (0,6 95 |мас/мас| водний розчин хлориду натрію, в якому рН доводили до 5,5 з використанням 1 М НСІ фармацевтичного ступеня чистоти) або аерозолі, які містять 0,15, 0,73 і 1,63 мг/л. цикло(-Осісй-С1ІШ-ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І убз- Туг-оРго-Рго-), що відповідало середнім забезпечуваним дозам лікарського засобу в групі, що становили 0, 11, 53 і 119 мг/кг/'день, відповідно. Десять тварин використовували в основному дослідженні токсичності, і ще 5 тварин - в дослідженні фази відновлення. Оцінювані параметри включали клінічні ознаки, масу тіла, вживання корму, перевірку зору, клінічну патологію, загальну картину розтину, масу органів і гістопатологічну оцінку. Незначно зменшений приріст маси тіла спостерігали в самців, яким вводили 119 мг/кг/день, у порівнянні з контрольною групою, в якій вводили носій. Це було пов'язано зі зменшенням споживання корму тваринами, яким проводили лікування. У період відновлення від дня 28 до дня 42 спостерігали добре відновлення приросту маси тіла. Клінічні ознаки або порушення зору були відсутні.
Були відсутні ознаки клінічної патології (дослідження гематології, згортання, клінічної хімії й аналіз сечі), які розглядали як токсикологічно значимі. Були відсутні пов'язані з лікуванням зміни маси органів або результатів загального огляду після введення лікарського засобу. При гістопатології гортані була виявлена мінімальна осередкова плоскоклітинна метаплазія під час відсутності клітинної атипії або дисплазії у всіх групах. Зазначені зміни зникали у період відновлення, і їх розглядали як адаптивну відповідь на помірне подразнення, яка не викликала небажану реакцію. При гістопатології легенів було виявлено мінімальне або помірне багатоосередкове накопичення альвеолярних макрофагів у всіх групах. Це незначне збільшення накопичення макрофагів розглядали в якості неспецифічної відповіді на інгаляцію речовин у високих концентраціях, що перевищують об'єм кліренсу з легенів. У висновку, максимальна доза, що не викликає небажаних ефектів (МОАЕЇ!), що виявляються, становила 119 мг/кг/день, так як при цьому дозуванні зміни приросту маси тіла та приймання корму, а також гістопатологічні параметри гортані розглядали як такі, що не викликають небажану реакцію. 28-денне дослідження токсичності при інгаляції в мавп, що відповідає нормам сі Р
У 28-денному дослідженні токсичності при інгаляції в яванських макак, що відповідає нормам СІР, який проводився в СпПагіез5 Кімег Іарогайогіе5 Ргесіїпіса! Зегмісе5, Тгапепі,
Едіпригдй, ОК, склад, описаний у прикладі 2, й отримані з нього розведені препарати, а також носій, вводили за допомогою небулайзера Рагі еРіож«ю ХІ. 30 (Рагі Рпапта, Загрбего, Септапу) з використанням ороназальної інгаляційної маски протягом 60 хвилин на день впродовж 28 днів, після чого слідував 2-тижневий період відновлення. Мавпам вводили носій (0,6 95 Імас/масі водний розчин хлориду натрію, в якому рН доводили до 5,5 з використанням 1 М НС фармацевтичного ступеня чистоти) або аерозоль ацетатної солі цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Іе-
Рго-Рго-Сіп-І убз- Тут-Рго-Рго-) в дозах, що відповідають оціночній середній забезпечуваній дозі лікарського засобу в 0, 11,2, 30,1 і 112 мг/кг/день, відповідно. Всього в дослідженні токсичності кожної дози, включаючи відновлення, використовували п'ять самців і п'ять самок. Оцінювані параметри включали клінічні ознаки, масу тіла, електрокардіологію, перевірку зору, клінічну патологію, токсикокінетичні параметри у плазмі, загальну картину розтину, масу органів і гістопатологічну оцінку. Зміни маси тіла, клінічні ознаки, порушення зору або відхилення на кардіограмах або зміни результатів аналізу сечі, пов'язані з введенням лікарського засобу, були відсутні. В дослідженнях гематології та клінічної патології спостерігали несуттєві токсикологічно незначимі зміни. Жодне із зазначених відхилень не розглядали як токсикологічно значиме, так як величина відповіді була малою, і більшу частину відхилень спостерігали тільки в однієї статі,
Зо або відхилення приходили в норму, якщо вони спостерігалися в обох статей. Результати загальної оцінки включали збільшення маси легенів у самців при введенні 112 мг/кг/день, і в однієї тварини на легенях з'являлися плями та був збільшений трахеобронхіальний лімфатичний вузол. Гістопатологічні відхилення спостерігали для всіх дозувань лікарського засобу, включаючи підвищену кількість альвеолярних макрофагів, периваскулярних/ перибронхіальних інфільтратів й осадження гранулярних еозинофілів в легенях і лімфоїдну гіперплазію трахеобронхіальних лімфатичних вузлів, для яких було показано повне відновлення. Для зазначених відхилень була показана повна оборотність у період відновлення, й їх зв'язували з інгаляцією речовини в кількості, що перевищує нормальний об'єм кліренсу з легенів, зокрема при дозі 112 мг/кг/день. У висновку, МОАЕЇ. в даному дослідженні становила 112 мг/кг/день, тому що при цій дозі зміни, обговорювані вище, розглядали як ті, що не викликають небажаних реакцій.
Дослідження першого використання в людини у здорових суб'єктів для вивчення безпеки та переносимості інгальованих перорально окремих доз складу ацетатної солі цикло(-Осіс-С1и-
Тпт-Аїа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-І уб- Гут-ОРго-Рго-)
У даному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні паралельних груп (рівень дозування) зі збільшенням дози інгаляції окремих доз 48 здоровим суб'єктам, розділеним на шість груп по вісім суб'єктів, яке проводили в Іпатей отрн, Сашіпод,
Септапу, контрольовану пероральну інгаляцію складу, описаного у прикладі 1, й отриманих з нього розведених препаратів, а також плацебо (0,5 95 |мас/мас| водний розчин хлориду натрію, в якому рН доводили до 5,5 з використанням 1 М НСІЇ фармацевтичного ступеня чистоти) проводили за допомогою небулайзера Рагі еБіом«ю ХІІ 30 (Рагі Рпагта стрьнН, зіагпрегоа,
Септапу). Дозування та відповідні концентрації цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І ув-
Туг-оРго-Рго-) (активна сполука) наведені в таблиці 10.
Таблиця 10
Об'єм розчину плацебо в небулайзері відповідав об'єму розчину активної сполуки при даному дозуванні. Тривалість інгаляції залежала від загального об'єму розчину в небулайзері та становила від декількох хвилин приблизно до однієї години. Небажані явища були зведені в таблицю та згруповані відповідно до актуальної версії Медичного словника регуляторної діяльності.
Результати дослідження безпеки та переносимості
Під час дослідження не відзначали випадки загибелі, серйозні небажані явища (НЯ) й інші значні НЯ. Всього було зафіксовано 27 НЯ, з яких 24 являли собою небажані явища, що виникли в ході лікування (НЯВЛ), в 13 суб'єктів (27,1 95). Усім із зазначених суб'єктів вводили активну сполуку. Суб'єкти, яким вводили інгаляцію розчину плацебо, не відзначали НЯ. Що стосується кількості НЯ, а також їх тяжкості та наявності зв'язку з досліджуваним лікарським засобом, то підвищена загальна кількість НЯ та пов'язаних з лікуванням НЯ відзначалися в групі, в якій шляхом інгаляції вводили максимальну дозу активної сполуки (960 мг; група 6), у порівнянні з іншими дозами. Основна частина відмічуваних НЯ та симптомів були пов'язані з дихальною системою, наприклад, "кашель", "подразнення дихальних шляхів", підвищене вироблення слизу або тимчасове зменшення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВІ). Збільшена кількість симптомів і НЯ, пов'язаних з дихальною системою, зокрема, в групах, у яких шляхом інгаляції вводили підвищені дози активної сполуки, імовірно може бути пов'язана зі збільшенням тривалості інгаляції. Зазначені НЯ не обов'язково були пов'язані зі складом згідно з прикладом 1 й отриманими з нього розведеними препаратами, як такими, але ймовірно могли являти собою НЯ, пов'язані з процедурою введення. Що стосується місцевої переносимості, відзначали три небажані явища, пов'язаних з інгаляцією ("кашель"). Загальну переносимість більшість суб'єктів (97,9 96) описували як "дуже добру" або "добру". Під час дослідження клінічні лабораторні показники, в основному, залишалися в межах відповідних нормальних діапазонів. Здебільшого індивідуальні результати медичного огляду, вимірювань основних показників життєдіяльності. електрокардіограми (ЕКГ) і вимірювання функції легенів перебували в межах загальноприйнятої клінічної норми. Явний вплив активної сполуки на
Зо вимірювані параметри безпеки з часом не проявлявся. Значні відмінності між групами, у яких вводили різні дози, були відсутні.
Наведені вище результати дослідження першого використання в людини показують, що склад згідно з прикладом 1 й отримані з нього розведені препарати є вкрай стабільними при розпиленні в широкому діапазоні концентрацій та при інгаляційному введенні в людини навіть у високих концентраціях (80 мг/мл).
Вплив інгаляційного введення ацетатної солі ЧНіспо(-Осіс-Сс1и- Гии-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гуз- Тут-оРго-Рго-) в моделі активації нейтрофілів у пацюків іп мімо
Завданням даного дослідження (яке проводили в Епмідо СК5 І ітйеа, АІсопригу, Нипііпдаоп,
Опйей Кіпддот) була оцінка дії ацетатної солі цикло(-Осіс-(1и- Гии-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І ув-
Туг-ОРго-Рго-), що вводиться шляхом інгаляції, в моделі /РБЛМІ Р активації нейтрофілів у пацюків.
Одержання складів
Склад для досліджуваних тварин з групи 1 (носій) являв собою 0,5 95 (мас/об.) сольовий розчин, у якому рН доводили до 5,5 з використанням 1 М НС, який фільтрували через 0,2 мкм фільтр.
Склади для досліджуваних тварин із груп 2-4 одержували у такий спосіб: Зважували відповідну кількість ацетатної солі цикло(-Осіс-с1и-Тпг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І увз- Туг-ОРго-Рго-) і додавали відповідну кількість 0,5 95 (мас/об.) сольового розчину, рН 5,5, з одержанням складу з концентрацією 83,28 мг/мл. рН кінцевого розчину доводили до 5,5 з використанням 1 М Ммаон.
Відповідну кількість 83,28 мг/мл ацетатної солі цикло(-Осісі-Сс1и- Гиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-ОРго-Рго-) додавали до відповідної кількості носія з одержанням складу з концентрацією 15,62 мг/мл.
Нарешті, відповідну кількість 15,62 мг/мл ацетатної солі цикло(-Осіс-(1и- Гии-Аіа-Зег-Пе- Рго-
Рго-С1Іп-І увз-Туг-ОРго-Рго-) додавали до відповідної кількості носія з одержанням складу з концентрацією 5,21 мг/мл. Потім три отриманих розчини (83,28 мг/мл, 15,62 мг/мл, 5,21 мг/мл) фільтрували через 0,2 мкм фільтр.
Склади одержували за 1 день до введення та зберігали при 2-8 "С без доступу світла до настання дня застосування, коли їх видаляли з холодильника та витримували при кімнатній температурі («25 "С) й обережно струшували щонайменше 1 годину перед введенням.
В таблиці 11 наведені концентрації складів, отриманих для досліджуваних тварин із груп 1-4, у яких враховується відношення ацетатна сіль/ вільна основа цикло(-ОсіО-Сс1и- ГАг-АІа-5ет-Пе-
Рго-Рго-Сіп-І убз-Туг-оРго-Рго-), що становить 1,041. Таким чином, зазначені склади відповідають складу, описаному у прикладі 1, й отриманим з нього розведеним препаратам.
Таблиця 11 засобу складі
Процедура інгаляції в групах, у яких проводили лікування
Тваринам вводили аерозоль І РЗ5 (ліпополісахарид, 1 мг/мл) протягом 30 хвилин. Приблизно через З години після завершення впливу РО тваринам вводили носій або склади, такі як описано вище, ацетатної солі 4НУМо(-Осіб-с1Ш-Тпг-АїІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І уз- Гуг-оРго-Рго-) шляхом інгаляції (групи 1-4 протягом 30 хвилин за допомогою електронного небулайзера еБіом«в 30 ХГ. (Рагі Рпагппа ОтрнН, 5іагпрего, СсСегтапу; введення проводили тільки в ніс). Всім тваринам вводили ЇМІ Р. (М-(«ПорМт-Меї-Іеи-Рпе, 5 мг/кг) приблизно через 4 години після завершення впливу І Р5 внутрішньотрахеально під тимчасовою газовою анестезією в дозуванні 1 мл/кг. Приблизно через 2 години після введення МІ Р тварин умертвляли та проводили бронхоальвеолярний лаваж (БАЛ) для оцінювання інфільтрації запальних клітин й активності нейтрофільної еластази. Процедура для груп, у яких проводили інгаляційне введення, наведена в таблиці 12.
Таблиця 12
Інгаляційне Доза, що |Доза в легенях А .
Вплив на введення, Цільове |вводиться (мг/кг) й ктивація .| Число і номінальна нейтрофільної
Група | організм - |дозування| (мг/кг | (припускаючи тварин концентрація ж : . еластази (30 хв) й (мкг/л) вільної 10 95 (РО) лікарського (1 мл/кг, в.т.) основи) | осадження) засобу (мг/мл) 1 ДРЗ(Імг/млуОмумл(носій! /- | 77-17 - 0 ДИМІР(змок)) 10 х Цільова доза (мкг/л) для пацюка з масою тіла 250 г.
І РБ5 в 0,9 95 (мас/об.) сольовому розчині
ЇМІ Р в 1 956 ДМСО в сольовому розчині
Самці пацюків, Сті:СО (50), Спагез Кімег І абогайгіє5, УМітіпдюп, Маззаспизейне, ОБА
Коо)
Всіх тварин умертвляли для проведення бронхоальвеолярного лаважу приблизно через 6 годин після впливу І Р.
Доза, щодоставляєтьсямкг/ кг) - С(мкг/л)х ХОД л/хв) х (хв)
М кг)
С Концентрація у вдихуваному повітрі
ХОД- Хвилинний об'єм дихання, обчислений за формулою:
ХОД л/ хв) - ОвОвх МТ(кЛ)?. Мт (посилання 1)
О « Тривалість впливу у хв
МТ - Маса тіла (Посилання 1: 0.3. АІехапаег, С.У. СоПп5, О.МУ. Соотр5 еї аї., Аззосіайоп ої Іппаіайоп
Тохісоодібвї5 (АТ) УоКіпуд райу гесоттепаайоп їог 5іапдага аеїїмегей дозе саїЇсшціайоп апа ехргеввіоп іп поп-сіїпіса! аегозої іппаїайоп іохісоїоду 5іцдіе5 мйй Рраптптасешіса!в; Іпраї. Тох., 2008, 20, 1179-1189).
Дози МІ Р і часові інтервали вибирали на підставі опублікованих даних (див., наприклад, 5.
Уазиїі, А. Мадаї, К. Аозпіба еї аї., Єшиг. Вегзріг. 9У., 1995, 8, 1293; Т. Мапа, 41. 7Ннапо, К. 5ип еї аї.,
Іпйатт. Рез. 2012, 61, 563; АВ. Сопеїїпо9, Ю. М/узв, А. Тен, ВМО РНіаптасоіоаду, 2002, 2, 1) з урахуванням досвіду фахівців Епмідо СЕЗ І іпіейд. Дозу лікарського засобу вибирали відповідно до результатів попереднього дослідження внутрішньотрахеального введення, що проводилося в Епхідо СЕ5 І ітйед. У зазначеному попередньому дослідженні в даній тваринній моделі було показано, що ефективними є внутрішньотрахеальні дози від 0,03 до З мг/кг.
У період введення та по завершенні дослідження ніяких клінічних ознак, пов'язаних з використанням досліджуваного виробу, виявлено не було. Дві тварини з групи 1 (носій) померли відразу після введення МІ Р через занадто глибоку анестезію.
Бронхоальвеолярний лаваж (БАЛ)
Після підтвердження смерті відокремлювали трахею тварин, вводили та закріпляли трахеальну канюлю та промивали дихальні шляхи З мл фосфатного буферного розчину (ФБР).
Лаваж повторювали ще два рази та всього використовували три порції по З мл ФБР. Першу аліквоту лаважу, що містить клітини, поміщали в 15 мл центрифужну пробірку у вологому льоді (пробірка А). Об'єднану рідину БАЛ після проведення двох наступних лаважей поміщали у другу пробірку (пробірка В). Пробірки А і В поміщали у вологий лід до проведення центрифугування.
Центрифугування проводили при 800 худ протягом 10 хвилин приблизно при 4 "С і збирали надосадову рідину. До проведення аналізу нейтрофільної еластази надосадову рідину зберігали приблизно при 80 "С.
Зо Активність нейтрофільної еластази
Аналіз активності нейтрофільної еластази в двох аліквотах надосадової рідини БАЛ проводили у такий спосіб: 120 мкл надосадової рідини БАЛ з аліквоти 1 переносили в 96- ямковий планшет (Согпіпд 23650). Одночасно з цим готували розведені розчини комерційної нейтрофільної еластази людини (ПМЕ, Зегма й20927.01) в концентрації від 1,6 до 0,025 мОд/ямка. 120 мкл кожного розведеного розчину ПМЕ переносили у двох повторностях в 96- ямковий планшет. Для запуску ферментної реакції в кожну ямку додавали по 80 мкл флуоресцентного пептидного субстрату (МеОбзис-АІа-АІіа-Рго-Ма!- АМС) в кінцевій концентрації 500 мкМ і планаїет негайно поміщали у флуоресцентний аналізатор місіог2м, попередньо нагрітий до 37 "С. Вимірювали флуоресценцію (кзб. 485 нм, "викон. 535 нм) протягом 2 годин при 37 "С. Обчислювали початкову швидкість ферментної реакції (ОЕф/хв) у всіх зразках і переводили в еквівалент мОд/мл МЕ за допомогою рівняння лінійної регресії, виведеного з графіка (залежність ОЕФ/хв від мОд/мл розведеного розчину ПМЕ) в області стандартного діапазону концентрацій нейтрофільної еластази людини. Дослідження проводили повторно з використанням надосадової рідини БАЛ з аліквоти 2. Отримані дані для нейтрофільної еластази являють собою середнє значення активності нейтрофільної еластази з обох аліквот. Активність нейтрофільної еластази в рідині БАЛ показана в таблиці 13 і на фіг. 1 і 2.
Таблиця 13
Значення округлені, точні величини можуть не відповідати зазначеним значенням.
Дані виражені як середнє х СОС я-хх р«0,0001 у порівнянні з групою, в якій вводили носій (інгаляція) МЕР.
Лікарський засіб цикло(-Осіс-С1и- Тиг-АІа-зеи-Пе-Рго-Рго-С1п-І увз- Гуг-ОРго-Рго-) при інгаляційному введенні в дозах 0,3, З і 30 мг/кг через З години після впливу І РБ і за 1 годину до впливу ЇМІ Р значно пригнічував активність нейтрофільної еластази в рідині БАЛ, зібраної через 6 годин після впливу І Р.
Дослідження фази І6Б для вивчення безпеки, переносимості та фармакокінетики окремих доз ацетатної солі, що інгалюються перорально, цикло(-Осіс-С1и- ГНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І ув-
Туг-оРго-Рго-) у пацієнтів з кістозним фіброзом
У даному рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні паралельних груп (рівень дозування) зі збільшенням дози вивчали безпеку та переносимість однократних наростаючих доз (ЗАБ) ацетатної солі цикло(-Осіс-Сс1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п-
Гувз-Туг-оРго-Рго-) при інгаляційному введенні пацієнтам з кістозним фіброзом (КФ). Крім того, проводили оцінку фармакокінетики лікарського засобу після введення однократних наростаючих доз у плазмі та мокротинні, а також його фармакодинамічної дії на активність нейтрофільної еластази в мокротинні.
Спосіб лікування
У дане дослідження, яке проводилося в Іпатей стрьн, Сашіпд, септапу, були включені 24 суб'єкта з кістозним фіброзом, які задовольняли всім критеріям включення та в яких були відсутні критерії виключення, їм проводили випадково вибраний спосіб лікування. Вони були розділені на З дозовані групи по 8 суб'єктів у кожній. б суб'єктам давали склад, описаний у прикладі 1, й отримані з нього розведені препарати та 2 суб'єктам давали плацебо (0,5 95
Імас/масі| водний розчин хлориду натрію, в якому рН доводили до 5,5 з використанням 1 М НСІ фармацевтичного ступеня чистоти). Пероральну інгаляцію описаного вище складу, а також плацебо, проводили за допомогою небулайзера Рагі еБіом«ю ХІІ 30 (Рагі Рпапта стрн,
Загпрегд, Септапу). Дозування та відповідні концентрації цикло(-Осіс-(с1и- Гии-Аіа-Зег-Пе-Рго-
Рго-Сіп-І уз- Туг-ОРго-Рго-) (активна сполука) наведені в таблиці 14.
Таблиця 14
Об'єм розчину плацебо в небулайзері відповідав об'єму розчину активної сполуки для даного рівня дозування. Тривалість інгаляції за оцінками становила від 7 до 20 хвилин.
Зо Небажані явища були зведені в таблицю та згруповані відповідно до актуальної версії
Медичного словника регуляторної діяльності.
Результати дослідження безпеки та переносимості
Під час дослідження не були відзначені випадки смерті, серйозні небажані явища (НЯ) й інші значні НЯ. Місцеві НЯ, пов'язані з інгаляцією, були відсутні. Жоден із 24 суб'єктів не завершив дослідження достроково через НЯ.
Всього було відзначено 6 НЯ, всі з яких були небажаними явищами, що виникли в ході лікування (НЯВЛ), в б суб'єктів. Найбільше частими явищами були "запаморочення" та "головний біль", кожне з яких відзначалося в 2 випадках. Усі 6 НЯВЛ розглядали як не пов'язані з активною сполукою. Жодне з НЯВЛ не відносили до важких. За тривалістю НЯ були тимчасовими. Всі б НЯ зникали без наслідків. Що стосується кількості НЯ, а також їх інтенсивності та зв'язку з досліджуваним лікарським засобом, то видимі відмінності між різними дозуваннями не проявлялися. Під час дослідження клінічні лабораторні показники, а також результати ЕКГ й основні показники життєдіяльності, в основному, зберігалися в межах відповідних нормальних діапазонів. Будь-які відхилення були клінічно не значимими та відповідали рівню відхилень, як правило, спостережуваних у дослідженнях пацієнтів із КФ.
Більшість результатів дослідження функції легенів відповідали очікуваним значенням для пацієнтів із КФ.
Оцінка фармакокінетики
Проводили оцінку наступних параметрів фармакокінетики цикло(-Осіс-С1и- ГАг-АІа-5ег-Пе-
Рго-Рго-Сіп-І убз- Тут-УРго-Рго-) (активна сполука):
Плазма:
АШсСо-о, АОСо-о/О, Стах, Стаї/О активної сполуки у плазмі в якості первинних показників, і Їтах,
М», Аг, АОС оїпосл активної сполуки у плазмі в якості вторинних показників.
Мокротиння:
Обчислювали концентрації активної сполуки в мокротинні та визначали Стах ії АОС очпосл-
Відбір і підготовка зразків плазми
Зразки крові для визначення концентрації активної сполуки у плазмі відбирали в наступні моменти часу:
День 1 перед введенням дози, через 10 хвилин і 0,5 год., 1 год., 2 год., З год., 4 год., 6 год., 8 год., 12 год., 15 год. і день 2 через 24 год. після введення дози (після початку інгаляції).
Зразки збирали у закриті пробірки для зразків плазми КЗ-ЕОТА (МопомецефФ Загвіваії,
Сегтапу). Прийнятний часовий інтервал для роботи з кожним окремим досліджуваним зразком, тобто час між відбором зразка та центрифугуванням зразка, не повинен був перевищувати бО хвилин, і час між завершенням центрифугування та заморожуванням зразка також не повинен був перевищувати 60 хвилин.
Зразки центрифугували приблизно при 4 "С (ж2 "С) при 2200х9д протягом 15 хвилин. Потім отриману надосадову рідину з плазмою переносили у 2 поліпропіленові пробірки (17 аліквота об'ємом щонайменше 1 мл і резервна) й охолоджували у вертикальному положенні до температури менше 20 "С.
Зразки зберігали в холодильнику, постійно підтримуючи температуру менше 20 "с, починаючи з відбору зразка та до відправлення (сухий лід і пристрій для контролю температури) в центр проведення біоаналізу (Ріпагтасеїівив отрн, ЗаагьгісКеп, Септапу).
Відбір і підготовка зразків мокротиння
Зразки мимовільно виділюваного мокротиння для оцінки фармакокінетики (РК) збирали по закінченні наступних часових інтервалів/ періодів:
У день -1, якомога раніше після прибуття суб'єкта в центр дослідження (порожнє дослідження РК), в день 1 у період від 1 години до З годин після початку інгаляції, і вранці в день 2 приблизно через 24 години після початку інгаляції. Крім того, збирали будь-які мимовільні виділення мокротиння в інтервалі 0-1 година після початку інгаляції.
Зразки мимовільно виділюваного мокротиння збирали у полістирольні чашки Петрі та негайно поміщали в лід. Всі стадії обробки слід проводити з використанням охолоджених реагентів або в льоді, якщо це можливо. Густе мокротиння відокремлювали від рідкої слини, але останню не відкидали. Якщо зразок мокротиння відбирали одночасно для аналізу РК й
Зо активності нейтрофільної еластази в мокротинні, то густе мокротиння розділяли на 2 приблизно рівні частини. Одну частину обробляли для аналізу РК й іншу -для оцінки активності нейтрофільної еластази в мокротинні.
При обробці для оцінки РК отриманий зразок густого мокротиння розділяли на 2 приблизно рівні частини. їх переносили в 2 пробірки для транспортування для оцінки РК (5Р'1) і резервної пробірки для РК (ЗРЗ). Слину об'ємом до 1,0 мл переносили в іншу пробірку для транспортування для оцінки РК (5Р2). Слину, що залишилася в чашці Петрі, відкидали.
Визначали масу зразків мокротиння (5Р155Р3) та всі зразки негайно поміщали в сухий лід для заморожування. Після заморожування зразки зберігали у вертикальному положенні при - 80-10 26.
Зразки мокротиння та слини для оцінки РК (5Р15Р2) направляли у Ріаптасеїзиз отрн, витримуючи в сухому льоді. Резервні зразки мокротиння (5Р3) зберігали при -80:-10 "С в Іпатеа
СітбН, Сашііпд, Септапу.
Способи біоаналізу
Для аналізу рівня активної сполуки у плазмі використовували валідований та високочутливий спосіб рідинної хроматографії-тандемної мас-спектрометрії (РХ-МС/МС).
Для аналізу рівня активної сполуки в мокротинні використовували валідований, або якщо це було неможливо, "відповідний призначенню" спосіб рідинної хроматографії-тандемної мас- спектрометрії (РХ-МС/МС).
Біоаналітичні процедури, які проводили згідно з актуальними положеннями належної лабораторної практики (СІ Р) відповідно до вимог Керування за контролем якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (ЕБА) для валідації біоаналітичних досліджень, були описані у відповідних СОП, включаючи положення для стандартного аналізу та загальні положення для проведення аналізу.
Обчислювані параметри фармакокінетики
Параметри фармакокінетики, зазначені вище, обчислювали з урахуванням фактичного часу відбору проб крові та мокротиння за допомогою некомпартментних способів.
Криві залежності концентрації у плазмі від часу й обчислювані параметри фармакокінетики цикло(-Осій-С1и- Гиг-АїІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І увз- Тут-ОРго-Рго-)
Криві залежності середньої концентрації активної сполуки у плазмі від часу показані на (510) фіг. 3.
Криві для активної сполуки мають типові профілі та схожі з результатами, отриманими у здорових суб'єктів, яким шляхом інгаляції вводили порівнянні дози активної сполуки, початкову концентрацію у плазмі визначали вже на ранніх стадіях дослідження пацієнтів із КФ.
Концентрації активної сполуки у плазмі збільшувалися до відповідних максимальних значень (Ітптах, Середнє) через 1,3 години на групі 1, через 1,5 години на групі 2 і через 2,3 години на групі 3. Після цього концентрація активної сполуки у плазмі зменшувалася, причому середній кінцевий період напіввиведення становив 4,1 години на групі 1, 3,5 години на групі 2 і 3,8 години на групі 3. Через 24 години після інгаляції активна сполука все ще була виявлена у суб'єктів у всіх групах, причому середня концентрація у плазмі становила 2,8 нг/мл в групі 1, 4,4 нг/мл в групі 2 і 15,2 нг/мл в групі 3.
Концентрація цикло(-Осіс3-С1и- ГАг-Аіа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-ЇІ ув- Туг-ОРго-Рго-) в мокротинні
Середні концентрації активної сполуки в мокротинні показані на фіг. 4. Вже у перших зразках, відібраних після інгаляції (відібраних в інтервалі 0-1 година), активну сполуку було виявлено у більшості суб'єктів у всіх групах. Концентрація активної сполуки в мокротинні збільшувалася з дозою, що вводиться, причому максимальна середня (СКО) концентрація становила 0,6 (0,79) г/л (група 1, відбір проб в інтервалі 1-3 години), 1,1 (1,23) г/л (група 2, відбір проб в інтервалі 0-1 година) і 1,8 (1,81) г/л (група 3, відбір проб в інтервалі 0-1 година). Активну сполуку було виявлено в мокротинні суб'єктів у всіх групах через 24 години після інгаляції.
Оцінка фармакодинаміки
Фармакодинамічний ефект однократних наростаючих доз активної сполуки вивчали шляхом оцінки активності нейтрофільної еластази (НЕ) в мокротинні в дослідженні ЕКЕТ (флуоресцентний резонансний перенос енергії) після відбору аліквот у ФБР і заморожування.
Відбір і підготовка зразків мокротиння
Зразки мимовільно виділюваного мокротиння для оцінки активності нейтрофільної еластази (НЕ) збирали по закінченні наступних часових інтервалів/ періодів: У день скринінгу, за можливістю, для оцінки активності НЕ на вихідному рівні, в день -1, якомога раніше після прибуття суб'єкта в центр дослідження, для оцінки активності НЕ на вихідному рівні, в день 1 у період від Її години до З годин після початку інгаляції, і вранці в день 2 приблизно через 24 години після початку інгаляції.
Зо Зразки мимовільно виділюваного мокротиння збирали у полістирольні чашки Петрі та негайно поміщали в лід. Всі стадії обробки слід проводити з використанням охолоджених реагентів або в льоді, якщо це можливо. Густе мокротиння відокремлювали від рідкої слини, але останню не відкидали. Якщо зразок мокротиння відбирали одночасно для аналізу РК й активності НЕ в мокротинні, то густе мокротиння розділяли на 2 приблизно рівні частини. Одну частину обробляли для оцінки активності НЕ в мокротинні, й іншу - для аналізу РК, як описано вище.
Для оцінки активності НЕ в мокротинні спочатку визначали масу зразка мокротиння та додавали 8 мл охолодженого фосфатного буферного розчину (ФБР) на грам очищеного мокротиння. Зразок перемішували на вортексі протягом 30 с при кімнатній температурі (15- 24702). Потім відокремлювали розчинену фракцію від згустку мокротиння шляхом центрифугування (10 хвилин при 1000 худ і 4 7С). Надосадову рідину переносили у нову пробірку.
Нерозчинні частинки, що залишилися, відокремлювали на другій стадії центрифугування при 3500хд протягом 15 хвилин при 4 "С. Якщо аліквоту надосадової рідини неможливо було відібрати відразу, то надосадову рідину ФБР/ мокротиння переносили у нову пробірку. 10 аліквот по 50 мкл ФБР/ мокротиння переносили у пробірки для транспортування для проведення оцінки. Крім того, 4 аліквоти по 50 мкл ФБР/ мокротиння переносили у пробірки для транспортування в якості резервних зразків. Якщо після цього ще залишався зразок, то об'єм, що залишився, негайно переносили у пробірку для транспортування для проведення оцінки.
Залишок зразка понад 2,0 мл відкидали.
Зразки негайно заморожували та зберігали у вертикальному положенні при -80:2-10 "С.
Зразки ФБР/ мокротиння направляли в МІ М Медісаі, арх СтрН, Мопспепадіадбаси,
Сегтапу, в сухому льоді. Резервні зразки ФБР/ мокротиння зберігали при - 8044-10 "С в Іпатей
СітбН, Сашііпд, Септапу.
Способи біоаналізу
Оцінку активності НЕ в мокротинні проводили за допомогою адаптованого варіанта дослідження еластази ЕКЕТ, описаного в Маїшге Ргоїюсоїв5, 2008, 3, 991 (В. Когкта?, 5. АцЦиссі,
М. А. диїЇапо еї а!.), і валідованого в МЕМ Меадіса! Гарх стрБН, Мопспепдіадраси, Септапу.
В основі дослідження лежить взаємодія нейтрофільної еластази людини з субстратом 2Абр2- 60 Аіа-Рго-Спи-С1и-Пе-Меї-Ага-Агд-сіп- Туп3МО»)-ОН (СепеСиві Епигоре 5.А., ЕМПапде, Гихетроиго,
ХРІ160301-5и452824). При додаванні розчину субстрату відбувається ініціювання реакції, й еластаза, що міститься в зразках, взаємодіє з субстратом, що додається. Продукт взаємодії детектують шляхом вимірювання флуоресценції та визначають початкову швидкість реакції.
Концентрацію активної еластази в досліджуваних зразках обчислюють за каліброваною кривою, побудованою з використанням стандартів.
Готували стандартний матковий розчин еластази (нейтрофільна еластаза людини ІЕГАЗІ,
Ноеї ОіадповііКа, Коїп, Сегтапу, ЖРМ31255) з відомою ферментною активністю.
Точну концентрацію активного ферменту еластази визначали шляхом титрування розчину альфа-1 антитрипсину (АїШфеп5 Кезеагсп апа ТесппоІоду, АШеп5, ОБА, й16-16-011609) із заданою концентрацією. Концентрацію стандартного маткового розчину активної еластази доводили до 3000 нМ шляхом додавання ФБР і зберігали аліквоти при - 80 "С.
Дослідження ЕКЕТ проводили в 9б-ямкових білих планшетах для мікротитрування, загальний об'єм становив 100 мкл на ямку. Готували препарати мокротиння/ ФБР, розведені 1:5, 1:50 ї 1:100 у реакційному буфері еластази (50 мМ НЕРЕ5, рН 7,4, 750 мм масі, 0,05 95 (об./06.| МР-40), в ямку вводили по 5 мкл і додавали 90 мкл реакційного буфера еластази.
Готували 5 мМ матковий розчин субстрату 2АБ2-Аіа-Рго-Спіи-Спти-Пе-Меї-Ага-Агд-ап- ТУПЗМО»)-
ОН в 30 95 (об./06.) розчині М, М-диметилформамід/ вода та додатково розбавляли до 400 нМ шляхом додавання реакційного буфера еластази. В ямки додавали 5 мкл 400 нМ розчину субстрату та визначали швидкість реакції Мі в аналізі ЕКЕТ при зб.: 320 нм-викон.: 420 нм.
Концентрацію активної еластази в мокротинні/ ФБР визначали шляхом порівняння зі швидкістю реакції в розведених розчинах з відомою концентрацією, отриманих зі стандартного маткового розчину активної еластази.
Межі вимірювання в даному аналітичному способі становили 115,00-2880,00 нг/мл.
Коефіцієнти варіації в рамках одного дослідження та серії досліджень становили «17,14 95 і «8,96 905, відповідно.
Активна нейтрофільна еластаза в мокротинні
Середні концентрації активної НЕ показані на фіг. 5.
Результати концентрації активної НЕ мали високу похибку в дослідженні. При вимірюванні в аналізі ЕКЕТ середні (СКО) концентрації активної НЕ в мокротинні в день -1 (перед введенням дози) становили 18823, (19758,72) нг/мл для дозування 1, 9548,7 (6222,55) нг/мл для дозування 2 і 10480,7 (10528,00) нг/мл для дозування 3. Середня (СКО) концентрація активної
НЕ у суб'єктів, яким вводили плацебо, перед введенням дози становила 46711,8 (48456,86) нг/мл.
Концентрація активної НЕ в мокротинні значно зменшувалася у суб'єктів після інгаляції активної сполуки. Середня (СКО) концентрація через 1-3 години після інгаляції становила 612,5 (1218,62) нг/мл для дозування 1 і 115,0 (0,00) нг/мл для дозувань 2 і 3.
Середнє (СКО) значення у суб'єктів, яким шляхом інгаляції вводили плацебо, через 1-3 години після введення, становило 34370,0 (19988,11) нг/мл.
Середня (СКО) концентрація активної НЯ в мокротинні через 24 години після інгаляції становила 1467,7 (2154,43) нг/мл для дозування 1, 16849,4 (23518,56) нг/мл для дозування 2 і 7712,5 (11394,04) нг/мл для дозування 3. Середня (СКО) концентрація активної НЕ через 24 години у пацієнтів, які одержували плацебо, становила 19338,8 (9062,32) нг/мл.
Результати фармакодинаміки
Середня концентрація активної НЕ в мокротинні пацієнтів із КФ значно зменшувалася після інгаляції однієї дози активної сполуки, яку вводили у вигляді складу, описаного у прикладі 1.
В досліджуваному діапазоні дозувань рівень відповіді очевидно, не залежав від дози, що вводиться. Незважаючи на те, що через високу похибку даних, важко робити які-небудь висновки, середня концентрація активної НЕ в мокротинні явно поверталася до вихідного рівня через 24 години після інгаляції активної сполуки. Інгаляція розчину плацебо не впливала на середню концентрацію активної НЕ в мокротинні. Отримані клінічні результати показують, що цикло(-Осіс-С1и- Тиг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п-І убз- Туг-оРго-Рго-) при введенні у вигляді складу, описаного у прикладі 1, пригнічує НЕ в мокротинні пацієнтів із КФ.
Claims (37)
1. Фармацевтична композиція, яка містить активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе- Рго- Рго-СіІп-І увз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де Осіс являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту; Рго являє собою ЮО-пролін; і 60 хлорид натрію,
і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, допоміжних речовин або носіїв; для застосування в способі попередження, стримування або лікування у суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
2. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначені захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, такі як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), некістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), або інфекції легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
3. Фармацевтична композиція для застосування за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначене захворювання легенів являє собою некістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або кістозний фіброз (КФ).
4. Фармацевтична композиція для застосування за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначене захворювання легенів являє собою кістозний фіброз (КФ).
5. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що протиіїон зазначеної активної сполуки являє собою ацетатний іон.
6. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що вказану сполуку цикло(-Осісі-с1и- ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І увз- Тут-УРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту у вигляді фармацевтичного аерозолю для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п- Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
7. Фармацевтична композиція для застосування за п. 6, яка відрізняється тим, що вивільнення зазначеного аерозолю з генератора аерозолю забезпечують зі швидкістю щонайменше приблизно 0,1 мл дисперсної рідкої фази за хвилину.
8. Фармацевтична композиція для застосування за п. 6, яка відрізняється тим, що вивільнення зазначеного аерозолю з генератора аерозолю забезпечують із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіс-(1и- ТНг-Аіа-Зег-Пе-Рго-Рго-С1п- Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину.
9. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція являє собою рідку фармацевтичну композицію для отримання аерозолю, який містить активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п- І уз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл.
10. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осісі-с1и- ТНг-АІа-5еї-ІПе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,1 до приблизно 10000 мг/день.
11. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Тпг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг.
12. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осісі-с1и- ТНг-АІа-5еї-ІПе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 5 до приблизно 1000 мг/день.
13. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осісі-с1и- ТНг-АІа-5еї-ІПе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-оРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 20, приблизно 60, приблизно 120, приблизно 240, приблизно 480 або приблизно 960 мг/день.
14. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Тпг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 80 до 60 приблизно 320 мг/день. Зо
15. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Тпг-АІа-Зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 80, приблизно 160 або приблизно 320 мг/день.
16. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-15, яка відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- ТАг-АІа-зег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І увз- Тук-Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту шляхом пероральної інгаляції.
17. Фармацевтичний аерозоль для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п- І уз- Тук-Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; де Осіс являє собою (5)-2-амінодеканову кислоту; орго являє собою ЮО-пролін; і хлорид натрію, (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами зі стандартним геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7; для застосування в способі попередження, стримування або лікування у суб'єкта захворювань або станів легенів, опосередкованих або викликаних активністю нейтрофільної еластази людини.
18. Аерозоль для застосування за п. 17, який відрізняється тим, що зазначені захворювання або стани легенів, опосередковані або викликані активністю нейтрофільної еластази людини, являють собою захворювання легенів, такі як дефіцит альфа-1 антитрипсину (ДААТ), кістозний фіброз (КФ), некістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), або інфекції легенів, що викликають захворювання або стани легенів, опосередковані активністю нейтрофільної еластази людини.
19. Аерозоль для застосування за п. 18, який відрізняється тим, що зазначене захворювання легенів являє собою некістозний фіброзний бронхоектаз (МСЕВ) або кістозний фіброз (КФ).
20. Аерозоль для застосування за п. 18, який відрізняється тим, що зазначене захворювання Зо легенів являє собою кістозний фіброз (КФ).
21. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-20, який відрізняється тим, що протиіїон зазначеної активної сполуки являє собою ацетатний іон.
22. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-21, який відрізняється тим, що вивільнення зазначеного аерозолю з генератора аерозолю забезпечують зі швидкістю щонайменше приблизно 0,1 мл дисперсної рідкої фази за хвилину.
23. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-21, який відрізняється тим, що вивільнення зазначеного аерозолю з генератора аерозолю забезпечують із середньою швидкістю доставки щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло(-Осіс-Сс1и- ГАг-Аа- Зе-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гуг-Рго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину.
24. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- ТАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-?Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,1 до приблизно 10000 мг/день.
25. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гут-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг.
26. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осісй-(11и- Гии-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1Іп-І убз- Тут-Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 5 до приблизно 1000 мг/день.
27. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- ТАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-?Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 20, приблизно 60, приблизно 120, приблизно 240, приблизно 480 або приблизно 960 мг/день.
28. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гут-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі від приблизно 80 до приблизно 60 320 мг/день.
29. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-23, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-с1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Гут-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту в дозі приблизно 80, приблизно 160 або приблизно 320 мг/день.
30. Аерозоль для застосування за будь-яким із пп. 17-29, який відрізняється тим, що вказану активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- ТАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-І уз- Туг-?Рго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль вводять суб'єкту шляхом пероральної інгаляції.
31. Набір для одержання та доставки фармацевтичного аерозолю для внутрішньолегеневого введення за будь-яким із пп. 17-30, причому набір містить небулайзер і рідку композицію, яка містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл; або містить небулайзер і тверду фармацевтичну композицію для одержання рідкої композиції, де композиція містить активну сполуку цикло(-Осісй-С1и- ГАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-СіІп-ЇІ ув- Туг-оРго- Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль, де тверда композиція розчинна або диспергується у рідкому водному розчиннику, причому рідка композиція містить активну сполуку або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль в концентрації в діапазоні від приблизно 4 мг/мл до приблизно 100 мг/мл.
32. Набір за п. 31, який відрізняється тим, що зазначений небулайзер вибраний з групи, що складається з струминних небулайзерів, ультразвукових небулайзерів, п'єзоелектричних небулайзерів, струминних небулайзерів Колісона, електрогідродинамічних небулайзерів, капілярних небулайзерів, небулайзерів з перфорованими мембранами та небулайзерів з перфорованими вібруючими мембранами.
33. Набір за п. 31 або 32, який відрізняється тим, що зазначений небулайзер виконаний з можливістю розпилення рідкої композиції зі швидкістю щонайменше приблизно 0,8 мг активної сполуки цикло-Осіс-с1и- ГАг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І уз- Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі за хвилину.
34. Набір, який містить небулайзер і фармацевтичну композицію за будь-яким із пп. 1-16.
35. Набір за п. 34, який відрізняється тим, що вказаний набір містить активну сполуку цикло(- Осіс-СпИи-ТНг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І уз- Тут-бРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично Зо прийнятну сіль у вигляді аерозолю для внутрішньолегеневого введення, який містить дисперсну рідку фазу та безперервну газову фазу, де дисперсна рідка фаза (а) містить водні краплі, які містять активну сполуку цикло(-Осіс-С1и- Гиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-С1п- Гувз-Туг-ОРго-Рго-) або будь-яку її фармацевтично прийнятну сіль; (р) має масовий медіанний діаметр від приблизно 1,5 мкм до приблизно 5 мкм; і (с) має розподіл крапель за розмірами із середнім геометричним відхиленням від приблизно 1,2 до приблизно 1,7.
36. Набір за будь-яким із пп. 31-35, який відрізняється тим, що щонайменше приблизно 70 мас. 95 дози активної сполуки, що міститься, цикло(-Осіс1-сС1и- Тиг-АІа-5ег-Пе-Рго-Рго-Сіп-І ув- Туг-ОРго-Рго-) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі складають краплі, які мають масовий медіанний діаметр не більше ніж приблизно 5 мкм.
37. Набір за будь-яким із пп. 31-36, який відрізняється тим, що протиіїон зазначеної активної сполуки являє собою ацетатний іон.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16020210 | 2016-05-31 | ||
| PCT/EP2017/025157 WO2017207118A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125899C2 true UA125899C2 (uk) | 2022-07-06 |
Family
ID=56108445
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812929A UA125899C2 (uk) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю |
| UAA201812930A UA125900C2 (uk) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812930A UA125900C2 (uk) | 2016-05-31 | 2017-05-31 | Бета-шпилькові пептидоміметики, що мають інгібуючу активність відносно еластази, та лікарські форми, що містять їх, у вигляді аерозолю |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11235023B2 (uk) |
| EP (2) | EP3463281B1 (uk) |
| JP (4) | JP7286319B6 (uk) |
| KR (2) | KR102511284B1 (uk) |
| CN (3) | CN109310613A (uk) |
| AU (2) | AU2017273508B2 (uk) |
| BR (2) | BR112018074532B1 (uk) |
| CA (2) | CA3024522A1 (uk) |
| CL (2) | CL2018003391A1 (uk) |
| DK (2) | DK3463281T3 (uk) |
| EA (2) | EA039603B1 (uk) |
| ES (2) | ES2928050T3 (uk) |
| HR (2) | HRP20221185T1 (uk) |
| HU (2) | HUE060393T2 (uk) |
| IL (2) | IL263112B2 (uk) |
| LT (2) | LT3463280T (uk) |
| MA (2) | MA45168A (uk) |
| MX (2) | MX2018014752A (uk) |
| PH (2) | PH12018502522A1 (uk) |
| PL (2) | PL3463281T3 (uk) |
| PT (2) | PT3463281T (uk) |
| RS (2) | RS63622B1 (uk) |
| SG (3) | SG11201810137UA (uk) |
| UA (2) | UA125899C2 (uk) |
| WO (2) | WO2017207118A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA201807772B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE060393T2 (hu) * | 2016-05-31 | 2023-02-28 | Spexis Ag | Béta-hairpin peptidomimetikum elasztáz gátló hatással és annak aeroszolos adagolási formái |
| BR112022014861A2 (pt) * | 2020-01-30 | 2022-09-20 | Vertex Pharma | Métodos de tratamento para deficiência de alfa-1 antittripsina |
| MX2023005982A (es) * | 2020-11-23 | 2023-08-15 | Spexis Ag | Composiciones de un peptidomimetico de horquilla beta y formas de dosificacion en aerosol del mismo. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69718047T2 (de) * | 1996-11-01 | 2003-11-13 | Xoma Technology Ltd | Therapeutische verwendung von bpi proteineprodukten bei patienten mit zystischer fibrose |
| AU2006206272A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Alza Corporation | Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion |
| KR101420198B1 (ko) * | 2005-02-17 | 2014-08-13 | 폴리포 리미티드 | 프로테아제 저해 활성을 가지는 주형-고정된 β-헤어핀 구조의 펩티드모방체 |
| EP1712220A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
| DK1981572T3 (da) | 2006-02-09 | 2013-03-04 | Pari Pharma Gmbh | Pulmonal afgivelse af alfa-1-proteinaseinhibitor |
| LT1991201T (lt) * | 2006-02-10 | 2018-07-25 | Pari Pharma Gmbh | Puškiami antibiotikai inhaliaciniam gydymui |
| WO2008025560A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
| EP1927373B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-08-22 | PARI Pharma GmbH | Inhalation nebulizer |
| ES2532667T3 (es) | 2011-09-12 | 2015-03-30 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Composiciones acuosas que contienen arbekacina |
| WO2015096672A1 (zh) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | 石家庄铁道大学 | 测试装置 |
| JP6431486B2 (ja) | 2013-12-26 | 2018-11-28 | 株式会社カネカ | 太陽電池のｉ‐ｖ測定方法、太陽電池のｉ‐ｖ測定装置、太陽電池の製造方法、太陽電池モジュールの製造方法、および太陽電池モジュール |
| SI3087094T1 (sl) * | 2013-12-27 | 2022-11-30 | Spexis Ag | BETA-lasnični peptidomimetiki kot selektivni zaviralci elastaze |
| EA034910B1 (ru) | 2013-12-27 | 2020-04-06 | Полифор Аг | Бета-шпилечные пептидомиметики в качестве селективных ингибиторов эластазы |
| HUE060393T2 (hu) * | 2016-05-31 | 2023-02-28 | Spexis Ag | Béta-hairpin peptidomimetikum elasztáz gátló hatással és annak aeroszolos adagolási formái |
-
2017
- 2017-05-31 HU HUE17733738A patent/HUE060393T2/hu unknown
- 2017-05-31 ES ES17733738T patent/ES2928050T3/es active Active
- 2017-05-31 US US16/305,518 patent/US11235023B2/en active Active
- 2017-05-31 WO PCT/EP2017/025157 patent/WO2017207118A1/en unknown
- 2017-05-31 EP EP17733738.3A patent/EP3463281B1/en active Active
- 2017-05-31 CA CA3024522A patent/CA3024522A1/en active Pending
- 2017-05-31 CN CN201780033188.1A patent/CN109310613A/zh active Pending
- 2017-05-31 BR BR112018074532-4A patent/BR112018074532B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-31 SG SG11201810137UA patent/SG11201810137UA/en unknown
- 2017-05-31 US US16/305,714 patent/US11235024B2/en active Active
- 2017-05-31 DK DK17733738.3T patent/DK3463281T3/da active
- 2017-05-31 RS RS20220923A patent/RS63622B1/sr unknown
- 2017-05-31 HR HRP20221185TT patent/HRP20221185T1/hr unknown
- 2017-05-31 LT LTEPPCT/EP2017/025156T patent/LT3463280T/lt unknown
- 2017-05-31 CA CA3024521A patent/CA3024521C/en active Active
- 2017-05-31 PL PL17733738.3T patent/PL3463281T3/pl unknown
- 2017-05-31 ES ES17733737T patent/ES2927948T3/es active Active
- 2017-05-31 MX MX2018014752A patent/MX2018014752A/es unknown
- 2017-05-31 SG SG10202113280XA patent/SG10202113280XA/en unknown
- 2017-05-31 KR KR1020187036055A patent/KR102511284B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-31 HR HRP20221194TT patent/HRP20221194T1/hr unknown
- 2017-05-31 BR BR112018074551-0A patent/BR112018074551B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-31 RS RS20220922A patent/RS63639B1/sr unknown
- 2017-05-31 AU AU2017273508A patent/AU2017273508B2/en active Active
- 2017-05-31 LT LTEPPCT/EP2017/025157T patent/LT3463281T/lt unknown
- 2017-05-31 UA UAA201812929A patent/UA125899C2/uk unknown
- 2017-05-31 PT PT177337383T patent/PT3463281T/pt unknown
- 2017-05-31 MA MA045168A patent/MA45168A/fr unknown
- 2017-05-31 UA UAA201812930A patent/UA125900C2/uk unknown
- 2017-05-31 CN CN202211636345.7A patent/CN116159024A/zh active Pending
- 2017-05-31 MX MX2018014425A patent/MX2018014425A/es unknown
- 2017-05-31 KR KR1020187036054A patent/KR102480800B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-31 DK DK17733737.5T patent/DK3463280T3/da active
- 2017-05-31 PT PT177337375T patent/PT3463280T/pt unknown
- 2017-05-31 IL IL263112A patent/IL263112B2/en unknown
- 2017-05-31 AU AU2017273507A patent/AU2017273507B2/en active Active
- 2017-05-31 JP JP2018562561A patent/JP7286319B6/ja active Active
- 2017-05-31 CN CN201780033187.7A patent/CN109195580A/zh active Pending
- 2017-05-31 EP EP17733737.5A patent/EP3463280B1/en active Active
- 2017-05-31 WO PCT/EP2017/025156 patent/WO2017207117A1/en unknown
- 2017-05-31 IL IL263114A patent/IL263114B2/en unknown
- 2017-05-31 PL PL17733737.5T patent/PL3463280T3/pl unknown
- 2017-05-31 HU HUE17733737A patent/HUE060119T2/hu unknown
- 2017-05-31 JP JP2018562549A patent/JP2019523222A/ja active Pending
- 2017-05-31 EA EA201892818A patent/EA039603B1/ru unknown
- 2017-05-31 EA EA201892819A patent/EA201892819A1/ru unknown
- 2017-05-31 SG SG11201810138XA patent/SG11201810138XA/en unknown
- 2017-05-31 MA MA045167A patent/MA45167A/fr unknown
-
2018
- 2018-11-19 ZA ZA2018/07772A patent/ZA201807772B/en unknown
- 2018-11-19 ZA ZA2018/07773A patent/ZA201807773B/en unknown
- 2018-11-28 CL CL2018003391A patent/CL2018003391A1/es unknown
- 2018-11-28 CL CL2018003390A patent/CL2018003390A1/es unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502522A patent/PH12018502522A1/en unknown
- 2018-11-29 PH PH12018502521A patent/PH12018502521A1/en unknown
-
2021
- 2021-10-06 US US17/495,137 patent/US11844823B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-04 JP JP2022000083A patent/JP2022078013A/ja active Pending
- 2022-10-20 JP JP2022168582A patent/JP2023017793A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111249260B (zh) | 包含rpl554的液体吸入制剂 | |
| US11844823B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
| CA2844923C (en) | Aqueous compositions comprising arbekacin | |
| EA043664B1 (ru) | Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля |